BG104501A - Уретани, техни тио- и дитиоаналози и соли, лекарствени средства на тяхна основа, използването им и метод за получаването им - Google Patents

Уретани, техни тио- и дитиоаналози и соли, лекарствени средства на тяхна основа, използването им и метод за получаването им Download PDF

Info

Publication number
BG104501A
BG104501A BG104501A BG10450100A BG104501A BG 104501 A BG104501 A BG 104501A BG 104501 A BG104501 A BG 104501A BG 10450100 A BG10450100 A BG 10450100A BG 104501 A BG104501 A BG 104501A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
trans
group
methyl
dimethylaminomethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
BG104501A
Other languages
English (en)
Inventor
Roland Maier
Peter Mueller
Gebhard Adelgoss
Gebhard Schilcher
Rudolf Hurnaus
Michael Mark
Bernhard Eisele
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Publication of BG104501A publication Critical patent/BG104501A/bg
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/56—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/06—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/14—Dithiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/18—Esters of dithiocarbamic acids
    • C07C333/24—Esters of dithiocarbamic acids having nitrogen atoms of dithiocarbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася нови уретани, тяхни тио- и дитиоаналози, тяхни соли с физиологично поносими органични и неорганични киселини, метод за получаването на тези съединения и съдържащи ги лекарствени средства.
Съединенията от изобретението представляват инхибитори на холестероловата биосинтеза, по-специално инхибитори на ензима 2,3епоксисквален-ланостерол-циклаза, един ключов ензим на холестероловата биосинтезата. Съединенията от изобретението са подходящи за лечение и профилактика на хиперлипидемии, хиперхолестеролемии и атеросклероза. Други възможни области на приложение са лечение на хиперпролиферативни кожни и съдови заболявания, тумори, жлъчни камъни, както и микози.
Предшестващо състояние на техниката
Съединения, които се намесват в холестероловата биосинтеза, са подходящи за лечение на редица заболявания. Тук трябва да се споменат предимно хиперхолестеролемии и хиперлипидемии, които са • · • · 2 ···· ···· • · ···· ·· ·· ·· ·· рискови фактори при образуването на атеросклеротични съдови промени и получаваните в резултат на тях заболявания като например коронарно сърдечно заболяване, церебрална исхемия, Claudicatio intermittens и гангрени.
Всеобщо признато е значението на повишеното серумно холестеролово ниво като главен рисков фактор за образуването на атеросклеротични съдови промени. Широки клинични проучвания са довели до схващането, че чрез понижаване на серумния холестерол се намалява риска от коронарни сърдечни заболявания (Current Opinion in Lipidology 2 (4), 234 [1991]; Exp. Opin. Ther. Patiens 7 (5), 441 - 455 [1997]). Тъй като по-голямата част от холестерола сам се синтезира в организма и само малка част се приема с храната, то възпрепятстването на биосинтезата му представлява особено привлекателен начин за понижаване на повишеното холестеролно ниво.
Освен това като други възможни области на приложение на инхибиторите на холестероловата биосинтеза е описано лечението на хиперпролиферативни кожни и съдови заболявания, на туморни болести, профилактиката и лечението на жлъчни камъни както и прилагането им при микози. В този последен случай се касае до вмешателство в ергостероловата биосинтеза в гъбичния организъм, която в голяма степен протича аналгочино на холестероловата биосинтеза в клетките на млекопитаещите.
Холестероловата, съответно ергостероловата биосинтеза протича като се излиза от оцетна киселина през множество етапи на реакция. Този многоетапен процес дава възможност за вмешателство по разилични начини от които като пример могат да се споменат:
За инхибирането на ензима З-хидрокси-З-метилглутарил-коензим сцугнау/
A (HMG-CoA)Yce споменават β-лактони и β-лактами с потенциална антихиперхолестеролемична активност (виж J. Antibiotics 40,1356 [1987], US-A-4 751 237, ЕР-А-0 462 667, US-A-4 983 597).
• *
Примери на инхибитори на ензима HMG-CoA редуктаза са 3,5дихидроксикарбоксилни киселини от мевинолинов тип и тяхните βлактони, чиито представители ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, както и церивастатин намират приложение при лечение на хиперхолестеролемиите. Други възможни за приложение области на тези съединения са гьбични инфекции (US-A-4 375 475, ЕР-А0 113 881, US-A-5 106 992), кожни заболявания (ЕР-А-0 369 263) както и при стадание от жлъчни камъни и туморни заболявания (US-A-5 106 992; Lancet 339, 1154 - 1156 [1992]). Инхибирането на пролиферацията на гладки мускулни клетки с ловастатин е описано в Cardiovasc. Drugs, Ther. 5, Suppl. 3, 354 [1991. Токотриенол, един ненаситен аналог на витамин Е, и неговите аналози представляват още един клас вещества, които въздействат върху HMG-CoA редуктазата (Exp. Opin.Ther. Patents 7 (5), 446 [1997]).
Инхибитори на ензима сквален - синтетаза са например изопреноид-(фосфинилиметил)-фосфонати, чиято пригодност при лечение на хиперхолестеролемии, жлъчни камъни и туморни заболявания е описана в ЕР-А-0 409 181, както и в J. Med. Chemistry 34, 1912 [1991], също така α-фосфоносулфинатни съединения (ЕР-А-0 698 609), съединенията J-104 118 и J-104 123 (Tetrahedron 52, 13881 - 13894, [1996]), както и циклобутанови производни (WO 96/33159). Преглед на еквален-синтетазните инхибитори може да се намери в Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 446 - 448 [1997].
Като инхибитори на ензима сквален-епоксидаза са известни алиламини като нафтидин и тербинафин, които са намерили прием като средства за борба с гьбични заболявания, както и алиламина NB-598 с антихиперхолестеролимична активност (J. Biol. Chemistry 265, 18075 18078 [1990]) и флуорскваленови производни с хипохолестеролемична активност (US-A-5 011 859). Освен това са описани пиперидини и азадекалини с потенциална хипохолестеролемична и/или • · · · ··· ···· • · · · · · · · · · * · противогъбична активност, чиито механизъм на действие не е еднозначно изяснен и които представляват скваленепоксидазни- и/или
2,3-епоксисквален-ланостерол-циклазни инхибитори (ЕР-А-0 420 116, ЕР-А-0 468 434, US-A-5 084 461 и ЕР-А-0 468 457). Други представители са описани в Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 448 - 449 [1997].
Примери на инхибитори на ензима 2,3-епоксискваленланостерол-циклаза са дифенилови производни (ЕР-А-0 464 465), аминоалкоксибензолови производни (ЕР-А-0 410 359, J. Lipid. Res. 38, 373 - 390 [1997]), както и пиперидинови производни (J. Org. Chem., 57, 2794 - 2903 [1992], които притежават противогъбична активност. Освен това този ензим в клетки на бозаещи животни се инхибира от декалин, азадекалин и инданови производни (WO 89/08450; J. Biol. Chemistry 254, 11258 - 11263 [1981]; Biochem. Pharmacology 37, 1955 - 1964 [1988] и J 64 003 144) и от 2-аза-2,3-дихидро-сквален и 2,3-епиминосквален (Biochem. Pharmacology 34, 2765 - 2777 [1985]), със скваленоид-епоксид-винилов етер (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 461 [1988]) и 29-метилиден-2,3оксидо-сквален (J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673 - 9674 [1991]). Други примери са пиридинови, съответно пиримидинови производни (WO 97/06802), хетеробициклични алкиламини (WO 96/11201), имидазолови производни (ЕР-А-0 757 988) както и изохинолинови производни (J. Med. Chemistry 39, 2302 - 2312, [1996]). Освен това са описани карбамиди (DEА-4 438 021), оксими (DE-A-4 412 692), редица амиди (DE-A-4 407 134, DEA-4 407 135, DE-A- 4 407 136, DE-A-4 407 137, DE-A-4 407 138, DE-A-4 407 139, DE-A-4 412 691, DE-A-4 437 999, DE-A-4 438 000, DE-A-4 438 020, DEA-4 438 082, DE-A-4 438 029, DE-A-4 438 054, DE-A-4 438 055, DE-A-4 438 082, DE-A-4 438 083, EP-A-0 599 203, EP-A-0 596 326) както и естери (WO 95/29148). Други примери са описани в Exp. Opin. Ther. Patents 7 (5), 448 - 449 [1997].
Накрая като инхибитори на ензима ланостерол-14а-деметилаза трябва да се споменат още стероидните производни с потенциална • · 5 · · · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· антихиперлипидна активност, които едновременно повлияват и на ензима HMG-CoA редуктаза (US-A-5 041 431; J. Biol. Chemistry 266, 20070
- 20078 [1991]; US-A-5 034 548). Освен това този ензим се инхибира от антибиотици от азолов тип, които представляват N-заместени имидазоли и триазоли. Към този клас принадлежат примерно намиращите се на пазаря антимикотици кетоконазол и флуконазол.
Съединенията от следващата обща формула I са нови. Изненадващо бе открито, че те представляват много активни инхибитори на ензима 2,3-епоксисквален-ланостерол-циклаза (международна класификация: ЕС 5. 4. 99. 7).
Ензимът 2,3-епоксисквален-ланостерол-циклаза катализира ключов етап на холестероловата, съответно на ергостероловата биосинтеза, а именно превръщането на 2,3-епоксисквалена в ланостерол, първото съединение със стероидна структура в биосинтезната каскада. Инхибитори на този ензим имат по-висока селективност в сравнение с инхибитори на предишни етапи от биосинтезата, като например HMG-СоА-синтазата и HMG-CoAредуктазата, тъй като инхибирането на тези по-ранни етапи на биосинтезата води до намаляване на биосинтетично образуваната мевалонова киселина и чрез това повлиява отрицателно на биосинтезата на зависещите от мевалоновата киселина вещества долихол, убихинон и изопентенил-t-RNA (виж J. Biol. Chemistry 265, 18075
- 18078 [1990]).
При инхибиране на етапите на биосинтезата след превръщане на
2,3-епоксисквален в ланостерол съществува опасността от натрупване на междинни продукти със стероидна структура в организма и чрез това предизвикване на токсични ефекти. Това например е описано за трипаранол, един дисмостерол-редуктазен инхибитор. Това вещество трябваше поради образуването на катаракти, ихтиози и алопеции да се отстрани от пазаря (цитирано в J. Biol. Chemistry 265, 18075 - 18078 [1990]).
Както вече беше казано в литературата има описани инхибитори на 2,3-епоксисквален-ланостерол-циклазата. Обаче уретани, нито тяхни тио- или дитиоаналози не са известни като инхибитори на 2,3епоксисквален-ланостерол-циклазата.
Изобретението се отнася до получаването на антихиперхолестеролемични вещества, които са подходящи за лечение и профилактика на атеросклероза и които в сравнение с известните вещества се отличават с по-добро антихиперхолестеролемично действие и повишена селективност и поради това са по-сигурни. Съединенията от изобретението, въз основа на високата си активност като инхибитори на ензима 2,3-епоксисквален-ланостерол-циклаза, могат да инхибират също така и ергостерол-биосинтезата в гъбичния организъм и поради това са подходящи за лечението и на микози.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до нови уретани както и до тяхни тио- и дитиоаналози с обща формула:
в която:
m означава числото 0 или 1;
η означава числото 1 или 2;
А означава проста връзка, правоверижна или с разклонена верига С^алкиленова група, С2^алкениленова или С2_8алкиниленова • · • · • · ·· • · 7· · · ·· ··· ·· · • · · ···· ···· ·· ···· ·· ·· ·· 99 група, при което ненаситена група не е свързана директно към остатъка Υ;
X означава кислороден или серен атом;
Υ означава кислороден или серен атом;
R1 означава правоверижна или с разклонена верига Седалки лова група, Ci-e алкенилова или алкинилова при което многократната връзка е изолирана от връзката азот - въглерод;
R2 означава водород, правоверижна или с разклонена верига С^алкилова група, която може да е заместена с една хидроксилна или алкоксилна група, алкенилова или алкинилова група, при което хидрокси или алкокси заместителя не е свързан на 1-во място и многократната връзка е изолирана от връзката азот - въглерод или
R1 и R2 заедно с азотния атом образуват 5- до 7-членен наситен хетероцикличен пръстен, в който една от азотния атом изолирана метиленова група може да е заменена с кислороден или серен атом или с една -NH- или -М(алкил)-ова група;
R3 до R6 могат да са еднакви или различни и могат да означават водородни атоми или алкилови групи,
R7 означава правоверижна или с разклонена верига СЬ6 алкилова група, СЬ6 алкенилова или СЬ6 алкинилова група, при които многократната връзка е изолирана от връзката азот - въглерод,
R8 означава С3.7 циклоалкилова група, евентуално с един или два халогенни атома, с алкил, алкокси, трифлуорометил или цианогрупа заместена фенилова или нафтилова група или доколкото А не представлява проста връзка, може също да означава водороден атом;
при което, доколкото нищо друго не е казано, съдържащите се в споменатите по-горе радикали алкиловите групи могат да имат от 1 до 3 въглеродни атоми и по-горе споменатия халогенен атом може да означава флуор, хлор или бром;
• · · : : * ·· ···· • · ··· · · · ···· · · · · ·· ·· ·· ·· тяхни енантиомери, диастереомери, смеси от тях и тяхни соли, по-специално тяхни физиологично поносими присъединителни с киселина соли.
Предпочитат се съединения с формула I при които:
m е числото 1;
η е числото 1;
А означава единична връзка, правоверижна или с разклонена верига С^алкиленова група
X означава кислород или сяра;
Υ означава кислород или сяра;
R1 означава правоверижна или с разклонена верига алкилова група,
R2 означава водород, правоверижна или с разклонена верига СЬ6 алкилова група, която може да е заместена с една хидроксилна група, С1ч алкенилова или См алкинилова група, при което хидрокси заместителя не е свързан на 1-во място и многократната връзка е изолирана от връзката азот - въглерод или
R1 и R2 заедно с азотния атом образуват 5- до 7-членен наситен хетероцикличен пръстен, в който една от азотния атом изолирана метиленова група може да е заменена с кислороден атом;
R3 до R6 могат да са еднакви или различни и могат да означават водородни атоми или метилови групи,
R7 означава правоверижна или с разклонена верига алкилова група, См алкенилова група, при които многократната връзка е изолирана от връзката азот - въглерод,
R8 означава С3^ циклоалкилова група, евентуално с един или два халогенни атома, с алкил, алкокси, трифлуорометил или цианогрупа заместена фенилова или нафтилова група или доколкото А не представлява проста връзка, може също да означава водороден атом;
при което, доколкото нищо друго не е казано, съдържащите се в споменатите по-горе радикали алкиловите групи могат да имат от 1 до 3 въглеродни атоми и по-горе споменатия халогенен атом може да означава флуор, хлор или бром;
тяхни енантиомери, диастереомери, смеси от тях и тяхни соли, по-специално тяхни физиологично поносими присъединителни с киселина соли.
Особено предпочитани са съединенията с формула I при които:
m е числото 1;
η е числото 1;
А означава единична връзка или метиленова група;
X означава кислород или сяра;
Υ означава кислород или сяра;
R1 означава метилова или етилова група,
R2 означава метилова, етилова, алилова или пропаргилова група или
R1 и R2 заедно с азотния атом образуват пиролидинов или пиперидинов пръстен
R3flo R6 означават водородни атоми;
R7 означава метилова група
R8 означава евентуално с един хлорен или флуорен атом или с метилова група заместена фенилова група;
тяхни смеси и тяхни соли, по-специално тяхни физиологично поносими присъединителни с киселина соли и най-вече съединенията:
(1) транс-в-(4-хлорофенил)-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-1М-метилдитиокарбамат, (2) транс-в-(3-флуоробензил)-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-М-метилдитиокарбамат, (3) транс-3-(4-флуоробензил)-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-М-метилдитиокарбамат, • · • ·
(4) транс-8-(4-хлоробензил)-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-М-метилдитиокарбамат, (5) транс-О-(4-хлорофенил)-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-М-метилкарбамат, (6) цис-в-бензил-М-4-[4-(диметиламинометил)-фенил]циклохексилN-метилдитиокарбамат, (7) транс-О-(4-хлорофенил)-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-М-метилтиокарбамат, (8) транс-в-(4-хлорофенил)-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-М-метилтиокарбамат, (9) транс-О-(4-хлорофенил)-М-метил-М-4-[4-(пиперидинометил)фенил]циклохексилкарбамат, (10) транс-О-(4-хлорофенил)-М-метил-М-4-[4-(пиролидинометил)фенил]циклохексилкарбамат, (11) транс-О-(4-хлорофенил)-М-4-[4-(диетиламинометил)фенил]циклохексил-М-метилкарбамат, (12) транс-О-(4-хлорофенил)-М-метил-М-4-[4-(М-метил-Малиламинометил)фенил]циклохексилкарбамат, (13) транс-О-(4-хлорофенил)-М-метил-М-4-[4-(М-метил-Мпропаргиламинометил)фенил]циклохексилкарбамат, (14) транс-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-1\1метил-О-(4-метилфенил)карбамат, (15) транс-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-1Мметил-О-(4-метилфенил)тиокарбамат, (16) транс-М-метил-О-(4-метилфенил)-1\1-4-[4(пиперидинометил)фенил]циклохексилтиокарбамат и (17) транс-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-О-(4флуорофенил)-Ь!-метилкарбамат, тяхните смеси и соли, по-специално тяхните физиологично поносими присъединителни с киселини соли, примерно тяхните хидрохлориди, метансулфонати или тартарати.
Съединенията с обща формула I могат да се получат примерно съгласно следните методи:
а) превръщане на съединение с обща формула II
в която m, η и от R1 до R7 имат посочените вече значения, със съединение с обща формула III
Λ (III) в която A, X, Y и R8 имат посочените по-горе значения и Z означава отцепваща се група, например халогенен атом, като например хлор, бром или йод, и ако е необходимо, след това отцепване на защитните групи.
Превръщането се осъществява при условията на Schotten Baumann или на Einhorn, това ще рече, че съставките взаимодействат в присъствието на най-малко един еквивалент спомагателна база при температури между -50° С и + 120° С, за предпочитане -10° С и +30° С и евентуално в присъствието на разтворители. Като спомагателни бази могат да се използват алкални или алкалоземни хидроксиди, примерно натриев хидроксид, калиев хидроксид или бариев хидроксид, алкални • · • · ·· · ·*··· ···· • · ιΎ · · * ♦ ··· ·· · • · ·Ζ · · · · ···· ·· ···· ·· ·· ·« ·· карбонати като например натриев карбонат, калиев карбонат или цезиев карбонат, алкални ацетати като например натриев или калиев ацетат, както и третични амини, например пиридин, 2,4,6триметилпиридин, хинолин, триетиламин, N-етил-диизопропиламин, Νетил-дициклохексиламин, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан или 1,8диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен. Като разтворители могат да се използват примерно диетилов етер, метиленхлорид, дихлорометан, етилацетат, толуен, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, ацетонитрил, диметилформамид, диметилацетамид, N-метил-пиролидин или смеси от тях. Ако като спомагателни бази се използват алкални или алкалоземни хидроксиди, то към реакционната смес може да се прибави и вода като съразтворител.
Ако R2 означава водород, то тогава целесъобразно е реакцията да се проведе така, че първоначално да реагира съединение с обща формула (II), в която R2 означава защитна група, предимно трет,бутоксикарбонилов остатък, и след приключване на превръщането защитната група се отцепва чрез обичайните методи, примерно чрез въздействие с трифлуороцетна киселина или хлороводород в диоксан.
б) За получаване на съединения с обща формула (I), в която X и Υ всеки от тях означава серен атом и т, п, А и от от R1 до R8 имат посочените вече значения, при условие, че R8 не е евентуално заместена фенилова или нафтилова група, ако А означава проста връзка:
Превръщане на съединения с обща формула (II), в която т, η и от R1 до R7 имат посочените вече значения, със сяровъглерод и след това с алкилиращо средства с обща формула IV
(IV) • · · : : и ·· ···· • ·· • ♦ · ·· • * ··· ··· ···· · ♦ ·· ·· ·· ·· ·· в която А и R8 имат посочените вече значения при условие, че R8 не е евентуално заместена фенилова или нафтилова група, в случай че А означава проста връзка, и Z1 означава отцепваща се група, примерно халоген като хлор, бром или йод, алкилсулфонилокси група с 1 до 10 въглеродни атоми в алкиловата част, евентуално с хлор или бром, с метил или нитрогрупа моно-, ди- или тризаместена фенилсулфонилокси или нафтилсулфонилокси група, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни, и ако е необходимо, след това отцепване на защитните групи.
Ако R2 означава водород, то тогава целесъобразно е реакцията да се проведе така, че първоначално да реагира съединение с обща формула (II), в която R2 означава защитна група, предимно трет,бутоксикарбонилов остатък, и след това защитната група се отцепва чрез обичайните методи, примерно чрез въздействие с трифлуороцетна киселина или хлороводород в диоксан.
Ако R2 означава с хидроксилна група заместена алкилова група, то тогава се препоръчва преди взаимодействието хидроксилната група да се защити, примерно чрез тетрахидропиранилов остатък, които след това се отцепва, например чрез трифлуороцетна киселина или с хлороводород в диоксан.
Превръщането се провежда така, че съединение с обща формула (II) в подходящ разтворител, примерно тетрахидрофуран, първоначално се превръща в литиева сол, например с н-бутиллитий при температура от -20 до -10° С и след това се въздейства със сяровъглерод. След това се прибавя съединение с обща формула (IV) в подходящ разтворител, например тетрахидрофуран, диметилформамид или смес от тях, и реакцията се провежда при 20 - 60° С.
При описаните превръщания могат евентуално присъстващи реактивоспособни групи като хидроксилна, амино или алкиламино, да • · • · • ·
се защитят през враме на реакцията с обичайни защитни групи, които след приключването й отново се отцепват.
Като примери на защитни групи за хидроксилна група могат да се използват триметилсилилова, ацетилова, бензоилова, трет.-бутилова, тритилова, бензилова или тетрахидропиранилови групи и като защитна група за амино или алкиламино група могат да се използват ацетилова, трифлуорацетилова, бензоилова, етоксикарбонилна, трет-бутоксикарбонилна, бензоилоксикарбонилна, бензилова, метоксибензоилова или 2,4-диметоксибензоилова група, а за аминогрупа още и фталилова група.
Евентуалното последващо отцепване на използваната защитна група се осъществява примерно хидролитично във воден разтворител, например вода, изопропанол/вода, тетрахидрофуран/вода или диоксан/вода, в присъствието на киселина като трифлуороцетна, солна или сярна киселини или в присъствието на алкална база като литиев хидроксид, натриев хидроксид или калиев хидроксид или чрез етерно отцепване като например в присъствие на йодтриметилсилан, при температури между 0 и 100° С, предимно при температури между 10 и 50° С.
Отцепването на бензилов, метоксибензилов или бензилоксикарбонилов остатък се извършва примерно хидрогенолитично, например с водород в присъствието на катализатор като паладий върху въглен в разтворител като метанол, етанол, етилацетат, диметилформамид, диметилформамид/ацетон или ледена оцетна киселина, евентуално при прибавяне на киселина като солна киселина, при температури между 0 и 50° С, предимно при стайна температура, и при налягане на водорода от 1 до 7 бара, предимно от 3 до 5 бара.
Отцепването на метоксибензилова група може да се осъществи и в присъствие на оксидиращо средство като цер(1У)амониев нитрат в • ft • · ft ft ft ft·· ft ft ft ft ft · I Л · · ·· ··· ·· · • · k) · · · · ···· ·· ···· ·· ·· ·· ·· разтворител като метиленхлорид, ацетонитрил или ацетонитрил/вода при температури между 0 и 50° С, предимно при стайна температура,
Отцепването на 2,4-диметоксибензилов остатък се извършва предимно в трифлуороцетна киселина в присъствие на анизол.
Отцепването на трет.-бутилов или трет.-бутилоксикарбонилов остатък се извършва предимно чрез въздействие с киселина като трифлуороцетна или солна киселина, евентуално при използвнане на разтворител като метиленхлорид, диоксан или етер.
Отцепването на фталилов остатък става предимно в присъствие на хидразин или на първичен амин като метиламин, етиламин или нбутиламин в разтворител като метанол, етанол, изопропанол, толуен/вода или диоксан при температури между 20 и 50° С.
Получените по горните методи съединения с обща формула (I) могат да се пречистят и изолират по известните начини, примерно чрез прекристализиране, дестилиране или хроматографиране.
Освен това получените съединения с обща формула (I) могат евентуално да се разделят на тяхните енантиомери и/или диастереомери.
Така например получените съединения с обща формула (I), които са под формата на рацемати, могат да се разделят по известни методи (виж. Allinger N. L. und Eliel Е. L. „Topics in Stereochemistry, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) на тяхните оптични антиподи и съединения с обща формула I с най-малко 2 асиметрични въглеродни атома могат да се разделят въз основа на физическите и химическите си различия като например хроматография и/или фракционна кристализация, на тяхните диастереомери, ако са в рацемична форма, и след това както по-горе е казано, да се разделят на енантиомерите си.
Разделянето на енантиомерите се извършва предимно чрез колонно разделяне върху хирални фази или чрез прекристализиране от оптичноактивен разтворител или чрез превръщане с оптичноактивно ·· ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ··· ···· • · · · · ··· * · · · • •16 ···<· ···· ·· ···· ·· ·· ·· ·· вещество, което с рацемичното съединение образува соли или производни като например естери или амиди, по-специално киселини и активираните им производни или алкохоли, и разделяне въз основа на различните им разтворимости на така получените диастереомерни солеви смеси или производни. При това от чистите диастереомерни соли или производни могат чрез използването на подходящи средства да се освободят свободните антиподи. Особено използвани, оптичноактивни киселини са например D- и L- формите на винената киселина или дибензоилвинената киселина, ди-о-толуилвинена киселина, ябълчена киселина, бадемена киселина, камферсулфонова киселина, глутаминова киселина, аспарагинова киселина или хинакиселина. Като оптичноактивен алкохол може да се има предвид примерно (+) - или (-)-ментол или като оптичноактивен алкилов остатък при амиди например (+)- или (-)-ментилоксикарбонил.
След това получените съединения с формула (I) могат да се превърнат в тяхни соли, по-специално за фармацевтичното им приложение в тяхните физиологично поносими соли с неорганични или органични киселини. Като киселини са имат предвид примерно хлороводородна, бромоводородна, сярна, фосфорна, фумарова, янтарна, млечна, лимонена, винена или малеинова киселина.
При съединенията от изобретението с обща формула (I) може свързания към циклоалкиловия пръстен алкилов остатък, както и азотния атом да има или екваториално или аксиално подреждане. Изобретението обхваща както чистите изомери, така и смеси от различни изомери.
Изходните съединения с обща формула (II) са известни и могат да се получат по описаните в DE-A-4 438 020 и ЕР-А-0 599 203 методи.
Друг метод за получаване на съединение с обща формула II, в която R3 до R5 означават водород и фениловият остатък е 1,4дизаместен, се състои в превръщане на съединение с обща формула V • ·
в която m, η и R6 имат посочените по-горе значения, съгласно описаните в DE-A-4 438 020 и ЕР-А-0 599 203 методи, в съединение с обща формула VI
което след това, с предпочитание при въвеждане на защитна група при азотния атом, примерно на трифлуорацетилна група или 2.2.2трихлороетоксикарбонилна група, чрез хлорметилиране се превръща в съединение с формула (VII)
в която т, η и Р7имат посочените по-горе значения, и Т означава защитна група, примерно 2.2.2-трихлороетоксикарбонилна или трифлуороацетилна група и накрая, съединението с формула (VII) с амин с формула H-NR1R2, където R1 и R2 имат посочените вече значения, и след отцепване на защитната група се превръща в съединение с формула II.
Съединенията с обща формула (I) притежават интересни биологически свойства. Те представляват инхибитори на холестероловата биосинтеза, по-специално инхибитори на ензима 2,3-
епоксисквален-ланостерол-циклаза. Въз основа на тяхните биологични свойства те са подходящи за лечение на болести, при които холестероловата биосинтеза играе роля, по-специално за лечение и профилактика на хиперхолестеролемия, хиперлипопротеинемия и на хипертриглицеридемия и в резултат на тях получаващите се атеросклеротични съдови изменения с последващите заболявания като коронарна сърдечна болест, церебрална исхемия, Claudicatio intermittens, гангрена и други.
За лечението на тези заболявания могат съединенията с обща формула I да се използват било самостоятелно като монотерапия или в комбинация с други холестерол или липидпонижаващи вещества, при което съединенията се прилагат предимно като орални препарати, евентуално също под формата на супозитории като ректални препаративни форми. Като препарати за комбиниране се имат предвид следните:
- свързващи жлъчните киселини смоли като например холестирамин, холестирол и други,
- съединения, които инхибират холестероловата резорбция като например ситостерол и неомицин,
- съединения, които с различен механизъм от инхибирането на 2,3-епоксисквален-ланостерол-циклаза се намесват в холестероловата биосинтеза, като например HMG-СоА-редуктазни инхибитори като ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, церивастатин и други
- сквален-епоксидазни инхибитори като например NB 598 и аналогични съединения както и
- сквален - синтетазни инхибитори като например представители на класа на изопреноид-(фосфинилметил)фосфонатите и сквалестатин.
Други възможни вещества за комбиниране са от класа на фибратите, като клофибрат, безафибрат, гемфиброзил и други, • · ··}$*···· ···· ·· ···· ·· ·· ·· ·· никотинова киселина, нейни производни и аналози като например аципимокс както и пробукол.
Освен това съединенията с формула I са подходящи за лечение на заболявания, които са във връзка с много висока клетъчна пролиферация. Холестеролът е съществен компонент на клетките и трябва да бъде в достатъчно количество за клетъчната пролиферация, т.е. за клетъчното делене. Инхибирането на клетъчната пролиферация чрез инхибиране на холестероловата биосинтеза както вече бе споменато е описано като пример с гладки мускулни клетки с HMGСоА-редуктазния инхибитор от мевинолинов тип ловастатин.
Като примери на заболявания, които са във връзка с повишена клетъчна пролиферация трябва да се споменат туморните заболявания. При клетъчни култури и опити in vivo бе показано, че понижаването на серумния холестерол или намесата в холестероловата биосинтеза чрез HMG-СоА-редуктазни инхибитори намалява нарастването на тумора (Lancet 339, 1154 - 1156 [1992]). Съединенията от изобретението с формула I поради тяхната инхибираща холестероловата биосинтеза активност са подходящи средства за лечението на туморни заболявания. При това те могат да се прилагат самостоятелно или като подпомагащи лечението с други известни лекарствени средства.
Като други примери трябва да се имат предвид хиперпролиферативни кожни заболявания като например псориаза, базален клетъчен карцином, люспест епителен карцином, кератозит и нарушения в кератинизирането. Използвания тук израз „псориаза“ означава хиперпролиферативно възпалително кожно заболяване, което променя регулиращия механизъм на кожата. Образуват се лезии, които включват първични и вторични промени на пролиферацията в епидермиса, възпалителни реакции на кожата и експресирането на регулиращи молекули като лимфокини и възпалителни фактори. Псориазисната кожа се отличава морфологично чрез усилено • · · · · · ·: ::
« · · · · · 9 9 надебелен епидермис, подменяне на епидермисните клетки, ненормална кератинизация на възпалени клетъчни инфилтрати в дермисния слой и полиморфнонуклеарно инфилтриране на левкоцити в епидермиса. Допълнително присъстват и паракератозни клетки. Изразът „кератоза“, карцином, „люспест епителен карцином“ кератинизирането се отнасят до пролиферативни кожни заболявания при които регулиращия механизъм на пролиферация и диференциация хиперкератозни и „базален клетъчен и „нарушения в на кожните клетки е прекъснат.
Съединенията с формула I са ефективни като антагонисти на кожната хиперпролиферация, т.е. като средства, които инхибират хиперпролиферацията на човешки кератиноцити. В резултат на това съединенията са подходящи средства за лечение на хиперпролиферативни кожни заболявания като псориаза, базален клетъчен карцином, нарушения в кератинизирането и кератозит. За лечението на тези болести съединенията с формула I могат да се прилагат или орално или външно при което се се използват или самостоятелно под формата на монотерапия или в комбинация с известни активни вещества.
Освен това трябва да се споменат и предизвиканите при хирургическа намеса като РТСА (перкутанна транслуминална коронарна ангиопластика) или Bypass-операции хиперпролиферативни съдови заболявания като стенози и запушване на съдовете, които се основават на пролиферация на гладки мускулни клетки. Както вече беше спомената, тази клетъчна пролиферация може да се потисне чрез HMG-СоА-редуктазни инхибитори от мевинолов тип като ловастатин. Въз основа на инхибиторската си активност върху холестероловата биосинтеза съединенията с формула I са подходящи за лечение и профилактика на тези заболявания, при което се прилагат или самостоятелно или в комбинация с известни активни вещества, като • *2t*···· · •· ···· ·· · · например венозно приложен хепарин, като новите средства се прилагат предимно орално.
Друга възможност за приложение на съединенията от изобретението с обща формула I е профилактика и лечение на жлъчни камъни. Образуването на жлъчни камъни се предизвиква от това, че концентрацията на холестерола в жлъчката надвишава максималната разтворимост на холестерола в жлъчната течност, с което се предизвиква утаяването на холестерола под формата на жлъчни камъни. Средства, понижаващи липидите от класа на фибратите, водят до повишено отделяне на неутрални стероиди през жлъчката и повишават склоността към образуване на жлъчни камъни.
Обратното на тях инхибиторите на холестероловата биосинтеза като ловастатин или правастатин не водят до повишено образуване на жлъчни камъни, а напротив, могат до предизвикат намаляване на концентрацията на холестерола в жлъчката и с това да намалят така наречения литогенен индекс, една мярка за вероятността за образуване на жлъчни камъни. Това е описано в Gut 31, 348 - 350 [1990], както и в Gastroenterol. 29, 242 - 245 [1991].
Освен това в Gastroenterology 102, No 4, Pt. 2, A 319 [1992] е описана активността на ловастатин при разтварянето на жлъчни камъни, по-специално в комбинация с урсодеоксихолова киселина. Въз основа на тяхния начин на действие съединенията с формула I могат да намерят приложение също и при профилактиката и лечението на страдания от жлъчни камъни. При това те могат да се приложат или самостоятелно или в комбинация с известни лекарства като например при лечение с урсодеоксихолова киселина или при литотрипсия с ударни вълни като се приемат предимно орално.
Съединенията с формула I са също така подходящи за лечение на инфекции с патогенни гъбички като например Candida albicans,
Aspergillus niger, Trychophyton mentagrophytes, Penicillium sp.,
Cladosporium sp. и други. Както вече бе споменато крайният продукт на стероловата биосинтеза в организма на гъбичката не е холестерол, а важния за интегритета и функциите на гъбичната мембрана ергостерол. Инхибирането на ергостероловата биосинтеза води поради това до нарушения в растежа и евентуално убиването на гъбичните организми.
За лечението на микози съединенията с формула I могат да се прилагат или орално или външно. При това те могат да се прилагат или самостоятелно или в комбинация с известни антимикотични активни вещества, по-специално с такива, които се намесват в други етапи на стероловата биосинтеза като например сквален-епоксизадните инхибитори тербинафин и нафтифин или ланостерол-14а-деметилазните инхибитори от азолов тип като например кетоконазол и флуконазол.
Друга възможност за приложение на съединенията с обща формула I е използването им при отглеждането на птици. Намаляване на съдържанието на холестерол в яйца чрез даване на HMG-CoAредуктазен инхибитор ловастатин при кокошки носачки е описано (FASEB Journal 4, А 533, Abstracts 1543 [1990]). Производството на бедни на холестерол яйца представлява интерес, тъй като натоварването с холестерол на организма чрез яйцата с редуцирано съдържание на холестерол може да бъде намалено, без при това да се променят навиците на хранене. Въз основа на тяхната инхибираща активност върху холестероловата биосинтеза могат съединенията с формула I да намерят приложение при отглеждането на птици за производството на бедни на холестерол яйца при което веществата се дават като добавка към храната им.
Биологичната активност на съединенията с обща формула I се определя по следните методи:
I. Измерване на инхибирането на 14С-ацетатно-вграждане в утаяващите се с дигитонин стероиди:
шшммайм·
Изследване на инхибирането се провежда съгласно описания в J. Lipid. Res. 37, 148 - 157 [1996] метод при опитна концентрация от 10’8 и 109 мол/л. Като примери са дадени опитните резултати със следните съединения ат (А) до (R) с обща формула I, както и резултатите от използваните за сравнение вещества (U), (V) и (W) в същите концентрации.
(A) транс-в-(4-хлорофенил)-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-М-метилдитиокарбамат, (B) транс-в-(3-флуоробензил)-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-М-метилдитиокарбамат-хидрохлорид, (C) транс-в-(4-флуоробензил)-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-М-метилдитиокарбамат-хидрохлорид, (D) транс-5-(4-хлоробензил)-1М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-М-метилдитиокарбамат-хидрохлорид, (E) транс-О-(4-хлорофенил)-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-М-метилкарбамат-хидрохлорид, (F) цис-в-бензил-М-4-[4-(диметиламинометил)-фенил]циклохексилN-метилдитиокарбамат-хидрохлорид, (G) транс-О-(4-хлорофенил)-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-М-метилтиокарбамат-хидрохлорид, (H) транс-8-(4-хлорофенил)-1\1-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-М-метилтиокарбамат-хидрохлорид, (I) транс-О-(4-хлорофенил)-М-метил-М-4-[4-(пиперидинометил)фенил]циклохексилкарбамат-хидрохлорид, (K) транс-О-(4-хлорофенил)-М-метил-1\1-4-[4-(пиролидинометил)фенил]циклохексилкарбамат-хидрохлорид, (L) транс-О-(4-хлорофенил)-М-4-[4-(диетиламинометил)фенил]циклохексил-М-метилкарбамат-хидрохлорид, (M) транс-О-(4-хлорофенил)-1\1-метил-М-4-[4-(1\1-метил-1\1алиламинометил)фенил]циклохексилкарбамат, • · · · ·· · · • · ·· · · ·♦ • · 44 · · ·· ·· ···· ·· · ·
• · ·· • · ·· • · ·· ·· ·· (N) транс-О-(4-хлорофенил)-М-метил-М-4-[4-(М-метил-Мпропаргиламинометил)фенил]циклохексилкарбамат, (O) транс-Г4-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-Мметил-О-(4-метилфенил)карбамат-хидрохлорид, (P) транс-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-Мметил-О-(4-метилфенил)тиокарбамат-хидрохлорид, (Q) транс-1М-метил-О-(4-метилфенил)-1Ч-4-[4(пиперидинометил)фенил]циклохексилтиокарбамат-хидрохлорид, (R) транс-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-О-(4флуорофенил)-М-метилкарбамат-хидрохлорид, (U) 1 -(4-хлоробензоил)-4-[4-(2-оксазол ин-2-ил)-бензил-иден]пиперидин (ЕР-А-0 596 326, стр. 16, там съединението A; J. Lipid. Res., 38, 564 - 575 [1997Q, (V) транс-1\1-(4-хлоробензоил)-М-метил-[4-(4-диметиламино)метил)фенил]циклохексиламин (DE-A-44-38 020; J. Lipid. Res., 37, 148 157 [1996]) и (W) транс-О-(р-толуенацетил)-4-(4-диметиламинометилфенил)циклохексанол W0 95/29148, стр. 28, там съединението I).
Процентните стойности за инхибиране на 14С-ацетатнотовграждане са дадени на таблица 1.
Таблица 1
съединение 1О'И мол/л 10” мол/л
(А) -85 -39
(В) -85 -59
(С) 1 00 -52
(D) -85 -51
(Е) -85 -57
(Е) -83 -40
(G) -85 -43
(Н) -87 -65
• · • · • · : 25 ····
съединение 1О'в мол/л 10’9 мол/л
(1) -83 -43
(К) -81 -53
(L) -83 -53
(М) -93 -74
(N) -90 -75
(0) -83 -57
(Р) -83 -60
(Q) -79 -51
(R) -86 -63
(U) -54 -07
(V) -59 -23
(W) -72 -21
За съединенията Е, G, Н, 0 и R са определени 1С50 - стойностите. Те, заедно с 1С50 - стойностите на съединенията U, V и W, са дадени на таблица 2.
Таблица 2
съединение 1С50 (нмол/л)
(Е) 0.3
(G) 0.4
(Н) 0.5
(0) 0.8
(R) 0.5
(U) 5.5
(V) 3.8
(W) 9.6
• · • · : : 2$ ·· ····
От таблица 2 се вижда значителното превъзходство на съединенията от изобретението по отношение на сравнителните вещества.
II. Измерване на действието in vivo при плъх след орално приложение
Инхибирането на ензима 2,3-епоксисквален-ланостерол-циклаза предизвиква увеличение на 2,3- епоксискваленовото ниво в черния дроб и плазмата. Количеството на образуван 2,3-епоксисквален служи поради това като директна мярка за активността върху цялото животно. Определянето се извършва съгласно метода описан в J. Lipid. Res. 38, 564 - 575, [1997] след t (време) = 3, съответно 8 часа след даването на веществото в концентрации с = 0.01, 0.03, 0.1, 0.3 и 1.0 мг/кг. В следващата таблица 3 са дадени примерни резултати от по-рано споменатите вещества А, В, С, Е, G, Η, О и R.
Таблица 3
2,3- епоксисквален концентрация (мкг/г) в черния дроб на плъх
с (мг/кг) 0.01 0.03 0.1 0.3 1.0
t (час) 3 8 3 8 3 8 3 8 3 8
А 0.0 14.6 11.8 66.0 62.6 312.5 136.5 291.9
В 24.5 57.1 96.0 140.9 98.5 234.5
С 0.0 84.8 33.1 57.8 47.0 133.1 77.8 196.5 68.1 243.9
Е 20.3 32.7 39.0 44.6 92.5 191.5 63.4 180.0
G 5.2 30.1 12.8 42.3 66.2 115.3 57.5 225.5
Н 2.9 31.3 25.7 25.3 117.7 202.3 70.3 112.6
0 53.4 94.3 72.6 113.2 117.9 224.8
R 5.1 25.6 38.2 67.2 53.8 152.9 79.7 191.0 106.2 340.0
При контролните животни при тези условия не настъпват измерими 2,3- епоксискваленови нива.
Ill Понижаване на липидното ниво при нормолипемичен златен • ·
• ·· • ···· • · ·· • · ♦· ·· ·· • · ·· • · *· • · ·· • « ·· ·· ·· хамстер
Това определение се извършва съгласно метода описано в J. Lipid. Res. 38, 564 - 575, [1997]. В края на опита се определят общия холестерол, β-липопротеиновия холестерол и HDL-холестерол и данните се сравняват с тези на контролни животни, които не са хранени с изпитваните вещества.
Изследва се понижаващата липидите активност на по-рано споменатите съединения Е, G и I.
Резултатите са дадени на таблица 4.
Таблица 4
съед доза (мг/кг/дневно) общ холестерол (%) β-липопротеинов холестерол (%) HDLхолестерол (%)
Е 0.5 -22.5 -17.5 -18.2
1.5 -34.1 -48.4 -24.0
4.9 -34.3 -45.1 -25.1
G 0.5 -27.7 -40.2 -21.1
1.5 -31.1 -42.2 -26.5
4.9 -26.5 -33.2 -24.3
I 0.46 -16.1 -26.2 -3.3
1.34 -20.2 -33.7 -5.0
4.89 -25.7 -36.1 -16.2
0 5.87 -17.3 -22.5 -12.7
R 1.73 -16.5 -14.3 -19.7
6.37 -27.8 -34.3 -20.0
При тези условия съединенията не проявяват токсични ефекти.
IV. Инхибиране на клетъчната пролиферация
HaCat-клетки (човешки кератиноцити) се посяват при плътност 10
000 клетки за кладенче в 96 кладенчева микротитърна пластинка. Като
културална среда служи Dubeccos modified eagle medium (DMEM) c прибавка на 10 % телешки серум. Клетките се инкубират в камера в продължение на два дни и след това се прибавя опитното вещество, разтворено в диметилсулфоксид и разредено с културална среда. След нови два дни инкубиране в камера се прибавя 5-бром-2’-деоксиуридин и резултата се определя съгласно предписанието (Boeringer Mannheim, Cell Proliferation ELISA, BrdU (колориметрично). BrdU измерването се извършва при 380 - 490 нм в Plate Reader на фирмата Bio Rad.
Изследвана бе пролиферационното инхибиращо действие на съединенията Е, G и Н. При всички случай са дадени осреднените стойности от три измервания и резултата е даден в % по отношение на контролата (таблица 5).
Таблица 5
опитно вещество (10 ° мол/л) инхибираща активност
контрола 100 %
Е 19.6 %
G -2.8 %
Н -8.6 %
V. Определяне на фунгистатичното действие фунгистатичното действие се определя чрез метода на разреждане (микротитърна система). Като хранителна среда служи Sabouraud-Bouillon. Инокулума възлиза на около 104 до 105 КВЕ/мл (КВЕ = образуващи колоний единици); Инкубационното време възлиза на 2 до 4 дни при 26° С.
Определя се най-ниската концентрация, която не допуска видим растеж (минимална инхибираща концентрация МНК).
Изследват се съединенията по-рано означени с В, Е, G, I, К, L, N,
Q и R. Резултатите са дадени в следващата таблица 6. МНК е дадена в мкг/мл.
• ·
Използвани са следните опитни спори:
опитни култури съкращение
Cand. albicans ATCC 10231 Cand.
Sacch. carlsbergensis ATCC 9080 Sacc.
Rhod. rubra 49 Rhod.
Asp. niger ATCC 16404 Asp.
Trich. mentagrophytes ATCC 9129 Trich.
Pen. nftatum CBS 19746 Pen.
Таблица 6
опитно съед. МНК (мкг/мл)
Cand. Sacc. Rhod. Asp. Trich. Pen.
В 2 8 2 2 1 2
Е 16 128 16 4 2 2
G 4 32 8 4 1 1
I 64 64 64 256 8 64
K 64 128 32 16 2 8
L 32 128 8 32 1 64
Ν 8 64 16 >512 8 8
Q 16 32 8 128 2 64
R 64 512 16 16 2 16
За фармацевтично приложение съединенията с обща формула I могат по познат начин да се формулират в обичайните фармацевтични препарати за орално, рекгално или външно приложение.
Препаративни форми за орално приложение обхващат примерно таблетки, дражета и капсули. За ректално приложение са предимно супозиториите. Дневната доза възлиза между 0.1 и 200 мг на човек с 60 кг телесно тегло, предпочита се обаче дневна доза да се разпредели на до 3 отделни приема.
• · · : : за · · · · · ·
Препаративните форми за външно приложение обхващат желета, кремове, лосиони, мехлеми, пудри, аерозоли и други известни формулировки за приложение на лекарствени средства върху кожата. Количеството активно вещество за външно приложение възлиза на 1 до 50 мг за грам формулировка, предимно 5 до 20 мг за грам препарат. Освен прилагане върху кожата препаратите за външно приложение от изобретението могат да се използват и за лечението на лигавици, които са достъпни за външно нанасяне. Така например препаратите за външно приложение могат да се нанасят върху лигавицата на устата, на долната част на дебелото черво и т.н.
За приложение при птицевъдството за получаването на бедни на холестерол яйца, активните вещества с формула I се поставят като прибавка към подходяща храна за птици. Концентрацията на активните вещества в готовата хранителна смеска възлиза нормално на 0.01 до 1 %, предимно 0.05 до 0.5 %.
Активните вещества могат като такива да се прибавят към храната. Така хранителните смески за птици-носачки съгласно изобретението съдържат освен обичайната витамини - минерална смес примерно още царевица, соево брашно, месно брашно, хранителна мазнина и соево масло. Към такава храна съединение с обща формула I като активно вещество се примесва в концентрация 0.01 до 1 %, предимно 0.05 до 0.5 %.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери служат за по-пълно обяснение на изобретението. Дадените Rf -стойности са определени на готови плаки на фирмата Е. Merck, Darmstadt и по-точно на:
а) Алуминиев оксид F-254 (тип Е)
б) Силикагел 60 F-254
Примери за получаване на изходните вещества:
Пример A транс-М-метил-4-[4-(пиперидинометил)фенил]циклохексиламин г (0.15 мола) 4-фенилциклохексанон с 160 мл 6 % разтвор на метиламин в толуен се бърка в затворена колба една нощ в присъствие на молекулни сита М 3 А. След филтруване и концентриране остатъкът се разтваря в 200 мл метанол и при -20° С на порции се прибавя 7.8 г натриев борохидрид. След приключване на прибавянето се бърка една нощ при стайна температура. След изпаряване на метанола съдържанието се излива в 150 мл ледена вода и с концентрирана хлороводородна киселина силно се подкислява. След насищане с натриев хлорид отделения хидрохлорид се отфилтрува, матерната луга силно се алкализира с 6 N NaOH, екстрахира се с етилацетат, суши се и се концентрира. Отфилтрувания хидрохлорид се суспендзира в смес от вода - етилацетат и при охлаждане силно се алкализира с 6 N NaOH. Етилацетатната фаза се промива с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира. След прекристализиране на остатъка от петролев етер се получава 15.1 г транс-И-метил-4фенилцикпохексиламин (безцветни кристали). Петролетърната матерна луга се концентрира и се обединява с остатъка след концентрирането на хидрохлоридната сол. След отделянето на алуминиевия оксид (степен на активност III, етилацетат/петролеев етер = 1:1 до 2:1, о/о) дава 2.4 г цис^-метил-4-фенилциклохексиламин, 4.4 г транс-съединение както и 5.1 г смес от цис- и транс- ^метил-4-фенилциклохексиламин. Общ добив от транс^-метил-4-фенилциклохексиламин 19.5 г (68 % от теоретичния), безцветни кристали.
19.5 г (0.103 мола) транс-^метил-4-фенилциклохексиламин и 12.1 г (0.12 мола) триетиламин се разтварят в 200 мл етилацетат. При охлаждане с лед се накапват 24.0 г (0.113 мола) 2.2.2-трихлороетилов естер на хлоромравчена киселина и се бърка в продължение на 2 часа.
След престояване една нощ при стайна температура сместа се
разрежда с етилацетат и се промива с разредена хлороводородна киселина, отново с вода и накрая с наситен разтвор на натриев хлорид. След сушене (магнезиев сулфат) и концентриране се получава остатък, който се разтваря на горещо в смес от петролеев етер и етилацетат (10 : 1 о/о). Бавно охлаждане, накрая при 0° С, дава 34.3 г (91.3 % от теоретичния) транс-М-метил-М-2.2.2-трихлоро-етоксикарбонил-4фенилциклохексиламин като безцветни кристали с т.т. 84 - 86° С.
След концентриране на матерната луга и пречистване на остатъка върху силикагел (петролеев етер/ етилацетат = 10 : 1 до 5 : 1, о/о) се получават още 1.1 г (2.9 % от теор.) от това съединение.
35.4 г (0.097 мола) от това съединение се разтварят в 950 мл дихлорометан. След прибавяне на 30.7 г (0.345 мола) параформалдехид и 30.7 г (0.226 мола) цинков хлорид се въвежда хлороводород (2 часа при стайна температура) и се бърка една нощ при стайна температура. Излишният хлороводород се отстранява с поток от азот и реакционната смес се излива в охладен воден разтвор на динатриев хидрогенфосфат. Органичната фаза се отделя, водната фаза се екстрахира два пъти с метиленхлорид и екстрактите се обединяват с органичната фаза, промива се с вода и след сушене над магнезиев сулфат се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (петролеев етер/етилацетат = 20 : 1 до 15 : 1, о/о). Заедно с 14.0 г (39.5 % от теоретичния) непроменено изходно съединение се получава 19.0 г (47.4 % от теоретичния) транс-4-(4-хлорометилфенил)-1\1-метил-М-2.2.2трихлороетоксикарбонил-циклохексиламин като безцветни кристали с Rf стойност 0.38 (силикагел, петролеев етер/етилацетат 10 :1, о/о).
830 мг (2 ммола) от това съединение се разтварят в смес от по 10 мл тетрахидрофуран и етанол, прибавя се 510 мг (6 ммола) пиперидин, бърка се една нощ при стайна температура и след това 3 часа при 50°
С. След охлаждане се излива върху вода и се екстрахира три пъти с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода и наситен разтвор на • · · : : зз · • · · · · · • ·
натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. След пречистване на остатъка чрез хроматография (алуминиев оксид, степен на активност III, петролеев етер/етилацетат = 10 :1) се получават 750 мг (81.2 % от теор.) транс-М-метил-1\1-2.2.2-трихлороетоксикарбонил-4-[4(пиперидинометил)фенил]циклохексиламин (слабожълтеникави кристали), Rf стойност 0.52 (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат 5 :1).
730 мг (1.58 ммола) от това съединение се разтварят в 1 мл ледена оцетна киселина и 5 мл вода. При стайна температура наведнаж се прибавя 1.5 г цинков прах (след кратко време силно пенене). След това се бърка 30 минути при стайна температура и 1 час при 50° С, охлажда се, прибавят се вода и етилацетат и силно се алкализира с 6 N натриев хидроксид. След филтруване органичната фаза се отделя, промива се с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. Получават се 340 мг (75.1 % от теоретичния) транс-Ь1-метил-4-[4(пиперидинометил)фенил]циклохексиламин (безцветни кристали), Rf стойност 0.3 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол 40:1, о/о).
Аналогично се получават:
(1) транс-М-метил-4-[4-(пиролидинометил)фенил]циклохексиламин от 4-фенилциклохексанон и пиролидин, безцветни кристали, Rf стойност 0.44 (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат 5:1 о/о);
(2) транс-4-[4-(диетиламинометил)фенил]-1\1метилциклохексиламин от 4-фенилциклохексанон и диетиламин, безцветно твърдо вещество, Rf стойност 0.25 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол 40:1, о/о).
(3) транс-4-[4-[(2-хидроксиетил)метиламинометил]фенил]-Мметилциклохексиламин от 4-фенилциклохексанон и N-метилетаноламин, безцветно твърдо вещество, Rf стойност 0.33 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол 20:1, о/о).
• · · : : 34 · ·· ···· • ·
(4) транс-4-[4-(ди-н-хексиламинометил)фенил]-1\1метилциклохексиламин от 4-фенилциклохексанон и ди-н-хексиламин, безцветно твърдо вещество, Rf стойност 0.26 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол 40:1, о/о).
(5) транс-4-[4-(ди-втор.-бутиламинометил)фенил]-Мметилциклохексиламин от 4-фенилциклохексанон и ди-втор.-бутиламин, безцветно твърдо вещество, Rf стойност 0.58 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол 20:1, о/о).
(6) транс-1\1-метил-4-[4-(1\1-метилалиламинометил)фенил]циклохексиламин от 4-фенилциклохексанон и N-метилалиламин, безцветно твърдо вещество, Rf стойност 0.22 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол 40:1, о/о).
(7) транс-М-метил-4-[4-(1М-метилпропаргиламинометил)фенил]циклохексиламин от 4-фенилциклохексанон и N-метилпропаргиламин, безцветни кристали, Rf стойност 0.23 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол 40:1, о/о).
(8) цис/транс-М-метил-4-[4-(морфолинометил)фенил]циклохексиламин от 4-фенилциклохексанон и морфолин, безцветно твърдо вещество, Rf стойности 0.26 и 0.48 (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат 5:1, о/о).
Примери за получаване на крайните съединения:
Пример 1 транс-О-(4-хлорофенил)-1\1-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-1М-метилкарбамат-хидрохлорид
Към 250 мг (1 ммол) транс-4-[4-(диметиламинометил)фенил]-1\1метилциклохексиламин и 0.3 мл триетиламин се прибавят 20 мл метиленхлорид и към това се накапват 210 мг(1.1 ммола) 4-хлорфенилов естер на хлормравчена киселина в малко метиленхлорид. Бърка се една нощ, разрежда се с метиленхлорид, промива се с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се концентрира. Остатъкът се • · • · · ♦ : : 35 ·· ····
• · · · • · · · «· ··
пречиства чрез колонна хроматография (силикагел, метиленхлорид/метанол =9:1, о/о). Полученият продукт се разтваря в метиленхлорид, прибавя се етерен разтвор на хлороводород и хидрохлорида се утаява чрез прибавяне на етер. След промиване с етер и сушене се получават 276 мг (63.1 % от теоретичното) съединението от заглавието като безцветен аморфен прах.
Rf стойността на свободната база: 0.62 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1, о/о).
1Н-ЯМР-спектър (200 MHz, DMSO-d6) сигнали при ppm: 1.5 - 1.95 (m, 8Н), 2.5 - 2.7 (s + m, 7Н), 2.8 - 3.0 (2s, ЗН), 3.9 - 4.1 (m, 1 Η), 4.2 (s, 2H), 7.1 - 7.5 (m, 8H).
Аталагично се получават:
(1) транс-О-бензил-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]- циклохексил-1\1-метилкарбамат от транс-4-[4(диметиламинометил)фенил]-М-метилциклохексиламин и бензилов естер на хлормравчената киселина; безцветно масло (след пречистване чрез колонна хроматография върху алуминиев оксид (етилацетат/петролеев етер = 3 1, о/о)); Rf стойност: 0.44 (алуминиев оксид, етилацетат/петролеев етер = 3:1);
(2) транс-О-циклохексил-1\1-4-[4-(диметиламинометил)фенил]- циклохексил-М-метилкарбамат от транс-4-[4(диметиламинометил)фенил]-1\1-метилциклохексиламин и циклохексилов естер на хлормравчената киселина; т.т. 72° С (след колонна хроматография върху (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат = 3 : 1. о/о);
(3) транс-в-(4-хлорофенил)-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-И-метилдитиокарбамат от транс-4-[4(диметиламинометил)фенил]-М-метилциклохексиламин и 4-хлорофенилов естер на дитиохлоромравчената киселина (получена от 4хлоротиофенол и тиофосген); безцветен прах (след колонна ·· · ····· · · · · • · ~ · ·· ·· ··· · · · • · JO · · · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ·· хроматография върху силикагел (м етил енхлорид/м етанол= 9:1, о/о); Rf стойност: 0.65 (силикагел, метиленхлорид/метанол= 5:1, о/о);
(4) цис-5-(4-хлорофенил)-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-1М-метилдитиокарбамат-хидрохлорид от цис-4-[4(диметиламинометил)фенил]-М-метилциклохексиламин и 4-хлорофенилов естер на дитиохлоромравнената киселина; безцветен прах; Rf стойност на свободната база 0.65 (силикагел, метиленхлорид/метанол= 5:1, о/о);
(5) транс-в-(4-хлорофенил)-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-1М-метилтиокарбамат-хидрохлорид от транс-4-[4(диметиламинометил)фенил]-1М-метилциклохексиламин и S-(4хлорофенил хлоротиоформиат; безцветен прах; Rf стойност на свободната база: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол= 9:1, о/о);
(6) цис/транс-О-(4-хлорофенил)-М-метил-М-4-[4- (морфолинометил)фенил]-циклохексилкарбамат-хидрохлорид от цис/транс-1Ч-метил-М-4-[4-(морфолинометил)фенил]-1М-циклохексиламин и 4-хлорофенилов естер на хлоромравчената киселина; безцветен прах; Rf стойност на свободната база: 0.35 (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат = 5:1, о/о);
(7) транс-О-(4-хлорофенил)-М-метил-1М-4-[4(пиперидинометил)фенил]-циклохексилкарбамат-хидрохлорид от трансМ-метил-М-4-[4-(пиперидинометил)фенил]-М-циклохексиламин и 4хлорофенилов естер на хлоромравчената киселина; безцветен прах; Rf стойност на свободната база: 0.48 (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат = 10 : 1, о/о);
(8) транс-О-(4-хлорофенил)-М-метил-М-4-[4(пиролидинометил)фенил]-циклохексилкарбамат-хидрохлорид от транс1М-метил-М-4-[4-(пиролидинометил)фенил]-М-циклохексиламин и 4хлорофенилов естер на хлоромравчената киселина; безцветен прах; Rf стойност на свободната база: 0.32 (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат = 5:1, о/о);
···· ··· ····
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 J9f 9 9 9 9 9 9 9 9
999999 99 99 99 99 (9) транс-О-(4-хлорофенил)-1\1-4-[4-(диетиламинометил)фенил]циклохексил-М-метилкарбамат-хидрохлорид от транс-М-метил-1\1-4-[4(диетиламинометил)фенил]-М-метилциклохексиламин и 4-хлорофенилов естер на хлоромравчената киселина; безцветен прах; Rf стойност на свободната база: 0.48 (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат = 5:1, о/о);
(10) транс-О-(4-хлорофенил)-М-4-[4-[(2хидроксиетил)метиламинометил]фенил]-циклохексил-М-метилкарбаматхидрохлорид от транс-1\1-4-[4-[(2-хидроксиетил)метиламинометил]фенил]N-метилциклохексиламин и 4-хлорофенилов естер на хлоромравчената киселина; безцветен прах; Rf стойност на свободната база: 0.19 (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат = 1:1, о/о);
(11) транс-О-(4-хлорофенил)-Г\1-4-[4-(ди-нхексиламинометил)фенил]циклохексил-1\1-метилкарбамат-хидрохлорид от транс-М-4-[4-(ди-н-хексиламинометил)фенил]-М-метилциклохексиламин и 4-хлорофенилов естер на хлоромравчената киселина; безцветен прах; Rf стойност на свободната база: 0.58 (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат = 10 : 1, о/о);
(12) транс-М-4-[4-(ди-втор.-бутиламинометил)фенил]циклохексил-
О-(4-хлорофенил)-М-метилкарбамат-хидрохлорид от транс-М-4-[4-(дивтор.-бутиламинометил)фенил]-М-метилциклохексиламин и 4хлорофенилов естер на хлоромравчената киселина; безцветен прах; Rf стойност на свободната база: 0.60 (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат = 10 : 1, о/о);
(13) транс-О-(4-хлорофенил)-1\1-метил-1\1-4-[4-(1\1-метил-Малиламинометил)фенил]циклохексилкарбамат от транс-1\1-метил-М-4-[4(1\1-метил-М-алиламинометил)фенил]-М-метилциклохексиламин и 4хлорофенилов естер на хлоромравчената киселина; безцветен прах; Rf стойност: 0.58 (петролеев етер/етилацетат = 5:1, о/о);
(14)
·· ···· ·· ·· ·· ·· τρ3ΗθΌ-(4-χηοροφθΗπη)-Ν-ΜΘΤπη-Ν-4-[4-(Ν-Μθτπη-Ν пропаргиламинометил)фенил]циклохексилкарбамат от транс-М-метил-Nпропаргиламинометил)фенил]-!М-циклохексиламин и 4-хлорофенилов естер на хлоромравчената киселина; безцветен прах; Rf стойност: 0.38 (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат = 5:1, о/о);
(15) транс-О-(4-хлорофенил)-1\1-метил-М-4-[4 (метиламинометил)фенил]циклохексилкарбамат - хидрохлорид от трансМ-4-[4-(трет.-бутилоксикарбонилметиламинометил)фенил]-Мметилциклохексиламин и 4-хлорофенилов естер на хлоромравчената киселина, последвано от отцепване на трет.-бутилоксикарбонилната група с етерен разтвор на хлороводородна киселина; безцветен прах; Rf стойност на свободната база: 0.5 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 40 : 1, о/о);
(16) транс-1\1-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-1\1метил-О-(4-метилфенил)карбамат от М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]N-метилциклохексиламин и 4-метилфенилов естер на хлоромравчената киселина; безцветен прах; Rf стойност на свободната база: 0.47 (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат = 5:1, о/о); Т.т. на свободната база 93° С.
При въздействие с хлороводородна киселина се получава хидрохлорида; безцветен прах с т.т. 260° С.
При въздействие върху свободната база с метансулфонова киселина в смес от етилацетат и етер се получава метансулфоната. Безцветен прах с т.т. 165° С.
При въздействие върху свободната база с L-винена киселина в смес от метанол и етилацетат се получава тартарата. Безцветен прах с т.т. 135° С.
(17) транс-1\1-метил-О-(4-метилфенил)-М-4-[4(пиперидинометил)фенил]циклохексилтиокарбамат - хидрохлорид от транс-1\1-метил-М-4-[4-(пиперидинометил)фенил]-циклохексиламин и О-4-
метилфенилов естер на хлоротиомравчената киселина; безцветен прах; Rf стойност на свободната база: 0.35 (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат = 10 : 1, о/о);
(18) транс-М-метил-О-(4-метилфенил)-1\1-4-[4(пиперидинометил)фенил]циклохексилкарбамат - хидрохлорид от трансМ-метил-1\1-4-[4~(пиперидинометил)фенил]-циклохексиламин и 4метилфенилов естер на хлоромравчената киселина; безцветен прах; Rt стойност на свободната база: 0.43 (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат = 10 : 1, о/о);
(19) транс-Ь1-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-М- метил-О-(4-метилфенил)тиокарбамат-хидрохлорид от транс-1Ч-4-[4(диметиламинометил)фенил]-1\1-метилциклохексиламин и 0-4метилфенилов естер на хлоротиомравчената киселина; безцветен прах; Rf стойност на свободната база: 0.29 (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат = 5 : 1, о/о);
(20) транс-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-О-4- флуорофенил-1М-метилкарбамат от транс N-4-[4(диметиламинометил)фенил]-М-метилциклохексиламин и 0-4флуорофенилов естер на хлоромравчената киселина; Rf стойност на свободната база: 0.34 (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат = 5:1, о/о); Т.т. на свободната база 85° С.
При въздействие с хлороводородна киселина се получава хидрохлорида; безцветен прах с т.т. 250° С.
При въздействие върху свободната база с метансулфонова киселина в смес от етилацетат и етер се получава метансулфоната. Безцветен прах с т.т. 190° С.
При въздействие върху свободната база с L-винена киселина в смес от метанол и етилацетат се получава тартарата. Безцветен прах с т.т. 165° С.
···· · · · ···· ·· · ····· ···· • · ·· ·· ··· ·· · • · ···· ···· ·· ···· ·· ·· ·· ·· (21) транс-О-(4-флуорофенил)-И-метил-М-4-[4- (пиперидинометил)фенил]циклохексилкарбамат - хидрохлорид от Nметил-М-4-[4-(пиперидинометил)фенил]-циклохексиламин и 4флуорофенилов естер на хлоромравчената киселина; безцветен прах; Rf стойност на свободната база: 0.49 (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат = 5:1, о/о);
(22) транс-1М-метил-О-фенил-М-4-[4(пиперидинометил)фенил]циклохексилкарбамат - хидрохлорид от трансМ-метил-1\1-4-[4-(пиперидинометил)фенил]-циклохексиламин и фенилов естер на хлоромравчената киселина; безцветен прах; т.т. 218 - 223° С.
Пример 2 транс- О-(4-хлорофенил)-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]ци кл охекс ил -N -м ети лтио карбамат-хидрохло рид
Към разтвор на 8.6 г (35 ммола) транс-4-[4(диметиламинометил)фенил]-!Ч-метилциклохексиламин в 100 мл хлороформ се прибавя при охлаждане с лед 35 мл 1N разтвор на натриев хидроксид и 70 мл вода. При енергично бъркане и охлаждане с лед се прибавят 7.4 г О-4-хлорофенилов естер на хлоротиомравчената киселина в 50 мл хлороформ в продължение на 20 минути на капки и се бърка първо 30 минути при 0° С и след това още 1 час при стайна температура. Органичната фаза се отделя, промива се с вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. След пречистване с колонна хроматография (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1 о/о) се получава продукт, който се разтваря в 50 мл метиленхлорид и се прибавят етерен разтвор на хлороводородна киселина и след това етер.
Добив 11.3 г (71.2 % от теор.) от съединението от заглавието;
безцветен прах; т.т. 257 - 259° С (с разлагане).
1Н-ЯМ Р-спектър (200 MHz, DMSO-d6) сигнали при ppm: 1.5 - 2.0 (m, 8Н), 2.55 - 2.7 (s+m, 6+1 Η). 3.3 - 3.4 (d, ЗН), 4.2 (s, 2H), 4.6 и 4.9 (2m,
1Н), 7.1 - 7.5 (m, 8Н).
• · · ····· ···· • · Af ·· ·· ··· ·· · • · · · · · · · · · ·· ···· ·· ·· ·· ··
Пример 3 транс-8-бензил-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-М-метилдитиокарбамат
Към 500 мл (2 ммола) транс-4-[4-(диметиламинометил)фенил]-1Мметилциклохексиламин, разтворен в 12 мл тетрахидрофуран, се накапва при -15 до -10° С 1.25 мл от 6 моларен разтвор на н-бутиллитий в н-хексан. След това се бърка 1 час при -15° С и след това се прибавя 182 мг (2.4 ммола) сяровъглерод в 1 мл тетрахидрофуран. След 1 час при -10° С се накапват 340 мл (2 ммола) бензилбромид в 2 мл тетрахидрофуран при 0° С и накрая се бърка една нощ при стайна температура. След прибавяне на вода се екстрахира с етер, органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира. След пречистване чрез колонна хроматография (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат = 5:1, о/о) се получава съединението от заглавието 280 мг (33.9 % добив от теор.) като безцветни кристали. Rf стойност: 0.46 (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат = 5:1, о/о);
1Н-ЯМР-спектър (200 MHz, DMSO-d6) сигнали при ppm: 1.4 - 2.0 (m, 8Н), 2.1 (s, 6Н), 2.5 (т, 1Н), 3.2 - 3.4 (3s, 5Н), 4.5 - 5.5 (2т, 1Н), 4.5 (s, 2Н), 7.2 - 7.5 (т, 9Н).
Аналогично се получават:
(1) транс-3-циклохексилметил-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-1\1-метилдитиокарбамат от транс- N-4-[4(диметиламинометил)фенил]-М-метилциклохексиламин и (бромометил)циклохексан; безцветни кристали; Rf стойност: 0.5 (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат = 5 : 1, о/о);
(2) транс-3-циклохексил-!М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-И-метилдитиокарбамат от транс- N-4-[4(диметиламинометил)фенил]-1\1-метилциклохексиламин и « · · · ··· · · ·· • · · · · · ·« · · ·· • · ·· ·· ··· · ·· • · 4Z · · · · · · ·· ·· ···· ·· ·· ♦· ·· циклохексилбромид; безцветни кристали; Rf стойност: 0.53 (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат = 5:1, о/о);
(3) транс-в-(н-бутил)-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-М-метилдитиокарбамат-хидрохлорид от транс- N-4-[4(диметиламинометил)фенил]-М-метилциклохексиламин и н-бутилбромид; безцветен прах; Rf стойност на свободната база: 0.48 (алуминиев оксид, петролеев етер/етилацетат = 5:1, о/о);
(4) транс-1\1-4-[4-(диметиламинометил)фенил]-циклохексил-8-(2- флуоробензил)-1\1-метилдитиокарбамат-хидрохлорид от транс- N-4-[4(диметиламинометил)фенил]-М-метилциклохексиламин и2флуоробензилхлорид; безцветен прах; Rf стойност на свободната база: 0.63 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1, о/о);
(5) транс-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]-циклохексил-в-(3- флуоробензил)-М-метилдитиокарбамат-хидрохлорид от транс- N-4-[4(диметиламинометил)фенил]-М-метилциклохексиламин и3флуоробензилхлорид; безцветен прах; Rf стойност на свободната база: 0.57 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1, о/о);
(6) транс-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]-циклохексил-в-(4- флуоробензил)-М-метилдитиокарбамат-хидрохлорид от транс- N-4-[4(диметиламинометил)фенил]-1М-метилциклохексиламин и4флуоробензилхлорид; безцветен прах; Rf стойност на свободната база: 0.57 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1, о/о);
(7) транс-8-(4-хлоробензил)-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]- циклохексил-М-метилдитиокарбамат-хидрохлорид от транс- N-4-[4(диметиламинометил)фенил]-М-метилциклохексиламин и4хлоробензилхлорид; безцветен прах; Rf стойност на свободната база: 0.48 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1, о/о);
(8) транс-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]-циклохексил-Мметил-8-(1-фенетил)дитиокарбамат-хидрохлорид от транс- N-4-[4(диметиламинометил)фенил]-1\1-метилциклохексиламин и 1- • · · · · · · · · · · • · · ······«·· • i · · · · · · · ··· ♦ · 4d ···· · · ·· ·· ··«· ·· ·· ·· ·· фенетилхлорид; безцветен прах; Rf стойност на свободната база: 0.60 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1, о/о);
(9) цис-3-бензил-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]-циклохексил-
N-метилдитиокарбамат-хидрохлорид от цис-1М-4-[4(диметиламинометил)фенил]-М-метилциклохексиламин и бензилбромид; безцветен прах; Rf стойност на свободната база: 0.51 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1, о/о);
(10) транс-в-бензил-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]- циклохексил-М-изопропилдитиокарбамат-хидрохлорид от транс-М-4-[4(диметиламинометил)фенил]-1\1-изопропилциклохексиламин и бензилбромид; безцветен прах; R, стойност на свободната база: 0.58 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1, о/о);
(11) транс-в-бензил-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]- циклохексил-М-(н-хексил)дитиокарбамат-хидрохлорид от транс-Ь1-4-[4(диметиламинометил)фенил]-М-(н-хексил)циклохексиламин и бензилбромид; безцветен прах; Rf стойност на свободната база: 0.63 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1, о/о);
(12) транс-И-ал ил-в-бензил-1\1-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексилдитиокарбамат-хидрохлорид от транс-1Ч-алил-М-4-[4(диметиламинометил)фенил]циклохексиламин и бензилбромид; безцветен прах; Rf стойност на свободната база: 0.60 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1, о/о).

Claims (15)

  1. Патентни претенции
    1, Уретани и тяхни тио- и дитиоаналози с обща формула в която:
    m означава числото 0 или 1;
    η означава числото 1 или 2;
    А означава проста връзка, правоверижна или с разклонена верига С^алкиленова група, С2.8алкениленова или С^8алкиниленова група, при което ненаситена група не е свързана директно към остатъка Υ;
    X означава кислороден или серен атом;
    Υ означава кислороден или серен атом;
    R1 означава правоверижна или с разклонена верига алкилова група, алкенилова или алкинилова при което многократната връзка е изолирана от връзката азот - въглерод;
    R2 означава водород, правоверижна или с разклонена верига алкилова група, която може да е заместена с една хидроксилна или алкоксилна група, алкенилова или алкинилова група, при което хидрокси или алкокси заместителя не е свързан на 1-во място и многократната връзка е изолирана от връзката азот - въглерод или
    R1 и R2 заедно с азотния атом образуват 5- до 7-членен наситен хетеро цикличен пръстен, в който една от азотния атом изолирана метиленова група може да е заменена с кислороден или серен атом или с една -NH- или -1\1(алкил)-ова група;
    • · · ft · ··· · · ft ft ft · ЛЙ · · · · ··· ·· · • · 40 ···· ···· ·· ···· ·· ·· ·· ··
    R3 до R6 могат да са еднакви или различни и могат да означават водородни атоми или алкилови групи,
    R7 означава правоверижна или с разклонена верига алкилова група, алкенилова или алкинилова група, при които многократната връзка е изолирана от връзката азот - въглерод,
    R8 означава С3.7 циклоалкилова група, евентуално с един или два халогенни атома, с алкил, алкокси, трифлуорометил или цианогрупа заместена фенилова или нафтилова група или доколкото А представлява проста връзка, може също да означава водороден атом;
    при което, доколкото нищо друго не е казано, съдържащите се в споменатите по-горе радикали алкиловите групи могат да имат от 1 до 3 въглеродни атоми и по-горе споменатия халогенен атом може да означава флуор, хлор или бром;
    тяхни енантиомери, диастереомери, смеси от тях и тяхни соли.
  2. 2. Съединения с обща формула 1, съгласно претенция 1, в която: m е числото 1;
    η е числото 1;
    А означава единична връзка, правоверижна или с разклонена верига С^алкиленова група
    X означава кислород или сяра;
    Υ означава кислород или сяра;
    R1 означава правоверижна или с разклонена верига алкилова група,
    R2 означава водород, правоверижна или с разклонена верига С^ алкилова група, която може да е заместена с една хидроксилна група, См алкенилова или Си алкинилова група, при което хидрокси заместителя не е свързан на 1-во място и многократната връзка е изолирана от връзката азот - въглерод или • ·
    R1 и R2 заедно c азотния атом образуват 5- до 7-членен наситен хетероцикличен пръстен, в който една от азотния атом изолирана метиленова група може да е заменена с кислороден атом;
    R3 до R6 могат да са еднакви или различни и могат да означават водородни атоми или метилови групи,
    R7 означава правоверижна или с разклонена верига алкилова група, См алкенилова група, при които многократната връзка е изолирана от връзката азот - въглерод,
    R8 означава С3^ циклоалкилова група, евентуално с един или два халогенни атома, с алкил, алкокси, трифлуорометил или цианогрупа заместена фенилова или нафтилова група или доколкото А не представлява проста връзка, може също да означава водороден атом;
    при което, доколкото нищо друго не е казано, съдържащите се в споменатите по-горе радикали алкиловите групи могат да имат от 1 до 3 въглеродни атоми и по-горе споменатия халогенен атом може да означава флуор, хлор или бром;
    тяхни енантиомери, диастереомери, смеси от тях и тяхни соли.
  3. 3. Съединения с обща формула 1, съгласно претенция 1, в която: m е числото 1;
    η е числото 1;
    А означава единична връзка или метиленова група;
    X означава кислород или сяра;
    Υ означава кислород или сяра;
    R1 означава метилова или етилова група,
    R2 означава метилова, етилова, алилова или пропаргилова група или
    R1 и R2 заедно с азотния атом образуват пиролидинов или пиперидинов пръстен
    R3flo R6 означават водородни атоми;
    R7 означава метилова група
    R8 означава евентуално с един хлорен или флуорен атом или с метилова група заместена фенилова група;
    тяхни смеси и тяхни соли.
  4. 4. Съединения с обща формула I съгласно претенция 1:
    (1) транс-в-(4-хлорофенил)-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-1Ч-метилдитиокарбамат, (2) транс-в-(3-флуоробензил)-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-1\1-метилдитиокарбамат, (3) транс-в-(4-флуоробензил)-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-!М-метилдитиокарбамат, (4) транс-в-(4-хлоробензил)-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-М-метилдитиокарбамат, (5) транс-О-(4-хлорофенил)-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-М-метилкарбамат, (6) цис-в-бензил-М-4-[4-(диметиламинометил)-фенил]циклохексилN-метилдитиокарбамат, (7) транс-О-(4-хлорофенил)-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-М-метилтиокарбамат, (8) транс-в-(4-хлорофенил)-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-1\1-метилтиокарбамат, (9) транс-О-(4-хлорофенил)-1\1-метил-М-4-[4-(пиперидинометил)фенил]циклохексилкарбамат, (10) транс-О-(4-хлорофенил)-1М-метил-М-4-[4-(пиролидинометил)фенил]циклохексилкарбамат, (11) транс-О-(4-хлорофенил)-М-4-[4-(диетиламинометил)фенил]циклохексил-1\1-метилкарбамат, (12) транс-О-(4-хлорофенил)-М-метил-1М-4-[4-(М-метил-Малиламинометил)фенил]циклохексилкарбамат, (13) транс-О-(4-хлорофенил)-М-метил-М-4-[4-(М-метил-1Мпропаргиламинометил)фенил]циклохексилкарбамат, • · (14) транс-1\1-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-Мметил-0-(4-метилфенил)карбамат, (15) транс-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-Мметил-О-(4-метилфенил)тиокарбамат, (16) транс-М-метил-О-(4-метилфенил)-М-4-[4(пиперидинометил)фенил]циклохексилтиокарбамат и (17) транс-М-4-[4-(диметиламинометил)фенил]циклохексил-О-(4флуорофенил)-М-метилкарбамат, тяхните смеси и соли.
  5. 5. физиологично поносими соли на съединенията съгласно претенции от 1 до 4 с неорганични или органични киселини.
  6. 6. Лекарствено средство, съдържащо съединение съгласно претенции от 1 до 4 или физиологично поносима сол, съгласно претенция 5, евентуално заедно с един или повече инертни носители и/или разредители.
  7. 7. Лекарствено средство, съгласно претенция 6, подходящо за лечение на заболявания при които холестероловата биосинтеза играе роля.
  8. 8. Лекарствено средство, съгласно претенция 7, съдържащо съединение съгласно претенции 1 до 4 или физиологично поносима сол, съгласно претенция 5, в комбинация с едно или повече активни вещества с понижаваща холестерола или липидите активност.
  9. 9. Лекарствено средство съгласно претенция 8, при което допълнителните активни вещества са подбрани между свързващи жлъчна киселина смоли, инхибиращи холестероловата резорбция съединения, съединения, които повлияват чрез друг механизъм от инхибиране на 2,3-епоксиксвален-ланостерол-циклазата в холестероловата биосинтеза, • · фибратен, никотинова киселина, нейни производни и аналози, както и пробукол.
  10. 10. Лекарствено средство съгласно претенция 7, 8 или 9, подходящо за лечение или профилактика на хиперхолестеролемии, хиперлипопротеинемии, хипертриглицеридемии и произхождащите от тях атеросклеротични съдови изменения с произтичащите от това заболявания като коронарно сърдечно заболяване, церебрална исхемия, Claudicatio intermittens или гангрена, за лечение на заболявания свързани със надвишена клетъчна пролиферация, за профилактика и лечение на жлъчни камъни или за лечение на микози.
  11. 11. Употреба на съединение съгласно претенции 1 до 5 за получаване на лекарства съгласно претенции 7 до 10.
  12. 12. Храна за кокошки-носачки, съдържаща съединение съгласно претенции 1 до 5 или физиологично поносима сол съгласно претенция 5.
  13. 13. Използване на съединение съгласно претенции 1 до 5 за получаване на хранителни смески за кокошки-носачки за получаване на бедни на холестерол яйца.
  14. 14. Метод за получаване на лекарствено средство, съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че по нехимичен път съединение съгласно претенции 1 до 5 се смесва с един или повече носители и/или разредители.
  15. 15. Метод за получаване на съединения съгласно претенции 1 до 5, характеризиращ се с това, че
    а) съединение с обща формула II (II) • · в която m, η и от R1 до R7 имат посочените в претенции 1 до 4 значения, се превръща със съединение с обща формула III Л (III) в която A, X, Y и R8 имат посочените в претенции 1 до 4 значения и Z означава отцепваща се група и евентуално след това отцепване на използваните защитните групи или
    б) за получаване на съединения с обща формула (I), в която X и Y всеки от тях означава серен атом и т, п, А и от R1 до R8 имат посочените в претенции 1 до 4 значения, при условие, че R8 не е евентуално заместена фенилова или нафтилова група, ако А означава проста връзка, съединения с обща формула (II), в която т, η и от R1 до R7 имат посочените в претенции от 1 до 4 взаимодействат със сяровъглерод и след това с алкилиращо средства с обща формула IV А , (IV) в която А и R имат посочените вечепзначения при условие, че R не е евентуално заместена фенилова или нафтилова група, в случай че А означава проста връзка, и Z1 означава отцепваща се група и отцепване след това на евентуално използваните защитни групи и при желание така получената смес на геометрични изомери на съединение с обща формула I се разделя на нейните енантиомери и диастереомери или така полученото съединение с обща формула I се превръща в негова сол с неорганична или органична киселина, по-специално във физиологично поносима сол.
BG104501A 1997-12-10 2000-06-02 Уретани, техни тио- и дитиоаналози и соли, лекарствени средства на тяхна основа, използването им и метод за получаването им Pending BG104501A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19754795A DE19754795A1 (de) 1997-12-10 1997-12-10 Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP1998/007962 WO1999029662A2 (de) 1997-12-10 1998-12-08 Urethane, ihre thio- und dithioanaloga, deren salze, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG104501A true BG104501A (bg) 2001-03-30

Family

ID=7851380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG104501A Pending BG104501A (bg) 1997-12-10 2000-06-02 Уретани, техни тио- и дитиоаналози и соли, лекарствени средства на тяхна основа, използването им и метод за получаването им

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6346545B1 (bg)
EP (1) EP1045832B1 (bg)
JP (1) JP4001317B2 (bg)
KR (1) KR20010024708A (bg)
CN (1) CN1281431A (bg)
AR (1) AR014405A1 (bg)
AT (1) ATE291570T1 (bg)
AU (1) AU747173B2 (bg)
BG (1) BG104501A (bg)
BR (1) BR9813545A (bg)
CA (1) CA2310055C (bg)
CO (1) CO5290251A1 (bg)
CZ (1) CZ20002150A3 (bg)
DE (2) DE19754795A1 (bg)
EA (1) EA003298B1 (bg)
EE (1) EE200000340A (bg)
HR (1) HRP980621A2 (bg)
HU (1) HUP0100292A3 (bg)
ID (1) ID21432A (bg)
IL (1) IL135737A0 (bg)
NO (1) NO20002968L (bg)
NZ (1) NZ505594A (bg)
PE (1) PE133599A1 (bg)
PL (1) PL341654A1 (bg)
SK (1) SK8602000A3 (bg)
TR (1) TR200001636T2 (bg)
UY (1) UY25288A1 (bg)
WO (1) WO1999029662A2 (bg)
YU (1) YU35500A (bg)
ZA (1) ZA9811263B (bg)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2715310A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Basf Se Fungicidal compositions comprising 3'-bromine-2,3,4,6'-tetramethoxy-2'-6-dimethylbenzophenone
EP2658544A4 (en) * 2010-12-27 2014-05-28 Univ Missouri OXIDOSQUALENZYCASE AS A PROTEINT ARGET FOR ANTICIPATED THERAPEUTICS

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2025490C (en) * 1989-09-22 2003-09-16 James R. Mccarthy Novel substituted alkyl piperidines and their use as inhibitors of cholesterol synthesis
US5011859A (en) * 1990-03-30 1991-04-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Di- and tetra-fluoro analogs of squalene as inhibitors of squalene epoxidase
CA2047375C (en) * 1990-07-25 2003-04-15 Charlotte L. Barney Piperidyl ethers and thioethers as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US5084461A (en) * 1991-03-27 1992-01-28 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Azadecalin amides and thioamides as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US5466687A (en) 1992-10-22 1995-11-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Arylidene-1-azacycloalkanes and arylalkyl-1-azacyclo-alkanes, their salts, medicaments containing these compounds and their use, and processes for their preparation
DE4303840A1 (de) * 1992-10-22 1994-08-11 Thomae Gmbh Dr K Aryliden-1-azacycloalkane und Arylalkyl-1-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4239150A1 (de) * 1992-11-20 1994-05-26 Thomae Gmbh Dr K O-Acyl-4-phenyl-cyclohexanole, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4239151A1 (de) 1992-11-20 1994-05-26 Thomae Gmbh Dr K N,N-Disubstituierte Arylcycloalkylamine, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4438020A1 (de) * 1994-10-25 1996-05-02 Thomae Gmbh Dr K N-substituierte Arylcyclohexylacylamine, ihre Salze mit physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
IL135737A0 (en) 2001-05-20
PL341654A1 (en) 2001-04-23
ZA9811263B (en) 2000-06-09
CN1281431A (zh) 2001-01-24
WO1999029662A3 (de) 1999-08-19
NO20002968L (no) 2000-08-09
JP4001317B2 (ja) 2007-10-31
EE200000340A (et) 2001-08-15
HRP980621A2 (en) 1999-08-31
JP2001525393A (ja) 2001-12-11
DE59812686D1 (de) 2005-04-28
TR200001636T2 (tr) 2001-08-21
EP1045832A2 (de) 2000-10-25
CA2310055A1 (en) 1999-06-17
HUP0100292A3 (en) 2002-11-28
ID21432A (id) 1999-06-10
EA003298B1 (ru) 2003-04-24
US6346545B1 (en) 2002-02-12
ATE291570T1 (de) 2005-04-15
CA2310055C (en) 2008-09-23
YU35500A (sh) 2002-09-19
AU1759399A (en) 1999-06-28
AR014405A1 (es) 2001-02-28
WO1999029662A2 (de) 1999-06-17
CZ20002150A3 (cs) 2001-11-14
EP1045832B1 (de) 2005-03-23
NZ505594A (en) 2001-11-30
CO5290251A1 (es) 2003-06-27
AU747173B2 (en) 2002-05-09
PE133599A1 (es) 2000-01-13
EA200000633A1 (ru) 2000-12-25
HUP0100292A2 (hu) 2001-07-30
BR9813545A (pt) 2000-10-10
UY25288A1 (es) 2000-12-29
DE19754795A1 (de) 1999-06-17
SK8602000A3 (en) 2000-11-07
US20020019536A1 (en) 2002-02-14
NO20002968D0 (no) 2000-06-09
KR20010024708A (ko) 2001-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5455273A (en) N,N-disubstituted arylcycloalkylamines, the salts thereof, pharmaceutical compositions containing these compounds and the use thereof and processes for preparing them
US5726205A (en) O-acyl-4-phenyl-cyclohexanols, their salts, medicaments containing such compounds and their use, as well as a method of preparing them
JP3418688B2 (ja) アザシクロアルカンから誘導された新規ウレタン、それらのチオ類似体及びジチオ類似体、これらの塩、これらの化合物を含む医薬組成物並びにそれらの使用及びそれらの調製方法
BG104501A (bg) Уретани, техни тио- и дитиоаналози и соли, лекарствени средства на тяхна основа, използването им и метод за получаването им
US6339096B1 (en) Urethanes derived from azacycloalkanes, the thio and dithio analogues thereof and their use as cholesterol biosynthesis inhibitors
US5962507A (en) O-acyl-4-phenyl-cyclohexanols, their salts, medicaments containing such compounds, and their use, as well as a method of preparing them
CZ20002149A3 (cs) Od azacykloalkanů odvozené urethany a jejich thio- a dithioanaloga
MXPA00004554A (en) Novel urethanes, thio and dithio analogues, the salts thereof, medicaments containing said compounds, use and method for the production thereof
MXPA00004622A (en) Urethanes derived from azacycloalkanes, thio and dithio analogues, production and use thereof as 2,3 epoxysqualene lanesterol cyclase inhibitors
CZ311796A3 (en) O-acyl-4-phenyl-cycloalkanols, their salts, medicament in which the compounds are comprised and their use, as well as process for preparing thereof
DE19806715A1 (de) Neue Urethane, ihre Thio- und Dithioanaloga, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19806714A1 (de) Neue Thio- und Dithiocarbonate, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung