BG106248A

BG106248A - Производство на терапевтична микропяна

Info

Publication number: BG106248A
Application number: BG106248A
Authority: BG
Inventors: Tariq Osman; Sheila FLYNN; David Dakin WRIGHT; Anthony HARMAN; Timothy BOORMAN
Original assignee: Btg International Limited
Priority date: 1999-05-26
Filing date: 2001-12-20
Publication date: 2002-08-30
Also published as: SA00210274B1; MY125539A; DK1637127T3; CA2373939C; US7025290B2; NO339715B1; BRPI0010891B1; EP2759291A1; WO2000072821A1; US20170157046A1; IL146394A; ATE313317T1; US7604185B2; CA2661728C; US20030082243A1; PT2759291T; CZ302999B6; KR100720782B1; HK1041437A1; US20040101480A1

Abstract

Изобретението се отнася до терапевтични втвърдяващи се микропени, до методи и устройства за получаването им. Чрез тях се получава инжектируема, с консистентен профил пяна, при минимална намеса на лекар, като се използват големи обемни проценти от диспергируеми в кръв газове. По този начин се избягва употребата на потенциално опасни количества от азот.

Description

Изобретението се отнася до яроизродстоо на микропяна, включваща втвърдяващ се материал, по-специално втвърдяваща се течност, която микропяна е подходяща за прилагане при лечение на различни медицински състояния, включващи кръвоносни съдове, поспециално варикозни вени и други нарушения, включващи венозни увреждания.

ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Втвърдяване (склероза) на варикозни вени се основава на инжектирането във вените на течни втвърдяващи се субстанции, които между другото чрез предизвикване на локализирана възпалителна реакция, способстват за елиминирането на тези нередовни вени. Когато се инжектира втвърдяваща се субстанция в течна форма, тя се смесва с кръвта, съдържаща се във вената и се разрежда в нея в неизвестна пропорция. Резултатите са несигурни, което се дължи на свръхдозиране или недостатъчно дозиране и са ограничени до къси варикозни участъци. Когато размерът на варикозните вени, които трябва да бъдат инжектирани, намалява, това разреждане е по-малко и получените резултати са по-предсказуеми.

Доскоро втвърдяването беше техника, избирана в случаи на малки и средни варикозни вени, а тези с диаметър равен на или по-голям от 7 mm, се лекуваха чрез хирургическа операция. Втвърдяването (склерозата) и хирургическата операция се допълват взаимно, но лечението чрез втвърдяване (склероза) продължава да е неприложимо за големи варикозни вени. В тези големи варикозни вени, ако беше инжектирана втвърдяваща се субстанция, нейната концентрация във вената, нейното хомогенно разпределение във кръвта и времето за което тя е в контакт с вътрешните стени на лекувания кръвоносен съд щяха да бъдат неизвестни.

През 1946 г. Орбах инжектира няколко кубически сантиметра въздух в малки варикозни вени и установява едно изместване на кръвта вътре в кръвоносния съд, чието място се заема от инжектирания въздух. Втвърдяващият се разтвор, въведен веднага след това е по-ефективен, отколкото ако е бил инжектиран в кръвта. Обаче, когато е инжектиран въздух в дебели варикозни вени, описаният феномен от изместването на кръвта от инжектирания въздух не се случва, а въздухът формира мехурчета във вената, което прави метода неефективен при тези кръвоносни съдове.

Същият автор, няколко години по-късно, имаше идеята да инжектира пяна, получена чрез разклащане на контейнер, съдържащ натриев тетрадецил сулфат, който е анионен втвърдяващ детергент с добра пенливост. Методът е с малка приложимост, вследствие на големия размер на формираните мехурчета и е опасен, вследствие на страничните ефекти от атмосферния азот, който е съвсем леко разтворим в кръвта. И двата метода имат ограничено практическо приложение и се използват само в малки варикозни вени.

Годна за инжектиране микропяна, подходяща за терапевтични приложения, сега е разработена и описана в ЕР 0656203 и US 5 676 962 (включени тук чрез цитиране). Тези патенти описват микропяна, произведена с втвърдяваща се субстанция, която когато се инжектира във вената, измества кръвта и осигурява контактуване на втвърдяващия се агент с ендотелиума на кръвоносния съд в известна концентрация и за контролируем период, постигайки втвърдяване на целия обхванат участък.

Предимствата при употреба на тази пяна са, че тя позволява концентрацията на втвърдяващия се агент в кръвоносния съд да е известна от момента, в който микропяната измества кръвта и не е разредена в нея до същата степен, до която една обикновена течност би била. Освен това тя позволява да се осигури хомогенно разпределение на втвърдяващия се продукт във вената, а периодът, за който тя се поддържа в контакт с вътрешните стени на вената, да е контролиран. Нито един от тези фактори не е известен точно и не е контролируем при използване на втвърдяващи се агенти във обикновена течна форма.

Приготвянето на такава микропяна може да бъде направено с разтвор на всякаква втвърдяваща се субстанция, по-специално полидеканол, алкален метален тетрадецил сулфат, например натриева сол, хипертонична глюкоза или глюко-солеви разтвори, хромен глицерин, етаноламин олеат, натриев morrhuato или йодни разтвори.

Обаче, този известен метод изисква произвеждане на микропяна от доктор, фармацевт или асистент, непосредствено преди поставяне на пациента. Такава процедура дава възможност за изменение на агента, зависещо от лицето, което я изготвя, със съдържание на газ, размер на мехурчетатата и стабилност, всички които изискват внимание по отношение на състоянието, което се лекува. Той изисква също висока степен на внимание и познание, които би било трудно да бъдат повторени под напрежение, т.е когато наличното време за приготвяне на пяната е малко.

Методът, описан по-специално в гореспоменатите патенти, използва висока скорост на разбиващо действие с четка, за генериране на пяна с точно определено качество. Други докладвани техники в употреба не произвеждат такава равномерна, стабилна или годна за инжектиране микропяна и особено включват онези, при които газът прави мехурчета, например се разпръсква във втвърдителя, например чрез пропускане във напълнена с втвърдител спринцовка откъм околната страна на буталото на спринцовката.

Освен това, проблем при използване на въздух като газ за произвеждане на пяна е схващането, че във пациентите не трябва непременно да бъдат въвеждани големи обеми от азот, особено когато големи кръвоносни съдове се запълват с пяна и се елиминират. Остава възможност за газова емболия с азот.

Променя се значително разтворимостта на физиологични газове във водни флуиди, например кръв. По този начин, докато азотът е почти два пъти по-неразтворим във вода, отколкото кислорода при стандартни температура и налягане, въглеродният двуокис е повече от 50 пъти поразтворим във течности на водна основа, отколкото азота и 25 пъти поразтворим, отколкото кислорода.

ТАБЛИЦА 1: Разтворимост на газове във вода при стандартна температура и налягане (STP)

Газ	Разтворимост, мол част 1О'^Ь
Хелий	0,7
Азот	1,18
Кислород	2,3
Ксенон	7,9
Азотен окис	43,7
Въглероден двуокис	61,5

Понастоящем се възприема, че производството на такава микропяна с газове, включващи високо съдържание на газ, който лесно се диспергира в кръв, като например въглероден двуокис, би било желателно с цел максимално намаляване на възможността за лечение, предизвикващо газова емболия. Обаче, той също така се възприема от практикуващите лекари като трудна задача, вследствие на неговата висока разтворимост във вода.

Би било желателно също така да се осигури относително стабилна микропяна от стандартен тип, която е лесна за производство чрез използването на относително прост и надежден механизъм, отколкото такъв, включващ използването на високоскоростно смесване или разбиване, чието време за изпълнение може да внесе изменение на качеството на пяната.

По-специално е желателно така произведената микропяна да преминава през игла с номер (калибър), подходящ за инжектиране в кръвоносни съдове, без микропяната да се разгради значително обратно до своите съставни газови и течни компоненти и/или да промени своите характеристики, като например съществено увеличаване размера на мехурчетата.

Такава игла може да бъде с много малък диаметър, например игла номер 30 (0,14 mm вътрешен диаметър). По-типично тя ще бъде поголяма, например номер 18 до 22 (вътрешен диаметър 0,838 до 0,394 mm), по за предпочитане номер 19 до 21 (вътрешен диаметър 0,686 mm).

Скоростта с която пяната се пропуска през иглата може да бъде такава, че която и да е пяна би се разградила, но е желателно да е произведена пяна, която не се разгражда при нормални условия на инжектиране, т.е при скорости, съгласуващи се с управление на вкарване на иглата във вена. Например, тя трябва да издържи на инжектиране при скорости от 0,1 до 0,5 ml/s, а по - предпочитано от 0,3 до 1 ml/s за игла с номер от 19 до 21.

Още по-нататък е желателно да се осигури устройство, което е от стерилен тип по отношение на пяната, която генерира, по-специално по отношение на микроорганизми и пирогени.

По-специално е желателно да се осигури уплътнено устройство, което действува за произвеждане на пяна с определено свойство, подходящо за дадена медицинска процедура, без техническа намеса от лекаря, който ще извършва процедурата или неговите асистенти.

Една форма на устройство, което би могло потенциално да осигури тези необходими свойства би била едно аерозолно подаващо устройство от типа, който произвежда пени. Обаче, за целите на генериране на микропяна, която ще бъде инжектирана в човешко или животинско тяло е нежелателно да има пропелент-газ от типа, който обикновено се използва при аерозолните контейнери, като например изопропан. Това определя, че газът, от който пяната ще се приготвя, трябва трябва сам по себе си да бъде нагнетен, за да позволи произвеждането на пяна.

Разтворими във вода газове, като въглероден двуокис, са били установени от изобретателите, че не са способни да произвеждат стабилна пяна, когато тя се генерира само чрез преминаване през стандартен аерозолен клапан под налягане, както би могло да се очаква да се преобразува детергентния разтвор, като например един от тези полидеканол или натриев тетрадецил сулфат в пяна. Те са установили, че когато този газ се използва под налягане за изхвърляне на разтвор на втвърдяващ агент през конвенционален аерозолен клапан, произведената пяна, докато първоначално има поне някаква структура на микропяна, не е достатъчно стабилна за да бъде прилагана за лечението на кръвоносни съдове, както е описано в ЕР 0656203 и US 5 676 962. Такава пяна е освен това неспособна за прокарване през игла на спринцовка, без значително възвръщане до течна и газова фаза. Ще бъде установено от специалиста в областта, че методът с микропяна поскоро използва способността на газа да доставя втвърдяващия се разтвор до стената на кръвоносния съд, който се третира, отколкото да позволява неговото разреждане в кръвта, като във течна фаза.

Аерозолни апарати, които са способни да проивеждат пяна са описани в предшествуващото състояние на техниката. US 3 471 064 описва едно устройство, в което се засмуква въздух в разпенваща се течност през серия от малки отвори в потопена тръбичка на апарата. Такова устройство не е стерилно при работа, тъй като то разчита неговите вместимости да са отворени към въздуха. Така произведената от него пяна ще се окаже, че варира по отношение на свойствата, в зависимост от това колко въздух е засмукан в пяната. Друго устройство е описано в US 3 428 222, което използва фитилен засмукващ и разпенващ

Ί елемент в контейнер под налягане, който отново засмуква въздух за да

произведе пяна.

US 3 970 219 описва хереметични аерозол ни устройства, които са в състояние да използват фармакологично инертни газове за образуване на пяна и изхвърляне на течни състави. Този патент описва устройства, които произвеждат пяна чрез преминаване на пропелент през материал, имащ пори с 0,1 до 3 mm диаметър, от долна камера, съдържаща пропелент- газ до горна камера, съдържаща пяна. Течността, която подлежи на разпенване е поместена в горната камера или се абсорбира в порестия материал чрез разклащане на контейнера или се засмуква нагоре от долната камера. Този патент показва, че течността от пяната в горната камера се оттича надолу в долната камера така, че найтънкостенните мехурчета се изхвърлят и показва също така, че пропелент-газът трябва да бъде “по-малко разтворим”, като например азот, флуоровъглеводород или въглеводород, когато ще бъдат разпенвани течности на водна основа.

Подобни барботиращи устройства се използват в принадллежности за употреба с “екологично чисти” аерозолни устройства, които действуват чрез използване на въздух под ниско налягане налягане, т.е при условията на ръчна помпа. Две такива устройства се доставят от Airspray International като “Airspray^R™ Finger Pump Foamer” или “Airspray Mini- Foamer”.Първият е предназначен за прости, базирани на вода състави, докато вторият се препоръчва за изготвяне на препарати за козметика, коси или поддържане на кожата. Второ такова устройство се предлага като доставка по специална поръчка към Swedenspray/Eurospray^rR™ ръчно помпено устройство, като разпенваща дюза. Това устройство се търгува като подходящо за използване за “направи своя собствена почистваща пяна или пяна за бръснене”.

Обаче, съвременните изобретатели са открили, че използването на наличните ръчно-помпени устройства сами по себе си, които в

никакъв случай не са стерилни, не могат да произведат добра микропяна с големи зареждания на въглероден двуокис, дължащо се на отгазирането, дори с включването на значителни количества глицерин, който обикновено стабилизира микропяна. Освен това, когато се приложи значително противоналягане към изхода на такова устройство, като например когато е прикрепено към спринцовка, която се зарежда за инжектиране на пяната, се получава запъване. Използването на ниска скорост на изхвърляне с такова устройство може да причини омокряне при дюзата, което води до големи мехурчета, създадени от задържане на въздух. Във всеки случай, така получените пени, независимо дали с кислород или въглероден двуокис, са склонни да бъдат мнго сухи, с последваща необходимост от включване на висока концентрация на втвърдител и тенденция за разграждане при преминаване през игла.

Предпочита се да не се използват ненужно високи концентрации на втвърдител в разтвора, тъй като това може да доведе до предозиране, ако подаващото устройство дефектира и подаде по-гъста микропяна, т.е включваща по-висока пропорция на течност от тази, която се цели.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

По този начин съществува необходимост да се създадат метод и устройство, които да са в състояние да произвеждат равномерна, инжектируема пяна, изготвена с относително ниска концентрация на втвърдяващ агент и значително количество от диспергируем в кръв газ, по стерилен начин, без летливи течни пропеленти или необходимостта за оператора да бъде ангажиран директно с контролирането на нейните параметри.

Настоящето изобретение сега предоставя метод и устройства, които са в състояние да задоволят поне някои от гореспоменатите необходимости и които позволяват да се произвежда нова, стабилна, годна за инжектиране втвърдяваща се микропяна.

За целта на настоящата заявка термините имат следните дефиниции: Физиологически допустим, диспергиращ в кръвта газ е газ, който е в състояние да бъде по същество напълно разтворен в кръвта или абсорбиран от нея. Втвърдяваща се (склерозантна) течност е течност, която е способна да втвърди (склерозира) кръвоносните съдове, когато е инжектирана в лумена на кръвоносния съд. Склеропатия или склеротерапия се отнася до третиране(лечение) на кръвоносни съдове за тяхното елиминиране. Аерозол е диспергиране на течност в газ. Найголямата пропорция на газ е над 50% обем/обем. Най-малката пропорция от газ е под 50% обем/обем. Най-малкото количество от една течност в друга течност е под 50 % от общия обем. Атмосферно налягане и бар се измерват с 1000 mbar. Период на полуразграждане на микропяната е времето за което половината от течността в микропяната се превръща в неразпенена течна фаза.

Като първи аспект на настоящето изобретение е предложен метод за производство на микропяна, подходяща за използване при склеропатия на кръвоносни съдове, по-специално вени, характеризиращ се с това, че обхваща преминаване на смес от физиологически допустим диспергируем в кръв газ и втвърдяваща се течност на водна основа, през един или повече прохода, имащи поне един размер на напречното сечение от порядъка на 0,1 до 30 pm, като съотношението газ/ течност се регулира така, че произведената микропяна да има плътност между 0,07 g/ml до 0,19 g/ml и период на полуразграждане от поне 2 минути.

За предпочитане микропяната е такава, че 50% или повече от броя на нейните газови мехурчета с 25рт диаметър и повече, не са по-големи от 200рт в диаметър.

За предпочитане е отношението газ/течност в сместа да се регулира така, че плътността на микропяната да е от 0,09 g/ml до 0,16 g/ml, по-предпочитано 0,11 g/ml до 014 g/ml.

За предпочитане микропяната има период на полу-разграждане от поне 2,5 минути, по-предпочитано поне 3 минути. Периодът на полуразграждане може да бъде толкова голям, като 1 или 2 часа или повече, но се предпочита да е по-малък от 60 минути, по-предпочитано по-малък от 15 минути и най - предпочитано - по-малък от 10 минути.

Периодът на полу-разграждане се измерва обичайно чрез напълване на съд с известен обем и тегло с пяна и осигуряване на възможност за оттичане на пяната в градуиран съд, като количеството, оттекло се за дадено време, позволява да се изчисли периода на полуразграждане, т.е на превръщане на микропяната обратно на нейните съставни течна и газова фази. Това се извършва за предпочитане при стандартна температура и налягане, но на практика клиничната или лабораторната околна среда, биха удовлетворили изискванията.

Преимуществено и за предпочитане, методът осигурява пяна, характеризираща се с това, че поне 50% от броя на нейните газови мехурчета с диаметър 25 pm и повече са с диаметър не по-голям от 150 pm, по - за предпочитане поне 95% от броя на тези газови мехурчета са с диаметър не по-голям от 280 pm. Още по - предпочитано е, поне 50 % от броя на нейните газови мехурчета да са с диаметър не по-голям от 130 pm, и още по- за предпочитане поне 95% от броя на тези газови мехурчета са с диаметър не по-голям от 250 pm.

За предпочитане сместа от газ и втвърдяваща се течност е под формата на аерозол, дисперсия на мехурчета в течност или макропяна. Под макропяна се разбира пяна, която има газови мехурчета с максимални размери, измерващи се в милиметри, например приблизително 1 mm и повече и по-големи такива, каквито могат да се получат при леко разбъркване на двете фази чрез разклащане. За предпочитане е газът и течността да са предвидени под формата на аерозол, където източник на нагнетен газ и средството за смесването на двете фази са осигурени на мястото на използване. Може да се предпочете първо да се произведе макропяна, където газът и течността са доставени заедно само на мястото на използване.

Отношението на газ към течност, използвано в сместа е от значение за регулиране на структурата на произведената микропяна така, че нейната стабилност да е оптимизирана по отношение на процедурата и условията при които тя ще се провежда. За оптимални пени се предпочита да се смеси 1 грам втвъдяваща се течност с приблизително 6,25 до 14,3 обема от газ, при стандартна температура и налягане (STP), за предпочитане 7 до 12 обема (STP) от газ.

За предпочитане, физиологически допустимият, диспергируем в кръв газ включва главна пропорция от въглероден двуокис и/или кислород. За удобство той може да включва по-малка пропорция от азот или друг физиологически приемлив газ. Макар че може да е налице пропорция от азот, като във въздуха, настоящето изобретение предвижда използване на въглероден двуокис и/или кислород, без присъстивието на азот.

В една предпочитана форма на изпълнение използваният газ е смес от въглероден двуокис и други физиологически газове, и поспециално съдържа 3% или повече въглероден двуокис, по - за предпочитане от 10 до 90% въглероден двуокис и най - за предпочитане от 30 до 50% въглероден двуокис. Други съставки в този газ са за предпочитане кислород, с по-малка пропорция само от азот, ако е предпочитан. Най-предпочитано е другата съставка да е кислород.

Следваща предпочитана форма на газ включва 50% обем/обем или повече кислород, като остатъка е въглероден двуокис или въглероден двуокис, азот и незначително количество други газове в съотношение, в което се намират в атмосферния въздух. Един предпочитан газ е от 60 до 90% обем/обем кислород и 40 до 10% обем/обем въглероден двуокис, по-предпочитано 70 до 80% обем/обем кислород и 30 до 20% обем/обем въглероден двуокис. Най-предпочитан е 99% или повече кислород.

Установено е, че преминаването на поток от втвърдяваща се течност и газ под налягане през един или повече проходи от 0,1 pm до 30 pm, както беше описано, осигурява стабилна, втвърдяваща се, годна за инжектиране микропяна, базирана на диспергируем в кръв газ, която първоначално беше считана, че може да се произведе само при подаването на големи количества енергия, използвайки високоскоростни четки и бъркалки.

За предпочитане, втвърдяващата съставка е разтвор на полидеканол или натриев тетрадецил сулфат във воден носител, например вода или солев разтвор. По - за предпочитане, разтворът е от 0,5 до 5% обем/обем полидеканол, за предпочитане в стерилизирана вода или физиологически допустим солев разтвор, например в 0,5 до 1,5% обем/обем солев разтвор. Концентрацията на втвърдителя в разтвора ще бъде преимуществено увеличен за известни аномалии, като например синдрома на Клиппел-Тренаунай (Klippel-Trenaunay). Полидеканолът е смес на монолаурилови етери с макроголи с формула Ci₂C25(OCH₂CH₂)nOH, със средна стойност на η от 9. Ще бъде разбрано, че смеси с други алкилни вериги, оксиалкилни структурни единици (повтарящи се звена) и/или средни стойности на п, биха могли също така да се използват, например η може да бъде от 7 до 11, но стойността 9 е най-лесно постижима, например от Kreussler, Германия, като

Aethoxysklerol.

Най - за предпочитане е концентрацията на втвърдител в течност на водна основа да е 1-3% обем/обем разтвор, за предпочитане полидеканол във вода или солев разтвор, за предпочитане 2% обем/обем. Водата или солевият разтвор също така, поне в някои случаи съдържа за предпочитане 2-4% обем/обем физиологически допустим алкохол, например етанол. Предпочитан солев разтвор е буферния. Предпочитан буферен солев разтвор е фосфатен солев разтвор. РН на буферния разтвор за предпочитане е регулирано да бъде физиологично, например от рН6,0 до рН8,0, по-за предпочитане около рН7,0.

Втвърдителят може също така да съдържа допълнителни компоненти, като стабилизиращи агенти, например агенти за стабилизиране на пяна, например глицерин. Други компоненти могат да включват алкохол, например етанол.

Аерозолът, дисперсията или макропяната, за предпочитане е получена от смесването на газ и течност от съответни потоци под налягане. Смесването за предпочитане се извършва във разделящ фазите газ-течност елемент, какъвто може да се намери в аерозолните херметични съдове. Разделителното устройство обаче може да бъде много просто, като например единична камера или проход с милиметрови размери, т.е от 0,5 до 20 mm в диаметър, за предпочитане от 1 до 15 mm в диаметър, в която отделни входящи отвори позволяват влизането на газ и течност. Подходящо е разделителният елемент да е с конструкция, която обикновено се среща в аерозолните херметични съдове, но който е подбран така, че да позволява точното съотношение на газ към течност, което да дава възможност за формирането на пяна с понастоящем определената плътност. Подходящи вложки са налични от Precision Valves (Peterborough, UK) под името Ecosol, които са подбрани да постигат съотношението, описано от метода по-горе.

Обаче, смесването на газ и течност може също така да се осъществи в потопена тръбичка, водеща от втвърдяващия се разтвор, намиращ се в долната част на контейнер под налягане, където отворите в потопената тръбичка позволяват газа да навлиза в поток от течност, навлизаща от долната част на тръбичката. В този случай отворите могат да бъдат с диаметър, подобен на този на отворите на Ecosol. Такива отвори най-удобно се получават чрез лазерно пробиване на потопената тръбичка.

Единият или повечето проходи, през които се прекарва аерозолът или така получената макропяна, за да се проиведе стабилна микропяна, за предпочитане имат диаметър от 5 pm до 25 pm, по- за предпочитане от 10 pm до 20 pm, където са предвидени обикновени проходи, такива каквито са осигурени от отвори в мрежа или екран, например от метал или пластмаса, разположен перпендикулярно на потока от сместа газ/течност. Проходът е подходящо да е с кръгло или елипсовидно напречно сечение, но не е необходимо да е ограничен до това. Няколко такива мрежи или екрани могат да бъдат поставени по направлението на потока.

Най - за предпочитане, проходите са предвидени като множество отвори в един или повече елементи, разположени напречно на потока. За предпочитане, елементите са с диаметър от 2 до 30 mm, по - за предпочитане от 6 до 15 mm, с лицева част, обърната към потока, с 5% до 65% отворена площ, например 2% до 20% отворена площ за плетени мрежи и 20% до 70% отворена площ за микропоресги мембрани. Отвори в порест материал, такива като предвидените в перфорирано тяло, за предпочитане осигуряват няколко стотици и повече такива проходи, по за предпочитане десетки или стотици хиляди такива проходи, например 10 000 до 500 000, поставени на пътя на сместа газ/течност, когато тя протича. Такъв материал може да бъде перфориран лист или мембрана, мрежа, екран или синтерован (спечен) материал. Още по - за предпочитане, са предвидени няколко комплекта от порест материал, разположени последователно така, че газът и течността да преминават пре проходите на всеки комплект. Това води до получаването на поравномерна пяна

Когато се използват няколко елемента, разположени в серия, за предпочитане е те да са разположени един от друг на разстояние от 1 до 5 mm, за предпочитане 2 до 4 mm, например 3 до 3,5 mm.

За някои изпълнения на настоящето изобретение е установено, че проходът може да бъде под формата на междина между влакна във влакнест лист, разположен напречно на траекторията на потока газ/течност и размер описан с не непременно най-големият диаметър, а е широчината на междината, през която трябва да протече газ/течност аерозола или микропяната.

Алтернативно методът предвижда преминаването на сместа от газ и течност през един и същ комплект от проходи, например като осигуреният от едно или повече такива порести тела, няколко пъти, например от 2 до 2000, за предпочитане 4 до 200 пъти, или толкова пъти, колкото е необходимо за да се получи микропяна с изискваната плътност, установена по-горе. Ще бъде изяснено, че колкото повече пъти микропяната преминава през проходите на мрежите, толкова поравномерна става тя.

Налягането на използвания газ, когато той преминава през проходите, ще зависи от същността на механизма, използван за производство на пяната. Там където газът се държи в контакт с течността в камера под налягане, както например в аерозолен херметичен съд, подходящи налягания са типично в интервал от 0,01 до 9 bar над атмосферното. При използване на мрежи, например 1 до 8 мрежи, подредени в серия и имащи проходни отвори от 10-20 pm в диаметър, ще бъде между впрочем подходящо налягане от 0,1 до 5 атмосфери над bar. При употреба на 3-5 мрежи с проходни отвори от 20 pm в диаметър, е установено, че налягане от 1,5-1,7 bar над атмосферното е достатъчно за производство на добра пяна. За мембрана с размер на порите 0,1 pm е предпочитано налягане от 5 bar или повече над атмосферното.

В една предпочитана форма на изпълнение на изобретението проходите са във вид на мембрана, например от полимер, такъв като например политетрафлуороетилен (PTFE), като мембраната е формирана от случайно свързани влакна и има номинален ефективен размер на порите, който може да е много пъти по-малък от техния видим размер. Особено подходящо изпълнение на мембраната е от биаксиално ориентиран политетрафлуороетиленов (PTFE) филм, осигурен от Tetratec™, САЩ под търговската марка Tetratex^R™, със стандартна номинална характеристика на порьозност 0,1 до 7 pm. Предпочитани размери на порите за настоящия метод и устройство са 3 до 7 pm. Този материал може да бъде ламиниран с порест поддържащ материал, за придаване на здравина и има предимството, че само едно преминаване през него е достатъчно за да се получи пяна, която отговаря на потребителските изисквания, които бяха отбелязани по-горе по отношение на стабилността. Обаче, за специалист в областта ще бъде очевидно, че употребата на повече от една такава мембрана в серия ще даде още по-еднородна пяна за дадена комбинация от състояния.

Счита се, че комбинацията от обезпечаване на поток от разтвор и газ под налягане през аерозолен клапан и след това протичане през проходите, например порите на мрежа, екран, мембрана или синтерован материал, осигурява енергия, достатъчна за произвеждане на стабилна втвърдяваща се микропяна, базирана на газ, разтворим в течност на водна основа, като например въглероден двуокис и/или кислород, която микропяна преди се е считало, че може да бъде произведена само чрез зареждане с голямо количество енергия, използвайки високоскоростни четки и бъркалки, както е описано в предшествуващото състояние на техниката.

За предпочитане, методът от изобретението обезпечава микропяна, имаща поне 50% от броя на нейните газови мехурчета с диаметър 25 pm и повече, да са не по-големи от 120 pm в диаметър. За предпочитане, поне 95% от нейните газови мехурчета с диаметър 25 pm и повече са с диаметър не по-голям от 250 pm. Диаметърът на такива мехурчета може да бъде определен чрез метода, отбелязан в Пример 6 от настоящето описание.

Най-предпочитан метод от настоящето изобретение предвижда тяло, в което е установена камера под налягане. За целите на стерилното зареждане, тя е напълнена поне частично със стерилен и без пироген разтвор на втвърдяващия агент във физиологично допустим воден разтворител, но иначе може да бъде заредена с такъв на мястото на употреба. Този подходящ метод осигурява проводящ път (контур), по който разтворът може да премине от камерата под налягане до външната страна на тялото през изходящ отвор и по - за предпочитане, механизъм, през който проводящият път от камерата под налягане до външната страна на тялото може да бъде отворен или затворен така, че когато контейнерът е под налягане, флуидът ще бъде прокаран по проводящия път и през един или повече изходящи отвори.

Методът се характеризира по-специално с това, че тялото включва един или повече (а) източник под налягане на физиологично допустим газ, който е лесно диспергируем в кръв и (в) входящ отвор за подаване на източника на споменатия газ; газът влиза в контакт с разтвора при задействуването на механизма.

Газът и разтворът са принудени да преминат по проводящия път до външната страна на тялото през един или повече, за предпочитане множество проходи с размери, определени по-горе, през които трябва да преминат разтворът и газът, за да достигнат външната страна, при което при контакт с проходите (например чрез протичане през проходите) разтворът и газът формират микропяна.

За предпочитане, газът и течността преминават през механизм за разделяне на фазите газ/течност, който типично е преходен съединител между проход и един или повече присъединяващи се проходи и се преобразуват в аерозол, дисперсия на мехурчета или макропяна, преди да преминат през проходите, но както беше споменато те могат да бъдат преобразувани първо до макропяна, например чрез разклащане на устройството, например ръчно или с механично разклащащо средство.

В един втори аспект на настоящето изобретение е предвидено устройство за произвеждане на микропяна, подходяща за използване при склеропатия на кръвоносни съдове, по-специално вени, включващо тяло, в което е установена камера под налягане, съдържаща разтвор на втвърдяващ агент във физиологично допустим разтворител, цитиран в първия аспект; проводящ път с един или повече изходящи отвори, през който разтворът може да премине от камерата под налягане до външната страна на устройството през споменатите един или повече изходящи отвори и механизъм, чрез който проводящия път от камерата до външната страна може да бъде отварян и затварян така, че когато контейнерът е под налягане и проводящият път е отворен, флуидът ще бъде изтласкан по проводящия път и през единия или повечето изходящи отвори,

- споменатото тяло включва един или повече (а) източник под налягане на физиологично допустим газ , който е диспергируем в кръв и (в) входящ отвор за впускане на споменатия газ; газът влиза в контакт с разтвора чрез задействуване на механизма така, че да се произведе смес от газ и разтвор,

- споменатият проводящ път до външната страна на тялото включва един или повече елементи, определящи един или повече проходи с размер на напречното сечение, за предпочитане диаметър, от 0,1 до 30 pm, през който преминава сместа от газ и разтвор, за да достигне външната страна на устройството, като споменатото преминаване на споменатата смес през проходите формира микропяна с плътност от 0,07 до 0,19 g/ml и период на полуразграждане поне 3 минути.

За предпочитане, микропяната има 50% и повече от броя на своите газови мехурчета с диаметър от 25 pm и повече, с диаметър не по-голям от 200 pm.

По - за предпочитане микропяната е с плътност от 0,09 g/ml до 0,16 g/ml и най - за предпочитане от 0,11 g/ml до 0,14 g/ml.

За предпочитане, микропяната има период на полуразграждане от поне 2,5 минути, по - за предпочитане поне 3 минути.

Преимуществено и за предпочитане това устройство осигурява микропяна, характеризираща с това ,че поне 50% от броя на нейните газови мехурчета с 25 pm диаметър и повече са с диаметър не по-голям от 150 pm или по-малко, по - за предпочитане поне 95% от броя на тези газови мехурчета са с диаметър 280 pm или по-малко. Още по - за предпочитане, поне 50% от броя на тези газови мехурчета са с диаметър не по-голям от 120 pm и още по - за предпочитане поне 95% от тези газови мехурчета са с диаметър не по-голям от 250 pm.

За предпочитане устройството включва камера, например такава, като в запечатан херметичен съд (контейнер), заредена с диспергируемия в кръв газ и втвърдяващата течност, например в отделна камера, проводящият път на устройството включва потопена тръбичка с входящ отвор под нивото на течността в тази камера, когато устройството е позиционирано в изправено положение. За предпочитане, потопената тръбичка има изходящ отвор към разделящия фазите газ/течност преходен съединител, където газът, който е затворен в камерата над течността, има достъп до пътя на протичане към изходящия отвор на устройството. Пътят на протичане е отварян или затварян посредством клапанен елемент, който се натиска или завърта, за да отвори пътя до външната страна на устройството, при което течността се покачва под действие на налягането на газа и се смесва с този газ в разделящия фазите газ/течност преходен съединител, за да се образува аерозол, дисперсия на мехурчета в течност или макропяна.

Вътре в камерата под налягане, разположен на проводящия път до клапана или от към низходящата по посока на потока страна на клапана, е предвиден елемент, имащ един или повече проходи, описан в първия аспект на изобретението, монтиран така, че сместта газ-течност, т.е дисперсията от мехурчета в течността, аерозола или макропяната, преминава през прохода или проходите и се принуждава да се разлени. Този елемент може за удобство да бъде разположен в капачката на контейнера, между опората на клапана и една изходяща дюза. За удобство, натискането на капачката задействува клапана. Алтернативно, елементът е монтиран вътре в контейнера над разделящия фазите газ/течност преходен съединител.

В едно друго изпълнение на това устройство разделящият фазите газ/течност преходен съединител може да включва отвори в потопената тръбичка над равнището на течността във вътрешната камера на контейнера.

S4.· .-Ц»

Приложеното налягане на газа ще зависи от материалите, които се използват и тяхната конфигурация, но ще бъде подходящо да е 0,01 до 9 bar над атмосферното налягане, за предпочитане 0,1-3 bar над атмосферното налягане и още по-за предпочитане 1,5-1,7 bar над атмосферното налягане.

Едно предпочитано устройство в този аспект на изобретението е от типа “камера-включващ клапан” Такова устройство включва гъвкав контейнер, газово и течностно уплътнен, формиращ втора вътрешна камера вътре в херметизираната камера под налягане, която втора камера е уплътнена около потопената тръбичка и е напълнена с течност. За предпочитане, потопената тръбичка има еднопосочен клапан, разположен в мястото между нейния край, потопен във втвърдяващата се течност и разделящия фазите газ/течност преходен съединител, който когато проходът към външната страна на устройството е затворен, остава затворен така, че да раздели течността от физиологично допустимия диспергируем в кръв газ около нея в камерата. При отваряне на проводящия път към външната страна на устройството, еднопосочният клапан също се отваря и течността се изкачва нагоре в потопената тръбичка до разделящия фазите газ/течност преходен съединител, където се получава аерозол, който на свой ред се пропуска през проходите, за да се преобразува в микропяна. Подходящ еднопосочен клапан е клапан от типа “потапяща се човка”, например такъв, като наличния от Vernay Labs Inc. Yellow Springs, Охайо САЩ. Подходящи конструкции на херметичен контейнер с “камера-включващ клапан” са налични от Coster Aerosols, Stevenage , Англия и включват алуминиево фолио/пластмаса ламинат.

За удобство еднопосочният клапан е разположен в горния край на потопената тръбичка, между нея и разделящия фазите газ/течност преходен съединител т.е едно Ecosol-устройство. Това позволява пълнене на камерата преди прилагане на еднопосочния клапан, последвано от стерилизиране на вместимостите или в херметичния контийнер или по друг начин.

Такова предпочитано устройство има няколко потенциални преимущества. Когато газът, който се използва е кислород, той се съхранява отделно от течността преди използване и по този начин се намалява възможността кослородните радикали да влизат в реакция с органичните компоненти в течността, например по време на стерилизационния процес, например облъчване. Когато газът, който се използва, е въглероден двуокис, съхраняването може да доведе до големи обеми от газ, разтварящи се в течността, които при изпускане при атмосферно или по-ниско налягане, биха могли да доведат до освобождаване на газ и да започнат да разрушават микропяната твърде бързо. Такова разделяне предотвратява също така отлагане на втвърдени компоненти на втвърдяващия се агент в отвори на устройството, които са с критични размери, в неизползван херметичен контейнер при съхраняване или транспортиране, особено ако той е ориентиран по друг начин, различен от вертикално положение.

Предпочите се разделящият фазите газ/течност преходен съединител да е изпълнен като устройство с определен размер на отворите, като например Ecosol-устройството, обезпечено от Precision Valves Peterborough, Англия. За устройство, в което проходите (отворите) с определени размери са извън камерата под налягане, т.е разположени в стеблото на клапана, отношението на площта на напречното сечение на отворите за газ към площта на напречното сечение на отворите за течност би трябвало да бъде от порядъка на 3 до 5, за предпочитане около 4. Където проходите са вътре в камерата под налягане, това отношение е за предпочитане по-голямо.

Трети аспект на изобретението предвижда устройство за произвеждане на микропяна, подходяща за приложение в склеротерапия на кръвоносни съдове, по-специално вени, включващо тяло, в което е установена камера под налягане, напълнена поне частично или която е с възможност за пълнене, с разтвор на втвърдяващ се агент във физиологично допустим разтворител и/или физиологично допустим, диспергируем в кръв газ; проводящ път по който съдържанията на камерата под налягане могат да преминат до външната страна на тялото през един или повече изходящи отвори и механизъм посредством който камерата може да се нагнети така, че нейните съдържания да преминат по протежение на проводящия път и през един или повече изходящи отвора,

- споменатият проводящ път до външната страна на тялото или камерата включва един или повече елемента, определящи един или повече прохода с размер на напречното сечение, за предпочитане диаметър, от 0,1 pm до 30 pm, през които проходи могат да преминат съдържанията на камерата, при което при преминаване през проходите разтворът и газът формират микропяна с плътност от 0,07 g/ml до 0,19 g/ml и с период на полуразграждане от поне 2 минути.

За предпочитане, микропяната е такава, че 50% и повече от броя на нейните газови мехурчета с диаметър от 25 pm и повече, са с диаметър не по-голям от 200 pm.

За предпочитане микропяната е с плътност от 0,09 g/ml до 0,16 g/ml и по - за предпочитане от 0,11 g/ml до 0,14 g/ml. Предпочитаните граници на размера на мехурчетата са също такива, като тези в първия и втория аспект на изобретението.

Елементите определящи проходите в проводящия път или камерата могат да бъдат статични или могат да бъдат подвижни за управление на устройството от външната страна на на неговата вътрешна камера.

Такова устройство може да бъде за удобство конструирано във вид на спринцовка, включваща впръскващ цилиндър и функционално взаимодействуващо с цилиндъра бутало, определящо камера, като буталото е средство за нагнетяване на камерата, която при употреба съдържа газ и течност и която се характеризира по-специално с това, че е оформена с проходи, с гореспоменатия размер, които са разположени в близост или в самия край на тялото на спринцовката, предназначен за закрепване на иглата, например в отвора на луер-съединението.

При използване такова устройство се зарежда частично с изискваната втвърдяваща се течност и след това се зарежда с физиологично допустим газ или обратно, чрез изтегляне на буталото на спринцовката, докато се свързва подред луер-отвора към източник на захранване за всеки един от тях (течност и газ). Алтернативно, последните могат да се смесят предварително като макропяна или дори като микропяна, която поради естеството си би се разпаднала. Когато газът и течността са заредени като отделни фази, съдържанията на спринцовката могат да се разклатят така, че да се образува пяна. Тогава буталото се избутва в тялото на спринцовката, при което тази пяна преминава през проходите и се превръща в микропяна, имаща изискваната стабилност за процедурата, за която е предназначена. Където газът и течността са заредени заедно във вид на пяна, задействуването на буталото обезпечава получаване на микропяна.

В предпочитано изпълнение на това устройство са предвидени две камери, които са свързани една с друга през проход, например включващ отвора на луер-съединението на тялото на спринцовката и през единия или повечето проходи с размер 0,1 pm до 30 pm. По този начин възвратно-постъпателното движение на буталото в една или две от камерите води до преминаване на газа и течността през проходите с определен размер толкова пъти, колкото е необходимо за получаване на желаната микропяна.

В едно алтернативно изпълнение, вътре в камерата е предвиден елемент, определящ няколко прохода със споменатия размер така, че елементът може да се придвижва във всяка посока, за да преминат съдържанията на камерата през неговите проходи. За удобство този елемент може да бъде монтиран на опора, като например поддържащо бутално стебло, коаксиално на буталния прът на спринцовката. Елементът може да обхваща всеки от детайлите, определящи порестия проводящ път, цитирани по-горе, но е подходящо да включва мрежи или пореста мембрана, монтирани с основните си повърхности перпендикулярно на надлъжната ос на цилиндъра/камерата на спринцовката така, че надлъжното движение в която и да е посока на поддържащото стебло води до продухващо движение на елемента така, че съдържанията на камерата, газ и течност, се прекарват през проходите заедно. Ще стане ясно, че когато такова устройство е заредено с газ и течност в подходящо съотношение, то може също така да се разклати, за да се получи рядка макропяна, като първа стъпка.

За предпочитане, тялото представлява контейнер, определящ камера, в която е зареден разтвор и газ под налягане, а проводящият път представлява провод, водещ от камерата във вътрешността на контейнера към клапан, затварящ отвор в стената на контейнера.

Предпочитани форми на изпълнение на единия или повечето елементи, определящи множество проходи, за приложение в устройството от настоящето изобретение, са мрежи, екрани или синтеровани елементи. По този начин ще бъдат осигурени една или повече мрежи или перфорирани екрани или синтеровани елементи в някои предпочитани форми, изпълняващи серии от такива елементи, подредени успоредно с техните основни повърхнини, разположени перпендикулярно на проводящия път на изпускане на разтвора/газа.

За предпочитане е всички елементи от което и да е от устройствата, съгласно изобретението, имащи критични размери, да са направени от материал, който не променя размери, когато е изложен на въздействие на воден разтвор на материал. По този начин елементи с такава функция, като например разделящият фазите газ/течност преходен съединител и елемент, определящ проходите с размер от 0,1 pm до 30 pm, за предпочитане не трябва да са от материал, набъбващ във вода, като например Nylon 66, където е вероятно те да бъдат изложени на въздействие на разтвора за повече от няколко минути.

Където такова излагане е вероятно, тези части е по- за предпочитане да бъдат изработени от полиолефин, като например полипропилен или полиетилен.

За предпочитане, контейнерът или спринцовката е оразмерен(а) така, че да побира достатъчно количество газ и разтвор за формиране до 500 ml микропяна, по- за предпочитане от над 1 ml до 200 ml и най-за предпочитане от 10 ml до 60 ml микропяна. По-специално, количеството от газ под налягане в такива контейнери трябва да е достатъчно за произвеждане на достатъчно пяна за третиране, т.е запълване на поне една варикозна човешка saphenous вена. Така, предпочитани контейнери от изобретението могат да бъдат по-малки от тези, които обикновено се използват за получаване на домашно използваните пени, тип крем (мус). Най-предпочитано устройство на херметичен контейнер е такова за еднократна употреба или такова което не може да се използва отново след като веднаж е отворено, за да се избегнат проблемите, свързани с поддържане на стерилността.

Може да се предпочете да се включи устройство, което поддържа налягане на газа в контейнера, когато се изхвърля пяна. Подходящи устройства са такива, като описаните устройства под търговска марка РЕСАР и Atmosol. Обаче, където е предвидено значително нагнетателно пространство или налягане на газ това няма да е необходимо.

За да се гарантира ,че микропяната, подавана от устройството, съгласно изобретението, не е извън рамките на описанието, т. е попада в рамките на желаните параметри плътност, размер на мехурчетата и период на полуразграждане, установени по-горе, настоящето изобретение предвижда следващ четвърти аспект, който обезпечава устройство, което е позиционирано да приема пяна, изпускана от устройството от втория и третия аспект на изобретението, което устройство позволява издухването на първата порция от микропяна към

изход за негоден материал и подаване на втора порция от микропяна към подаващо устройство, например спринцовка, по стерилен начин.

Устройството от четвъртия аспект съдържа входящ провод, приспособен за присъединяване към изходящия отвор на произвеждащо микропяна устройство от втория и третия аспект на изобретението, с уплътняване срещу изтичане на микропяна; проводът е присъединен към и води през многопътен кран, който може да бъде настроен за пряко преминаване на микропяна през провода до единия или до двата от първи и втори съседни изходящи провода или за затваряне на входящия провод, като поне един от първия и втория изходящи проводи е пригоден да поема луер-съединителя на спринцовката. За предпочитане устройството включва също така един или повече елементи за присъединяване на устройството от втория и третия аспект, друго освен неговата изходяща дюза, за неподвижното му захващане, например в изправено положение, в случая на контейнер с потопена тръбичка.

За предпочетане, устройството от четвъртия аспект включва трипътен кран. По- за предпочитане устройството от четвъртия аспект включва опорен елемент, достатъчно стабилен за закрепване на произвеждащото микропяна устройство от втория или третия аспект, когато то се закрепва с него.

За предпочитане, произвеждащото микропяна устройство се закрепва чрез гъвкави елементи, които го разполагат законтрящо в съседство с трипътния кран, от който входящия провод може да бъде прикрепен към изходящия провод на произвеждащото микропяна устройство.

По-специално се предпочита устройството от четвъртия аспект да включва опорен елемент, пригоден за закрепване на подаващото микропяна устройство и задействуващ елемент, който функционира така, че предизвиква отваряне на проводящия път към входящия провод. По този начин когато многопътния кран е затворен, съдържанията на подаващото устройство остават в него, но когато многопътния кран е отворен към някой от неговите изходящи проводи, той веднага предизвиква изпускане на микропяна, произведена от устройството.

Следващ аспект на настоящето осигурява подобрени микропени за използване при елиминиране на кръвоносни съдове и васкуларни деформации, които микропени са достъпни чрез метода и устройството от изобретението и се характеризират с това, че включват физиологично допустим газ, който е лесно диспергиращ в кръв, заедно с втвърдяваща се течност на водна основа, като се характеризират и с това, че микропяната има плътност от 0,07 до 0,19 g/cm и е годна да бъде прокарана през игла номер (калибър) 21, без превръщане обратно на газ и течност с повече от 10%, основано на превръщането на течното съдържание обратно на неразпенена течна фаза.

За предпочитане микропяната, при преминаване през споменатата игла не се разпада обратно до неразпенена течност с повече от 5%, основано на течно съдържание, още по- за предпочитане с не повече от 2%.

За предпочитане микропяната е годна да бъде прокарвана през игла, като задържа поне 50% от броя на своите газови мехурчета с диаметър поне 25 pm с не по-голям от 200 pm диаметър. За удобство измерването е при условия на околната среда, за предпочитане при стандартни температура и налягане (STP).

За предпочитане поне 50% от броя на споменатите газови мехурчета остават с диаметър не по-голям от 150 pm и поне 95% от тези мехурчета с не по-голям от 280 pm диаметър. За предпочитане микропяната има период на полуразграждане, измерван чрез източване през фуния с диаметър на шийката 2 cm и път на изтичане 10 cm, от поне 2 минути, по- предпочитан 2,5 минути и най-предпочитан 3 минути. Това може да се осъществи при температура на околната среда или при стандартни температура и налягане(вТР). Най-подходящо е фунията предварително да се изравни температурно във водна баня, за да се осигури температура от 25°, преди подсушаване и прилагане на пяна.

Поставянето на напълнена с пяна спринцовка, обърната надолу и без буталото си, над фунията, водеща в градуиран събирателен съд, позволява удобно измерване на този параметър.

За предпочитане газът включва по-малко от 40% обем/обем азот. За предпочитане плътността на микропяната е от 0,09 g/ml до 0,16 g/ml., по-за предпочитане 0,11 g/ml до 0,14 g/ml.

Преимуществено и за предпочитане, поне 50% от броя на газовите мехурчета с 25 pm диаметър или повече са с диаметър не по-голям от 120 pm и още по - за предпочитане поне 95% от тези газови мехурчета са с диаметър 250 pm или по-малко.

За предпочитане плътността на пяната, която е мярка за съотношение газ/течност, е от 0,13 до 0,14 g/cm, а периода на полуразграждане е поне 2,5 минути. За предпочитане пяната не се движи извън своите параметри за размера на мехурчетата, отбелязани по-горе в същия период.

За предпочитане, газът се състои от поне 50% кислород или въглероден двуокис, по - за предпочитане 75% или повече кислород или въглероден двуокис и най - за предпочитане поне 99% кислород или въглероден двуокис, например по същество 100% кислород или въглероден двуокис. За предпочитане кислородът или въглеродният двуокис, са за медицинско приложение.

За предпочитане втвърдителят е воден разтвор на полидеканол или натриев тетрадецил сулфат.

Когато втвърдителят е воден разтвор на полидеканол, концентрацията на полидеканола е от 0,5 до 4% обем/обем в течността, за предпочитане 1 до 3% обем/обем полидеканол и най-за предпочитане е 2% обем/обем в течността.

Преимуществено втвърдителят е изготвен във вода, но попреимуществено е изготвен във солев разтвор, по-специално 10 до 70 тМ фосфатен буферен солев разтвор, например 40 тМ фосфатен буферен солев разтвор и за предпочитане от рНб.О до рН8.0, например рН7.0. Преимуществено водният разтвор съдържа минимално количество алкохол, за предпочитане 96% етанол в например между 2 и

6% обем/обем, по - за предпочитане в около 4% обем/обем от 96% етанол.

Добавка на глицерин към споменатия втвърдител придава подълъг период на полуразграждане на получената пяна. Обаче, глицеринът също така предизвиква тенденция за задръстване на | мрежите, когато се използва устройство с мрежа, като описаното по-горе, така че би трябвало да се използва внимателно, когато устройството © може да се използва многократно или където е използвана концепцията на “камера-вкпючващ клапан”.

ПОЯСНЕНИЯ НА ПРИЛОЖЕНИТЕ ФИГУРИ

Настоящето изобретение сега ще бъде описано по-нататък посредством илюстриране само чрез позоваване на следващите фигури и примери. Следващи изпълнения, попадащи в обхвата на изобретението ще се осъществят от специалист в областта, в светлината на тези фигури, където:

ф Фигура 1 показва напречен разрез на устройство на контейнер от втория аспект на изобретението, както е описано по-нататък в Пример 2 по-долу.

, Фигура 2 показва разрез на устройство на контейнер от втория аспект, включващо резервоар тип “камера-включващ клапан” за втвърдителя; с газ, който е във външна камера и е отделен от него чрез еднопосочен клапан тип “потапяща се човка”

Фигура 3 показва напречен разрез на устройство, подобно на спринцовка, от третия аспект на изобретението, включващо комплект от мрежи през нейната разпределяща камера.

ί

I ’i,

I

Фигура 4 показва напречен разрез на устройство, подобно на спринцовка, от третия аспект на изобретението, включващо пореста мембрана, поддържана от вътрешен бутален прът така, че да може да извършва възвратно-постъпателно движение вътре в обемите на камерата на спринцовката.

Фигура 5 показва стълбова диаграма и графика, илюстриращи разпределението на диаметъра на газовите мехурчета в предпочитана микропяна с 0,13 g/ml кослород/въздух/полидеканол от четвъртия аспект на изобретението.

Фигура 6 е графика, илюстрираща разпределението на диаметъра на газовите мехурчета в микропяни от 0,09 g/ml и 0,16 g/ml от четвъртия аспект на изобретението.

Фигура 7 е графика, представяща ефекта от пропускане на предпочитана пяна от четвъртия аспект през игла номер(калибър) 21 като е сравнена с контролна прясна и подобна престояла микропяна.

Фигура 8 е стълбова диаграма и графика, показващи ефекта от пропускане през игла номер(калибър) 21 на 2% обем от обезводнена пяна на разтвор на полидеканол, с плътност 0,45 g/ml, като например пяната, произвеждана чрез употреба на известно от състоянието на техниката барботиращо устройство (Swedspray valve, Ecosol insert and head).

Фигура 9 е графика, показваща ефекта от пропускане през игла номер(калибър) 21 на 1% обем от обезводнена пяна на разтвор на полидеканол, с плътност 0,45 g/ml, като например пяната, произвеждана чрез употреба на известно от състоянието на техниката барботиращо устройство (Swedspray valve, Ecosol insert and head).

Фигура 10 е страничен изглед на устройство за пълнене на спринцовка от четвъртия аспект на изобретението.

Фигура 11 е изглед отгоре на устройството от фигура 10.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

ПРИМЕР 1

Стандартен аерозолен херметизиран съд (контейнер) с клапан, с еднопосочно натискащо действие, е полу-напълнен с 3% обем/обем разтвор на полидеканол в стерилизирана вода и нагнетен до 3 атмосфери с 50:50 смес от въглероден двуокис и кислород. На стеблото на клапана е монтирана задействуваща и подаваща глава, която носи читири пластмасови екрана, точно с 0,5mm дебелина, перфорирани с проходи с диаметър 20 pm, като тези екрани са от основния вид, осигуряван от Swedspray - Eurospray foaming actuator cap ApRisI (RTM) device. Клапанът се захранва през Ecosol - вложка за разделяне на фазите газ/течност от потопена тръбичка и заобикаляща камера. Размерите (х2) на входящите отвори за газа във вложката са 0,006 х 0,01”, докато единичния входящ отвор за течността е 0,024”, като регулирания чрез подбор на Ecosol - вложката размер. При натискане на главата, аерозолният клапан изпуска предварително смесените разтвор и газ върху екраните, където се произвежда микропяна, подходяща за скперопатия, която е стабилна по размери за поне 2 минути, за предпочитане 5 минути, използвайки глицерин в състава на полидеканола.

ПРИМЕР 2

Фигура 1 илюстрира следваща конструкция на херметизиран съд (контейнер) от изобретението, в който проходите, през които трябва да преминава сместа газ-течност са поместени вътре в камера под налягане, като по този начин се повишава стерилността на устройството.

Контейнерът е със стандартна 500 ml конструкция с алуминиева стена 1, вътрешната повърхност на която е облицована с епоксидна смола, устойчива на въздействието на полидеканол или кислород (например Hoba 7940 - Holden, UK). Дъното 2 на контейнера е изпъкнало навътре. Вътрешната камера 4 на контейнера е продухана предварително с 100% кислород за 1 минута и съдържа 15 ml разтвор 3 от 2% обем/обем полидеканол/ 20 mmol фосфатен буферен солев разтвор, след това е напълнена с кислород при 2,7bar (1,7 bar над атмосферното) налягане. Това се обезпечава чрез нагнетяване отгоре на частично напълнения с полидеканол херметичен съд с 1,7 bar кислород.

Изпъкналата навътре част осигурява участък по периметъра около дъното на вътрешната камера, в който нивото на разтвора на полидеканола се запазва достатъчно, за да може долният отворен край на потопената тръбичка да бъде потопен в него, когато върхът на изпъкналата навътре част не е повече покрит с разтвор. По този начин, чрез използване на белег на външната страна на контейнера, за обозначаване на позицията на потопената тръбичка, контейнерът може да бъде ориентиран така, че да се извлече последната фракция от разтвора, ако е необходимо. На практика е достатъчно виртикално ориентиране.

Стандартен 1” в диаметър аерозолен клапан 5 (Precision Valves Peterborough, Англия) е кантован в горния край на контейнера след стерилно частично пълнене с разтвор и е с възможност за задействане чрез натискане на включваща капачка 6 за изпускане на съдържанието през изходяща дюза 13, оразмерена за съединяване с луер-фитинг (съединител) на спринцовка или многопътен съединител (не показан). Друг съединител 7 е разположен на долната част на стандартния клапан и е монтиран, за предпочитане чрез стегната сглобка. Четири мрежи от Nylon 66 са захванати в пръстени 8 от полиетилен с висока плътност (HDPE), като всички пръстени 8 са вътре в полипропиленова касетка с отворени краища. Тези мрежи са с диаметър 8 mm и имат 15% отворена площ (светло сечение), получена от пори с размер 20 pm, като мрежите са разположени на отстояние 3,5 mm една от друга посредством HDPEпръстените.

Друг съединител 9 е разположен в долната част на съединителя 7, обхващащ мрежите и поема тяло 10, в което е монтирана потопената тръбичка 12 и което включва приемащи газа отвори 11а, 11Ь, които пропускат газ от камера 4 в потока от течност, която се изкачва в потопената тръбичка при задействуване на включващата капачка 6. Тези елементи са подходящо определени от Ecosol-устройство с вложка, като преди. Отворите 11а, 11Ь имат площ на напречното сечение такава, че се контролира отношението на общата им сума към площа на напречното сечение на потопената тръбичка, за осигуряване на необходимото съотношение газ/течност. Например то е 0,010”х0,013” за всеки отвор 11а, 11 b към 0,040” за пропускащия течност отвор.

ПРИМЕР 3

Следващо изпълнение на херметичен съд (контейнер), съгласно настоящето изобретение е представено на фиг.2, което е по-разширено от показаното на фиг.1 за сметка на видоизменената конструкцията “камера-включващ клапан”. В това изпълнение втвърдяващият разтвор 3 на полидеканол се съдържа във фолиева камера 22, съставена от алуминиево фолио/пластмаса ламинат (Coster Aerosols Stevenage, UK), споена по газово-уплътняващ начин към потопената тръбичка 12. В горната част на потопената тръбичка има еднопосочен, тип “потапяща се човка” (Vernay Labs Inc. Ohio, USA) клапан, който служи за предотвратяване на контакта на полидеканола със съдържанията на потопената тръбичка 12 и камерата 4, докато клапанът 5 се задействува. При това задействуване клапанът 21 се отваря и разтворът на полидеканол 3 се принуждава да се издигне нагоре в потопената тръбичка 12, откъдето той се смесва с газовата смес въздух/кислород, навлизаща през отворите 11а, 11Ь. По този начин херметичният съд може да бъде сигурно стерилизиран с йонизиращи излъчвания, които иначе могат да предизвикат взаимодействия между радикалните частици в газа и органичните компоненти на разтвора на полидеканола. Такава конструкция може също така да подобри функционирането на херметичния контейнер по отношение на включване на подаването на пяна. Камерата 22 за предпочитане съдържа по същество само течността 3, без газово нагнетателно пространство над нея.

ПРИМЕР 4

Устройството от този пример е идентично с това от Пример 3, с изключение на това, че полидеканолът в течността е заменен с натриев тетрадецил сулфат в 1 %обем/обем, а всички други компоненти са същите.

ПРИМЕР 5

Фигура 3 показва инжектиращо устройство (спринцовка) за производство на микропяна, съгласно изобретението, използващо метода от изобретението. Тяло 13 на спринцовката има луер-отвор 14 и установяващи фланци 15 и взаимодействува с бутало 16 за дефиниране на камера 19. Камерата 19 е напълнена предварително или при използване с втвърдяващ се разтвор 18, който в този пример е полидеканол, както по-горе. Буталото има уплътняващо чело 17, което е инертно по отношение на разтвора на полидеканола и което осигурява споменатият разтвор да не се пропуска около околната страна на буталото, когато то се натисне за нагнетяване на съдържанието в камерата 19.

Между уплътняващото чело на буталото 17 и луер-отвора 14 е поместен комплект от три, разположени на разстояние една от друга мрежи 20 от вида и конфигурацията, посочени в Пример 2. В този пример мрежите са поместени така, че да остава разстояние между тях и луеротвора, така че лекарят да може да види пяната, произведена чрез преминаване на сместа газ/течност през мрежите.

При работа, такава спринцовка за предпочитане е обезпечена с бутало, избутано така, че да дефинира намален обем на камерата 19, напълнена с втвърдяващ се разтвор и с луер-отвор, запечатан по стерилен начин, например чрез фолиева запечатваща капачка, присъединена към неговата външна страна. Капачката се обелва, луерфитингът се присъединява към източник на изисквания диспергируем в кръв газ и буталото се изтегля, за да се засмуче необходимото количество газ за получаване на подходящо съотношение на газ към течност, така че когато се смесят, например чрез разклащане на спринцовката , да се получи макропяна, съдържаща 7:1 до 12:1 отношение на газ към течност. За произвеждане на микропяна, буталото 9 се натиска с равномерно налягане, така че да нагнетява с 1 ml/sec и макропяната се преобразува в микропяна.

Ще стане ясно, че микропяната би могла да се приложи директно на пациента, но по-подходящо би било да се траспортира директно в камера, например втора спринцовка, където с оглед на по-голям обем от пяна, такъв какъвто би бил необходим за елиминиране на голяма saphenous вена, би се изпълнило по-лесно. По този начин, ако е необходимо, микропяната би могла да се прокара между двете камери през мрежи, за да и се придаде още по-голяма равномерност в структурата.

ПРИМЕР 6

Фигура 4 показва друго изпълнение на инжектиращо устройство (спринцовка) от изобретението, конструирано за производство на микропяна, съгласно изобретението, използвайки метода от изобретението. Тяло 13 на спринцовката има луер-отвор 14 и установяващи фланци 15 и взаимодействува с бутало 16 за дефиниране на камера 19. Камерата 19 е напълнена предварително или при използване, с втвърдяващ разтвор 18, който в този пример е полидеакнол, както по-горе. Буталото има уплътняващо чело 17, което е инертно по отношение на разтвора на полидеканола и което осигурява споменатият разтвор да не се пропуска около околната страна на буталото, когато то се натисне за нагнетяване на съдържанието в камерата 19.

Прът 21, преминаващ надолу по централната надлъжна ос на буталото 16, подпира пореста Tetratex-мембрана 22 с ефективни размери на порите около 5 pm, монтирана в сдвоен пръстен. Прътът 21 има дръжка 23, разположена извън камерата на спринцовката, която позволява мембраната да се придвижва независимо от буталото така, че да принуди съдържанието на камерата 19 да премине през нейните пори.

При работа, такава спринцовка за предпочитане е обезпечена с бутало, избутано така, че да дефинира намален обем на камерата 19, напълнена с втвърдяващ разтвор и с луер-отвор, запечатан по стерилен начин, например чрез фолиева запечатваща капачка, присъединена към неговата външна страна. Капачката се обелва, луер-фитингът се присъединява към източник на изисквания диспергируем в кръв газ и буталото се изтегля, за да се засмуче необходимото количество газ за получаване на подходящо съотношение на газ към течност, така че когато се смесят, например чрез разклащане на спринцовката , да се получи макропяна, съдържаща 7:1 до 12:1 отношение на газ към течност. За производство на пяна дръжката 23 на пръта 21 се задейства, за да премине мембраната нагоре и надолу в камерата няколко пъти, например 2 до 10 пъти, принуждавайки газът и течността да се смесят и да произведат пяна. За впръскване на пяна директно на пациент, или в друга спринцовка или контейнер, прътът 21 се изтегля така, че носачът на мембраната 22 се опира челно към уплътняващото чело на буталото и по този начин буталото се натиска с равномерно налягане, например с 1 ml/sec. Очевидно е, че когато пяната се подава директно в пациента, към луер-съединителя се закрепва подходяща игла.

ПРИМЕР 6

Микропяна от изобретението се произвежда в устройство, описано в Пример 1, имащо критични проходи и параметри на газовата смес, изложени в пример 2, но се различава от него по това, че е поместена мрежа в подаващата капачка след клапана, по посока на потока, докато смесването на газ и течност става в устройство с Precision Valves Ecosol -вложка преди клапана, по посока на потока. Камерата (500 ml) е заредена с 15 ml воден разтвор, съдържащ на 100 ml -полидеканол (Kreussler-Германия) (2 ml), 96% етанол (4 ml) и 55 mmol фосфат- буфер (рН7.0) (94 ml) с газ, който е въздух нагнетен отгоре с 1,5Ьаг 100% кислород. Характеристиките на микропяната, произведена при действието на клапана са показани на фигури 5 и 6. Фигура 5 показва разпределението на размерите на мехурчетата веднага след генериране на микропяна; плътността на пяната е 0,138 g/ml. Фигура 6 показва размер на мехурчетата получен с промяна на съотношението на газ към течност, осигурено чрез промяна на размера на отворите 11а, 11Ь, разделящи фазите газ/течност, за подаване на пени от 0,09 g/ml (плътни ромбчета) и 0,16 g/ml (празни кръгчета). Фигура 7 показва резултата от разпределението на размера на мехурчетата на една предпочитана микропяна (0,13 g/ml) след преминаване през игла номер 21. Празните кръгчета показват прясна пяна, кръстчетата - контролна пяна, престояла в съответствие с времето за инжектиране, а плътните ромбчета показват пяна след преминаване през иглата. Фигура 8 показва резултата от преминаване на микропяна, проиведена, използвайки Swedsprayустройство, с плътност 0,45 g/ml, през иглата. Плътните ромбчета са за контролна престояла пяна, докато празните кръгчета са за пяна след преминаване през иглата.

За отбелязване, когато 5% глицерин се добави към състава, периодът на полуразграждане нарастна до приблизително 4 минути.

Размерите на мехурчетата се изчисляват чрез засмукване на пяна в спринцовка през нейния луер-отвор, по избор се прикрепва игла номер 21 и се инжектира пяна между две лабораторни предметни стъкла, които са отделени чрез използване на 23.25 pm в диаметър сфери (например, налични като микросфери от Park Labs, USA ). За анализиране на размера на мехурчетата беше използвана Maxtascan/Global Lab Image методика. Диаметрите на непритиснатите мехурчета (D_r) бяха изчислени от диаметрите на мехурчетата между предметните стъкла (Df), използвайки уравнението D_r= зТз D_f ²x/2, където х е разстоянието между предметните стъкла. Тези измервания са направени при температура и налягане на околната среда.

Ще бъде изяснено, че мехурчета, много по-малки от 25 pm в диаметър, могат да съществуват, но не се броят. По този начин фигурите, дадени във връзка с мехурчетата, се отнасят до мехурчета в обхвата на 25 pm и повече в диаметър.

ПРИМЕР 7

За пълнене на спринцовка с микропяна от изобретението, дъното на херметичния съд (контейнер) от Пример 1, 2 или 3 се поставя в приемаща вдлъбнатина в опората на устройство за пълнене на спринцовки, показано в страничен изглед на фигура 10 и в изглед отгоре на фигура 11. Херметичният контейнер 24 е поместен във вдлъбнатина 25, с дълбочина 1ст, изпълнена в пластмасов опорен елемент 26, като вдлъбнатината е с диаметър, който е с приблизително 1 mm по-голям от диаметъра на херметичния резервоар, така че се осигурява свободноплъзгаща сглобка. Херметичния контейнер след това се укрепва посредством две гъвкаво закрепени рамена 27а, 27Ь, фиксирани към поддържаща стоика, които се деформират, за да обхванат контейнера по диаметъра.

Точно над най-горното положение на капачката на херметичния контейнер при употреба, поддържащата стоика 28 има монтирано задействуващо рамо, което е с възможност за блокиране между първа задействаща позиция (плътна линия) и изключваща позиция (пунктирана линия). В задействуващата позиция, рамото натиска задействуващата капачка 30 на херметичния контейнер, като по този начин се отваря клапана на херметичния контейнер и се предизвиква изпускане на пяна.

Върху опората 26 има също така вдлъбнатина 32, оразмерена за монтиране в нея със свободноходова сглобка на спринцовка 34 с нейното бутало. Предвиден е стоп-елемент 33, който е позициониран така, че при пълнене на спринцовката, буталото се ограничава в границите на неговото надлъжно движение така, че спринцовката да не може да бъде препълнена.

Гъвкава прозрачна пластмасова тръба 35, инертна към втвърдяващата се пяна се прикрепва към изходящата дюза 31 на херметичния контейнер при употреба и се прикрепва към трипътен клапан 36, закрепен към опората 26. Клапанът 36 се задействува чрез завъртане на кран 37 до една от трите позиции: а)клапан затворен - не протича микропяна; Ь) клапан отворен към изход за отпадък 38, откъдето се отстранява всяка микропяна, която при визуална проверка на съдържанието на тръбата 35 изглежда негодна и с) клапан отворен към спринцовката, откъдето установено количество микропяна преминава през луер-отвора на спринцовката и я пълни, докато буталото на спринцовката опре в стоп-елемента 33.

ПРИМЕР 8

20mls микропяна от Пример 6 се зарежда в спринцовка с обем 20ml, като се използва устройството от Пример 7, при което спринцовката се разединява от устройството. Игла номер (калибър) 19 се присъединява или директно към луер-фитинга на спринцовката или през катетър. Микропяната се поставя във варикозна вена, като нейното постъпателно придвижване и крайно положение се наблюдават, като се използва ръчен ултразвуков скенер, така, че прясната пяна се ограничава в мястото на вената, подлежащо на третиране (лечение). След интервал между 1 и 5 минути вената се свива и следователно става фиброзна.

Claims

1. Метод за произвеждане на микропяна, подходяща за приложение в склеротерапия на кръвоносни съдове, характеризиращ се с това, че включва пропускане на смес от физиологично допустим, диспергируем в кръв газ и втвърдяваща се течност на водна основа през един или повече проходи, имащи поне един размер на напречното сечение от 0,1 pm до 30 pm; съотношението на газ към течност се управлява така, че да се произведе микропяна, имаща плътност в интервал от 0,07 g/ml до 0,19 g/ml и период на полуразграждане от поне 2 минути.

2. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съотношението на газ към течност в сместа се управлява така, че плътността на пяната е от 0,09 g/ml до 0,16 g/ml.

3. Метод, съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че поне 50% от броя на газовите мехурчета с диаметър 25 pm и повече са с диаметър не по-голям от 200 pm и поне 95% от тези газови мехурчета са с диаметър не по-голям от 280 pm.

4. Метод, съгласно всяка една от предходните претенции, характеризиращ се с това, че поне 50% от броя на газовите мехурчета с диаметър 25 pm и повече са с диаметър не по-голям от 150 pm и поне 95% от тези газови мехурчета са с диаметър не по-голям от 250 pm.

5. Метод, съгласно всяка една от предходните претенции, характеризиращ се с това, че сместа от газ и втвърдяваща се течност е във формата на аерозол, дисперсия на мехурчета в течност или макропяна.

6. Метод, съгласно всяка една от предходните претенции, характеризиращ се с това, че отношението на газ към течност, използвани в сместа е 1 грам втвърдяваща се течност към 6,25 до 14,3 обема от газ при стандартни температура и налягане.

+

7. Метод, съгласно всяка една от предходните претенции, характеризиращ се с това, че физиологично допустимият, диспергируем в кръв газ включва по-голяма пропорция от въглероден двуокис и/или кислород.

8. Метод, съгласно всяка една от предходните претенции, характеризиращ се с това, че втвърдяващата се течност на водна основа е разтвор на полидеканол или натриев тетрадецил сулфат (STS) във воден носител.

9. Метод, съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че носителят обхваща солев разтвор.

10. Метод, съгласно всяка една от предходните претенции, характеризиращ се с това, че размерът на напречното сечение е диаметър и единият или повечето проходи, през които преминава сместа от газ и течност, за да се произведе микропяната, имат диаметър от 5 pm до 25 pm.

11. Метод, съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че проходите са с диаметър от 10 pm до 20 pm и представляват отвори в мрежа или екран, разположен перпендикулярно на посоката на потока от газ/течност сместа.

12. Метод, съгласно претенция 10 или 11, характеризиращ се с това, че проходите са предвидени като множество отвори в един или повече елементи, през които протича сместа.

13. Метод, съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че множеството отвори осигуряват 2% до 65% отворена площ в единия или повечето елементи.

14. Метод, съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че елементът обхваща порест материал и няколко от споменатите елементи са подредени последователно така, че газът и течността преминават през отворите на всеки елемент.

15. Метод, съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че елементите са разположени на разстояние един от друг и са разположени по посока на потока от сместа в серия.

16. Метод, съгласно всяка една от предходните претенции, характеризиращ се с това, че сместа от газ и течност преминава през един и същ отвор или отвори няколко пъти.

17. Метод, съгласно всяка една от предходните претенции, характеризиращ се с това, че газът се нагнетява до налягане от 0,01 до 9 bar над атмосферното налягане.

18. Метод, съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че газът се нагнетява до налягане 0,1 до 3 bar над атмосферното налягане.

19. Устройство за произвеждане на микропяна, подходяща за приложение в склеротерапия на кръвоносни съдове, характеризиращо се с това, че включва тяло(контейнер), в което е установена камера под налягане, съдържаща втвърдяваща се течност на водна основа; проводящ път с един или повече изходящи отвора, чрез които може да премине течността от камерата под налягане до външната страна на устройството през един или повече изходящи отвора и механизъм, чрез който проводящият път от камерата под налягане до външната страна на устройството, може да бъде отварян и затварян така, че когато контейнерът е под налягане и проводящият път е отворен, флуид в камерата под налягане ще бъде изтласкан по протежение на проводящия път и през единия или повечето изходящи отвори,

- споменатото тяло(контейнер) включва еди или повече а) източник под налягане на физиологично допустим газ, който е диспегируем в кръв и Ь) входящ отвор за подаване на споменатия газ; газът е в контакт с течността при задействуване на механизма така, че да се произведе смес от газ и течност;

споменатият проводящ път до външната страна на тялото (контейнера) включва един или повече елемента, определящи един или повече прохода с размер на напречното сечение от 0,1 pm до 30 pm, през които преминава сместа газ/течност, за да достигне до външната страна на устройството, като споменатото преминаване на сместа през проходите формира микропяна с плътност от 0,07 g/ml до 0,19 g/ml и период на полуразграждане от поне 2 минути.

20. Устройство, съгласно претенция 19, характеризиращо се с това, че по-нататък включва преди проходите разделящ фазите газтечност преходен съединител, управляващ отношението на газа към течността, преминаващи през него така, че да се произведе микропяна с изискваната плътност.

21. Устройство, съгласно претенция 19 или 20, характеризиращо се с това, че отношението на газ и течност в сместа е управлявано така, че микропяната е с плътност от 0,09 g/ml до 0,16 g/ml.

22. Устройство, съгласно претенция 20 или 21, характеризиращо се с това, че тялото (контейнерът) включва камера, заредена с диспергируемия в кръв газ и втвърдяващата се течност, а проводящият път включва потопена тръбичка с входящ отвор в течността в камерата.

23. Устройство, съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че потопената тръбичка има изходящ отвор в разделящия фазите газ-течност преходен съединител, където газът има достъп до проводящия път към единия или повечето изходящи отвори.

24. Устройство, съгласно всяка една от претенции 19 до 23, характеризиращо се с това, че проводящият път е отварян или затварян посредством клапан, имащ задействуващ елемент, който е натискан или завъртан за отваряне на проводящия път до външната страна на устройството, при което споменатата течност се издига в потопената тръбичка под налягането на газа и се смесва със споменатия газ в разделящия фазите газ-течност преходен съединител, за да се произведе аерозол, дисперсия на мехурчета в течност или макропяна.

25. Устройство, съгласно всяка една от претенции 19 до 24, характеризиращо се с това, че единият или повечето елементи, имащи ill

NM един или повече проходи с размер на напречното сечение от 0,1 pm до 30 pm, са монтирани вътре в камерата в проводящия път към клапана така, че сместа газ/течност преминава през прохода или проходите и е принудена да произведе споменатата микропяна.

26. Устройство, съгласно всяка една от претенции 19 до 24, характеризиращо се с това, че единият или повечето елементи, имащи един или повече проходи с размер на напречното сечение от 0,1 pm до 30 pm, са монтирани в низходящата, по посока на потока, страна на клапана така, че сместа газ-течност преминава през прохода или проходите и е принудена да произведе споменатата микропяна.

27. Устройство, съгласно претенция 26, характеризиращо се с това, че че единият или повечето елементи са разположени в капачка, монтирана върху клапана преди, по посока на потока, разделителя на фазите газ/течност, като капачката включва изходяща дюза.

28. Устройство, съгласно претенция 26, характеризиращо се с това, че единият или повечето елементи са разположени вътре в тялото (контейнера) и са монтирани между разделителя на фазите газ/течност и клапана.

29. Устройство, съгласно всяка една от претенции 19 до 28, характеризиращо се с това, че разделящият фазите газ-течност преходен съединител включва отвори в потопената тръбичка над повърхността на течността в употреба.

30. Устройство, съгласно всяка една от претенции 22 до 29, характеризиращо се с това, че камерата е нагнетена под налягане 0,01 до 9 bar над атмосферното налягане.

31. Устройство, съгласно всяка една от претенции 19 до 28, характеризиращо се с това, че втвърдяващата се течност на водна основа се съдържа вътре във втора гъвкава, херметична на газ и течност камера, разположена във камерата под налягане, като втората камера е запечатана уплътнено около потопената тръбичка.

м •Mtal

32. Устройство, съгласно претенция 31, характеризиращо се с това, че потопената тръбичка има еднопосочен клапан, позициониран между разделящия фазите газ-течност преходен съединител и отвора на потопената тръбичка вътре във втората гъвкава камера, който когато проводящият път до външната страна на устройството е затворен, също остава затворен така, че да отдели течността от физиологично допустимия, диспергируем в кръв газ около нея в камерата под налягане и при отваряне на проводящия път към външната страна на устройството, еднопосочният клапан също така се отваря и пропуска течността над потопената тръбичка до разделящия фазите газ-течност преходен съединител, където се произвежда аерозол, дисперсия на мехурчета в течност или макропяна, която преминава през проходите и се преобразува в микропяна.

33. Устройство за произвеждане на микропяна, подходяща за приложение в скперотерапия на кръвоносни съдове, характеризиращо се с това, че включва тяло(контейнер), в което е установена камера под налягане с един или повече изходящи отвори; проводящ път, чрез който съдържанието на камерата може да преминава до външната страна на устройството през единия или повечето изходящи отвори и механизъм, чрез който камерата може да бъде нагнетена така, че нейното съдържание преминава до външната страна на устройството по протежение на проводящия път и през единия или повечето изходящи отвори, където камерата съдържа втвърдяваща се течност на водна основа и/или физиологично допустим, диспергируем в кръв газ, споменатият проводящ път до външната страна на тялото (контейнера) или камерата включва един или повече елементи, определящи един или повече прохода с размер на напречното сечение от 0,1 pm до 30 pm, през които преминава съдържанието на камерата при задействане на механизма.

34. Устройство, съгласно претенция 33, характеризиращо се с това, че задействуването на механизма принуждава сместа от разтвор и газ да премине през проходите и да формира микропяна, която е с плътност от 0,07 g/ml до 0,19 g/ml и период на полуразграждане от поне 2 минути.

35. Устройство, съгласно претенция 34, характеризиращо се с това, че микропяната е с плътност от 0,09 g/ml до 0,16 g/ml.

36. Устройство, съгласно претенция 33, характеризиращо се с това, че елементите, определящи проходите в проводящия път или камерата са монтирани на подвижна опора, която е подвижна чрез манипулиране от външната страна на камерата.

37. Устройство, съгласно всяка една от претенции 33 до 36, характеризиращо се с това, че включва цилиндър на спринцовка, който има присъединителен край за закрепване на игла или катетър и който е във функционално взаимодействие с бутало на спринцовка, което заедно с цилиндъра определя камера, като споменатото бутало е механизъм за нагнетяване на камерата, която съдържа газа и течността при употреба.

38. Устройство, съгласно претенция 37, характеризиращо се с това, че проходите са в близост до или в присъединителния за иглата край на цилиндъра на спринцовката.

39. Устройство, съгласно всяка една от претенции 33 до 38, характеризиращо се с това, че включва две камери във флуидна връзка една с друга през един или повече проходи с размер 0,1 pm до 30 pm.

40. Устройство, съгласно претенция 39, характеризиращо се с това, че единият или повечето елементи, определящи единия или повечето проходи са монтирани подвижно вътре в камерата така, че да могат да бъдат предвижвани и в едната и в другата посока, за да премине съдържанието на камерата през прохода или проходите.

41. Устройство, съгласно претенция 40, характеризиращо се с това, че повечето елементи са монтирани на бутало, което е коаксиално на буталото на спринцовката.

42. Устройство, съгласно всяка една от претенции 19 до 41, характеризиращо се с това, че единият или повечето елементи, определящи един или повече проходи са предвидени във вид на порести мембрани, мрежи, екрани или синтеровани материали.

43. Устройство, съгласно всяка една от претенции 19 до 42, характеризиращо се с това, че съдържа серия от елементите, определящи споменатите проходи, подредени успоредно със техните основни повърхности и перпендикулярно на проводящия път.

44. Устройство за подаване на микропяна към спринцовка от произвеждащо микропяна устройство, както е претендирано във всяка една от претенции от 19 до 43, характеризиращо се с това, че съдържа входящ провод за свързване с изходящия отвор на произвеждащото микропяна устройство, което свързване е уплътнено срещу изтичане на микропяна, като проводът е съединен към и води през многопътен клапан за насочване преминаването на микропяна надолу по провода, при което клапанът е с възможност да бъде регулиран за насочване на микропяната през единия от първи и втори изходящи проводи или за затваряне на входящия провод, като луер-изходящият отвор на спринцовката се обхваща от един от първия и втория изходящи проводи.

45. Устройство, съгласно претенция 44, характеризиращо се с това, че по-нататък включва един или повече елементи за присъединяване на произвеждащото микропяна устройство, други освен неговата изходяща дюза, за сигурното му захващане.

46. Устройство, съгласно претенция 41, характеризиращо се с това, че по-нататък включва опорен елемент, достатъчно стабилен за монтиране на произвеждащото микропяна устройство в близост до многопътен клапан, като споменатият входящ отвор е с възможност за присъединяване към изподящия провод на произвеждащото микропяна устройство.

47. Устройство, съгласно претенция 46, характеризиращо се с това, че по-нататък включва задействуващ елемент, чието действие предизвиква отваряне на проводящия път вътре в произвеждащото микропяна устройство към входящия провод.

48. Микропяна, включваща физиологично допустим газ, който е диспергируем във кръв и втвърдяваща се течност на водна основа, характеризираща се с това, че микропяната има плътност от 0,07 g/ml до 0,19 g/ml и е годна за преминаване през игла номер (калибър) 21, без превръщане обратно в газ и течност от повече от 10%, базирано на течност съдържание, превръщащо се обратно в неразпенена течна фаза.

49. Микропяна, включваща физиологично допустим газ, който е диспергируем във кръв и втвърдяваща се течност на водна основа, характеризираща се с това, че микропяната има плътност от 0,07 g/ml до 0,19 g/ml и е годна за преминаване през игла номер (калибър) 21 така, че 50% или повече от броя на нейните газови мехурчета с диаметър поне 25 pm, остават с диаметър 150 pm или по-малко и поне 95% от тези газови мехурчета остават с диаметър 280 pm или по-малко.

50. Микропяна, съгласно претенция 48 или 49, характеризираща се с това, че има период на полуразграждане, измерен чрез пропускане през фуния с диаметър на шийката 1 cm, от поне 2 минути, по-за предпочитане 2,5 минути и най- за предпочитане 3 минути.

51. Микропяна, съгласно всяка една претенция от 48 до 50, характеризираща се с това, че газът включва по-малко от 40% обем/обем азот.

52. Микропяна, съгласно всяка една претенция от 48 до 51, характеризираща се с това, че има плътност от 0,09 g/ml до 0,16 g/ml.

53. Микропяна, съгласно всяка една претенция от 48 до 52, характеризираща се с това, че 50% или повече от броя на нейните газови мехурчета с диаметър поне 25 pm, са с диаметър не по-голям от 120 pm и поне 95% от тези газови мехурчета са с диаметър не по-голям от 250 pm.

54. Микропяна, съгласно всяка една претенция от 48 до 53, характеризираща се с това, че има плътност от 0,11 g/ml до 0,14 g/ml.

55. Микропяна, съгласно всяка една претенция от 48 до 54, характеризираща се с това, че газът включва поне 50% кислород или въглероден двуокис.

56. Микропяна, съгласно всяка една претенция от 48 до 55, характеризираща се с това, че втвърдяващата се течност е воден разтвор на полидеканол или натриев тетрадецил сулфат.

57. Микропяна, съгласно претенция 56, характеризираща се с това, че втвърдяващата се течност е воден разтвор на полидеканол, като концентрацията на полидеканола е от 0,5 до 4% обем/обем в течността.

58. Микропяна, съгласно претенция 56 или 57, характеризираща се с това, че втвърдителят е приготвен във вода или солев разтвор.

59. Микропяна, съгласно претенция 58, характеризираща се с това, че солевият разтвор е фосфатен буферен разтвор рНб.О до рН8.0.

60. Микропяна, съгласно претенция 57, 58 или 59, характеризираща се с това, че водният разтвор съдържа незначително количество алкохол.

61. Микропяна, съгласно всяка една претенция от 48 до 60, характеризираща се стова, че съдържа 1 до 10% обем/обем глицерин.

62. Устройство, съгласно всяка една от претенции 19 до 47, характеризиращо се с това, че произвежда микропяна, съгласно метода от всяка една от претенции от 1 до 18.

63. Устройство, съгласно всяка една от претенции 19 до 47, характеризиращо се с това, че произвежда микропяна, както е дефинирана във всяка една от претенции 48 до 61.

64. Метод за лечение на пациент при необходимост от склеротерапия на кръвоносен съд, включващ прилагане към този кръвоносен съд на микропяна, както е претендирана във всяка една от претенции 48 до 61.

65. Приложение на микропяна, както е претендирана във всяка една от претенции 48 до 61, за изготвяне на медикамент за склеротерапия.

66. Микропяна, съгласно всяка една претенция от 49 до 61, за приложение при терапия (лечение).