BG106442A - Мезопрогестини (прогестерон рецептор модулатори) за лечение и профилактика на хормонозависими доброкачествени гинекологични заболявания - Google Patents
Мезопрогестини (прогестерон рецептор модулатори) за лечение и профилактика на хормонозависими доброкачествени гинекологични заболявания Download PDFInfo
- Publication number
- BG106442A BG106442A BG06442A BG10644202A BG106442A BG 106442 A BG106442 A BG 106442A BG 06442 A BG06442 A BG 06442A BG 10644202 A BG10644202 A BG 10644202A BG 106442 A BG106442 A BG 106442A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- treatment
- prevention
- mesoprogestins
- dysmenorrhea
- mesoprogestin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до използване на мезопрогестини, нов клас прогестерон рецептор модулатори (PRMs), за лечение и профилактика на доброкачествени хормонозависими гинекологични заболявания като ендометриоза, маточни фиброиди, следоперативни перитонеални сраствания, дисфункционални маточни кръвотечения като метрорагия, менорагия и дисменорея. Методът за лечение и профилактика на тези заболявания се осъществява, като се прилага ефективно количество мезопрогестин. Мезопрогестините са съединения, имащи както агонистична, така и антагонистична активност по отношение на прогестероновия рецептор(PR) in vivo. Те стабилизират функцията на PR на междинно ниво агонист/антагонист. Дневната доза мезопрогестин е от 0,5 до 100 mg, за предпочитане от5,0 до 50 mg, най-добре от 10 до 25 mg. Предпочитаните мезопрогестини са J 867, J 912, J 956 и J 1042.
Description
МЕЗОПРОГЕСТИНИ (ПРОГЕСТЕРОН РЕЦЕПТОР МОДУЛАТОРИ) ЗА ЛЕЧЕНИЕ И ПРЕДПАЗВАНЕ ОТ ДОБРОКАЧЕСТВЕНИ ХОРМОНОЗАВИСИМИ ГИНЕКОЛОГИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ
ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Изобретението се отнася до лечението и предпазването от основните доброкачествени гинекологични заболявания, включващи пролиферативни състояния, като ендометриоза, маточни фиброиди и следоперативни перитонеални адхезии, както и менструални синдроми, дисфункционални кръвоизливи (метрорагия, менорагия) и дисменорея.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
По принцип тези заболявания се третират със средни или високи дози прогестини. Това лечение, чиято ефективност понякога
е твърде променлива, често се съпровожда с нежелателни странични ефекти, включително и метаболитни промени (увеличаване концентрацията на LDL - low density lipids, и намаляване на HDL - high density lipids), промени в настроението и кървене след спиране на лечението).
Напоследък антагонисти, конкуриращи за свързване с прогестероновия рецептор (антипрогестини), включващи onapriston, RU 486 (mifepriston) са предложени като един нов подход за лечение на ендометриозите и дизменореята (ЕР 0 266 303 В1), маточни фиброиди [Yen SSC (1993), Use of antiprogestins in the management of endometriosis and leiomyomata. In Donaldson M:s., Dorflingen (eds). Clinical applications of Mifepristone (RU 486) and other antiprogestins. National Academy Press, Washington, DC, pp 189209; Kettel L.M., Murphy A. A., Morales A. J. et al, (1996) Treatment of endometriosis with the antiprogesterone mifepristone (RU 486). Fertil Steril 65:23-28], и растройства, съпроводени c маточно кървене (WO 96/23503).
Потенциалното оттегляне от прилагането на антипрогестините се дължг на факта, че при неправилно прилагане те водят до аборт, което твърдение не е доказано напълно.
Ендометриоза
Ендометриозата е хронично заболяване, характеризиращо се с ектопичен растеж на ендометриума, извън маточната кухина. Точна статистика за случаите с ендометриоза няма, независимо от усилията да се определи колко често се среща и да се определи степента на нейното разпространение при специфични клинични състояния (6, 8, 9, 11). Честотата на това заболяване варира от 5 % до 55%. То се характеризира с хистологично доброкачествена пролиферация и функция на ендометриалните жлези и строма извън техните физиологични места.
Яйчниците са най - често срещаното място за развитие на ендометриозата (50%-60%). Другите често засягани места са: утеросакралните лигаменти, cul-de-sac, утеровезикалният перитонеум, ретровагиналният септум и маточните лигаменти. Ендометриозни лезии също могат да се открият в някои органи, например, сигмоидното дебело черво, апендикса, ректума, пикочния мехур и др.
Ендометриозата трябва да се разглежда като заболяване с различна сериозност, което често се среща в комбинация с безплодие и със значителна нефункционална болка в таза. Клиничните симптоми на ендометриозата включват дисменорея, диспареуния, хронични болки в таза, дизурия, различни генитоуринарни симптоми, дължащи се вторично на запушване на уретрата и/или засягане на мехура, болезнена дефекация, чувство за притискане в ректума, смущения в дефекацията, смущения в изпразването на червата, ненормални кръвотечения, включително менорагия или метрорагия, първично или вторично безплодие, повтарящи се спонтанни аборти.
Главните клинични симптоми са първична или придобита дисменорея, диспареуния и болки в таза, главно повреме на овулация.
Основните цели при медикаментозното лечение на ендометриозата са да се предизвика атрофия на ендометриозните лезии и да се предизвика ациклично хормонално състояние чрез прилагането на GnRH (гонадотропин - релизинг хормони) антагонисти /агонисти или чрез непрекъснато лечение с прогестини. Най-общо това лечение довежда до хипоестрогенно състояние и предизвиква подобрение на състоянието.
Най-често използваните прогестини за медикаментозно лечение на ендометриозата са danazol и gestrinon. Danazol е изоксазолово производно на 17 - етил тестостерон с изразена андрогенна активност. Gestrinon е производно на 19 нортестостерон с потенциални гестагенни и андрогенни свойства. Той има някои предимства пред danazol, например по - рядка честота на въвеждане, по - добър контрацептивен ефект и по малко влияние върху липидния метаболизъм. Danazol, най - често използваният протестни, се счита, че действува посредством подтискане секрецията на гонадотропин, но напоследък са
натрупани все повече доказателства, че това лекарство има поширок механизъм на действие, включително и директно инхибиране на ектопичната ендометриална тъкан. Лечението с danazol е свързано със значителни странични ефекти. Най - малко 85% от жените, лекувани с danazol, получават такива странични ефекти (67 ,68), като: андрогенни и анаболни промени (акне или мазна кожа, спадане тембъра на гласа, увеличаване на теглото, повишена концентрация на липопротеините с ниска степен на гъстота и намаляване на липопротеините с висока степен на гъстота (HDL, LDL), други странични ефекти като едем, повишено кръвно налягане, дължащо се на глюкокортикоидната и минералкортикоидна странична активност на danazol и кървене извън менструация.
Подтискане на хипофизата може да се получи чрез GnRH агонисти и GnRH - антагонисти. Различни GnRH - агонисти се използват понастоящем за лечение на ендометриозата. Лечебният режим довежда до силно намаляване на естрогените, състояние на спрял мензис, с незначителни стероидни странични ефекти. GnRH аналози също са ефективни при лечението на ендометриозата. Субективният и обективен ефект от това лечение е съпоставимо, а в някои случай е дори по-добро от това с danazol (72-77). Признаците и симптомите, дължащи се на намаляването на естрогените (горещи вълни, психически промени, главоболие, лесна уморяемост и др) са основните странични ефекти. Като допълнение, лечението с GnRH - аналози може да предизвика остеопороза (76,77). Възможността за ускоряване на тези костни промени повреме на предизвиканата от GnRH - аналозите овариална супресия е главният недостатък при иначе ефективното лечение на ендометриоза.
Междувременно допълнителни лечебни режими са предложени за преодоляване подтиснатото производство на естрогени повреме на лечението с GnRH, посредством селективни модулатори на естрогенните рецептори (SMER), като например raloxifene (SAG: WO 97/27863; Eli Lilly).
Менорагия
Менорагията се дефинира като менструално кървене > 80 ml на отделен менструален цикъл, синдром с недобре изяснен все още произход и един от най - важните проблеми в гинекологията. Около 60% от жените с такава диагноза претърпяват хистеректомия в период от 5 години след поставяне на диагнозата. Сегашното медикаментозно лечение остава все още незадоволително. Най често предписваният медикамент в Европа за акутно третиране повреме на мензис е norethistrone (~ 40%), следват нестероидни антивъзпалителни медикаменти (NSAID) мефенаминова киселина (~ 30%) и антифибринолитичното средство транексаминова киселина (5%) (Intercontinental Medical Statistic 1994). Последният медикамент изглежда е най - ефективен при жени с овулаторна менорагия - кръвозагубата се намалява с 45% след въвеждането му повреме на кървене. Напоследък интраутеринна система с levonorgestrel (Mirena) се прилага за предотвратяване на менорагия. Най - нови изследвания показват, че и двете лечения, levonorgestrel intrauterine system (Mirena) или орално въвеждане на norethisterone в доза от 5 mg три пъти дневно от 5-я до 26-ия ден от цикъла, за три последователни цикъла, довеждат до ефективно лечение (профилактика) на менорагията в смисъл до редуцирането й в нормални стойности. Обаче, и двата лечебни режима довеждат до повишена честота на менструалните кръвотечения (50% от жените третирани с Mirena и 36%, получили norethisterone) (Irvine et al.,1998).
Дисменорея
Дисменореята се предизвиква от болезнени контракции на матката. Жените с дисменорея имат по - високо вътрематочно отпускане и по - висок пик при стягането в сравнение с нормалните контроли. Точният механизъм на болката при дисменореята е все още неизяснен. Дисменореята най - вероятно се предизвиква от повишени над нормалното ниво контракции на матката, както и от вазоконстрикция на спиралните артерии повреме на менструацията (Pickets et al., 1965; Csapo et al.,1977). Предотвратяването на маточните контракции и на вазоконстрикцията на маточните съдове би могло да доведе до намаляване на перименструалната болка. Дисменореята може да бъде класифицирана като първична и вторична дисменорея (Dawood 1985; 1990). При първичната дисменорея има болезнени менструални контракции, но няма доловима патология в таза, свързана с тях. При вторичната дисменорея, обаче, се открива доловима патология в таза (например ендометриоза), която предизвиква болознени менструални крампи.
Първичната дисменорея е едно от най - често срещаните гинекологични страдания и засяга почти 50% от всички жени след пубертета (Dawood 1985;1990). Със създаването на оралните контрацептиви и NSAIDs, за които се знае, че въздействуват ефективно на първичната дисменорея, този процент практически може да се окаже по - нисък. Около десет процента от жените с първична дизменорея имат значителни болки, които ги правят неработоспособни за един до три дни всеки месец, ситуация, водеща до чести отсъствия (Svennerud 1959) и като следствие от тях икономически загуби (Dawood 1985). Дисменореята поради тези причини е значителен медицински и икономически проблем и поради това едно по - добро (просто, ефективно) лечение може да намали загубите, предизвикани от това заболяване, както на жените, така и на обществото.
Първичната дисменорея протича като едно монопричинно заболяване, докато вторичната дизменорея може да бъде предизвикана от различни други разстройства, включително ендометриоза или фиброза на матката. Най - общо, лечението на първичната дисменорея е медикаментозно, докато вторичната дисменорея обикновенно изисква хирургично лечение за премахване на патологичните изменения (изключение: вторична дисменорея, предизвикана от ендометриоза и IUDs). Първичната дисменорея се среща най - често в млади жени под двадесет години или в началото на дведесете години и намалява след 30 годишна възраст (Widholm, 1979). Първичната дисменорея може да се диагностицира на база историята на заболяването и клиничното протичане, физическо изследване и трансвагинално ултразвуково сканиране за изключване на ненормалности на матката (Dawood, 1990).
Комбинацията OCs и NSAIDs се прилагат широко за предпазване или лечение на перименструалната болка. И двата вида медикаментозно лечение са ефективни при около 80-90% от жените с първична дисменорея (Dawood, 1990). Обаче, 10-20% от жените, страдащи от първична дисменорея са резистентни към всякакъв вид лечение. В Германия ibuprufen (Urem, Gynofug) са най - популярните NSAID при дисменорея. Обаче не всички жени/момичета с първична дисменорея вземат OCs или понасят лечението с NSAIDs. Това се отнася най - често за момичета между 13 и 16 години. Алтернативно медикаментозно лечение използва токолитични лекарства, като блокатори на калциевите канали (Sandah et al., 1979) или betamimetics (Dawood 1990). Тези медикаменти действуват посредством подтискане на маточните контракции, но не се оказват подходящи при много болни, за гинеколозите и за лекарите на обща практика, поради което не
намират голямо приложение. Същото се отнася и за прогестеронотделящите IUS. Транскутанната електрическа стимулация на нервите (TENS) показва ефективност само при около 30% от жените с различни типове дисменорея (Lundberger et al., 1985).
Ето защо, друга по - толерентна и/или по - приемлива стратегия за лечението на гореизброените състояние е крайно необходима.
СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО И ПРЕДИМСТВА
Настоящото изобретение се отнася до прилагането на мезопрогестини, нов клас прогестерон - рецепторни модулатори (PRMs), за лечение или предпазване от доброкачествени, хормонозависими гинекологични заболявания.
Изобретение се отнася и до използването на мезопрогестините за приготвяне на медикаменти за лечение на гинекологични заболявания, например ендометриоза, маточна фиброза, следоперативни перитонеални сраствалия, дисфункционални кръвотечения (метрорагия, менорагия) и дисменорея.
Настоящото изобретение се отнася също така и до използване на мезопрогестини за приготвяне на медикаменти за предпазване от гинекологични разстройства, като постоперативни перитонеални сраствания, дисфункционални маточни кръвотечения (метрорагия, менорагия) и дисменорея.
Изобретението се отнася и до лечението или профилактиката на гореизброените заболявалия у женските организми, главно у жени, които се нуждаят от лечение или профилактика на едно или повече от тези разстройства с ефективно количество на мезопрогестин.
И накрая, изобретението се отнася до прилагането на дневна доза от 0,5 до 100 mg мезопрогестин за лечението на гореизброените състояния, като предпочитаната дневна доза е от 5 до 50 mg мезопрогестин, а най - предпочитаната дневна доза е от 10 до 25 mg мезопрогестин.
Като мезопрогестини се използват съединенията, описани в DE 43 32 283 и DE 43 32 284, които са подходящи за целите на настоящото изобретение.
Като мезопрогестини се предпочитат съединенията J867, J912, J900, J914 и J956 [ J867 [4-[170-метокси-17-а (метоксиметил)З-оксоестра-4, 9-диен-11р-ил]бензалдехид-(1Е)-оксим] и J912 [4-(17 β -хидрокси-17а-(метоксиметил)-3-оксоестра-4, 9-диен-11 β ил]бензалдехид-(1Е)-оксим] и двете съединения са от DE 43 32 283) и J900 [4-(17 β-метокси-! 7а-(метоксиметил)-3-оксоестра-4, 9-диен
11Р-ил]бензалдехид-(1Е)-[О-(етокси)карбонил]оксим], J914 [4-[17 р-метокси-17-а-(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-диен-11 βил]бензалдехид-(1Е)-(О-ацетил)оксим] и J956 [4-[17 р-метокси-17а(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-диен-11 Р-ил]бензалдехид-(1Е)-(0(етиламино)карбонил)оксим] ( всичките са от DE 43 32 284) и J 1042 [4-[17Р-метокси-17-а-(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-диен11-Р-ил]бензалдехид-(1 Е)-[О-(етилтио)карбонил]оксим ( германска заявка да патент 198 09 845.6)] за лечение или профилактика на погоре описаните състояния, както и за мезопрогестиново съединение във фармакологични състави и комбинации, споменати там, които могат също да се използват за лечение или профилактика на погоре описаните състояния.
J 867 е описано в DE 43 32 283, a J 900 и J 914 са описани в DE 43 32 284, както и в съответните заявки за патенти, като компоненти, притежаващи силен антипрогестагенен ефект и сравнено с RU 486, показващи значително намалена антиглюкокортикоидна активност. Нещо повече, за тези съединения се съобщава, че притежават (индиректни) антиестрогенни свойства, довеждащи до намаляване теглото на матката в циклични морски свинчета.
Тези ефекти дават възможност за разширяване на това допълнително подобряващо въздействие върху патологично променени тъкани, при които естрогените стимулират растежа (ендометриозни полета, миоми и др), но това само се споменава, без да бъде точно наблегнато на факта, че са подходящи при тези индикации· Нещо повече, при тази само споменавана възможност, не се отбелязва нищо относно активните дози, които биха могли да се използват при лечение на горепосочените състояния.
Прогестагенната активност на тези съединения изобщо не е спомената в тези описания.
Съгласно настоящото настоящото изобретение мезопрогестините се определят като съединения, притежаващи както агонистична, така и антагонистична активност по отношиние на прогестероновия рецептор (PR) in vivo. Като прогестини и антипрогестини мезопрогестините показват висок афинитет на свързване към PR. Обаче, мезопрогестините притежават различни фармакодинамични свойства в сравнение както с протестните, така и с антипрогестините. Притежаването на прогестерон агонистична активност от мезопрогестините, измерена по общоприетите биологични тестове in vivo, представлява ключово свойство на този нов клас PRMs. Тази активност остава, обаче, по-ниска от тази на прогестерона в платото на кривата доза-отговор. Мезопрогестините не могат да поддържат бременост в овариектомирани бременни гризачи, като мишки или плъхове.
При класическото биологично изследване, тестът на McPhail, проследяващ прогестагенния или антипрогестагенния ефект в зайци (Selye Н., Textbook of Endocrinology, 1947, рр. 345-346), прогестеронът предизвиква максимално приетата стойност на активност от 4 McPhail единици. Третирането с мезопрогестин при липса на прогестерон води до по-висок McPhail резултат в сравнение с всякакви дози от RU 486, над 0,5-1, най-често 2,0-3,0, но тези резултати са значително по-ниски от 4 до получаване на платовиден ефект, в сравнение с клинично прилаганите дози при необходимите показания (от 0,01 до 30 mg/заяк).
Капацитетните възможности на мезопрогестините, като антагонисти на прогестероновата функция също се тестират в McPhail единици и са в границите между 3 и 4. Мезопрогестинът инхибира ефекта на прогестерона в значителна степен, но максималното инхибиране е по-ниско от това, което се предизвиква от RU486 или други чисти антипрогестини (като onapriston например).
Счита се, че мезопрогестините стабилизират функцията на PR на някакво междинно ниво на активност, което дава възможност за нови клинични приложения при лечение на гинекологичните заболявания.
Съответните функционални състояния не могат да се получават с прогестини или антипрогестини.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Фармакологични резултати, демонстриращи приложението на мезопрогестините, съгласно препоръките в претенциите.
PR антагонистичните и агонистични свойства на мезопрогестините са изследвани чрез теста на McPhail, съгласно метода на Selye (Testbook of Endocrinology, 1947, рр. 345-346).
А) Изследване на PR агонистични свойства на мезопрогестините в зайци (Фигура 1 А).
Прогестагенната активност на J867, J956 , J1042 и RU486 (в дози от 0,003 до 100 mg/заяк) е изследвана в подготвени с естрадиол млади зайци посредством 4-дневно подкожно третиране (s.c.) при отсъствие на прогестерон. Прогестагенният ефект на мезопрогестините е наблюдаван при доза равна или по-голяма от 0,03 mg/заяк. Прогестеронът предизвиква трансформация на ендометриума при доза равна или по-голяма от 0,1 mg, като се постига максимален ефект при 1 mg/животно (приблизително 4 по скалата на McPhail). Никой от тестираните прогестини (J 1042, J867, J956) не успява да достигне максималния ефект на прогестерона. J956 показва двуфазен отговор при този тест с максимален ефект по скалата на McPhail от 1,5 при дози от 0,3 до 1 mg/заяк.
В) Изследване на PR антагонистични свойства на мезопрогестините при зайци (Фигура 1В).
По подобен начин антипрогестагенната активност на J867, J956, J1042 и RU486 (дози от 0,001 до 100 mg/заяк) се изследват в подготвени с естрадиол млади зайци след 4-дневно подкожно третиране в присъствието на прогестерон (1 mg/заяк, подкожно). За първи път антипрогестагенен ефект от мезопрогестините и RU486 се открива при дози от 0,3-1 mg/животно (McPhail индекс 0 = няма трансформация; 4 = пълна трансформация). Антипрогестагенната активност на мезопрогестините, при високи, клинично съвместими дози (3-30 mg/заяк) са по- ниски спрямо тези, получени при RU486.
В модел, използващ морски свинчета, който дава по-добра възможност за предвиждане на ефекта при хора с оглед абортпредизвикващата активност (Eiger W, Beier S, Chwalisz K, Fanrich M, Hasan Sh, Henderson D, Neef G, Rohde R, 1986, Studies on the mechanism of action of progesterone antagonist. J. Steroid Biochem., 25, 835-845), мезопрогестините J 867, J 912, J 956, JI042 при дозировка от lOOmg/kg/дневно предизвикват аборт максимум в 20% от случаите.
Притежаването на агонистична активност от прогестероновия рецептор е оценена по отношение, предпазване от ендометриална хиперплазия, дължаща се на противоестрогенния ефект върху ендометриума. Признаците на ендометриалната хиперстимулация са описани по-рано като следствие на продължително третиране на ендометриума с RU486 (Murphy А.А., Kettel L.M., Morales A.J. et al., (1995) Endometrial effect of long-term, low-dose administration of RU486, Fertil. Steril. 63:761-766).
С.Оценка на аборт предизвикващия ефект
Физиологични основи.
Морските свинчета се счита, че са един подходящ модел за проучване на човешката бременност и раждане (Eiger W., Fahnrich М, Beier S., Quing S.S., Chwalisz K., 1987, Endometrial and myometrial effects of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs, Amer. J. Obstet. Gynecol, 157; 1095-1074; Eiger W., Neef G., Beier S., Fahnrich M., Grundel M., Heermann J., Malmendier D., Laurent D., Puri C.P.,Singh, M.M.,Hasan, S.H.,Becker H., 1992, Evaluation of antifertility activities of antigestagens in animal model, In Puri CP and Van Look PFA(eds), Current concepts in fertility regulation and reproduction, Wiley Eastern Limited, New Delchi, pp. 303-328; Eiger W., Faenrich M., Beier S., Quing S.S., Chwalisz K., 1986, Mechanism of action of progesterone antagonists in pregnant guinea pigs, Contraception, 6:47-62; Eiger W., Chwalisz K., Faehnrich M., Hasan S.H., Laurent D., Beier S., Ottow E., Neef G., Garfield R.E., 1990, Studies on labor-condicioning and labor-inducing effects of antiprogesterone in animal model, hr.Garfield RE (eds), Norwell, pp 153-175). Механизмът за предизвикване на аборт от антипрогестините при тези животни е чрез предизвикване на раждане и изхвърляне на плода. Абортпредизвикващият ефект при плъхове повреме на твърде ранна бременост се предизвиква посредством инхибиращ ефект върху нидацията и много по-рядко чрез предизвикване на маточни контракции. Изследвания, проведени върху модел плъхов, довеждат до свръхопределяне на потенциала на антипрогестините да прекъсват бремеността при жени. Обратно, при използване на модел морско свинче, независимо от дозата на антипрогестините, има по-голяма вероятност за прекъсване на бремеността, подобно на ситуацията при хора (Eiger et al, Current concepts in Fertility, Regulation and Reproduction, цитирана по-горе). Нещо повече, и при хората и при морските свинчета има строг синергизъм между антипрогестините и простагландините по отношение предизвикване прекъсването на бремеността (виж статиите, цитирани по-горе, както и Eiger W., Beier S., 1983, Prostaglandine und Antigestagene fur den
Schwangerschaftsabbruch (Prostaglandins and antigestagens for pregnancy termination, германски патент DE 3337450 12; Van Look P, Bydgeman M., 1989, Antiprogestational steroids: a new dimension in human fertility regulation, Oxford reviews of reproductive medicine, 11:2-60).
Оценка на активността за предизвикване начало на родов процес: Фигура 2.
Бременни морски свинчета се третират на 43-я и 44-я ден от бремеността и се наблюдават до 50-я ден от бремеността. Ефектите от различните третирания са представени на Таблица 1 и Фигура 2. Типично е за този модел, че изхвърлянето на плода се получава с едно забавяне от няколко дена след третирането. Вижда се, че мезопрогестините имат много по-малка абортпредизвикваща активност в сравнение с RU486. Получава се следната степен на абортпредизвикваща активност: RU486 > J956 > J867 , J912 > J1042. Разликите по отношение абортпредизвикващата активност изглежда имат качествен характер. Няма възможност да се преодолее тази ниска абортпредизвикваща активност на мезопрогестините чрез използване на по-високи дози.
Таблица 1: Изследвания върху относителната свързваща активност (RBA) и ED50 върху абортпредизвикващата активност в бременни плъхове и морски свинчета
Компонент | RBA(%)# | Абортпредизвикваща активност Е05о(пщ/животно/ден,8.с.) | ||
PR1 | GR2 | Плъх3 | Морско свинче4 | |
RU486 | 506 | 685 | 0,98* | 3,8 |
onapristone | 22 | 39 | 1,71* | са 3 |
J302 | 302 | 78 | 0,65* | >100 |
J956 | 345 | 154 | 0,64* | 20 |
J912 | 162 | 16 | 0,36 | >100 |
J 1042 | 164 | 42 | > 10 | »100 |
• no Kaufmann; '-прогестерон =100%, 2-дексаметазон =100%.
3 -дни за третиране 5-7 от бременостга, аутопсия на 9-я ден 4 -дни за третиране 43-я -,44-я от бременостга, аутопсия на 50-я ден • SAS-процедура за Сравняване
Форми за приложение на мезопрогестините за нуждите на настоящото изобретение:
• орална доза в границите от 0,5 mg/дневно до 100 mg/дневно • интрамускулно от 0,1 до 50 mg/дневно • интраутеринно (IUS), интравагинално (гел, гъбообразно)
Галенични форми:
Галеничните форми могат да се приготвят конвенциално, както например е описано в основните патентни заявки за съединенията J 867, J 912, J 956 (DE 43 32 283 и DE 43 32 284).
Също така, формите за приложение могат да се приготвят по известните начини за трансдермално (гелове, пластири) или интравагинално (гелове, супозитории) приложения.
Комбинации от мезопрогестините. съгласно настоящото изобретение, с други фармацевтично активни съединения:
Ендометриоза и маточни фиброиди:
♦ GnRH -агонисти/-антагонисти плюс мезопрогестин разделно (2-3 месеца Оп1<Н-агонисти/-антагонисти последвано от мезопрогестини в продължение на 3-6 месеца до получаване на лечебен ефект).
* Комбинирано приложение на Оп!Ш-агонисти/-антагонисти в продължение на 3-6 месеца, в комбинация с мезопрогестин (add back-therapy) с оглед да се редуцира предизвикани от GnRH странични ефекти (горещи вълни, остеопороза).
• ОпКН-агонисти/-антагонисти за гореизброените цели са подбрани от групата на leuprorelm ( US 4,005,063), cetrorelix (ЕР 0 299 402 Bl), antide WO-A 89/01944), buserelin (GB 1 523 623), ramorelix (EP 0 541 791A), zoladex (US 4 100 274), етилов естер на 2-(4-ацетиламинофенил)-4,7-дихидро-7-(2метоксибензил)-3(М-метил-К-бензиламиноетил)-4-оксотиенол[2,3Ь]-пиридин-5-карбоновата киселина (WO-A95/28405), 5-бензоил-7(2,6-дифлуорбензил)-4,7-дихидро-3-(М-метил-М-ензиламиноме1ил)2-(пропиониламидофенил)-4-оксотиенол[2,3-Ь]-пиридин и Ac-DNal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Lys(Mor)-Pro-D-Ala-NH2 (WO-A 92/20711).
Дисфункционални кръвотечения:
* Комбинация с инхибитори на циклооксигеназата (например мефенаминова киселина, аспирин).
* Комбинация с антифибринолитични агенти (например транексаминова киселина).
Дисменорея:
* Комбинация с инхибитори на циклооксигеназата (например мефенаминова киселина, аспирин).
* Комбинация с N0 донори (нитроглицерин).
Режим за прилагане, използван при различните индикации:
Ендометриоза и маточни фиброиди * виж гореизброените комбинации
Лечение на дисфункционално маточно кървене:
* от началото на кървенето до спиране на кървенето
Предпазване от дисфункционално маточно кървене:
• от ден 1 поне до края на третия месец ежедневно (продължителност от 28 до 60 дни) • Лечение на дисменорея:
* от ден 1 до изчезване на симптомите
Предпазване от дисменорея:
* от ден 3 до 28-я ден преди започване на мензис
ПРИМЕРНИ ИЗПЪЛНЕНИЯ:
1. Спешно лечение на дисфункционално кървене с мезопрогестин.
Жени, страдащи от менорагия или други форми на дисфункционално кървене се третират в продължение на 1 до 10 дни с 5 до 100 mg J 867 .
2. Профилактика на дисфункционалнно кървене с мезопрогестин.
Жени с менорагия или други форми на дисфункционално кървене се третират с 0,5 -25 mg J 867, като се започне от първия ден на кървенето в продължение на 21-60 дни.
3. Третиране на ендометриоза
Жени с ендометриоза се третират в продължение на 3-6 месеца с 5-50 mg J 867, като повреме на лечението се получава намаляване на болката в таза.
4. Последователно третиране на ендометриоза с LHRH и J 867
Жени с ендометриоза се третират за 2-3 месеца с LHRH агонист, например Lupron. След прекратяване на лечението с LHRH-агониста, жените се третират през следващите 3-6 месеца с J 867 с оглед избягване на остеопорозата, предизвикана от продължителното лечение с LHRH-агонисти. Повреме на лечението с 5-50 mg J 867, лечебният ефект от LHRH-агонисти се запазва. Третирането с J 867 не предизвиква естрогенен дефицит, тъй като нивото на естрадиола в плазмата остава непроменено, както е повреме на фоликулиновата фаза.
5. Лечение на маточни фиброиди.
Жени с ендометриоза се третират в продължение на 3-6 месеца с 5-50 mg J 867, като повреме на това лечение се установява намаляване на болката в тазовата област.
Пълното разкритие на всички заявки, патенти и публикации, цитирани по-горе или по-долу и съответната предварителна заявка, подадена под регистров № US 09/386,141 от 31 Август 1999 и пусната за времената процедура от 29 Август 2000 г. са също включени в справката.
Описаните примери могат да бъдат повторени със същия успех при заместване на генеричните или специфичните описани реагенти и/или технологични условия, съгласно настоящото изобретение с тези, описани в приложените примери.
От изложеното описание всеки специалист в тази област може да извлече най-важните особености на изобретението и без да излиза от обсега на изобретението, може да извърши различни промени или модификации на това изобретение, като го адаптира за различни приложения и състояния.
Цитирана литература:I
I
S f
Preston JT, Cameron IT, Adams EJ, Smith SK (1995) Comparative study of tranexamic acid| and norethisterone in the treatment of ovulatory menorrhagia. Br. J Obstet GynecolI
102:401-406
Bonnar J, Sheppard Bl (1996) Treatment of menorrhagia during menstruation: randomisedI controlled trial of ethamsylate, mefenamic acid and tranexamic acid. BMJ 313:579-582
Intercontinental Medical Statistics Ltd. London:IMS,1994
Chwalisz K., Buhimschi I., Garfield R.E. (1996) Role of nitric oxide in obstetrics. Prenat
Neonat Med 1,: 292-329.
Dawood MY (1984) Ibuprofen and dysmenorrhea. Am J Med 77: 87
Dawood MY (1985) Etiology and treatment of dysmenorrhoea Semin Reprod Endocrinol 3:283
Dawood MY (1990) Dysmenorrhoea Clin Obstet Gynaecol 33:168
Dawood MY (1985) Overall approach to managing dysmenorrhoea. In Dawood MY,
McGuire JL Demers LM, eds. Premenstrual syndrome and dysmenorrhoea. Baltimore:
Urban Schwarzenberg, pp: 177
Lundberg T, Bondesson L, Lundstrom V (1985) Relief of primary dysmenorrhoea by transcutaneous electrical nerves stimulation. Acta Obstet Gynaecol Scand 64:491
Pittrof R, Lees C, Thompson C, Martin JF, Campbell S (1996) Glyceryl trinitrate patches reduce pain in women with severe dysmenorrhoea. Brit Med J 312:884
6. Williams, T , Pratt, J H: Endometriosis in 1000 consecutive celiotomies: medicine and management. Am J Obstet Gynecol 129:245 (1977)
8. Redwine D B: The distribution of endometriosis in the pelvis by age groups and fertility. Fertil Steril 47:173 (1987)
9. Houston D E: Evidence for the risk of pelvic endometriosis by age, race and socioeconomic status. Epidemiol Rev 6:167 (1984)
11. Chartman, D L, M D: Modern diagnosis of endometriosis state of the art. J Reproduct Med 33,11:861 (1988)
67. Dmowski, W P; Endocrine properties and clinical application of danazol. Fertil Steril 31:237(1979)
68. Buttram, V C, Reiter, R C, Ward, S: Treatment of endometriosis with danazol: report of a 6-year prospective study. Fertil Steril 43: 3 (1985)
72. Rose, G L, Dowsett, M, Mudge, J E, White, J 0, Jeffcoate, S L: 266. The inhibitory effects of danazol, danazol metabolites, gestrinone and testosterone on the growth of human endometrial cells in vitro, item
73. Schriock, E, Monroe, S E, Henzl, M, Jaffe, R B: Treatment of endometriosis with a potent agonist of gonadotropin-releasing hormone (nafarelin). Fertil and Steril 44:5 (1985)
74. Lemay, A, Maheux, R, Huot, C, Blanchet J, Faure, N: Efficacy of intranasal or subcutaneous luteinizing hormone-releasing hormone agonist inhibition of ovarian function in the treatment of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 158:233 (1988)
75. Cortes-Prieto, J, Lledo, A, Avila, C, Cortes-Garcia, L, D'acunto, A, Luisi, M, ComaruSchally, A M, Schally, A V: Long-acting agonists of LH-RH in the treatment of large ovarian endometriomas. Int J Fertil 32,4:290 (1987)
I i
I
I
I j
I
I i
76. Gudmundsson, J A, Ljunghall, S, Bergquist, C, Wide, L, Nillius, S J: Increased bone turnover during gonadotropin relea-sing hormone superagonist-induced ovulation inhibition. J Clin Endocrinol Metabol 65,1: 159 (1987)
77. Steingold, K A, Cedars, M, Lu, J K H, Randle, D, Judd, H L, Meldrum D R: Treatment of endometriosis with a long-acting gonadotropin-releasing hormone agonist. Obstet Gynecol 69,3:49 (1987)
Claims (11)
1. Използване на ефективно количество мезопрогестин за лечение на доброкочествени, хормонозовисими гинекологични заболявалия.
2. Използване, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че гинекологичните заболявалия са ендометриоза, маточни фиброиди, следоперативни сраствания в таза, дисфункционални кръвотечения (метрорагия, менорагия) или дисменорея.
3. Използване на ефективно количество мезопрогестин за профилактика на доброкачествени хормонозависими гинекологични заболявания.
4. Използване, съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че гинекологичните заболявания са: следоперативни перитонеални сраствания, дисфункционални маточни кръвотечения (метрорагия, менорагия) и дисменорея.
5. Приложение, съгласно която и да е от претенциите от 1 до 4, характеризиращо се с това, че дневната доза на мезопрогестина е от 0.5 до 100 mg.
6. Приложение, съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че дневната доза е от 5,0 до 50 mg.
i I
7. Приложение, съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че дневната доза е от 10 до 25 mg.
8. Приложение на J 867, J 912, J 956 и J 1042, съгласно която и да е от претенции от 1 до 7.
9. Фармацевтичен състав, съдържащ GnRH-агонист или антагонист и независимо от тях мезопрогестин.
10. Фармацевтичен състав, съгласно претенция 9 за лечение на ендометриоза и маточни фиброиди.
11. Фармацевтичен състав, съгласно претенции 9 или 10, характеризиращ се с това, че GnRH-агонистът или антагонистът са подбрани от групата, съдържаща leuprorelin, cetrorelix, antide, buserelin, ramorelix, zoladex, етилов естер на 2-(4ацетиламинофенил)-4,7-дихидро-7-(2-метоксибензил)-3(14-метил-Ь[бензиламиноетил)-4-оксотиенол[2,3-Ь]-пиридин-5-карбоновата киселина, 5-бензоил-7-(2,6-дифлуорбензил)-4,7-дихидро-3 -(Nметил-К-ензиламинометил)-2-(пропиониламидофенил)-4оксотиенол[2,3-Ь]-пиридин и Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-CitLeu-Lys(Mor)-Pro-D-Ala-NH2, а мезопрогестинът е подбран от групата на: J 867, J 912, J 956 и J 1042.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US38614199A | 1999-08-31 | 1999-08-31 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG106442A true BG106442A (bg) | 2002-09-30 |
BG65817B1 BG65817B1 (bg) | 2010-01-29 |
Family
ID=23524338
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG106442A BG65817B1 (bg) | 1999-08-31 | 2002-02-26 | Мезопрогестини (прогестерон рецептор модулатори) за лечение и профилактика на хормонозависими доброкачествени гинекологични заболявания |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1229906B1 (bg) |
JP (1) | JP2003535029A (bg) |
KR (3) | KR100755109B1 (bg) |
AR (1) | AR025457A1 (bg) |
AT (1) | ATE375160T1 (bg) |
AU (1) | AU781840B2 (bg) |
BG (1) | BG65817B1 (bg) |
BR (1) | BR0014161A (bg) |
CA (1) | CA2382580C (bg) |
CO (1) | CO5200772A1 (bg) |
CZ (1) | CZ2002704A3 (bg) |
DE (1) | DE60036723T2 (bg) |
DK (1) | DK1229906T3 (bg) |
EA (1) | EA007854B1 (bg) |
EE (1) | EE05172B1 (bg) |
ES (1) | ES2295050T3 (bg) |
HR (1) | HRP20020267A2 (bg) |
HU (1) | HUP0202429A3 (bg) |
IL (1) | IL148416A0 (bg) |
LT (1) | LT5034B (bg) |
LV (1) | LV12941B (bg) |
ME (1) | MEP13808A (bg) |
MX (1) | MXPA02002191A (bg) |
NO (1) | NO20020999L (bg) |
NZ (1) | NZ517471A (bg) |
PE (1) | PE20010578A1 (bg) |
PL (1) | PL198790B1 (bg) |
PT (1) | PT1229906E (bg) |
RO (1) | RO122179B1 (bg) |
RS (1) | RS50283B (bg) |
SI (1) | SI20852B (bg) |
SK (1) | SK287192B6 (bg) |
UA (1) | UA78184C2 (bg) |
WO (1) | WO2001015679A2 (bg) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10236405A1 (de) | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Schering Ag | Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper Aktivität für die weibliche Fertilitätskontrolle und Hormonersatztherapie |
DE50304970D1 (de) * | 2002-08-02 | 2006-10-19 | Schering Ag | Progesteronrezeptormodulatoren mit erhöhter antigonadotroper aktivität für die weibliche fertilitätskontrolle und hormonersatztherapie |
US20040097591A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-05-20 | Kristof Chwalisz | Use of selective progesterone receptor modulators for the treatment of androgen deficiency |
DE102007011105A1 (de) | 2007-03-02 | 2008-09-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Mineralcorticoid-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung von Endometriose |
WO2010147184A1 (ja) * | 2009-06-17 | 2010-12-23 | 国立大学法人熊本大学 | 月経困難症の予防及び/又は治療薬 |
US8399432B2 (en) * | 2009-10-27 | 2013-03-19 | Lipogen Ltd. | Compositions and methods of treatment for alleviating premenstrual syndrome symptoms |
JP2022548314A (ja) * | 2019-09-23 | 2022-11-17 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | 妊娠を遷延させるためおよび月経または妊娠の合併症の処置の方法 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3633244A1 (de) | 1986-09-26 | 1988-03-31 | Schering Ag | Antigestagene zur hemmung der uterinen prostaglandinsynthese |
DE4332284C2 (de) | 1993-09-20 | 1997-05-28 | Jenapharm Gmbh | 11-Benzaldoxim-17beta-methoxy-17alpha-methoxymethyl-estradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE4332283A1 (de) * | 1993-09-20 | 1995-04-13 | Jenapharm Gmbh | Neue 11-Benzaldoximestradien-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US5681817A (en) * | 1994-02-04 | 1997-10-28 | The Medical College Of Hampton Roads | Treatment of ovarian estrogen dependent conditions |
US5576310A (en) * | 1994-09-20 | 1996-11-19 | Jenapharm Gmbh | 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds |
US5688810A (en) * | 1994-12-22 | 1997-11-18 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Steroid receptor modulator compounds and methods |
EP1382597A3 (en) * | 1994-12-22 | 2004-04-07 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Steroid receptor modulator compounds and methods |
ES2196063T3 (es) | 1995-02-02 | 2003-12-16 | Schering Ag | Utilizacion de agentes antagonistas competitivos de progesterona para la preparacion de medicamentos destinados al tratamiento de hemorragias uterinas disfuncionales. |
DE19604231A1 (de) * | 1996-01-29 | 1997-07-31 | Schering Ag | Pharmazeutisches Kombinationspräparat und seine Verwendung zur Behandlung von gynäkologischen Störungen |
AU710139B2 (en) * | 1996-05-01 | 1999-09-16 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, The | 21-substituted progesterone derivatives as new antiprogestational agents |
WO1998005679A2 (en) * | 1996-08-05 | 1998-02-12 | Duke University | Mixed agonists of the progesterone receptor and assays therefor |
DE19809845A1 (de) * | 1998-03-03 | 1999-09-09 | Jenapharm Gmbh | S-substituierte 11beta-Benzaldoxim-estra-4,9-dien-kohlensäurethiolester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
HUP0105134A2 (hu) * | 1999-01-14 | 2002-04-29 | Bayer Corporation | Szubsztituált 2-arilimino-heterociklusok és ilyen vegyületeket tartalmazó készítmények progeszteron receptorhoz kötődő szerekként való alkalmazásra |
WO2000066590A2 (en) * | 1999-05-04 | 2000-11-09 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods |
-
2000
- 2000-08-31 RO ROA200200229A patent/RO122179B1/ro unknown
- 2000-08-31 NZ NZ517471A patent/NZ517471A/en unknown
- 2000-08-31 KR KR1020027002790A patent/KR100755109B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 BR BR0014161-5A patent/BR0014161A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 JP JP2001519893A patent/JP2003535029A/ja active Pending
- 2000-08-31 EE EEP200200104A patent/EE05172B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 PE PE2000000893A patent/PE20010578A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 AU AU69466/00A patent/AU781840B2/en not_active Ceased
- 2000-08-31 PT PT00957914T patent/PT1229906E/pt unknown
- 2000-08-31 DE DE60036723T patent/DE60036723T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 CZ CZ2002704A patent/CZ2002704A3/cs unknown
- 2000-08-31 CO CO00065515A patent/CO5200772A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 ES ES00957914T patent/ES2295050T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 SK SK299-2002A patent/SK287192B6/sk unknown
- 2000-08-31 EA EA200200282A patent/EA007854B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 DK DK00957914T patent/DK1229906T3/da active
- 2000-08-31 CA CA002382580A patent/CA2382580C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 KR KR1020087016247A patent/KR20080066095A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-08-31 RS YUP-140/02A patent/RS50283B/sr unknown
- 2000-08-31 HU HU0202429A patent/HUP0202429A3/hu unknown
- 2000-08-31 PL PL353930A patent/PL198790B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 EP EP00957914A patent/EP1229906B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-31 UA UA2002032430A patent/UA78184C2/uk unknown
- 2000-08-31 WO PCT/US2000/023770 patent/WO2001015679A2/en active IP Right Grant
- 2000-08-31 AR ARP000104538A patent/AR025457A1/es unknown
- 2000-08-31 KR KR1020077011455A patent/KR100864547B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 SI SI200020042A patent/SI20852B/sl not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 AT AT00957914T patent/ATE375160T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-31 IL IL14841600A patent/IL148416A0/xx unknown
- 2000-08-31 ME MEP-138/08A patent/MEP13808A/xx unknown
-
2002
- 2002-02-26 BG BG106442A patent/BG65817B1/bg unknown
- 2002-02-28 NO NO20020999A patent/NO20020999L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-02-28 MX MXPA02002191A patent/MXPA02002191A/es active IP Right Grant
- 2002-03-21 LT LT2002031A patent/LT5034B/lt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-28 HR HR20020267A patent/HRP20020267A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-28 LV LVP-02-53A patent/LV12941B/lv unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20120015917A1 (en) | Use of Estrogenic Compounds in Combination with Progestogenic Compounds in Hormone-Replacement Therapy | |
JP2010508275A (ja) | 用量漸増長期サイクル治療プログラムを利用するホルモン処置の方法 | |
Robbins et al. | Mifepristone: clinical pharmacology | |
SK78997A3 (en) | Compounds with progesterone-antagonistic and anti-oestrogen properties intended for combined use in female contraception | |
JP2008515909A (ja) | 上昇用量延長サイクル療法を利用するホルモン処置の方法 | |
US20110033519A1 (en) | Device with Aromatase Inhibitor for the Treatment and Prevention of Uterine Fibroids and Method of Use | |
Angioni et al. | Progestins for symptomatic endometriosis: results of clinical studies | |
KR100755109B1 (ko) | 양성 호르몬 의존성 부인과 질병의 치료 및 예방을 위한메조프로게스틴 (프로게스테론 수용체 조절물질) | |
Baird | Antigestogens | |
Jain et al. | Comparison of ovarian follicular activity during treatment with a monthly injectable contraceptive and a low-dose oral contraceptive | |
US8193252B1 (en) | Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) for the treatment and prevention of benign hormone dependent gynecological disorders | |
Ashok et al. | The antiprogestogen mifepristone: a review | |
Dima et al. | NEW OPTION IN PHARMACOLOGICAL TREATMENT OF UTERINE FIBROIDS: SELECTIVE PROGESTERONE RECEPTOR MODULATORS | |
Dima et al. | New Option Option in Pharmacological Treatment of Uterine Fibrinoids: Selective Progesterone Receptor Modulators | |
Kulp et al. | Endometriosis: Pathogenesis and management of pain | |
Ruhland et al. | endometriosis treatment: an updated review | |
Patel | 6 Hysteroscopic Implications | |
CN1450892A (zh) | 中孕酮(孕酮受体调节剂)用于治疗和预防激素依赖性良性妇科疾病 |