BG106737A - 2-арилхинолинови производни, тяхното получаване иприложение като терапевтични средства - Google Patents

2-арилхинолинови производни, тяхното получаване иприложение като терапевтични средства Download PDF

Info

Publication number
BG106737A
BG106737A BG106737A BG10673702A BG106737A BG 106737 A BG106737 A BG 106737A BG 106737 A BG106737 A BG 106737A BG 10673702 A BG10673702 A BG 10673702A BG 106737 A BG106737 A BG 106737A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
formula
hydrogen atom
Prior art date
Application number
BG106737A
Other languages
English (en)
Inventor
Philippe Bovy
Alain Braun
Christophe Philippo
Original Assignee
Sanofi - Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi - Synthelabo filed Critical Sanofi - Synthelabo
Publication of BG106737A publication Critical patent/BG106737A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/067—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/08—Hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C07D333/10—Thiophene
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Съединенията могат да се прилагат като терапевтични средства. Те имат формула@@в която А е водороден атом, хидроксил, С1-3 алкокси група, хидрокси(С1-6 алкилна) група, (С1-3 алкокси)(С1-3 алкилна) група, тиол, (С1-6 алкил)сулфанил или халоген; B и Dпредставляват независимо един от друг водороден атом, С1-6 алкилна група, флуоро (С1-6 алкилна) група или перфлуоро (С1-2 алкилна) група, или В и D заедно образуват оксогрупа; R1 е фенил, нафтил или хетероарил, съдържащ 4 или 5 въглеродни атома; R2 и R3 представляват независимо един от друг водороден атом, халоген или С1-6 алкилна група, R4 e водороден атом, хидроксил или халоген, и R5 и R6 означават независимо един от друг водороден атом, С1-6 алкилна група, С2-6 алкенилна група, С3-6 циклоалкилна група, флуоро (С1-6 алкилна) група, или перфлуоро (С1-2 алкилна) група, или R5 и R6 заедно образуват С2-6 алкиленова верига или С3-6 алкениленоваверига и образуват заедно с азотния атом, към който са прикачени, хетероцикъл, като този хетероцикъл в даден случай може да бъде субституиран с С1-4 алкилна група. Изобретението се отнася и до солитена тези съединения.

Description

2-АРИЛХИНОЛИНОВИ ДЕРИВАТИ, ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ПРИЛОЖЕНИЕ КАТО ТЕРАПЕВТИЧНИ СРЕДСТВА
Настоящето изобретение се отнася до 2-арилхинолинови деривати, тяхното получаване и приложението им като терапевтични средства. Съединенията имат следната обща формула I
в която
А представлява водороден атом, хидроксил, Сьз алкокси група, хидрокси(С!.б алкилна) група, (Сьз алкокси)(С!.3 алкилна) група, тиол, (Сь6 алкил) сулфанил или халоген.
В и D представляват независимо един от друг водороден атом, Ci_6 алкилна група, флуоро (Αθ алкилна група или перфлуоро (Сь2 алкилна) група или В и D заедно образуват оксо група;
R1 представлява фенил, нафтил, или хетероарил, който съдържа 4 или 5 въглеродни атома и като хетероатом съдържа кислород, сяра или азот;
като е възможно фенилът, нафтилът или хетероарилът да бъде заместен с един, два или три заместители, избрани от групата, съдържаща халоген, • · ·· · · ·· · · ·· ···· ··· · « · · хидроксил, нитро, амино, аздо/С^^адквдна^груца’, хидрокси (СМ) алкилна) група, (С^ алкил) карбонилна група, (Сь6 алкил) амино група, ди (С^е алкил) амино група, флуоро ((^.θ алкилна) група, перфлуоро (С12 алкилна) група, СЬ6 алкокси група, фенил и бензилокси;
R2 и R3 представляват независимо един от друг водороден атом, халоген
или Ci_6 алкилна група;
R4 представлява водороден атом, хидрокси или халоген, и
R5 и R6 представляват независимо един от друг водороден атом, Сь6 алкилна група, С2.6 алкенилна група, С3.6 циклоалкилна група, С3.6 циклоалкенилна група, флуоро (С^6 алкилна) група или перфлуоро (СЬ2 алкилна) група, или R5 и R6 заедно образуват С2.6 алкиленова верига или С3.6 алкенилова верига, за да се получи, заедно с азота, към който те са прикачени, хетероцикъл например като пиперидил, азетидинил или пиролидил, и този хетероцикъл може евентуално да бъде субституиран с С14 алкилна група, както и солите на посочените съединения. Предпочитаните съединения съгласно изобретението са избрани от следните подгрупи, в които А представлява водород, хидроксил, тиол или халоген, и по-специално хидроксил; и/или В и D представляват водороден атом; и/или R1 представлява фенил, нафтил или хетероарил, съдържащ 4 или 5 въглеродни атоми и като хетероатом участва сяра или азот, като е възможно фенилът или нафтилът или хетероарилът да бъдат субституирани с един, два или три заместители, избрани от групата, съдържаща халоген, хидроксил, нитро, амино, азидо, Cj.g алкилна група, хидрокси (С].3 алкилна) група, (Сьз алкил) карбонилна група, (Cj.3 алкил)амино група, ди(Сьз алкил)амино група, флуоро(С1_6 алкил) група, перфлуоро(С1.2 алкилна) група, Сьз алкокси група, фенил, бензил и бензилокси; и/или R2 и R3 представляват независимо един от друг водороден атом или Ομθ алкилна група, по-специално Cj.3 алкилна група;
9 9 9 99 ·· ♦· 99 9999 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 и/или R5 и R6 представляваг независимо един qt друг водороден атом или ···· ···· ·· ··· ·· ····
СЬ6 алкилна група, по-специално Сьз алкилна група, или R5 и R6 заедно образуват С2.6 алкиленова верига, и се получава заедно с азота, към който те са прикачени хетероцикъл например като пиперидил, азитидинил или
пиролидинил, по-специално пиперидинил, като този хетероцикъл евентуално е субституиран с Сь4 алкилна група, по-специално Су_2 алкилна група. Особено предпочитана подгрупа на съединенията с формула I е тази, в която А, В, D, R1 , R2, R3, R5 и R6 са както са дефинирани по-горе в подгрупите на предпочитаните съединения, и R4 е както е дефинирано по-горе.
По-специално следната подгрупа от съединения е особено предпочитана, в която: А е хидроксил; В и D и R4 представляват водороден атом, R1 е нафтил, тиофен, пиридил или фенил, като е възможно фениловият радикал да бъде субституиран с един, два или три заместители, избрани от групата, съдържаща халоген, хидроксил, нитро, амино, азидо, Сьз алкилна група, хидрокси (Сьз алкилна) група, (С2.3 алкил) карбонилна група, (Cj_3 диалкил) амино група, перфлуоро (С\.2 алкилна) група, Ci_3 алкокси група, фенил и бензилокси; R2 и R3 представляват независимо един от друг водороден атом или Сьз алкилна група, и R5 и R6 представляват независимо един от друг Сьз алкилна група, или R5 и R6 заедно с азотния атом, към който са прикачени, пиперидил, като този пиперидил може евентуално да бъде субституиран чрез Сь2 алкилна група.
Предпочитаните съединения са показани в таблицата по-долу, поспециално могат да бъдат споменати следните съединения:
• 2-фенил-3-метил-8-( 1 -диетиламино-2-хидроксиетил)хинолин, • 2-фенил-3-метил-8-(1-(К)-[2’-(И) метилпиперидино]-2-хидроксиетил) хинолин
• · ····· ·· ·
2-фенил-8-( 1 -диетиламцно-^-^д|)окси^тйА)^инблин • тиофен-2-ил-8-(1-диетиламино-2-хидроксиетил)хинолин, и • 2-(2-флуорофенил)-3-метил-8-( 1 -диетиламино-2-хидроксиетил)хинолин.
В настоящата заявка:
СЬг (или С2.г, или C3.z), където ζ може да има стойности между 2 и 6, представлява въглеродна верига, която може да има от 1 ( или 2 или 3) до ζ въглеродни атоми, терминът алкил, алкенил или алкокси съответно представляват алкил, алкенил или алкокси с права или разклонена въглеродна верига, терминът алкилен или алкенилен съответно представлява двувалентен
алкил или алкенил с права или разклонена верига терминът хетероарил представлява ароматен пръстен, съдържащ 4 или въглеродни атоми и хетероатом; такъв пръстен е например тиофен или пиридин.
Pg представлява защитна група; примери на защитни групи и методи на протекция и депротекция са описани в Protective Groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2nd Ed., (John Wiley & Sons Inc., New York), и халогенът е йод, бром, хлор или флуорен атом.
Съединенията с обща формула I могат да съдържат един или повече асиметрични въглеродни атоми. При това те могат да бъдат под формата на енантиомери или диастереоизомери. Тези енантиомери и диастереоизомери и техните смеси, включително и рацемичните смеси представляват част от изобретението.
Когато съединение съгласно изобретението проявява стереоизомерия, например аксиално-екваториална или от типа Z-Е, изобретението включва всички стереоизомери на това съединение.
Съединенията с обща формула I могат да бъдат получени под формата на свободни бази или под форма на присъединителни соли с киселини, които • · ··♦·
изобретение, са такива, които с органични или неорганични киселини правят възможно лесното разделяне или кристализиране на съединенията с формула I, като такива са пикринова киселина, оксалова киселина или оптично активна киселина като тартарова киселина, дибензоилтартарова киселина, бадемена киселина или камфорсулфонова киселина, и тези, които образуват физиологично приемливи соли, като хлороводородна, бромоводородна, сулфатна, хидрогенсулфатна, дихидрогенсулфатна, малеатна, памоатна, фумаратна, 2-нафталенсулфонатна или паратолуенсулфонатна соли. Дори когато фармацевтично приемливите соли са предпочитани, другите соли също представляват част от изобретението. Тези соли могат да бъдат получени съгласно известни от нивото на техниката методи, например чрез реакция на основа с киселина в подходящ разтворител, като алкохолен разтвор или органичен разтворител, и после чрез отделяне от средата, в която те се намират, чрез изпаряване на разтворителя или чрез филтриране.
Съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат получени по реакцията, която е илюстрирана чрез схемата, представена по-долу. Съединенията с формула I, по-специално тези, в които А е хидроксил, могат да бъда получени съгласно процеса, описан в схема I.
Схема I
R
Е
В окисляване
VI
V
III
IV протекция
• ·
Съгласно тази схема хинолинов дериват с формула V, в който У представлява нуклеотдаваща група като халоген или активирана хидроксилна група, например активирана в трифталатна форма, реагира чрез купелуване, катализирано с паладий по Штиле, със съединение с формула VI при условията, дефинирани от McKean, D.R., Parinello, G.; renaldo, A.F.; Stille, J.K., J.Org. Chem., 52, 1987, 492, до получаване на етенилово производно с формула IV.
Така полученото етенилово производно с формула IV реагира с окислителен агент като натриев пероксидат, осмиев тетраоксид или метахлоропербензоена киселина, последвано от хидролиза в основна или киселинна среда по известни от нивото на техниката методи, и се образува диол с формула III. Също така е възможно да се използва AD смес до получаване на асиметрично хидроксилиране в алкохолен разтворител като смес от трет-бутанол в присъствие на вода при температура за предпочитане от -10°С до 5°С.
Хидроксилната група, която е съседна на В- групата в съединението с формула III, селективно се защитава с протективна група Pg чрез известни от нивото на техниката методи, например чрез образуване на силилов етер, като трет-бутидинетилсилилов етер, така че да се получи съединението с формула И, в което Pg представлява защитната група. Така получената хидроксилна група, която е свързана с алфа-въглеродния ♦ · ·· ·· ··♦· ·· ·· • · · · ··· ···· атом на хинолина в съединението· ς фрйуи* Н 7*юже след това ···· ···· ·♦ ·♦· ·· ···· евентуално да бъде активирана чрез известни от нивото на техниката методи, така че да се получи нуклеотделяща група каквато е мезилната група, тозилната или бромният атом.
Съединението с формула I съгласно изобретението после се получава от последното посочено съединение чрез реакция с амин с формула NHR5R6.
Тази реакция може да се провежда в апротичен органичен разтворител като хлороформ или метален хлорид при температура между стайна и температура на кипене на разтворителя на обратен хладник в присъствието на излишък от амин ( от 0.2 до 100 еквивалента в излишък).
След това съединението се депротектира съгласно известни от нивото на техниката методи и се получава съединението с формула I. Значенията на R1, R2, R3, R4, R5, R6 и В във всяко от съединенията с формули II, III, IV, V и VI и на амина с формула NHR5R6 са както са посочени за формула I.
Съединението с формула V както и съединението с формула IV могат да бъдат получени чрез методи, описани в PCT/FR99/02129 и заявка на Франция 9814389.
Алтернативно е възможно да се получат съединенията с формула V съгласно описаните по-долу методи.
Така съединенията с формула V могат да се получат или по реакцията на
Skraup или Doebner-Miller, съгласно реакционна схема 2
Схема 2
Съгласно този процес и при условията , дефинирани от Belser, Р.
(Tetrahedron, 1996, vol.52, 8, 2937-2944) или по-изгодно при условията,
·· ·· · · ··«· «4 · · описани от Z. Song J. (Heterocyclic jctjeln· 1$9£,,зЬ, 17-21), анилин c ···· ···· ·· ··· ·· «··· формула VII, в която Z представлява хидроксилна или метокси група и един α,β-ненаситен алдехид или един α,β-ненаситен кетон с формула VIII се загряват в присъствието на дехидратиращ агент като сярна киселина и на оксидиращ агент като натриев йодид за да се получи хинолиново производно, субституирано с Z в позиция 8 на формулата IX. После това съединение се третира с дериват на ариллитий ( или хетероариллитий), означен като R1-Li, в разтворител като толуен и се получава съединение с формула V. Значенията на R1, R2, R3 и R4 на съединенията с формули V, VII, VIII и IX са такива както са посочени във формула I.
Съединенията с формула I също могат да бъдат получени чрез кондензационна реакция на Friedlander съгласно реакционна схема 3. Схема 3
Съгласно този процес и при условията, определени от R.P.Thummel et al., (J.Org.Chem., 1993, 58, 1666-1671) един арил ( или хетероарил) кетон с формула XI реагира с 2-ациланилин с формула X, в която W е халоген, например йод, бром или хлор, или хидроксилна или метокси група в разтворител с висока точка на кипене като толуен, в присъствието на алкохолен калиев хидроксид. В случай когато W е хидроксил или метокси, тази реакция се осъществява чрез превръщането на тези групи в напускаща група У, както е дефинирано по-горе, съгласно известни от нивото на техниката методи, и се получава съединението с формула V. Например в случая когато W е метокси-група, последната се превръща ·· ·· ·· ··♦· ·· • · · · « · · · ·
най-напред в хидроксилна.ср^а.чрЦЦъздейстЬирто на борен трибромид в разтворител като дихлорометан или хлороформ при температура за предпочитане -30°С до 0°С. Хидроксилната група след това се превръща в напускаща група например чрез въздействието на трифлуорометансулфонов киселинен анхидрид в разтворител пиридин при температура за предпочитане между -10°С и 5°С. Значенията на R1, R2, R3 и R4 на съединенията с формула V, X и XI са същите, както посочените във формула I.
Освен това съединенията с формула I и по-специално тези, при които А е хидроксилна група, също могат да бъдат получени съгласно схема 4 от хинолиново производно с формула XII, в която У е както е дефинирано по-горе чрез реакция на свързване по Stille или Suzuki с паладиев катализатора Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483) със съединение с формула XIII или XIV. Значенията на R1, R2, R3, R4, R5 и R6 на съединенията с формула XII, XIII или XIV са същите, както са посочени за формула I. Схема 4
R4
XII /В | D
ОН R1 -- Sn(C4H9)3 XIII или R1 ^В(ОН)2
XIV
R
R:
R4
I
Съединенията с формула XII могат да бъдат получени съгласно реакцията, описана в схема 5.
Съгласно тази реакция хинолиново производно с формула XX се окислява чрез известни от нивото на техниката методи до N-оксидно съединение с формула XIX, което в присъствието на оцетен анхидрид и при условията, описани в патента на Tzeng, С. et al., US 5 646 164 се прегрупира в 2-
Μ- » -V..
№ ·· ♦ · ·· ft·^· ·« ·· ···· ♦·· ···· ацетоксихинолиново съединение *с· формула Хидроксилната група в ···· ·<·· ·· ··· ·· ···· позиция на посоченото съединение се превръща в нуклеотделяща група, каквато е трифталатната група, чрез известни от нивото на техниката методи и след това се смесва заедно със съединение с формула VI чрез реакция на Stille с паладиев катализатор при условията, описани от McKean, D.R., et al., (J.Org. Chem., 52, 1987, 492) до получаване на етенилово производно с формула XVII. Ацетокси групата в позиция 2 на последното съединение след това се превръща в У група, която представлява нуклеотделяща група, например халоген или активирана хидроксилна група, например в трифталат, за да се получи етенилното производно с формула XVI. Хинолиновото производно с формула XII
може след това да се получи чрез последователността от реакции, описана в схема 1, като се излиза от така получения хинолин с формула XVI. Значенията на R2, R3, R4 и В на съединенията с формула XVI, XVII, XIX и XX са както са посочени за формула I.
Схема 5
VI
XVI
XII ·· ·· ·· ···· ·* ·« • · · j ; ·· ····
Съединенията c формула I съгдзстю:и^о*б^тф^то,’в която А не е * ···· ···· ·· ··· ·Φ ···· хидроксилна група, могат да се получат от съединението с формула I, в което А е хидроксилна група съгласно схема 6.
Съгласно тази схема тези съединения могат да се получат от съединението с формула I, в която А е хидроксилна група, чрез
активиране на тази група по начин, известен от нивото на техниката, така че да се получи нуклеотделяща група У, както е дефинирана по-горе, и после реагира последното с нуклеотделяща група XV “А”. Тази нуклеофилна група е съответстваща на съответния обект на заместителя А Реакцията може да се осъществи например в разтворител като тетрахидрофуран и чрез загряване до температура на кипене на разтворителя на обратен хладник.
Схема 6
Също съгласно тази схема съединенията с формула I от изобретението, за които А е водороден атом могат да бъдат получени чрез ♦ · ·· ·· ··♦· · ·· • · · · · · · ···· дехидроксилиране на съответното *с$>едйн$ни£ 4 формула I, където А е ···· ···· ·· ··· ·· ···· хидроксилна група. Реакцията на дехидроксилиране може да се осъществи по известен от нивото на техниката начин, например чрез реакция с триетилсилан в трифлуорооцетна киселина при загряване до температура на кипене на обратен хладник.
Съединенията с формула I съгласно изобретението, когато А и D са водородни атоми, също могат да се получат според следващата реакционна схема.
Схема 7
XXIII
Съгласно тази схема съединението с формула I се получава като нуклеофилно производно с формула В-СН2МХ, където М представлява метал, X е халоген и В има значенията, посочени за формула I, като например органо-магнезиево съединение или органо-литиево съединение, реагира с амино производно с формула XXIII, получено при реакция на вторичен амин с формула NHR5R6, където значенията на R5 и R6 са същите като посочените за формула I, с изключение на водородния атом, с алдехид с формула XXII. Реакцията може да се осъществи в органичен разтворител като толуен при кипене на обратен хладник чрез ацеотропна дестилация. Значенията на R1, R2, R3, R4, R5, R6 и В на съединенията XXII и XXIII са същите, като посочените за формула I.
Изходните материали ( VI, VII, VIII, X, XI, XIII, XIV, XX, XXII, NHR5R6, В-СН2МХ) за синтеза на съединенията с формула I са търговски ·· ·· ·· ···♦ ·· ·· • · · · ···· достъпни и са известни от литературата* ифи fAoraj» да се синтезират чрез ···· ···· ·· ··· ·· ···· конвенционални методи, известни от нивото на техниката.
Следващите примери илюстрират процесите и подходящите техники за получаване на изобретението без да ограничават обхвата на претенциите. Микроанализите и NMR и IR спектрите са потвърждение.
Целта на следващите примери е да илюстрира настоящето изобретение. ПРИМЕР 1: 2-фенил-3-метил-8-(1-(К )-[2’-(R )-метилпиперидино]-2хидроксиетил)хинолин хидрохлорид (I): R1==C6H5, R2=CH3, R3= R4= B= D= H, A=OH
NR5R6=
нзс (1) 3 -метокси- 2 -аминобензалдехид
Разтварят се 5 g З-метокси-2-нитробензалдехид в разтвор на 100 ml етанол, 100 ml оцетна киселина, и 50 ml вода. След прибавянето на 11.4 g желязо и 1.4 ml концентрирана хлороводородна киселина реакционната смес се загрява до температура на кипене на обратен хладник за 10-15 min. След това реакционната смес се охлажда, прибавят се 150 ml вода и получената реакционна смес се екстрахира 3 х 200 ml дихлорометан. Органичните слоеве се обединяват, промиват се с 500 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се изпарява под вакуум до получаване на 4.7 g З-метокси-2-аминобензалдехид под формата на безцветно масло, което се използва в следващия стадий без пречистване (добив: количествен).
(2) 2-фенил-3-метил-8-метоксихинолин
Разтварят се 15.3 g (101 mol) З-метокси-2-аминобензалдехид и 14 ml (105 mol) пропиофенон в 400 ml етанол. Прибавят се 1.4 g (25 mol) калиев ••44 444 4444 хидроксид към реакционната*смес ц;тя се*;зафяЬа.до 100°С за 8 h. След това реакционната смес се охлажда и се концентрира под вакуум, после се прибавят 200 ml вода. След няколко min се образува жълта утайка. Средата се филтрира и жълтата утайка се отделя чрез смес от 300 ml етилов етер и 200 ml 1N разтвор на хлороводородна киселина. Водната фаза се екстрахира с 2 х 100 ml етилов етер. След прибавянето на 300 ml метилен хлорид към водната фаза после се прибавят 100 ml 3N разтвор на натриев хидроксид. След това водната фаза се екстрахира Зх 200 ml метилен хлорид. Органичните слоеве се обединяват, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Получават се 21.2 g 2-фенил-3-метил-8-метоксихинолин под формата на бледо жълто
твърдо вещество, т.т. =105°С (добив 85%).
(3 ) 2-фенил-3-метил-8-хидроксихинолин
Прикапват се 17.6 ml(180 mol) борен трибромид при -30°С към разтвор на 21.2 g (85 mol) 2-фенил-2-метил-8-метоксихинолин в 500 ml метилен хлорид. След това се отстранява охлаждащата баня и реакционната смес се разбърква 3 h докато достигне стайна температура. После реакционната смес се излива върху лед и средата се алкализира като се използва натриев хидрогенкарбонат. След това средата се екстрахира с 3 х 200 ml метилен хлорид. Органичните слоеве се обединяват, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силикагел хроматография ( елуент: етил ацетат/ циклохексан 3:7) и се получават 12.7 g 2-фенил-3-метил-8хидроксихинолин под форма на безцветно масло ( добив 64%).
(4) 2-фенил-3-метил-8-трифлуорометансулфонилоксихинолин Прикапват се 16.9 ml (110 mol) трифлуорометансулфонов анхидрид при 0°С към разтвор на 12.5 g (53 mol) 2-фенил-3-метил-8-хидроксихинолин в 150 ml пиридин. Реакционната смес после се разбърква за 16 h при .··..··. .··.:··· .·*..··.
стайна температура. След издардван^ н&ТРирийийа «остатъкът се поема от 200 ml вода и 100 ml етил ацетат. Водната фаза се екстрахира с 2 х 100 ml етил ацетат. Органичните слоеве се обединяват, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силикагел хроматография (елуент: етил ацетат/циклохенсан 3:7) и се получават 17.8 g 2-фенил-3-метил-8трифлуорометансулфонилоксихинолин под форма на твърдо вещество с мръсно бял цвят, т.т.=85°С. (добив:91%) (5) 2-фенил-3-метил-8-винилхинолин
Към разтвор на 17.7 g (48 mmol) 2-фенил-3-метил-8-трифлуорометансулфонилоксихинолин в 250 ml диоксан, предварително дегазиран с помощта на азотна струя, се прибавят последователно при стайна температура 6.3 g (150 mmol) литиев хлорид, 16.8 ml (57 mmol) трибутилвинилкалай и 1.6 g (1.5 mmol) Pd(PPh3)4. След това реакционната среда се загрява до 110°С за 16 h. След като се изпари диоксанът остатъкът се улавя в 200 ml вода и 200 ml етил ацетат. Водната фаза се екстрахира с етил ацетат. Органичните слоеве се обединяват, сушат над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силикагел хроматография (елуент: етил ацетат/циклохексан 3:7) и се получават 11.3 g 2-фенил-3-метил-8винилхинолин под форма на безцветно масло, (добив 96%).
(6) 2-фенил-3 -метил-8 (1- ( S ) ,2-дихидроксиетил ) хинолин
Към суспенсия от 52 g AD-микс-а в смес от 200 ml дестилирана вода и 200 ml трет-бутанол се прибавят при 0°С 8.6 g (35 mmol) 2-фенил-Зметил-8-винил хинолин. След това реакционната смес се разбърква енергично за 16 h при същата температура като се използва механична бъркалка. После се прибавят 2 g Na2SO3. Реакционната смес се разбърква за един час и се смесва в 200 ml вода и се екстрахира с 3 х 200 ml етил ·· ·· «« *··· ·· ·· • · · · · · · ···· ацетат. Органичните слоеве ве дбЬд^нфГсГ^ е$п£тес& над магнезиев ···· ···· 99 ··· 9999 сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силикагел хроматография ( елуент: етил ацетат/ циклохексан 3:7) и се получават 6.65 g 2-фенил-3-метил-8-(1-(8),2дихидроксиетил)хинолин под форма на оранжево оцветено твърдо вещество, т.т.= 117°С. (добив 69%).
(7) 2-фенил-3-метил-8 (1- (S) -хидрокси-2-[трет-бутилдиметилсилилокси]етил)хинолин
Към разтвор на 6.5 g (23.2 mmol) 2-фенил-3-метил-8-(1-(8),2дихидроксиетил)хинолин в 200 ml диметилформамид при стайна температура се прибавят 3.7 g (24.3 mmol) трет-бутилдиметилсилил хлорид и 3.4 g (50 mmol) имидазол. Реакционната смес се разбърква за 16 h. След прибавяне на 200 ml дестилирана вода реакционната смес се екстрахира с 3 х 200 ml етил ацетат. Органичните слоеве се обединяват, промиват се с 300 ml дестилирана вода, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силикагел хроматография ( елуент: етил ацетат /циклохексан ) и се получават 8.4 g 2-фенил-3-метил-8-(1-(5)-хидрокси-2-[трет-бутилдиметилсилилокси]етил)хинолин под форма на безцветно масло, (добив 85%).
(8 ) 2-фенил-3-метил-8 (1- (S) -метансулфонилокси-2-[третбутилдиметилсилилокси]етил)хинолин
Към разтвор на 7g (17.8 mmol) 2-фенил-3-метил-8-(1-(5)-хидрокси-2[трет-бутилдиметилсилилокси]етил)-хинолин в 200 ml етилов етер при 0°С се прибавят последователно 2 ml (26 mmol) мезил хлорид и 4 ml (27 mmol) триетиламин. Разтворът много бързо помътнява и се образува бяла утайка. След един час разбъркване при стайна температура към реакционната смес се прибавят 150 ml дестилирана вода и водната фаза се екстрахира с 3 х 200 ml етилов етер. Органичните слоеве се ·· ·· ·· ···· 4« ·· • · · · · · * ···· обединяват, сушат се над магнезиев £у£ф£т,.фиДт^ьфат се и се ···· ···♦ ·♦ ··· «· ···· концентрират под вакуум. Получават се 8.4 g 2-фенил-3-метил-8(1-(8)метансулфонилокси-2-[трет-бутилдиметилсилилокси]етил)хинолин под формата на безцветно масло, което се използва без пречистване с следващия стадий, (добив: количествен).
(9) 2-фенил-3-метил-8-(1-(К)- [2-(Е)-метилпиперидино]-2-[третбутилдиметилсилилокси]етил)хинолин
Разтвор на 7 g (17.8 mmol) 2-фенил-3-метил-8-(1-(в)-метансулфонилокси2-[трет-бутилдиметилсилилокси]етил)хинолин 8.8 g (88 mmol) 2-(R)метилпиперидин в 50 ml безводен хлороформ се загрява до 60°С за 6 h. Реакционната смес се концентрира под вакуум и полученият остатък се пречиства чрез силика гел хроматография (елуент: дихлорометан/метанол 9:1) и се получават 3.8 g 2-фенил-3-метил-8-(1-(Р)-[2-(Р)-метилпиперидино]-2-[трет-бутилдиметилсилилокси]етил)-хинолин под формата на безцветно масло, (добив 45%).
(10) (+)-2-фенил-3-метил-8-(1-(И)-[2-(К)-метил-пиперидино]-2хидроксиетил)хинолин
Разтвор на 0.5 g (1.05 mmol) 2-фенил-3-метил-8-(1-(Р)-метилпиперидино]2-[трет-бутилдиметилсилилокси]етил)хинолин в смес от 15 ml оцетна киселина, 5 ml тетрахидрофуран и 5 ml дестилирана вода се загрява до 70°С за 40 h и после се излива върху ледено охладена смес от 150 ml етилов етер и 150 ml наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Прибавянето на натриев хидрогенкарбонат продължава докато се получи приблизително pH 9. Тогава сместа се екстрахира с 3 х 200 ml етилов етер. Органичните слоеве се обединяват, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силика гел хроматография (елуент: дихлорометан/метанол 9:1) и се получават 0.3 g (+)-2-фенил-3-метил-8-(1-(И)-[2-(К)-метилпиперидино]-218 ·· ·· ·· ···· ·· ·· ···· ··· ·« « е хидроксиетил)хинолин под формата ра;б£^щфтф вбсъчно вещество, (добив 75%).
(И) хлорхидрат на (+)-2-фенил-3-метил-8-(1-(Н)-[2-(Е)метилпиперидино]-2-хидроксиетил)хинолин
Към разтвор на 0.3 g (0.832 mmol) (+)-2-фенил-3-метил-8-(1-(К)-[2-(Е)метилпиперидино]-2-хидроксиетил)хинолин в 3 ml метанол се прибавят
8.3 ml 0.1 N разтвор на хлороводородна киселина. Разтворителите се изпаряват и получената сол се разтваря в 10 ml вода. Полученият разтвор се филтрира, замразява се на ледена баня в ацетон и се лиофилизира цяла нощ. Получават се 0.33 g хлорхидрат на (+)-2-фенил-3-метил-8-(1-(К)-[2(R )-метилпиперидино]-2-хидроксиетил)хинолин под форма на бяло твърдо вещество. Т.т.= 68°С. (добив: количествен).
ПРИМЕР 2 : 2-Фенил-3-метил-8-трифлуорометансулфонилоксихинолин памоат (1) З-метил-8-метоксихинолин
Поставят се 94 ml концентрирана сярна киселина и 70 ml вода в тригърлена колба от 1L, снабдена с механична бъркалка. Сместа се охлажда до 0°С на ледена баня и после се прибавят чрез прикапване 45 g (366 mmol) орто-анизидин, последвано от 0.54 g натриев йодид. После сместа се загрява на маслена баня до 115°С и се прибавят 50 ml (604 mmol) метакролеин като се използва устройство с формата на спринцовка при скорост на подаване 25 ml/h. Загряването продължава lh след прибавянето. Сместа се охлажда до стайна температура и после се излива върху смес от лед и натриев карбонат. Провежда се екстрахиране с дихлорометан. Органичните слоеве се обединяват, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силика гел хроматография (елуент: дихлорометан/метанол 98:2) и се получават 18.7 g З-метил-8-метоксихинолин. (добив 29.5%).
(2) 2-фенил-3-метил-8-мето1рзих>11|9лцн • ·· •· · · • ·4 •· · ·· ····
В тригърлена колба от 1 L, охладена до 0°С на ледена баня, се поставят 84 ml безводен THF и 42 ml 2М разтвор на фениллитий в хексан. Реакционната смес се загрява до 65°С и се прибавя на капки разтвор на 12 g (69 mmol) З-метил-8-метоксихинолин в 50 ml толуен. Сместа се кипи на обратен хладник за 6h и после се охлажда до стайна температура и се прикапват 50 ml етанол. Сместа се концентрира под вакуум и остатъкът се пречиства чрез силика гел хроматография (елуент: хептан/етил ацетат 9:1) и се получават 5.9 g 2-фенил-3-метил-8-метокси-хинолин. (добив
35%).
(3) 2-фенил-3-метил-8-хидроксихинолин
В облодънна колба от 1 L се поставят 4.75 g (19 mmol) 2-фенил-З-метил-
8-метоксихинолин и 111 ml 48% бромоводородна киселина. Сместа се кипи на обратен хладник за 18 h и се охлажда до стайна температура. Прибавя се натриев бикарбонат за алкализиране на разтвора и се екстахира с етилов етер. Органичните слоеве се обединяват, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се изпаряват под вакуум. Получават се
4.3 g 2-фенил-3-метил-8-хидроксихинолин под форма на масло, (добив:
77%).
(4 ) 2-фенил-3-метил-8-трифлуорометансулфонилоксихинолин Към разтвор на 4.3 g (18.3 mmol) 2-фенил-3-метил-8-хидроксихинолин в 50 ml пиридин при 0°С се прибавят на капки 6.4 ml (38 mmol) трифлуорометансулфонов анхидрид. След това реакционната смес се разбърква за 16 h при стайна температура. След изпаряване на пиридина остатъкът се разтваря в 100 ml вода и 100 ml етил ацетат. Водната фаза се екстрахира с 2 х 100 ml етил ацетат. Органичните слоеве се обединяват, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се кондензират под вакуум. Получават се 6.6 g 2-фенил-3-метил-8'.I..·..·....; :·..· Л-.-Ъ/ — • · ·· « » ft· ·· ft···· ««ft· ······· • ft ··««··· · трифлуоро-метансулфонилйанййЩ^пд^^оф^а^а^а мръсно бяло твърдо вещество; т.т. =85°С. (добив 99%).
Като се използва принципно същият метод както в пример 1, като се излиза от стадий (5) и като се използва подходящ амин в стадий (8) са получени други съединения с формула I съгласно изобретението. ПРИМЕР 3 2-фенил-8-(1-диетиламино-2-хидроксиетил)-хинолин памоат (I) : R1 = СбН5, R2= R3= R4 =B=D=H, A=OH, R5=R6=C2H5 (1) 8-хидроксихинолин N-оксид
В облодънна колба от 1L се поставят 59.74 g (411 mmol) 8-хидроксихинолин, 350 ml (822 mmol) дихлорометан, 82.2 ml 35% воден разтвор на водороден пероксид и 0.52 g (2.5 mmol) метилрениев триоксид (МТО).
Реакционната смес се разбърква при стайна температура (25°С) за 24 h и после се прибавят последователно 80 ml воден разтвор на водороден пероксид и 0.32 g манганов диоксид. Сместа се разбърква за lh 30 и после се разделя чрез утаяване. Водната фаза се екстрахира с дихлорометан ( 2 х 200 ml). Органичните слоеве се обединяват, сушат се над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Получават се 64 g 8-хидроксихинолин N-оксид под форма на оранжево оцветено твърдо вещество; т.т.=112°С. (добив 97%).
(2) 2-ацетокси-8-хидроксихинолин
В облодънна колба от 1 L се поставят 64 g (397 mmol) 8-хидроксихинолин N- оксид, 550 ml оцетен анхидрид и 40 ml оцетна киселина. Реакционната смес се загрява при кипене на обратен хладник (135°С) за 24 h, после се прибавят отново 40 ml оцетна киселина и загряването продължава за lh 30. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура и се прибавят 400 ml толуен. Получава се утайка, която се филтрира. Прибавят се отново 400 ml толуен и отново се филтрира. Утайката се промива с 200 ml етилов етер и се суши в дезикатор под • · • · • · • · ·· · · ·· • · · · · · · вакуум над фосфорен пентоксид. Г£о^чават:се 7.Θ.5 g 2-ацетокси-8хидроксихинолин под формата на кафяво твърдо вещество, (добив 88%).
2-Ацетокси-8-трифлуорометансулфонилоксихинолин
В облодънна колба от 1 L се поставят 36 g (176 mmol) 2-ацетокси-8хидроксихинолин и 300 ml. Реакционната смес се охлажда на ледена баня и се прибавят на капки 62.3 ml (370 mmol) трифлуорометан- сулфонил
анхидрид и разбъркването продължава още 3 h при 0°С. Реакционната смес се излива върху смес от 200 ml ЗМ хлороводородна киселина и лед. Появява се кафява утайка, която се филтрира и после се промива с 3 х 50 ml вода и се суши в дезикатор под вакуум над фосфорен пентоксид до получаването на 56.6 g 2-ацетокси-8-трифлуорометансулфонилоксихинолин под формата на твърдо кафяво вещество; т.т.=90°С.(добив:96%).
(3) 2-ацетокси-8-винилхинолин
В облодънна колба от 1 L, съдържаща 300 ml диоксан, предварително дегазиран, се поставят 33.6 g (100 mmol) 2-ацетокси-8-трифлуорометансулфонилокси-хинолин, 12.7 g LiCl (300 mmol), 34.9 g (110 mmol) трибутилвинилкалай и 5.8 g тетракис(трифенилфосфин)паладий. Сместа се загрява при кипене на обратен хладник за 4 h, после се концентрира под вакуум и се хидролизира чрез прибавяне на 200 ml вода. Водната фаза се екстрахира с етил ацетат ( 4 х 200 ml). Органичните слоеве се обединяват, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се кондензират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силика хроматографска колона ( елуент: циклохексан/етил ацетат 95:5) и се получават 18.6 g 2-ацетокси-8-винилхинолин под формата на жълто масло, (добив 87%).
(4) 2-хидрокси-8-винилхинолин
В облодънна колба от 1 L се поставят 18.6 g (87.3 mmol) 2-ацетокси-8винилхинолин, 290 ml вода и 290 ml метанол. Реакционната смес се • · • е ····· · · · загрява при 55°С за 2 h и:пост!е Мета^р^ът^^дадарява под вакуум. Екстрахирането се осъществява с етил ацетат (2 х 200 ml). Органичните слоеве се комбинират, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум до получаване на 15.0 g 2-хидрокси-8винилхинолин под формата на твърдо вещество с жълт цвят, т.т. 96°С. (добив-количествен).
(5) 2-трифлуорометансулфонилокси-8-винилхинолин
В облодънна колба от 250 mL се поставят 7.5 g (43.86 mmol) 2-хидрокси8-винилхинолин, 5.32 ml пиридин (65.78 mmol) и 100 ml дихлорометан. Сместа се охлажда до 0°С на ледена баня и се прибавят чрез прикапване
11.10 ml (65.78 mmol) трифлуорометансулфонов анхидрид. Разбъркването продължава при 0°С още половин час и реакционната смес се хидролизира чрез прибавяне на 100 ml вода. Екстракцията се провежда с дихлорометан ( 3 х 150 ml). Органичните слоеве се обединяват, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силика колонна хроматография ( елуент: хептан/дихлорометан 1:1) и се получават 7.2 g 2-трифлуоро-метансулфонил-окси-8-винилхинолин под формата на жълто масло, (добив 52%).
(6) 2-трифлуорометансулфонилокси-8-(1,2-дихидроксиетил)хинолин
Разтвор на 2-трифлуорометансулфонилокси-8-винилхинолин в 37 ml третбутанол и 37 ml вода се прибавя към суспензия на AD-микс-а в 300 ml трет-бутанол и 300 ml вода, която суспензия е охладена до 0°С.
Реакционната смес се разбърква при 0°С още 16 h и после се прибавя натриев бисулфит с 300 ml вода. Сместа се разбърква за lh при стайна • · • · • · • · температура и екстракциятаa c'eini ацетат ( 3 х 200 ml). Органичните слоеве се обединяват, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силика колонна хроматография ( елуент: циклохексан/етил ацетат 1:1) и се получава 12.0 g 2-трифлуорометансулфонилокси-8-(1,2дихидроксиетил)-хинолин под формата на жълто масло, (добив: 80%).
(7) 2-трифлуорометансулфонилокси-8-(1-хидрокси-2-трет-бутилдиметилсилилоксиетил) хинолин
Разтвор на 12 g (35 mmol) 2-трифлуорометансулфонилокси-8-(1,2дихидроксиетил)хинолин, 5.33 g (78 mmol) имидазол и 5.63 g третбутилдиметилсилил хлорид в 280 ml DMF се разбърква при стайна температура за 16 h. Прибавят се 800 ml вода и се провежда екстракция с етил ацетат ( 3 х 250 ml). Органичните слоеве се обединяват, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силика колонна хроматография (елуент: циклохексан/етил ацетат 8:2) и се получават 13.8 g 2-трифлуорометансулфонилокси-8-(1-хидрокси-2-трет-бутилдиметилсилилоксиетил)-хинолин под формата на жълто масло, (добив 91%).
(8) 2-трифлуорометансулфонилокси-8-(1-диетиламино-2-третбутилдиметилсилилоксиетил) хинолин
Последователно се прибавят 13.21 g триетиламин и 7 ml метансулфонил хлорид към охладен до 0°С на ледена баня разтвор на 13.8 g (30.53 mmol) 2-трифлуорометансулфонилокси-8-( 1’-хидрокси-2’-трет-бутилдиметил-силилоксиетил)-хинолин в 300 ml етилов етер. Сместа се разбърква за 30 min при 0°С и после за 10 min при стайна температура и се хидролизира чрез прибавянето на 300 ml вода. Екстракцията се провежда с етил ацетат (3 х 200 ml). Органичните слоеве се обединяват, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под
4* »· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · · · • ······ · ♦ · вакуум. Остатъкът се разтйарй в* 200 т!:^л5зрЬфбрм и 45 ml диетиламин и сместа се довежда до кипене на обратен хладник за 16 h. Прибавят се 200 ml вода и екстракцията се осъществява с етил ацетат ( Зх 150 ml). Органичните фази се събират, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силика колонна хроматография (елуент : циклохексан/етил ацетат 8:2) и се получават 2-трифлуорометан-сулфонил-окси-8-(1-диетиламино-2-третбутилдиметилсилилоксиетил)хинолин под формата на жълто масло, (добив: 90%).
(9 ) 2-трифлуорометансулфонилокси-8- (1’-диетиламино-2’хидроксиетил)хинолин
В облодънна колба от 100 ml се поставят 0.94 g (1.85 mmol) 2трифлуорометансулфонилокси-8-( 1 -диетиламино-2-трет-бутилдиметилсилилоксиетил)хинолин, 14 ml оцетна киселина, 5 ml THF и 5 ml вода. Сместа се загрява до 70°С за 20 h, после отново се довежда до стайна температура, хидролизира се и се алкализира чрез прибавянето на нормален натриев хидроксид. Екстракцията се осъществява с етил ацетат и органичните слоеве се събират, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силика колонна хроматография (елуент: дихлорометан/метанол 98:2) и се получават 0.515 g 2-трифлуорометансулфонилокси-8-(1-диетиламино-2хидроксиетил)-хинолин под формата на жълто масло, (добив 71%).
(10) 2-фенил-8-(1-диетиламино-2-хидроксиетил)хинолин
В тригърлена колба от 20 ml се поставят 0.1 g (0.254 mmol) 2-трифлуорометансулфонилокси-8-(1-диетиламино-2-хидроксиетил)хинолин, 3 ml толуен, 62 mg (0.51 mmol) фенилборна киселина, 53 mg (0.38 mmol) натриев карбонат и 17.6 mg (0.0152 mmol) тетракис(трифенилфосфин)паладий. Сместа се загрява на маслена баня при 90°С за 2 h и се • · ·· ·· ··«· · · · · ···· · · · ···· • · ····· ·· · прибавят 10 ml вода. Екст£ак1^$Мфс£ер0ъ11^с1вяЬа с етил ацетат и органичните слоеве се събират, сушат над магнезиев сулфат, филтрират и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез силика колонна хроматография (елуент: дихлорометан/метанол 95:5). Получават се 40 mg 2-фенил-8-(1-диетиламино-2-хидроксиетил)хинолин под формата на безцветно масло, (добив 49%).
(11) 2-фенил-8-(1-диетиламино-2-хиидроксиетил)-хинолин памоат Разтвор на 43 mg (0.11 mmol) памоена киселина в 1 ml DMF се прибавя към разтвор на 40 mg (0.11 mmol) 2-фенил-8-(1-диетиламино-2хидроксиетил)хинолин в 1 ml DMF. Полученият разтвор се разбърква за 15 min и после се прибавят 10 ml дестилирана вода. Получената жълта © утайка се филтрира, промива се с дестилирана вода (5x5 ml) и после се суши в дезикатор под вакуум над фосфорен пентоксид. Получават се 83 mg 2-фенил-8-(1-диетиламино-2-хидроксиетил)хинолин памоат под формата на твърдо вещество с жълт цвят; т.т.=120°С. (добив-количествен) ПРИМЕР 4
Като се използват принципно същите реакции, както описаните в предишните примери, получени са и други съединения с формула I съгласно изобретението. Тези съединения са представени в таблицата подолу.
ТАБЛИЦА м ·♦ ·· ···· '· <·· ···· · » · · · · · • 9 9 9 9 99 9 99
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 99 Ϊ 9
9999 9999 9· ··· ······
R1
No R1 R2 R3 R4 R5 R6 A B сол т.т.(°С)
1 Ph Me H H Et Et OH H - масло
2 Ph Me H H Et Et OH H памоат >215
2 Ph Me H H Et Et OH H памоат >215
No R1 R2 R3 R4 R5 и R6 A B сол Т.т.(°С)
3R Ph Me H H -CH(R )Me)- (CH2)4 OH H восък
4R Ph Me H H -CH(R )Me)- (CH2)4 OH H HC1 68
5S Ph Me H H -CH(S )Me)- (CH2)4 OH H восък
6S Ph Me H H -CH(S )Me)- (CH2)4 OH H памоат 158
7S Ph Me H H -CH(R )Me)- (CH2)4 OH H восък
8S Ph Me H H -CH(R )Me)- (CH2)4 OH H памоат 164
9R Ph Me H H -CH(S )Me)- (CH2)4 OH H восък
1OR Ph Me H H -CH(S )Me)(CH2)4 OH H памоат 125
11 Ph(3- NO2) H H H Et Et OH H пасло
12 Ph(3-NO2) H H H Et Et OH H памоат 105
13 Ph(4-OMe) H H H Et Et OH H - масло
·· >4 44 »4·· ·* • « · · · 4 4 444
14 Ph(4-OMe) H . 4·' H.· • 44« h : 4 4« :Et : · 444 :Et: ·’ 44 444 OH H -памоат 110
15 Ph(3-OMe) H H H Et Et OH H - масло
16 Ph(3-OMe) H H H Et Et OH H памоат 120-126
17 Ph H H H Et Et OH H - масло
18 Ph H H H Et Et OH H памоат 120
19 Ph(2-F) H H H Et Et OH H - масло
20 Ph(2-F) H H H Et Et OH H памоат >250
21 Ph (3-CF3, 3’-CF3) H H H Et Et OH H масло
22 Ph (3-CF3, 3’-CF3) H H H Et Et OH H памоат 130-144
23 Ph (3-C1, 3’-Cl) H H H Et Et OH H масло
24 Ph (3-C1, 3’-Cl) H H H Et Et OH H памоат 120-130
25 Ph(4-CF3) H H H Et Et OH H - масло
26 Ph(4-CF3) H H H Et Et OH H памоат 129-144
27 Ph(3-CF3) H H H Et Et OH H - масло
28 Ph(3-CF3) H H H Et Et OH H памоат 150-160
29 Ph (2-CF3) H H H Et Et OH H - масло
30 Ph (2-CF3) H H H Et Et OH H памоат 135-140
31 Ph(3-NMe2) H H H Et Et OH H - масло
32 Ph(3-NMe2) H H H Et Et OH H памоат 135-140
33 Ph(3-NH2) H H H Et Et OH H - масло
34 Ph(3-NH2) H H H Et Et OH H памоат 180
35 Ph(2-OMe) H H H Et Et OH H - масло
36 Ph(2-OMe) H H H Et Et OH H памоат 115
37 Ph(4-F) H H H Et Et OH H - масло
38 Ph(4-F) H H H Et Et OH H памоат 120-128
39 Ph(3-F) H H H Et Et OH H - масло
40 Ph(3-F) H H H Et Et OH H памоат 120-128
41 Ph(3-F, 3’-F) H H H Et Et OH H масло
4 ·> 4· 44 ·4·· • · · 4 4 4 ····
43 Ph(4-Me) H ,H . Ar : Kt : • 444 it : . • 4 44 •OH 4 4 H - масло
44 Ph(4-Me) H H H Et Et OH H памоат 120-135
45 Ph(4-Ph) H H H Et Et OH H - масло
46 Ph(4-Ph) H H H Et Et OH H памоат 135-140
47 Ph(4-OCH2-Ph) H H H Et Et OH H - масло
48 Ph(4-OCH2-Ph) H H H Et Et OH H памоат 130-140
49 2-нафтален H H H Et Et OH H - масло
50 2-нафтален H H H Et Et OH H памоат 140-145
51 Ph(2-F,4-F) H H H Et Et OH H - масло
52 Ph(2-F,4-F) H H H Et Et OH H памоат 155
53 Ph(3-OMe, 3’-OMe) H H H Et Et OH H - масло
54 Ph(3-OMe, 3’-OMe, 4-OMe) H H H Et Et OH H памоат 155
55 2-тиофен H H H Et Et OH H - масло
56 2-тиофен H H H Et Et OH H памоат 109-130
57 4-пиридин H H H Et Et OH H - масло
58 4-пиридин H H H Et Et OH H памоат 148-157
59 Ph(2-OH) H H H Et Et OH H - масло
60 Ph(2-OH) H H H Et Et OH H памоат 180-185
61 Ph(2-Cl) H H H Et Et OH H - масло
62 Ph(2-Cl) H H H Et Et OH H памоат 115-145
63 Ph(2-NO2) H H H Et Et OH H - масло
64 Ph(2-NO2) H H H Et Et OH H памоат 117-145
65 Ph(2-NH2) H H H Et Et OH H - масло
66 Ph(2-NH2) H H H Et Et OH H - масло
67 Ph(2-NH2) H H H Et Et OH H - масло
68 Ph(2-C(O)-CH3) H H H Et Et OH H - масло
69 Ph(2-C(OH>- (CH3)2) H H H Et Et OH H масло
70 Ph(2-C(OH)- (CH3)2) H H H Et Et OH H памоат 120-140
71 Ph(2-F) H H H Et Et OH H - масло
72 Ph(2-F) H H H Et Et OH H памоат 120-145
* <
···· · · · ····
73 Ph(3-CF3) H .Й -11 ‘ ί i tft : >· ··· •st : ·· ·' ΌΗ • · H - масло
74 Ph(3-CF3) H H H Et Et OH H памоат 160-170
75 Ph(2-Cl) H H H Et Et OH H - масло
76 Ph(2-Cl) H H H Et Et OH H памоат 130-140
77 Ph(4-N3) H H H Et Et OH H - масло
78 Ph(3-N3) H H H Et Et OH H - масло
79 Ph(2-N3) H H H Et Et OH H - масло
В тази таблица са използвани следните означения: Pam- представлява сол на памоената киселина НС1- представлява сол на хлороводородната киселина представлява съединение в свободна форма
Et- представлява етилна група Ме- представлява метална група Ph-представлява фенилна група
Освен това съединенията, които са придружени с означението R са в хирална форма и с R стереохимия за бензилния въглерод, който носи амино група. Съединенията, номерът на които е придружен от означението S са в хирална форма и имат S стереохимия при бензиловия въглероден атом, носещ амино групата. Ако аминът, който представлява групата NR5R6, показва центъра на симетрията, специфичната стереохимия е уточнена в таблицата. Всички други съединения в таблицата са рацемати.
Съединенията съгласно изобретението са подложени на биологични изпитвания, за да се покаже тяхната полезна активност върху уретралната и артериалната гладка мускулатура.
1. Активността in vitro на съединенията от изобретението се изследва върху уретралната и артериалната гладка мускулатура. Тези изпитвания се провеждат на женски плъхове порода New Zealand с тегло от 3 до 3.5 kg. Животните се умъртвяват чрез вертебрална дислокация и после се ·· ·♦ ···· ·4 ·· ···· · ♦ · · · · · • · · · ··· · · * отделят пръстени от тъкаг^,^ А^^х^й^ртйдртерия и от уретрата. Тези тъканни пръстени се потапят в модифициран разтвор на Кребс, окислен със смес от 95% О2 и 5% СО2. Всяка тъканна проба се подлага на налягане от 1 g, после се вкарва фенилефрин в кумулативни дози и се определя кривата доза/ефект. След това пробите се промиват и изследваните съединения се въвеждат в кумулативни дози и се съставя кривата доза/ефект. Ефектът на свиване за всяко съединение се отчита чрез пресмятане на pD2 (отрицателният логаритъм на концентрацията на агониста, който предизвиква 50% от максималното свиване), както и чрез максималният ефект, който представлява процента на максималната контракция, получена чрез фенилефрин (% Emax).
Получените резултати показват, че съединенията съгласно изобретението проявяват:
-уретралното pD2 обикновено е между 4 и 8 -артериалното pD2 обикновено е по-малко от 3 -уретралният % Emax е повече от 30, обикновено между 40 и 90 -артериалният % Emax обикновено е по-малко от 5.
Активността in vitro на съединенията от изобретението се изследва върху сафеновите вени на миниатюрно прасе порода Yucatan. Тъканта се изрязва като спирала и се поставя във вана за изолираните органи с модифициран разтвор на Krebs, който е окислен със смес от 95% О2 и 5% СО2, поддържан при 37°С. Уредът е свързан с изометричен сензор под начално налягане от 1 g, и е свързан към полиграф, който дава възможност да се записват измененията в налягането. Жизнеспособността на всеки препарат се изпитва чрез предварително стимулиране с норадреналин 3 μΜ. След измиване изследваното съединение се въвежда и неговата крива за съотношението концентрация-ефект се изготвя непрекъснато докато се получи максимален резултат. Ефектът на свиване ··«· • · • ··· • · · · · · · • · ··· · · · за всяко съединение се одадда’чр£».дресАятаие на ЕС50 (концентрацията, която произвежда 50% от максималния отговор).
Съединенията от изобретението позволяват получаването на веноконстрикторна активност при стойност на ЕС50 , която обикновено е между 1 μΜ и 100 μΜ.
Съединенията от изобретението могат да се използват за лечение на венозна недостатъчност и на венозни язви.
3. Активността in vivo на съединенията от изобретението върху кръвта и уретралното налягане се изследват при амиелозни плъхове и зайци
съгласно следния протокол:
* Демедулирани плъхове
Плъхове порода Вистар се анестезират и се убиват чрез прекъсване на гръбначния стълб (съгласно методиката, описана от Gillespie, MacLaren A and Polock D., A method of stimulating different segments of the autonomic outflow from the spinal column to various organs in the pithed cat and rat;
Br. J. Pharmacol., 1970, 40, 257-267).
Катетрите се вкарват през феморалната артерия и в една югуларна вена.
Друг катетър се вкарва в уретрата през разрез, направен в пикочния мехур. Съединенията, които се изпитват, се прилагат чрез увеличаващи се дози чрез интравенозна инфузия.
Резултатите са изразени чрез дозите ^g/kg), необходими за повишаване на уретралното налягане с 10 cm вода (PU10) или на артериалното налягане с 10 mm Hg (РА10) или с 50 mm Hg (PAj0).
Съединенията от изобретението, които са изпитани по описания начин, позволяват да се установи следното:
-UP 10 с дози, по-малки от 500 μg/kg , обикновено между 5 и 200 μg/kg. -АР 10 с дози по-големи от 600 μg/kg, обикновено между 600 и 2000 Pg/kg; - АР50 не би могло да бъде достигнато.
·· ·· ·· ··♦· ·* ·· • · · · ··· ···♦ • · ····· · ♦ · 32
Зайци • « · · · ♦ · · · · • · ·· · · · ·
Експериментите се провеждат върху женски зайци порода New Zealand с тегло между 3 и 4 kg, които се анестезират със смес от кетамин и ксилазин. Катетрите се вкарват през низходящата аорта във феморалната артерия, в една югуларна вена и в уретрата ( 1,5 cm под стеснението на пикочния мехур).
Изпитваните съединения се прилагат 5 до 15 дни след операцията по интравенозен път (i.v.) за 5 min и в една единична доза ( от 10 до 100 Pg/kg).
При това се измерва повишаването на уретралното налягане (PU) и на артериалното налягане (РА), по отношение на първоначалното налягане, съответно уретралното и артериалното. Получените резултати са изразени като проценти на премедикаментозните стойности на 5-та минута след интравенозното (i.v.) администриране.
Съединенията от изобретението, изпитани по този начин, правят възможно повишаването на UP с повече от 50%, което обикновено е между 50 и 350% след интравенозното прилагане, и обикновено е между 50 и 200 % след насилствено хранене. Увеличаването на РА винаги е по-ниско от 10% и обикновено е 0%.
Сборът от горните резултати показват, че съединенията съгласно изобретението имат силно свиващо действие върху уретрата и по-слабо свиващо артериално действие.
Тези съединения могат да бъдат използвани като лекарствени средства, по-специално като агенти със свиващо действие върху гладките мускули, и още по-специално при лечението на уринарни стресови смущения. В тази индикация съединенията съгласно изобретението са високо ефективни и обикновено проявяват по-малко странични ефекти, отколкото конвенционалните лекарствени средства, използвани за това лечение, а ·· ·♦ ···· ♦* ·· • · · · · · · ♦ • · · · ··· · · · именно по отношение на,$гр^цчн£ге.&фекзд· засягащи сърдечно-съдовата система, и най-вече артериалните съдове.
Съединенията съгласно изобретението могат също да бъдат използвани за лечението на венозна недостатъчност, мигрена или гастроинтестинални смущения и като вазоконстриктори на назалната мукозна мембрана. Използването на съединенията съгласно изобретението за приготвяне на лекарствени форми, предназначени за лечение на по-горе споменатите патологични заболявания, представлява неразделна съставна част от изобретението.
Съгласно един друг от неговите аспекти, настоящето изобретение се отнася до фармацевтични състави, съдържащи като активна съставка съединение от изобретението.
Така тези фармацевтични състави съдържат ефективна доза от съединение съгласно изобретението или негова фармацевтично приемлива сол, солват или хидрат и един или повече подходящи ексципиенти.
Споменатите ексципиенти се избират според фармацевтичната форма и желания начин на приложение.
Във фармацевтичните състави от настоящето изобретение за перорално, сублингвално, подкожно, интрамускулно, интравенозно, интратрахеално, интраназално, трансдермално или ректално приложение, активните съставки с формула I, посочена по-горе, или евентуално техните соли, солвати или хидрати, могат да бъдат прилагани в единична дозирана форма, като смеси с конвенционални фармацевтични носители, при животни или хора за профилактика или лечение на гореизброените смущения или заболявания. Подходящите единични дозирани форми са перорални форми като таблетки, желатинови капсули, прахове, гранули и орални разтвори или суспензии, сублингвални, букални, интратрахеални ·· ·· ·· ··«· ·* ·· ···· ··· · · · · • · 9 · 999 9 9 9 или интраназални прило^|(ц,ф^рмЦ¥^одкбждиъ^ртрамускулни или интравенозни форми на приложение.
За локално приложение, съединенията съгласно изобретението, могат да се използват под форма на кремове, унгвенти или лосиони.
За да се получи желаният профилактичен или терапевтичен ефект дозировката на активното вещество може да варира между 0.1 gg и 50 mg за kg телесно тегло на ден. Макар че тези дози могат да бъдат примери за усреднена ситуация, може да има специфични случаи, когато са подходящи по-високи или по-ниски дози, такива дозировки също представляват част от изобретението. Съгласно обичайната практика подходящата дозировка за всеки пациент се определя от лекаря в зависимост от начина на приложение, теглото и реакцията на съответния пациент.
Всяка единична дозировка може да съдържа от 0.1 до 1000 mg, за предпочитане от 1 до 500 mg от активните вещества в комбинация с фармацевтични пълнители. Тази единична доза може да се прилага 1 до 5 пъти дневно, така че да се получи дневна дозировка от 0.5 до 5000 mg, за предпочитане от 1 до 2500 mg.
Например когато се приготвя състав на твърдо лекарствено средство под форма на таблетки, основната активна съставка се смесва с фармацевтични носители като желатин, нишесте, лактоза, магнезиев стеарат, талк, гума арабика и други подобни. Таблетките могат да бъдат обвити със захароза, с целулозен дериват или други материали.
Според втори пример лекарственото средство в желатинови капсули може да се получи чрез смесване на активното вещество с разредител и след това се разлива получената смес в меки или твърди желатинови капсули.

Claims (10)

  1. Настоящето изобретение^рс^Д й$к$,др^л<ЖКТ, също се отнася до метод за лечение на горепосочените заболявания, който се състои в използване на съединенията от изобретението.
    99 99 99 99-99 ·* 99 в която
    А представлява водороден атом, хидроксил, Сьз алкокси група, хидрокси (Cj-g алкидна) група, (С13 алкоксиХС^з алкидна) група, тиол, (СЬ6 алкил) сулфанил или халоген;
    В и D представляват независимо един от друг водороден атом, Сь6 алкидна група, флуоро (Ομθ алкидна) група, или перфлуоро (Cj.2 алкидна) група или В и D заедно образуват оксо група;
    R1 представлява фенил, нафтил или хетероарил, съдържащ 4 или 5 въглеродни атоми, хетероатомите са кислород, сяра или азот; възможно е фенил, нафтил или хетероарил да бъдат субституирани с един, два или три заместители, избрани от групата, състояща се от халоген, хидроксил, нитро, амино, азидо, СЬб алкидна група, хидрокси (Сь6 алкидна) група, (C^g алкил) карбонилна група, (Cpg алкил)амино група, диСС^ алкил)амино група, флуоро (С^ алкил) група, перфлуоро (С^з алкидна) група, С^б алкокси група, фенил, бензил и бензилокси;
    R2 и R3 представляват независимо един от друг водороден атом, халоген или Срб алкидна група,
    R4 представлява водороден атом, хидроксил, или халоген, и
    R5 и R6 представляват независимо един от друг водороден атом, Ci_6 алкидна група, С2.6 алкенилна група, С3.б циклоалкилна група, С3.6
    37 ···· ··« · ♦ · · • · ····« · · · циклоалкенилна група, фйсцрр. (Ц^адрилмд} щупа или перфлуоро (СЬ2 алкилна) група, или R5 и R6 заедно образуват С2.б алкиленова верига, или С3.6 алкениленова верига, като се получава, заедно с азота, към който те са прикачени, хетероцикъл, и този хетероцикъл евентуално може да бъде субституиран с С1Ч алкилна група; както и солите на тези съединения.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че
    А представлява водород, хидроксил, тиол или халоген;
    В и D представляват халогенен атом;
    R1 представлява фенил, нафтил или хетероарил, съдържащ 4 или 5 въглеродни атоми, и като хетероатом сяра или азот, и е възможно фенил, нафтил или хетероарил да бъде субституиран с един, два или три заместители, избрани от групата, съдържаща халоген, хидроксил, нитро, амино, азидо, Сьз алкилна група, хидрокси (С^д алкилна) група, (Cj_3 алкил) карбонилна група, (Q.g алкил) амино група, ди(Сьз алкил) амино група, флуоро (СЬ6 алкил) група, перфлуоро (С^ алкилна) група, Сьз алкокси група, фенил, бензил и бензилокси;
    R2 и R3 представляват независимо един от друг водороден атом, СЬ6 алкилна група;
    R5 и R6 представляват независимо един от друг водороден атом, СЬ6 алкилна група, или R5 и R6 заедно образуват С2.6 алкиленова верига, и дават заедно с азотния атом, за който са прикачен хетероцикъл, избран от пиперидил, азетидинил, или пиролидинил, като този хетероцикъл евентуално може да е субституиран с СЬ4 алкилна група.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че:
    А представлява хидроксил;
    В и D и R4 представляват водороден атом;
    R1 е нафтил, тиофен, пиридин или фенил, като е възможно фенилът да бъде субституиран с един, два или три заместители, избрани от групата, ·· ·· ·♦·· ·<
    състояща се от халоген, х®ДЦ(5КРЙл,Дщро* а#йда„ азидо,
    Сьз алкилна група, хидрокси (Сьз алкилна) група, (Сьз алкил) карбонилна група, (C^g диалкил) амино група, перфлуоро (Ομ2 алкилна) група, Сьз алкокси група, фенил и бензилокси;
    R2 и R3 представляват независимо един от друг водороден атом или Сьз алкилна група; и
    R5 и R6 представляват независимо един от друг Сьз алкилна група, или R5 и R6 заедно с азотния атом, към който те са прикачени, са пиперидил, като този пиперидил евентуаално може да бъде субституиран с СЬ2 алкилна група.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че то съдържа:
    2-фенил-3-метил-8-( 1 -диетиламино-2-хидроксиетил)хинолин
    2-фенил-3-метил-8-( 1-(R )-[2’-(В)-метилпиперидино]-2-хидроксиетил)хинолин
    2-фенил-8 -(1-диетиламино-2-хидроксиетил)хинолин
    2-тиофен-2-ил-8-( 1-диетиламино-2-хидроксиетил)хинолин, или
    2-(2-флуорофенил)-3-метил-8-( 1 -диетиламино-2-хидроксиетил)хинолин
  5. 5. Съединения с формула III:
    III в която значенията на R1, R2, R3, R4, В и D са както са дефинирани за съединенията с формула I, описани в претенция 1.
  6. 6.
    Метод за получаване • 94· • · · 4 44 4
    4 4 44 444 ·· ····
    I, както е описано в претенции 1 до 4, в която А представлява хидроксилна група, характеризиращ се с това, че се защитава хидроксилната група, която е съседно разположена по отношение на групата В, в съединението с формула III:
    R4
    III за да се получи съединение с формула II:
    II в която Pg представлява защитна група, като съединението с формула II, след евентуално активиране на хидроксилната група, реагира с амин с формула NHR5R6; така полученото съединение с формула I след това се депротектира, при което значенията на R1, R2, R3, R4, R5, R6, D и В на съединенията с формула II и III на посочения амин са същите, както дефинираните за съединението с формула I, по начина, описан в претенция 1.
  7. 7. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че се състои от съединение, както е защитено в коя да е претенция от 1 до 4.
    ·· ·· ·· ···· ·Ο 99
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 999 9 9 9
  8. 8. Фармацевтичен състав,.$ва, че съдържа съединение, както е описано в претенции от 1 до 4 и един или повече подходящи ексципиенти.
  9. 9. Използване на съединенията съгласно претенции от 1 до 4 за получаване на лекарствени средства за лечение на уринарни смущения, венозна недостатъчност, мигрена или гастроинтестинални нарушения.
  10. 10. Използване съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че лекарственото средство е предназначено за лечение на уринарни стресови смущения.
BG106737A 1999-11-25 2002-05-22 2-арилхинолинови производни, тяхното получаване иприложение като терапевтични средства BG106737A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9914817A FR2801589A1 (fr) 1999-11-25 1999-11-25 Derives de 2-arylquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2000/003224 WO2001038310A1 (fr) 1999-11-25 2000-11-21 Derives de 2-arylquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106737A true BG106737A (bg) 2003-04-30

Family

ID=9552515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106737A BG106737A (bg) 1999-11-25 2002-05-22 2-арилхинолинови производни, тяхното получаване иприложение като терапевтични средства

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6617336B1 (bg)
EP (1) EP1240146A1 (bg)
JP (1) JP2003526633A (bg)
KR (1) KR20020058036A (bg)
CN (1) CN1413196A (bg)
AU (1) AU2521501A (bg)
BG (1) BG106737A (bg)
BR (1) BR0015787A (bg)
CA (1) CA2392149A1 (bg)
CZ (1) CZ20021786A3 (bg)
EA (1) EA200200462A1 (bg)
EE (1) EE200200266A (bg)
FR (1) FR2801589A1 (bg)
HR (1) HRP20020455A2 (bg)
HU (1) HUP0203455A3 (bg)
IL (1) IL149653A0 (bg)
IS (1) IS6391A (bg)
MX (1) MXPA02005019A (bg)
NO (1) NO20022482L (bg)
PL (1) PL356159A1 (bg)
SK (1) SK7162002A3 (bg)
TR (1) TR200201352T2 (bg)
WO (1) WO2001038310A1 (bg)
ZA (1) ZA200204064B (bg)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5147204B2 (ja) * 2006-07-27 2013-02-20 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体の製造方法
TW200823182A (en) * 2006-08-01 2008-06-01 Praecis Pharm Inc Chemical compounds

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2731708B1 (fr) * 1995-03-13 1997-04-30 Synthelabo Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JP2000506157A (ja) 1996-03-08 2000-05-23 サンテラボ （２―アミノエチル）ベンゾフラン誘導体、その製造およびその治療的使用
FR2752839B1 (fr) * 1996-08-29 1998-10-09 Synthelabo Derives de benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2752840A1 (fr) * 1996-08-29 1998-03-06 Synthelabo Derives de benzothiophene, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2756564B1 (fr) * 1996-12-04 2004-05-14 Synthelabo Derives d'acide quinoleine-8-carboxylique, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2783247B1 (fr) * 1998-09-10 2000-11-17 Synthelabo Derives de 2-aminoethyl-quinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2785903B1 (fr) * 1998-11-17 2002-10-25 Synthelabo Derives de 1-aminoethylquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
PL356159A1 (en) 2004-06-14
US6617336B1 (en) 2003-09-09
NO20022482D0 (no) 2002-05-24
CA2392149A1 (en) 2001-05-31
CN1413196A (zh) 2003-04-23
BR0015787A (pt) 2002-08-13
WO2001038310A1 (fr) 2001-05-31
JP2003526633A (ja) 2003-09-09
EP1240146A1 (fr) 2002-09-18
HUP0203455A2 (hu) 2003-02-28
FR2801589A1 (fr) 2001-06-01
KR20020058036A (ko) 2002-07-12
AU2521501A (en) 2001-06-04
EE200200266A (et) 2003-06-16
IS6391A (is) 2002-05-21
SK7162002A3 (en) 2002-11-06
HRP20020455A2 (en) 2003-08-31
TR200201352T2 (tr) 2003-02-21
IL149653A0 (en) 2002-11-10
CZ20021786A3 (cs) 2002-08-14
NO20022482L (no) 2002-07-24
EA200200462A1 (ru) 2002-10-31
MXPA02005019A (es) 2003-01-28
HUP0203455A3 (en) 2003-12-29
ZA200204064B (en) 2003-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2330034C1 (ru) [4-(5-аминометил-2-фторфенил)-пеперидин-1-ил]-(4-бром-3-метил-5-пропокситиофен-2-ил)-метанон гидрохлорид как ингибитор триптазы тучных клеток
JP2000516252A (ja) １，４―複素環式メタロプロテアーゼ阻害剤
JP7025555B2 (ja) 一過性受容体電位ａ１イオンチャネルの阻害
US9353113B2 (en) Tetrahydrocarboline derivative
US20060025589A1 (en) 2-Thiohydantoine derivative compounds and use thereof for the treatment of diabetes
RU2335496C2 (ru) Арилкарбонилпиперазины и гетероарилкарбонилпиперазины для лечения опухолевых заболеваний (варианты), лекарственное средство (варианты), способ его получения и способ лечения опухолевых заболеваний
JP2651043B2 (ja) ジフェニルメチルピペラジン誘導体
JPH1171351A (ja) 置換キノロン誘導体及びこれを含有する医薬
NO874194L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater
KR20190003765A (ko) 신규 2,4,6-트리치환된-s-트리아진 화합물, 그 제조방법 및 용도
BG106737A (bg) 2-арилхинолинови производни, тяхното получаване иприложение като терапевтични средства
KR20120122705A (ko) 혈관 신생 억제 및 항산화 효과를 가지는 이미다졸계 알칼로이드 유도체 및 이의 제조방법
WO1996022978A1 (en) Substituted phenyl compounds as endothelin antagonists
KR101720060B1 (ko) 비닐 설폰 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 시신경 척추염 예방 또는 치료용 약학조성물
KR102640385B1 (ko) 고혈압 및/또는 폐 섬유증 치료용 조성물
US20030097000A1 (en) 2-Phenyl-quinoline derivatives, preparation method and therapeutic use thereof
US6331549B1 (en) 1-aminoethylquinoline derivatives for treating urinary incontinence
US11718592B2 (en) Oxadiazole derivative
WO2018053587A1 (en) Compositions for the treatment of hypertension and/or fibrosis
KR20100090187A (ko) 안정한 ｓ―니트로소티올, 그의 합성 방법 및 용도
CA3227149A1 (en) Deuterated compounds
KR20080099871A (ko) 신규의 헤테로싸이클릭 싸이클로알킬 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JPH11158175A (ja) テトラゾール誘導体
JPH0772168B2 (ja) グアニジノ安息香酸エステル誘導体
Putnins TECHNICAL FIELD