PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES DE CEPHEM AACTIVITE ANTIMICROBIENNE ET NOUVEAUX PRODUITS
AINSI OBTENUS,
La présente invention se rapporte à de nouveaux composés de cêphem et à leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Plus particulièrement, elle se rapporte à
de nouveaux composés de céphem et à leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui ont des activités antimicrobiennes, à des procédés pour leur préparation, à des compositions pharmaceutiques les comprenant et à un procédé pour les utiliser de manière thérapeutique pour le traitement de maladies infectieuses chez les êtres humains et les animaux.
En conséquence, c'est un objet de la présente invention de prévoir de nouveaux composés de céphem et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui sont fortement actifs contre un certain nombre de microorganismes pathogènes.
Un autre objet de la présente invention est de prévoir des procédés pour la préparation de nouveaux composés de céphem et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Un autre objet de la présente invention est de prévoir des compositions pharmaceutiques comprenant, comme ingrédients actifs, ces nouveaux composés de céphem et leurs sels pharmac�tiquement acceptables.
Un autre objet encore de la présente invention est de prévoir un procédé pour le traitement de maladies infectieuses provoquées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux.
Les nouveaux composés de céphem recherchés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont nouveaux et peuvent être représentés par la formule générale suivante (I) :
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
ou plusieurs substituants convenables, un groupe hétérocyclique qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables ou le groupe cyano,et
<EMI ID=3.1>
Selon la présente invention, le nouveau composé de céphem (I) peut être préparé par divers procédés qui sont illustrés dans les schémas suivants.
Procédé 1
<EMI ID=4.1>
ou son dérivé réactif sur le ou son sel groupe amino ou son sel Procédé 2
<EMI ID=5.1>
Procédé 4
<EMI ID=6.1>
Procède 5
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
Dans ces différentes formules, R , R et R sont chacun comme définis ci-dessus,
<EMI ID=11.1>
le inférieur,
est un groupe acylamino ayant un groupe amino protégé,
<EMI ID=12.1>
Y2 est un reste . d'acide, et
<EMI ID=13.1>
Parmi les composés de départ dans la présente invention, certains des composés (III) et des composés (IV) sont nouveaux, et peuvent être préprés par les procédés qui sont illustrés dans les schémas suivants.
Procédé A
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
a chacun comme définis' ci-dessus,
<EMI ID=24.1>
un ou plusieurs substituants convenables, et
<EMI ID=25.1>
tituants convenables, un groupe hétérocyclique qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables, le groupe cyano ou le groupe carbamoyle, et
<EMI ID=26.1>
Des sels convenables pharmaceutiquement acceptables du composé recherché (I) sont des sels classiques non toxiques et peuvent comprendre un sel avec une base ou un sel d'addition avec les acides tel qu'un sel avec une base minérale, par exemple, un sel de métal alcalin (par exemple sel de lithium, sel de sodium, sel de potassium, etc.), un sel de métal alcalino�terreux (par exemple
sel de calcium, sel de magnésium, etc.), un sel d'ammonium;; un sel avec une base organique, par exemple, un sel
<EMI ID=27.1>
sel de pyridine, sel de picoline, sel d'éthanolamine,
sel de triéthanolamine, sel de dicyclohexylamine, sel
de N,N'-dibenzyléthylènediamine,etc.) etc.; un sel d'addition avec les acides minéraux (par exemple chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, phosphate, etc.); un sel d'addition avec les acides sulfoniques ou carboxyliques organiques
(par exemple formiate, acétate, trifluoroacétate, maléate, tartrate, méthanesulfonate, b enzènesulfonate, p-toluènesulfonate, etc.); un sel avec un aminoacide basique ou acide (par exemple l'arginine, l'acide aspartique, l'acide glutamique, etc.); un sel quaternaire intermoléculaire ou intramolëculaire et analogues. Le sel quaternaire intermoléculaire peut être formé dans le cas où le groupe hétérocyclique dans R2 dans le composé (I) contient un ou plusieurs atomes d'azote (par exemple pyridyle, etc.), et le sel
<EMI ID=28.1>
alkyl inférieur sulfate de 1-alkyl inférieur pyridinium
(par exemple le méthylsulfate de 1-méthylpyridinium, l'ëthyl-
<EMI ID=29.1>
ne (inférieur) sulfonate de 1-azidoalkyl(inférieur)pyridinium [par exemple le trifluorométhanesulfonate de 1azidométhylpyridinium, le trifluorométhanesulfonate de 1-(2-
<EMI ID=30.1>
un ou plusieurs atomes d'azote (par exemple groupe pyridyle, etc.) et R est le groupe carboxy, et le:; sel qua-
<EMI ID=31.1>
pyridinium, carboxylate de 1-propylpyridinium, carboxylate de 1-isopropylpyridinium, carboxylate de 1-butylpyridinium, etc.), un carboxylate de dialkyl(inférieur)pyridinium
<EMI ID=32.1>
xylate de 1,2-diéthylpyridinium, etc.), un carboxylate de 1azidoalkyl(inférieur)pyridinium [par exemple carboxylate
<EMI ID=33.1>
pyridinium, etc.] et analogues.
Dans la description ci-dessus et la description ultérieure de la présente invention, des exemples et des illustrations convenables de diverses définitions que la présente invention comprend dans son domaine de protection sont expliqués en détail comme suit.
Le terme "inférieur" est destiné à signifier
1 à 6 atomes de carbone, sauf indication contraire.
Le terme "supérieur" est destiné à signifier 7 à 20 atomes de carbone, sauf indication contraire.
<EMI ID=34.1>
"acylamino ayant un groupe amino protégé", et "acylamino ayant un groupe amino" peut comprendre le groupe carbamoyle, un groupe acyle aliphatique et un groupe acyle contenant
un noyau aromatique, qui est désigné sous le nom de groupe acyle aromatique,ou un noyau hétérocyclique,qui est désigné sous le nom de groupe acyle hétérocyclique.
Des exemples convenables de ce groupe acyle peuvent être illustrés comme suit :
un groupe acyle aliphatique tel qu'un groupe alcanoyle inférieur ou supérieur (par exemple les groupes formyle,
<EMI ID=35.1>
royle, etc.);
un groupe alcoxy inférieur ou supérieur carbonyle (par
<EMI ID=36.1>
butoxycarbonyle, t-pentyloxycarbonyle, heptyloxycarbonyle, etc.);
un groupe alcane inférieur ou supérieur sulfonyle (par exem-
<EMI ID=37.1>
ou analogues.
un groupe acyle aromatique tel qu'un groupe
aroyle (par exemple les groupes benzoyle, toluoyle, naph toyle, etc.);
un groupe aralcanoyle inférieur tel qu'un groupe phénylalcanoyle inférieur (par exemple les groupes phénylacétyle, phénylpropionyle, etc.);
un groupe aryloxycarbonyle (par exemple les groupes phénoxycarbonyle, naphtyloxycarbonyle, etc.);
un groupe aryloxyalcanoyle inférieur (par exemple les
groupes phénoxyacétyle, phénoxypropionyle, etc.);
un groupe arylglyoxyloyle (par exemple les groupes phénylglyoxyloyle, naphtylglyoxyloyle, etc.);
un groupe arènesulfonyle (par exemple les groupes <EMI ID=38.1>
un groupé acyle hétérocyclique tel qu'un groupe carbonyle hétérocyclique (par e�le les groupes thénoyle, furoyle, nicotinoyle, etc.);
un groupe alcanoyle inférieur hétérocyclique (par exemple les groupes thiénylacétyle, thiazolylacétyle, thiadiazolylacétyle, tétrazolylacétyle, etc.);
un groupe glyoxyloyle hétérocyclique (par exemple les groupes thiazolylglyoxyloyle, thiénylglyoxyloyle, etc.); ou analogues; où la partie hétérocyclique convenable dans les termes "carbonyle hétérocyclique", alcanoyle inférieur hétérocyclique" et "glyoxyloyle hétérocyclique",comme mentionné ci-dessus, signifient avec plus de détail un groupe hétérocyclique , monocyclique ou polycyclique, saturé
ou insaturé, contenant au moins un hétéroatome tel qu'un atome d'oxygène, de soufre, d'azote et analogues.
Un groupe hétérocyclique spécialement préférable peut être un groupe hétérocyclique tel qu'un groupe hétéromonocyclique insaturé triangulaire à octogonal, de préférence pentagonal à hexagonal, contenant 1 à 4 atomes d'azote , par exemple
<EMI ID=39.1>
pyridyle et son N-oxyde, dihydropyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle,pyridazinyle, triazolyle (par exemple 4H-1,2,4triazolyle, 1H-1,2,3-triazolyle, 2H-1,2,3-triazolyle, etc.),
<EMI ID=40.1>
etc.), etc.; un groupe hétéromonocyclique saturé triangulaire à octogonal (de préférence pentagonal ou hexagonal)
<EMI ID=41.1>
rolidinyle, imidazolidinyle, pipéridino, pipérazinyle, etc.; un groupe hétérocyclique condensé insaturé contenant 1 à 4 atomes d'azote,par exemple les groupes indolyle, isoindolyle, indolizinyle, benzimidazolyle, quinolyle, isoquinolyle,
<EMI ID=42.1>
clique insaturé triangulaire à octogonal (de préférence pentagonal ou hexagonal) contenant 1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple les groupes oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle (par exemple 1,2,4-oxadiazolyle,
<EMI ID=43.1>
un groupe hétéromonocyclique saturé triangulaire à octogonal (de préférence pentagonal ou hexagonal) contenant
1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple les groupes morpholinyle, sydnonyle, etc.;
un groupe hétérocyclique condensé insaturé contenant 1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple les groupes benzoxazolyle, benzoxadiazolyle, etc. ;
un groupe hétéromonocyclique insaturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) contenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple les groupes thiazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle (par exemple les groupes 1,2,3-thiadîazolyle, 1,2,4thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, 1,2,5-thiadiazolyle, etc.), le groupe dihydrothiazinyle, etc.;
un groupe hétéromonocyclique saturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) contenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote,
par exemple le groupe thiazolidinyle, etc.;
<EMI ID=44.1>
gonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) contenant 1 à 2 atomes de soufre,;par exemple les groupes thiényle, dihydrodithiinyle, dihydrodithionyle, etc.;
un groupe hétérocyclique condensé insaturé contenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple les groupes benzothiazolyle, benzothiadiazolyle, etc.; un groupe hétéromonocyclique insaturé trian gulaire à octogonal
(de préférence encore pentagonal à hexagonal) contenant
un atome d'oxygène, par exemple le groupe furyle, etc.;
un groupe hétéromonocyclique insaturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) contenant 1 atome d'oxygène et 1 à 2 atomes de soufre, par exemple le groupe dihydrooxathiinyle, etc.;
un groupe hétérocyclique condensé insaturé contenant 1 à 2 atomes de soufre , par exemple les groupes benzothiényle, �enzodithiinyle, etc.;
<EMI ID=45.1>
atome d'oxygène et 1 à 2 atomes de soufre, par exemple
le groupe benzoxathiinyle,etc. et analogues.
En ce qui concerne le groupe hétérocyclique comme mentionné ci-dessus, les points suivants doivent être notés. Ainsi, dans le cas où le groupe hétérocyclique est spécifiquement le groupe thiazolyle ou thiadiazolyle ayant un groupe amino ou un groupe amino protégé comme substituant dans sa molécule, ce groupe thiazolyle ou thiadiazolyle comprend des isomères tautomères qui sont provoqués par le comportement spécifique du noyau de thiazole ou de thiadiazole.Ain-
<EMI ID=46.1>
zolyle ou thiadiazolyle est représenté par la formule :
<EMI ID=47.1>
(où R5 est comme défini ci-dessus et Z est CH ou N) et dans le cas où le groupe de formule (A) prend la formule :
<EMI ID=48.1>
(où RS et Z sont chacun comme définis ci-dessus), ce groupe de formule (A') peut être aussi représenté à titre
de variante par sa formule tautomère :
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
imino ou un groupe imino protégé) .
Ainsi, les deux groupes de formule (A') et (A")
<EMI ID=51.1>
représenté par l'équilibre suivant :
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
Ces types de tautomérie entre les composés de 2-aminothiazole ou de 5-aminothiadiazole et les composés
de 2-iminothiazoline ou de 5-iminothiadiazoline comme indiqué ci-dessus sont bien connus dans la technique, et il est évident à une personne expérimentée dans la technique que les deux isomères tautomères sont en équilibre et se trouvent dans un état transformable réciproquement, et,en conséquence, on doit comprendre que ces isomères sont inclus dans la marne catégorie du composé en soi. Par suite,les deux formes tautomères sont clairement comprises dans le domaine de protection de la présente invention. Dans la présente description, les composés recherchés
et les composés de départ comprenant le groupe de ces isomères tautomères sont représentés en utilisant une des expressions, c'est-à-dire le groupe 2-amino(ou amino protégé) thiazolyle ou 5-amino(ou amino protégé) thiadiazolyle et la formule :
<EMI ID=54.1>
seulement pour plus de commodité.
La partie acyle comme indiqué ci-dessus peut avoir un à dix substituants convenables qui sont les mêmes ou différents, tels qu'un groupe alkyle inférieur
(par exemple les groupes méthyle, éthyle, etc.); alcoxy inférieur (par exemple les groupes méthoxy, ëthoxy, propoxy, etc.); alkyl inférieur thio (par exemple les groupes méthylthio, êthylthio, etc.): alkyl inférieur amino (par
<EMI ID=55.1>
(par exemple les groupes cyclopentyle, cyclohexyle, etc.); cycloalkényle inférieur (par exemple les groupes cyclohexényle, cyclohexadiényle, etc.); un halogène; le groupe amino; un groupe amino protégé ; le groupe hydroxy; un groupe hydroxy protégé; le groupe cyano, le groupe nitro; le groupe carboxy; le groupe carboxy protégé; le groupe sulfo ; le groupe sulfamoyle; le groupe amino; le groupe oxo; un groupe aminoalkyle inférieur (par exemple les groupes aminométhyle, aminoéthyle, etc.); le groupe carbamoyloxy ; un groupe hydroxyalkyle inférieur (par exemple les groupes hydroxyméthyle, 1 ou 2-hydroxyêthyle, 1 ou 2 ou 3-hydroxypropyle, etc.); un groupe cyanoalkény] inférieur thio
(par exemple le groupe cyanovinylthio, etc.); un groupe de formule : =N-OR6 où R6 est comme défini ci-dessus, ou analogues.
Sous ce rapport, quand la partie acyle a un grou-
<EMI ID=56.1>
tant que substituant.., il y a des isomères géométriques
(isomères syn et anti) dus à la présence de double liaison. Par exemple, l'isomère syn signifie un isomère géométrique ayant le groupe de formule :
<EMI ID=57.1>
et l'isomère anti correspondant signifie l'autre isomère géométrique ayant le groupe de formule :
<EMI ID=58.1>
Le groupe "aryle" convenable dans l'expression "aryle qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables" peut comprendre les groupes: phényle, tolyle, xylyle, cuményle, naphtyle et analogues.
Le "substituant" convenable dans l'expression "aryle qui peut avoir -un ou plusieurs substituants convenables" peut comprendre le groupe hydroxy, un halogène (par exemple
le fluor, le chlore, le brome ou l'iode) et analogues.
Le groupe "hétérocyclique" convenable dans l'expression "un groupe hétérocyclique qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables" peut être désigné comme étant un de ceux comme mentionné ci-dessus.
Le "substituant" convenable dans l'expression "un groupe hétérocyclique qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables" peut comprendre un groupe alkyle inférieur
(par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, hexyle, etc.), un groupe azidoalkyle inférieur (par exemple les groupes azidométhyle, 2-azidoéthyle, etc.) et analogues.
Le groupe "carboxy protégé" convenable peut comprendre un groupe carboxy estérifié où l'expression "carbo-
<EMI ID=59.1>
comme mentionné ci-dessous.
Un exemple convenable de la partie ester d'un groupe carboxy estérifié peut être un de ceux tels qu'un ester alkylique inférieur (par exemple l'ester méthylique, l'ester éthylique, l'ester propylique, l'ester isopropylique, l'ester butylique, l'ester isobutylique, l'ester tbutylique, l'ester pentylique, l'ester hexylique, l'ester 1-cyclopropyléthylique, etc.) qui peut avoir au moins un substituant convenable,par exemple un ester alcanoyl inférieur oxyalkylique inférieur [par exemple l'ester acétoxyméthylique, l'ester propionyloxyméthylique, l'ester butyryloxyméthylique, l'ester valéryloxyméthylique, l'ester pivaloyloxyméthylique, l'ester hexanoyloxyméthylique, l'ester l(ou 2)-acétoxyéthylique, l'ester l(ou 2 ou 3)acétoxypropylique, l'ester 1(ou 2 ou 3 ou 4)-acétoxybutylique, l'ester l(ou 2)-propionyloxyéthylique, l'ester l(ou 2 ou 3)-propionyloxypropylique,
l'ester l(ou 2)-butyryloxy-
<EMI ID=60.1>
éthylique,l'ester isobutyryloxyméthylique, l'ester 2-éthylbutyryloxyméthylique, l'ester 3,3-diméthylbutyryloxy-
<EMI ID=61.1>
un ester alcane inférieur sulfonylalkylique inférieur
(par exemple l'ester 2-mésyléthylique, etc.),
un ester mono( ou di ou tri)haloalkylique inférieur (par
<EMI ID=62.1>
éthylique, etc.), un ester alcoxy inférieur carbonyloxyalkylique inférieur (par exemple l'ester méthoxycarbonyloxyméthy-
<EMI ID=63.1>
que, l'ester 1-isopropoxycarbonyloxyéthylique, etc.), un ester phtalidylidènealkylique inférieur, ou un ester
<EMI ID=64.1>
l'ester (5-propyl-2-oxo-l, 3-dioxol-4-yl) éthylique, etc.];
un ester alkénylique inférieur (par exemple l'ester vinylique, l'ester allylique, etc.);
un ester alkynylique inférieur (par exemple l'ester éthynylique, l'ester propynylique, etc.); un ester aralkylique inférieur qui peut avoir au moins un substituant convenable tel qu'un ester mono(ou di ou tri)phénylalkylique inférieur qui peut avoir au moins un substituant convenable (par exemple l'ester benzylique, l'ester 4-méthoxybenzylique, l'ester 4-nitrobenzylique, l'ester phénéthylique, l'ester tritylique, l'ester benzhydrylique, l'ester bis(méthoxyphényl)méthylique, l'ester 3,4-diméthoxybenzylique, l'ester 4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylique, etc.);
un ester arylique qui peut avoir au moins un substituant convenable (par exemple l'ester phénylique, l'ester 4-chlorophénylique, l'ester tolylique, l'ester t-butylphénylique,
<EMI ID=65.1>
que, etc.); l'ester phtalidylique et analogues.
Un "groupe alkyle inférieur" convenable peut comprendre les groupes -méthyle , éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, hexyle et analogues.
Le "groupe ami no protégé" et "la partie amino protégée" convenable dans l'expression "groupe acylamino ayant un groupe amino protégé" peut comprendre un groupe acylamino où la partie "acyle" peut être désignée comme étant l'une de celles comme mentionné ci-dessus, le grou-
<EMI ID=66.1>
Le "reste d'acide" convenable peut comprendre
un groupe acyloxy, un halogène (par exemple le fluor,
le chlore, le brome ou l'iode) et analogues, où la partie acyle dans l'expression "acyloxy" peut être désignée
comme étant une de celles comme indiqué ci-dessus à titre d'exemple.
Le groupe "alcanoyle inférieur" convenable peut comprendre un groupe formyle, acétyle, propionyle, et analogues.
Un "groupe organique qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables" peut comprendre un groupe alkyle inférieur (par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, etc.), un groupe alkényle inférieur (par exemple les groupes vinyle, allyle, 2-butényle, etc.), un groupe alkynyle inférieur (par exemple les groupes éthynyle, 2-propynyle, etc.), un groupe cycloalkyle inférieur (par exemple les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc.), un groupe cycloalkényle inférieur (par exemple les. groupes cyclobutényle, cyclopentényle, cyclohexényle, etc.), un groupe aralkyle inférieur
tel qu'un groupe phénylalkyle inférieur (par exemple les groupes benzyle, phénéthyle, etc.), un groupe carboxyalky- le inférieur (par exemple les groupes carboxymêthyle, 1carboxyéthyle, carboxypropyle, etc.), un groupe carboxy protégé alkyle inférieur tel qu'un groupe carboxy estérifié alkyle inférieur [par exemple un groupe mono( ou di
<EMI ID=67.1> nitrophénylalcoxy(inférieur)carbonyl�éthyle, etc.], un
<EMI ID=68.1>
hydroxyméthyle, hydroxyéthyle,- etc.), un groupe carboxyalkényle inférieur (par exemple les groupes carboxyvinyle, carboxyallyle, carboxy-2-butényle, etc.), un groupe carboxy protégé alkényle inférieur, et analogues.
Le "groupe de protection du groupe mercapto" convenable peut comprendre un groupe de protection classique tel qu'un groupe alkyle inférieur comme mentionné cidessus; un groupe mono (ou di ou tri)phénylalkyle inférieur
(par exemple les groupes benzyle, phénëthyle, phénylpropyle, trityle, etc.); un groupe acyle, par exemple un groupe alcanoyle inférieur (par exemple les groupes formyle, acétyle, etc.) et analogues.
Des exemples de réalisation préférés du composé recherché (I) sont comme suit.
<EMI ID=69.1>
rieur)amino ayant un groupe carboxyalcoxy(inférieur)imino, un groupe aminothiadiazolylalcanoyl (inférieur) amino ayant
<EMI ID=70.1>
(inférieur)amino ayant un groupe hydroxyimino, un groupe amino protégé thiazolylalcanoyl(inférieur)amino ayant un
<EMI ID=71.1>
groupe alcoxy (inférieur) imino, de manière très préférable un groupe alcanoyl (inférieur) aminothiazolylalcanoyl (inférieur)amino ayant un groupe alcoxy (inférieur) imino ou un groupe trihaloalcanoyl(inférieur)aminothiazolylalcanoyl <EMI ID=72.1>
thiazolylalcanoyl(inférieur)amino ayant un groupe alkényl
(inférieur)oxyimino [de préférence encore un groupe acylaminothiazolylalcanoyl(inférieur)amino ayant un groupe
<EMI ID=73.1>
rieur)amino ayant un groupe alkényl(inférieur)oxyimin.o], un groupe a�inothiazolylalcanoyl(inférieur)amino ayant un
<EMI ID=74.1>
gé thiazolylalcanoyl(inférieur)amino ayant un groupe alkynyl(inférieur)oxyimino [de préférence encore un groupe acylaminothiazolylalcanoyl(inférieur)amino ayant un groupe
<EMI ID=75.1>
groupe acylaminothiazolylalcanoyl(inférieur)amino ayant
un groupe carboxy estérifié alcoxy(inférieur)imino, de manière très préférable un groupe alcanoyl(inférieur)aminothiazolylalcanoyl(inférieur)amino ayant un groupe mono(ou di ou tri)phénylalcoxy(inférieur)carbonylalcoxy(inférieur) imino ou un groupe trihaloalcanoyl (inférieur) aminothiazolylalcanoyl(inférieur)amino ayant un groupe nitrophênyl-
<EMI ID=76.1>
un groupe aminothiazolylalcanoyl(inférieur)amino ayant un groupe.carboxy estérifié alcoxy(inférieur)imino, de manière très préférable un groupe aminothiazolylalcanoyl
(inférieur)amino ayant un groupe mono(ou di ou tri)phényl-
<EMI ID=77.1> aminothiazolylalcanoyl (inférieur) amino ayant un groupe
<EMI ID=78.1>
thiazolylalcanoyl(inférieur)amino ayant un groupe carboxyalcoxy (inférieur) imino [de préférence encore un groupe
<EMI ID=79.1>
un groupe trihaloalcanoyl(inférieur)aminothiazolylalcanoyl
(inférieur)amino ayant un groupe carboxyalcoxy (inférieur) imino], un groupe amino protégé thiazolylalcanoyl(inférieur)amino ayant un groupe cycloalkényl(inférieur)oxyimino [de préférence encore un groupe acylaminothiazolylalcanoyl(inférieur)amino ayant un groupe cycloalkényl(inférieur) oxyimino, - alcanoyl (inférieur) àmino,un groupe alcanoyl
<EMI ID=80.1>
inférieur [de préférence encore un groupe aralkyl(inférieur) aminothiazolylalcanoyl(inférieur)amino ayant un groupe hydroxyalkyle inférieure, un groupe aminothiazolylalcanoyl
(inférieur) amino ayant un groupe hydroxyalkyle inférieur, un groupe hydroxyphênylalcanoyl(inférieur)amino ayant un groupe amino protégé [de préférence encore un groupe hydro-
<EMI ID=81.1>
de manière très préférable un groupe hydroxyphénylalcanoyl
(inférieur)amino ayant un groupe pipérazinylcarbonylamino substitué par un groupe dioxo et un groupe alkyle inférieur], un groupe phénylalcanoyl(inférieur)amino ou un groupe cyano-
<EMI ID=82.1>
l' hydrogène; et
R est le groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé
[de manière préférable le groupe carboxy estérifié, de préférence un groupe mono(ou di ou tri)phénylalcoxy (inférieur) carbonyle, nitrophénylalcoxy (inférieur)
<EMI ID=83.1>
carbonyle].
Un sel quaternaire intramoléculaire ou intermoléculaire convenable du composé recherché (I) peut comprendre un halogénure de 7-[2-(2-amino protégé thiazol-4-yl)-2-
<EMI ID=84.1>
carboxylate de-mono(ou di ou tri)phénylalkyle inférieur, un halogénure de 7- [2- (2-amino protégé thiazol-4-yl)-2-
<EMI ID=85.1>
4-carboxylate de mono(ou di ou tri)phénylalkyle inférieur, un halogénure de 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-
<EMI ID=86.1>
vinylthio]-3-céphem-4-carboxylate de mono(ou di ou tri) phênylalkyle inférieur, un halogénure de 7-[2-(2-aminothia-
<EMI ID=87.1> <EMI ID=88.1>
tamido]-3-[2-{1,2-dialkyl inférieur-5-pyridinio}vinylthioJ -3-céphem-4-carboxylate, un 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- <EMI ID=89.1>
céphem-4-carboxylate et analogues.
Les procédés pour préparer les composés recherchés de la présente invention sont expliqués en détail dans ce qui suit.
Procédé 1 :
Le composé recherché (Ib) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Ia) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel à une réaction d'acylation.
Le dérivé réactif convenable sur le groupe amino du composé (Ia) peut comprendre un composé imino du type base de Schiff ou son isomère tautomère de type énamine formé par la réaction du composé (Ia) avec un composé carbonylé, tel qu'un aldéhyde, une cétone ou analogues; un dérivé silylique formé par la réaction du composé (La) avec un composé silylique tel que la bis(triméthylsilyl)acétamide,
<EMI ID=90.1>
urée, ou analogues; un dérivé formé par la réaction du composé (Ia) avec le trichlorure de phosphore ou le phosgène et analogues.
Un agent d'acylation convenable à utiliser dans la présente réaction d'acylation peut comprendre un agent classique et peut être représenté par la formule :
<EMI ID=91.1>
réactif ou son sel.
Les sels convenables des composés (Ia) et (Ib) peuvent être indiqués comme étant un de ceux comme fourni à titre d'exemplespour le composé (I).
Un sel convenable du composé (XVII) peut
<EMI ID=92.1>
les acides tel qu'un sel avec une base minérale, par exemple un sel de métal alcalin, (par exemple sel de sodium, sel de potassium, etc.), un sel de métal alcalinoterreux (par exemple sel de calcium, sel de magnésium, etc.), un sel d'ammonium; un sel avec une base organique par exemple un sel d'amine organique (par exemple sel
de triéthylamine, sel de pyridine, sel de picoline, sel d'éthanolamine, sel de triéthanolamine, sel de dicyclohexylamine, sel de N,N'-dibenzyléthylènediamine, etc.), etc.;
un sel d'addition avec les acides minéraux (par exemple
le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le phosphate, etc.); un sel d'addition avec les acides sulfoniquesou carboxyliques organiques (par exemple le formiate, l'acétate,le trifluoroacétate, le maléate, le tartrate, le méthanesulfonate, le benzènesulfonate, le p-toluènesulfonate, etc.); un sel avec un aminoacide basique ou acide (par exemple l'arginine,l'acide aspartique, l'acide glutamique, etc.); et analogues-.
Un dérivé réactif convenable du composé (XVII) peut comprendre un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, une amide activée, un ester activé et analogues. L'exemple convenable peut être un chlorure d'acide; un azothydrure d'acide; un anhydride d'acide mixte avec un acide tel qu'un acide phosphorique substitué (par exemple un acide dialkylphosphorique, l'acide phénylphosphorique, l'acide diphénylphosphorique, l'acide dibenzylphosphorique, un acide phosphorique halogéné,etc.), un acide dialkylphosphoreux, l'acide sulfureux, l'acide thiosulfurique, l'acide sulfurique, l'acide sulfonique (par exemple l'acide méthanesulfonique, etc.),un acide alkylcarbonique, un acide carboxylique aliphatique (par exemple l'acide pivalique, l'acide pentanoique, l'acide isopentanoique, l'acide 2-
<EMI ID=93.1>
acide carboxylique aromatique (par exemple l'acide benzoïque, etc.); un anhydride d'acide symétrique; une amide activée,
<EMI ID=94.1>
l'ester vinylique, l'ester propargylique,l'ester p-nitrophénylique,l'ester 2,4-dinitrophénylique, l'ester trichlorophénylique, l'ester pentachlorophénylique, l'ester mésylphénylique, l'ester phénylazophénylique, lé thioester phénylique,
<EMI ID=95.1>
analogues. Ces dérivés réactifs peuvent être choisis de manière facultative parmi eux selon le genre de composé
(XVII) à utiliser.
La réaction est ordinairement réalisée dans un solvant classique tel que l'eau,un alcool (par exemple le méthanol, l'éthanol, etc.), l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, la N,N-diméthylformamide, la pyridine ou tout autre solvant organique qui n'influence pas défavorablement la réaction. Ces solvants classiques peuvent être aussi utilisés sous forme d'un mélange avec l'eau.
Quand le composé (XVII) est utilisé sous forme d'acide libre ou sous sa forme de sel dans la réaction, la réaction est de préférence réalisée en présence d'un agent de condensation classique tel que la N,N'-dicyclohexyl-
<EMI ID=96.1> <EMI ID=97.1>
te de trialkyle le polyphosphate d'éthyle; le polyphosphate d'isopropyle; l'oxychlorure de phosphore (chlorure de phosphoryle); lé trichlorure de phosphore; le chlorure de thionyle; le chlorure d'oxalyle; la triphénylphosphine;
<EMI ID=98.1>
zolium,le 1- (p-chlorobenzènesulfonyloxy) -6-chloro-lH-benzotriazole; le réactif dit de Vilsmeier prépare par la
<EMI ID=99.1>
thionyle, le phosgène, le chloroformiate de trichlorométhyle, l'oxychlorure de phosphore, etc.;ou analogues.
La réaction peut être aussi réalisée en présence d'une base minérale ou organique telle qu'un bicarbonate
<EMI ID=100.1>
ne, une N-alkyl(inférieur)morpholine, une N,N-dialkyl(inférieur)benzylamine ou analogues. La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant ou à la température ambiante. Procédé 2 :
Le composé recherché (Id) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (Ic) ou son sel avec le composé (II).
Un sel convenable du composé (le) peut être indiqué comme étant un de ceux comme fourni à titre d'exemplespour le composé (XVII).
Un sel convenable du composé (Id) peut être indiqué comme étant un de ceux comme fourni à titre d'exemples pour le composé (I).
La réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, l'acétone, le tétrahydrofurane,
<EMI ID=101.1>
solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction.
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée à une température allant du refroidissement jusqu'au chauffage.
La présente invention comprend, dans son domaine de protection, le cas où le composé (Id) où R est le groupe carboxy est transformé en son sel quaternaire intramoléculaire par un procédé classique, par exemple en traitant le composé (Id) avec une base.
Procédé 3 :
Le composé recherché (If) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Ie) ou son sel à une réaction d'élimination du groupe de protection du groupe amino.
Des sels convenables des composés (Ie) et (If) peuvent être indiqués comme étant un de ceux comme fournis
à titre d'exemples pour le composé (I).
La présente réaction d'élimination est réalisée selon un procédé classique tel que l'hydrolyse, la réduc-
<EMI ID=102.1>
et, si cela est nécessaire, en soumettant le composé résultant à l'hydrolyse;ou analogues. L'hydrolyse peut comprendre un procédé utilisant un acide ou une base ou l'hydrazine et analogues. Ces procédés peuvent être choisis selon le genre de groupes de protection à éliminer.
Parmi ces procédés, l'hydrolyse utilisant un acide est un des procédés courants;et préférables pour éliminer le groupe de protection tel qu'un groupe alcoxycarbonyle substitué ou non substitué (par exemple t-pentyloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, etc.), un groupe âlcanoyle (par exemple le groupe formyle, etc.), un groupe cycloalcoxycarbonyle , un groupe aralcoxycarbonyle substitué ou non substitué (par exemple benzyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle substitué, etc.), aralkyle inférieur (par exemple benzyle, trityle, etc.) ou analogues.
Un acide convenable peut comprendre un acide organique ou un acide minéral,par exemple, l'acide formique, l'acide trifluoroacétique, l'acide benzènesulfonique,
<EMI ID=103.1>
analogues, et un acide préférable est, par exemple, l'acide formique, l'acide trifluoroacétique, l'acide chlorhydrique, etc. L'acide convenable pour la réaction peut être choisi selon le genre de groupe de protection à éliminer. Quand
la réaction dëlimination est conduite avec l'acide, elle peut être réalisée en présence ou en l'absence d'un solvant. Un solvant convenable peut comprendre un solvant organique classique (par exemple le -méthanol, l'éthanol,
le tétrahydrofurane, etc.), l'eau ou un mélange. Quand
<EMI ID=104.1>
nation peut de préférence être réalisée en présence d'anisol
L'hydrolyse utilisant de l'hydrazine est couramment appliquée pour éliminer le groupe de protection, par
<EMI ID=105.1>
L'hydrolyse avec une base est de préférence appliquée pour éliminer un groupe acyle, par exemple,
un groupe haloalcanoyle (par exemple dichloroacétyle, trifluoroacétyle, etc.) etc. La base convenable peut comprendre,par exemple, une base minérale telle qu'un hydroxyde de -métal alcalin (par exemple la soude, la potasse, etc.), un hydroxyde de -métal alcalino-terreux (par exemple la magnésie, la chaux, etc.), un carbonate de métal alcalin (par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le carbonate de césium, etc.), un carbonate de métal alcalino-terreux (par exemple le carbonate de magnésium, le carbonate de calcium, etc.), un bicarbonate de métal alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium,
<EMI ID=106.1>
alcalin (par 'exemple, 1 8 acétate de sodium, l'acétate de potassium, etc.), un phosphate de métal alcalino-terreux
(par exemple le phosphate de magnésium, le phosphate de calcium, etc.), un phosphate acide de métal alcalin (par exemple le phosphate acide disodique, le phosphate acide dipotassique, etc.), ou analogues,et une base organique telle qu'une trialkylamine (par exemple la triméthylamine,
<EMI ID=107.1>
une base est souvent réalisée dans l'eau, un solvant organique classique ou leur mélange.
Parmi les groupes de protection, le groupe acyle peut être généralement éliminé par hydrolyse comme mentionné ci-dessus ou par une autre hydrolyse classique. Dans le cas où le groupe acyle est un groupe alcoxycarbonyle à substitution halogénée ou 8-quinolyloxycarbonyle, ils
sont éliminés par traitement avec un métal lourd tel que le cuivre, le zinc ou analogues.
L'élimination par réduction est généralement appliquée pour éliminer le groupe de protection, par exemple un'groupe haloalcoxycarbonyle (par exemple, le groupe trichloroéthoxycarbonyle, etc.), un groupe aralcoxycarbonyle substitué ou non substitué (par exemple le groupe benzyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle substitué, etc.), le groupe 2-pyridylméthoxycarbonyle, etc. Une réduction convenable peut comprendre,par exemple, une réduction avec un borohy-
<EMI ID=108.1>
etc.) et analogues.
La température de réaction n'est pas critique et peut être convenablement choisie selon le genre de groupe de protection du groupe amino et le procédé d'élimination comme mentionné ci-dessus, et la présente réaction est
de préférence réalisée dans des conditions modérées telles qu'en refroidissant, à la température ambiante ou à une température légèrement élevée.
Procédé 4 :
Le composé recherché (Ih) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Ig) ou son sel à une réaction d'élimination du groupe de protection du groupe carboxy.
Les sels convenables des composes (Ig) et (Ih) peuvent être désignas comme étant les sels fournis à titre d'exemplespour le composé (I).
La présente réaction est réalisée selon un procédé classique tel que l'hydrolyse, la réduction ou analogues.
Dans le cas où le groupe de protection est un ester,le groupe de protection.peut être éliminé par hydrolyse. L'hydrolyse est de préférence réalisée en présence d'une base ou d'un acide comprenant m acide de Lewis.
Une base convenable peut comprendre -une base minérale
et une base organique telle qu'un métal alcalin (par exemple, le sodium, le potassium, etc.), un métal alcalinoterreux (par exemple le -magnésium, le calcium, etc.), son hydroxyde ou son carbonate ou son bicarbonate, une trialkylamine (par exemple la triméthylamine, la trié-
<EMI ID=109.1>
ble peut comprendre un acide organique (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide trichloroacétique, l'acide trifluoroacétique, etc.) et un acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, etc.). L'élimination en utilisant un acide de Lewis tel qu'un
acide trihaloacétique (par exemple l'acide trichloro-
<EMI ID=110.1>
est de préférence réalisée en présence d'agents de capture de cations (par exemple l'anisol , le phénol, etc.).
La réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, un alcool (par exemple le méthanol, l'éthanol, etc.), le chlorure de méthylène, le tétrahydrofurane, leurs -mélanges ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction. Une base ou un acide liquide peut être aussi utilisé comme solvant. La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée à une température allant du refroidissement jusqu'au chauffage.
La réduction peut être appliquée de préférence pour l'élimination du groupe de protection tel que le groupe 4-nitrobenzyle, 2-iodoêthyle, 2,2,2-trichloroêthyle ou analogues. Le procédé de réduction applicable à la réaction d'élimination peut comprendre, par exemple, une réduction
en utilisant une combinaison d'un métal (par exemple le zinc, l'amalgame de zinc, etc.) ou d'un sel de composé de chrome
(par exemple le chlorure chromsux, l'acétate chromeux,
etc.) et'd'un acide organique ou -minéral (par exemple l'acide acétique, l'acide propionique,l'acide chlorhydrique, etc.); et une réduction catalytique classique en présence d'un catalyseur métallique classique (par exenple du palladium-carbone, etc.). La présente invention comprend,dans
son domaine de protection, le cas où le groupe carboxy pro-
<EMI ID=111.1>
rant cette réaction ou l'étape de post-traitement de cette réaction.
En outre, la présente. invention comprend, dans son domaine de protection, le cas où le composé (Ih)
sous la forme d'un sel quaternaire intermoléculaire est transformé en son sel quaternaire intramoléculaire par un procédé classique,par exemple par traitement du composé
(Ih) avec une b ase.
Procédé 5 :
Le composé recherché (I) ou son gel peut être préparé en faisant réagir un composé (III) ou son sel avec
<EMI ID=112.1>
Un sel convenable du composé (III) peut être désigné comme étant un de ceux tels que fournis à titre d'exemples pour le composé (XVII).
<EMI ID=113.1>
dre un de ceux comme fournis à titre d'exemples pour le composé (I) et un sel d'argent. La réaction peut être réalisée en présence d'iodure de sodium, de thiocyanate de sodium et analogues.
La réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, l'acétone, le chloroforme, le nitrobenzène, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène,
<EMI ID=114.1>
l'éthanol, l'éther, le têtrahydrofurane ou tout autre solvant classique qui n'influence pas défavorablement la réaction. Quand le composé (III), qui a un groupe amino et/ou carboxy, est -utilisé dans la présente réaction, ce composé (III) est, à l'avance,de préférence traité par le composé silylique tel que la bis(triméthylsilyl)acétamide, la mono(triméthylsilyl)acétamide, la bis(triméthylsilyl) urée ou analogues.
Quand le composé (IV) est utilisé sous forme libre dans la réaction, la réaction est de préférence réalisée en présence d'une base, par exemple, une base organique ou -minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin, un alkylate de métal alcalin (par exemple le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, etc.), une trialkylamine, la pyridine ou analogues, et de préférence elle est réalisée à peu près dans des conditions neu tres. La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant, à la température ambiante ou en chauffant.
Procédé 6
Le composé (Ia) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Ib) ou son sel à une réaction
de désacylation.
Cette réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédé 3 -mentionné ci-dessus.
Procédé 7
<EMI ID=115.1>
en introduisant un groupe de protection du groupe carboxy dans le composé (Ih) ou son sel.
Un agent d'introduction d'un groupe de protection du groupe carboxy à utiliser dans cette réaction
peut comprendre -un agent d'estérification classique
tel qu'un alcool ou son équivalent réactif (par exemple
un halogénure, un sulfonate, un sulfate, un composé diazoique, etc.) ou analogues.
Cette réaction est ordinairement réalisée en présence d'une base comme mentionné précédemment dans le procédé 3, dans un solvant classique qui n'influence pas défavorablement la réaction tel que l'acétate d'éthyle, le dimé-
<EMI ID=116.1>
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant,à la température ambiante ou en chauffant.
Les procédés pour la préparation de certains
des composés (III) et des composés (IV) sont expliqués comme suit.
Procédé A
Le composé (IIIa) ou son sel peut être préparé en faisant réagir un composé (V) ou son dérivé réactif
sur le groupe amino ou son sel avec un composé (VI) ou
son dérivé réactif sur le groupe carboxy ou son sel.
Des sels convenables des composés (V) , (VI) et
(IIIa) peuvent être désignés comme étant ceux comme fournis à titre d'exemples pour le composé (XVII).
Un dérivé réactif convenable sur le groupe amino du composé (V) et un dérivé réactif sur le groupe carboxy du composé (VI) peuvent être désignés comme étant ceux comme fournis à titre d'exemples pour les composés (Ia) et
(XVII), respectivement.
Cette réaction peut être réalisée de -manière semblable à celle du procédé 1 mentionné précédemment.
Procédé B
Le composé (IIIc) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (IIIb) ou son sel à la réaction d'élimination du groupe de protection du groupe carboxy.
Des sels convenables des composés (IIIb) et
(IIIc) peuvent être désignés comme étant ceux comme fournis à titre d'exemples pour le composé (XVII).
Cette réaction peut être réalisée de manière semblable à celle du procédé 4 mentionné précédemment. Procédé C
Le composé (VIIb) ou son sel peut être préparé en introduisant un groupe de protection du groupe carboxy dans le composé (VIIa) ou son sel.
Des sels convenables des composés (VIIa) et
<EMI ID=117.1>
nis à titre d'exemples pour le composé (XVII).
Cette réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédé 7 mentionné précédemment.
<EMI ID=118.1>
Le composé (IX) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (VII) ou son dérivé réactif
sur le groupe amino ou son sel avec le composé (VIII) ou son dérivé réactif ou son sel.
Les sels convenables du composé (VII) peuvent être désignés comme étant ceux comme fournis à titre d'exemples pour le composé (XVII).
Des sels convenables des composés (VIII) et
(IX) peuvent comprendre un sel avec une base minérale,
par exemple un sel de métal alcalin (par exemple sel de sodium, sel de potassium, etc.), un sel de métal alcalinoterreux (par exemple sel de calcium, sel de magnésium, etc.), un sel d'ammonium; un sel avec une base organique, par exemple,un sel d'amine organique (par exemple sel
de triéthylamine, sel de pyridine, sel de picoline,
sel d'éthanolamine, sel de triéthanolamine, sel de
<EMI ID=119.1> etc. ), etc. ; et analogues .
Un dérivé réactif convenable sur le groupe amino du composé (VII) et un dérivé réactif convenable du composé (VIII) peuvent être indiqués comme étant ceux comme fournis à titre d'exemples pour les composés (Ia) et (XVII) , respectivement.
Cette réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédé 1 mentionné précédemment. Procédé D- Ci)
Le composé (X) ou son sel peut être préparé
en soumettant le composé (IX) ou son sel à la réaction
de déshydrogénation.
Un sel convenable du composé (X) peut être désigné comme étant un de ceux comme fournis à titre d'exemple^ pour le composé (IX) .
Le procédé de déshydrogénation peut comprendre la déshydrogénation en utilisant une combinaison d'un anhydride d'acide (par exemple l'anhydride acétique, l'anhydride trifluoroacétique, etc.) et de diméthylsulfoxyde, et analogues.
Cette réaction est ordinairement réalisée en présence d'une base comme mentionné précédemment dans le procédé 3, dans un solvant classique qui n'influence pas défavorablement la réaction tel que le chlorure de méthylène, le diméthylsulfoxyde ou analogues.
La température de réaction n'est pas critique
et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant.
<EMI ID=120.1>
Le composé (IIId) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (X) ou son sel à une réaction de conversion du groupe hydroxy en un reste d'acide.
Des sels convenables du composé (IIId) peuvent être désignés comme étant ceux comme fournie à titre d'exemples pour le composé (IX).
Un réactif convenable pour cette réaction peut être un halogénure d'acide tel qu'un halogénure d'alcane <EMI ID=121.1>
sulfonyle (par exemple le chlorure de benzènesulfonyle, le bromure de benzènesulfonyle, le chlorure de tosyle,
le bromure de tosyle, etc.), etc. ; -un halogénure de thionyle (par exemple le chlorure de thionyle, le bromure de
<EMI ID=122.1>
le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, etc.); ou analogues.
Cette réaction est ordinairement réalisée en présence d'une base comme -mentionné dans le procédé 3.
La réaction est ordinairement réalisée dans un
<EMI ID=123.1>
furane ou tout autre solvant qui n'affecte pas défavorablement la réaction.
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidis- sant ou à la température ambiante.
<EMI ID=124.1>
Le composé (XII) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (XI) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel avec le composé (VIII)
ou son dérivé réactif ou son sel.
Des sels convenables du composé (XI) peuvent être désignés comme étant ceux comme fournis à titre d'exemples pour le composé (XVII).
Des sels convenables du composé (XII) peuvent être désignés comme étant ceux comme fournis à titre d'exemples pour le composé (IX).
Un dérivé réactif convenable sur le groupe amino du composé (XI) peut être désigné comme étant un de ceux comme fournis à titre d'exemples pour le composé (Ia) .
Cette réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédé 1 mentionné précédemment.
<EMI ID=125.1>
dant qui est applicable à la coupure par oxydation de
la double liaison carbone-carbone. Un oxydant convenable peut être l'ozone ou un composé -métallique tel qu'un composé de manganèse (par exemple le permanganate de potassium , le permanganate de podium, etc.), un composé d'os-
<EMI ID=126.1>
gues.
Des sels convenables du composé (X) peuvent être désignés comme étant un de ceux comme fournis à titre d'exemples pour le composé (IX).
Dans le cas où l'ozone est utilisé comme oxydant, il est nécessaire de traiter le composé résultant
(c'est-à-dire l'ozonide) avec un composé de bore (par. exemple le borohydxure de sodium, le diborane, etc.) ou un sulfure de dialkyle inférieur (par exemple le sulfure de diméthyle, etc.).
La réaction est de préférence conduite dans un solvant tel qu'un alcanol inférieur (par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol, le pentanol, l'hexanol, etc.), le chloroforme, le chlorure de méthylè-
<EMI ID=127.1>
diéthylique, la N,N-dimêthylformamide, ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction. La température de réaction n'est pas critique et la réaction peut de préférence être réalisée en refroidissant. Procédé F
Le composé (XIIb) peut être préparé en introduisant un groupe de protection du groupe carboxy dans
le composé (XIIa) ou son sel.
Des sels convenables du composé (XIIa) peuvent être désignés comme étant ceux comme indiquera titre d'exemples pour le composé (IX) .
Cette .réaction peut être réalisée de manière semblable à celle dit-procédé 7 .mentionné précédemment. Procédé G
Le composé (XV) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (XIII) ou son sel avec le composé (XIV) ou son sel.
Quand le composé (XIV) est-utilisé sous forme libre dans la réaction, la réaction est de préférence réalisée en présence d'une base telle qu'un alkylate
<EMI ID=128.1>
le méthylate de potassium, l'êthylate de sodium, l'éthylate de potassium, le t-&utylate de potassium, etc.), un hydroxyde de métal alcalin (par exemple la soude, la potasse, etc.) ou analogues.
La réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau , le tétrahydrofurane, ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction.
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée à une température allant du refroidissement jusqu'au chauffage.
Procédé H
<EMI ID=129.1>
le composé (XVa) à la déshydratation.
L'agent de déshydratation à utiliser dans cette réaction de déshydratation peut comprendre le chlorure de phosphoryle, le chlorure de thionyle, le pentoxyde de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, et analogues.
La présente réaction est ordinairement réalisée
<EMI ID=130.1>
thylformamide ou tout autre solvant qui n'affecte pas défavorablement la réaction.
La température de réaction n'est pas critique
et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant, à la température ambiante ou en chauffant.
Procédé I
<EMI ID=131.1>
en soumettant le composé (XVI) ou son sel à la réaction d'élimination du groupe de protection du groupe mercapto.
La présente réaction d'élimination peut être réalisée selon un procédé classique tel que l'hydrolyse
en utilisant -un acide organique ou -minéral (par exemple l'acide acétique, l'acide bromhydrique, etc.), l'hydrolyse en utilisant une Base organique ou minérale (par exemple le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, etc.); l'alcoolyse en utilisant un nitrate (par exemple le nitrate d'argent, etc.) ou analogues.
La présente réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, un alcool (par exemple le méthanol, l'éthanol, etc.), le tétrahydrofurane ou son mélange ou tout autre solvant qui n'affecte pas défavorablement la réaction.
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est de préférence réalisée à une température allant du refroidissement jusqu'au chauffage.
Les composés recherchés (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables de la présente invention sont de nouveaux composés qui présentent une activité antimicrobienne élevée et inhibent la croissance d'un grand nombre de microorganismes pathogènes comprenant des bactéries
<EMI ID=132.1>
agents antimicrobiens. Dans des buts thérapeutiques, les composés selon la présente invention peuvent être utilisés sous la forme de préparations pharmaceutiques classiques qui contiennent ces composés, en tant qu'ingrédients actifs mélangés avec
un support pharmaceutiquement acceptable tel qu'un excipient solide ou liquide, organique ou-minéral convenable
pour l'administration orale, parentérale ou externe.
Les préparations pharmaceutiques peuvent être sous forme solide, telle que des capsules, des tablettes, des dragées, des onguents ou des suppositoires, ou sous forme liquide telle. que d.es solutions., des suspens.ions ou des émulsions.
<EMI ID=133.1>
pons ou d'autres additifs couramment utilisés tels que le lactose, l'acide fumarique, l'acide citrique, l'acide tar-
<EMI ID=134.1>
cinique, l'acide malique, le stéarate de -magnésium, la terra alba, le saccharose, l'amidon de mais, le talc, la gélatine, l'agar-agar, la pectine, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, le beurre de cacao, l'éthylèneglycol et analogues.
Alors que la dose des composés variera selon l'âge
et l'état du malade, une dose -unique moyenne d'environ 10 mg,
<EMI ID=135.1>
la présente invention peut être efficace pour traiter des maladies infectieuses provoquées par des bactéries pathogènes. En général, des quantités comprises entre 1 mg/organi-
<EMI ID=136.1>
administrées par jour.
Pour illustrer l'utilité du composé recherché,
les activités antimicrobiennes de composés représentatifs
de la présente invention sont présentées ci-dessous. Concentration d'inhibition minima
(A) Procédé expérimental
L'activité antibactérienne in vitro a été déterminée par le procédé de dilution double sur plaque d'agar-agar comme décrit ci-dessous.
Le contenu d'une boucle d'une culture ,réalisée toute la nuit, de chaque souche. expérimentale dans un bouillon
de trypticase-soja (108 cellules viables par ml) a été
amené à se développer en stries ou en bandes sur de l'agaragar-infusion de coeur (agar-agar-HI) contenant des concentrations graduelles de composés expérimentaux représentatifs, et la concentration d'inhibition -mini-ma (CIM) a été expri-
<EMI ID=137.1>
(B) Composés expérimentaux <EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
Les préparations et les exemples suivants sont donnés dans le but d'illustrer la présente invention avec plus de détail.
Préparation 1
Dans une solution,refroidie par de la glace,de prôpionamide (1 g) dans du tétrahydrofurane (10 ml) et de l'eau (10 -ml) on a ajouté un mélange de triphénylméthanethiol (4,2 g) , de tétrahydrofurane (10 ml) et de solution
<EMI ID=140.1>
refroidi. Les précipités résultants ont été rassemblés par filtration pour donner la (Z)-3-tritylthioacrylamide
(4,2 g).
<EMI ID=141.1>
Préparation 2
Dans une suspension,refroidie par de la glace , de (Z)-3-tritylthioacrylamide (3,9 g) dans de la N,N-
<EMI ID=142.1>
phosphore (3,65 g) et le -mélange a été agité pendant 30 minutes à 20[deg.]C. Le -mélange réactionnel a été déversé dans de la glace-eau et extrait à l'acétate d'éthyle. La couche organique séparée a été lavée avec de la saumure, séchée sur du sulfate de -magnésium et évaporée sous vide pour donner du (Z)-3-tritylthioacrylonitrile ( 2, 85 g) .
<EMI ID=143.1>
Préparation 3
Dans -une solution de tri phénylméthane th iol (1,41 g) et de 3-éthynylpyridine (0,5 g) dans du tétrahydrofurane
<EMI ID=144.1>
(571 mg) à la température ambiante. Le mélange a été chauffé au reflux pendant 2 heures. Après que le mélange réactionnel a été refroidi jusqu'à la température ambiante, le mélange réactionnel a été déversé dans de là glace-eau.
Le mélange a été extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait
a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure
de sodium, séché sur du sulfate de magnésium et concentré sous vide pour donner des cristaux. Les cristaux ont été lavés avec de l'éthanol et séchés pour donner de la 3-[(Z)-
<EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
Préparation 4
Les composes suivants ont été obtenus d'une maniè-
<EMI ID=147.1>
ridine (690 -mg) dans un -mélange de tétrahydrofurane (3 ml) ,
de méthanol (5 -ml) et de pyridine (0,147 ml) on a ajouté goutte à goutte une solution de nitrate d'argent (371 mg) dans
<EMI ID=148.1>
réactionnel a été agité à 40[deg.]C dans l'obscurité. Le précipité a été rassemblé, lavé avec du méthanol et séché
sur du pentoxyde de phosphore pour donner le [(Z)-2-(3pyridyl)vinylthio]argent (487 mg).
<EMI ID=149.1>
Préparation 6
Le composé suivant a été obtenu d'une manière semblable à celle de la préparation 5.
le [(Z)-2-cyanovinylthio]argent
<EMI ID=150.1>
pyridine (14,5 g) dans un mélange de tétrahydrofurane (80 ml) et de méthanol (90ml) on a ajouté une solution
de nitrate d'argent (7,79 g) dans un mélange d'eau (20 ml) et de méthanol à la température ambiante. Le mélange a été
<EMI ID=151.1> tour et séché pour donner le [(Z et E)-2-(2-pyridyl)
<EMI ID=152.1>
(isomère syn) (4,08 g) à -10[deg.]C en agitant et le mélange
a été agité à la même température pendant 30 minutes.
Après que le mélange réactionnel a été ajouté à un mélange agité d'eau et de chlorure de -méthylène, la solution
a été réglée à un pH à 7,0 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche organique séparée
a été lavée avec de la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner du 7-[2-allylo-
<EMI ID=153.1>
syloxy-3-céphem-4-carhoxylate de b enzhydryle (isomère syn)
(8,90 g) .
<EMI ID=154.1>
Préparation 9
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 8.
<EMI ID=155.1>
syn)
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
zhydryle (isomère syn)
<EMI ID=158.1>
Préparation 10
<EMI ID=159.1>
à la température ambiante pendant 32 heures et filtré.
Dans le filtrat on a ajouté_de l'eau et le mélange a été extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé trois fois avec de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium et filtré, et le filtrat a été évaporé sous vide. Le résidu a été trituré avec de l'éther diisopropylique pour donner
<EMI ID=160.1>
(223 g) sous forme de poudre.
<EMI ID=161.1>
Préparation 11
De l'acide formique (0,4 ml) et de l'anhydride acétique (1 ml) ont été agités à 40[deg.]C pendant 30 minutes.
Le mélange réactionnel a été refroidi dans un bain de glace-eau et ajouté goutte à goutte à un mélange de 7-amino3-hydroxycépham-4-carboxylate de benzhydryle (1,0 g) dans
<EMI ID=162.1> agité à 3[deg.]C pendant 10 minutes et réglé à un pH de 7,0 avec
<EMI ID=163.1>
avec de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium et évaporé sous vide. Le résidu a été trituré avec de l'éther diiso-
<EMI ID=164.1>
carboxylate de benzhydryle (1,05 g) sous forme de poudre .
<EMI ID=165.1>
Préparation 12
Une solution d'anhydride trifluoroacétique (2,12 ml) dans du chlorure de 'Méthylène (5 ml) a été ajoutée goutte à
<EMI ID=166.1>
té à -50[deg.]C pendant 10 minutes. Dans le mélange on à ajouté une solution de 7-formamido-3-hydroxycépham-4-carboxylate
de benzhydryle (4,12 g) dans du chlorure de méthylène (10 ml) et du diméthylsulfoxyde (1 ml) . Le mélange a été agité à <EMI ID=167.1>
été ajoutée goutte à goutte à -50[deg.]C. On a laissé le mélange réactionnel s'échauffer jusqu'à la température ambiante,
on l'a déversé dans de la glace-eau et on l'a extrait avec du chlorure de méthylène. L'extrait a été lavé trois fois avec de l'eau, séché sur du sulfate de. magnésium et filtré
et le filtrat a été évaporé sous vide. Le résidu a été trituré avec de l'éther diisopropylique pour donner du 7-
<EMI ID=168.1>
(3,42 g) sous forme de poudre.
<EMI ID=169.1>
<EMI ID=170.1>
réactionnel a été agité à -30[deg.]C pendant 20 minutes, déversé dans de la glace-eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium et filtré, et le filtrat a été évaporé sous vide. Le résidu a été dissous dans une petite quantité d'acétate d'éthyle et le mélange a été soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice et élue avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (1 : 1) . L'éluant a été évaporé sous vide. Le résidu a été trituré avec de l'éther diisopropylique pour donner du 7-formamido-3-mésyloxy-3céphem-4-carboxylate de benzhydryle (0,85 g).
<EMI ID=171.1>
Préparation 14
<EMI ID=172.1>
acétique (2,5 il) a été agité à 50[deg.]C pendant 1 heure et refroidi à 40[deg.]C . Dans le mélange on a ajouté de l'acide
<EMI ID=173.1>
de la N,N-diméthylformamide (500 ml) . Le mélange a été agité pendant 1 heure à 55[deg.]C et refroidi dans un bain de glace-eau. Un précipité résultant a été rassemblé par filtration et lavé avec une petite quantité d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diisopropylique (1 : 1) pour don-
<EMI ID=174.1>
que (1,02 g) .
<EMI ID=175.1>
Préparation 15
<EMI ID=176.1>
le par parties. Le -mélange a été agité à 45[deg.]C pendant 1 heure et évaporé sous- vide. Le résidu a été trituré avec de
<EMI ID=177.1>
<EMI ID=178.1>
Préparation 16
<EMI ID=179.1>
carboxylate de benzhydryle (40,8 g) dans du chlorure de
<EMI ID=180.1>
à -74[deg.]C dans un bain de glace-sèche-acétone. Une quantité théorique d'ozone a été insufflée à travers la solution à
-74[deg.]C pendant 10 minutes avec agitation, et on a insufflé de l'azote gazeux à travers la solution à -74[deg.]C pendant
10 minutes. Du sulfure de diméthyle (20 ml) a été ajouté à la solution à -74[deg.]C. Le mélange a été lentement chauffé jusqu'à la température ambiante et évaporé sous vide. Le résidu a été soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice et élué avec de l'acétate d'éthyle. L'éluant a été évaporé sous vide pour donner
<EMI ID=181.1>
dryle (34,4 g).
<EMI ID=182.1>
<EMI ID=183.1>
Préparation 17
A une solution de pentachlorure de phosphore
<EMI ID=184.1>
a été ajouté à la solution à 5[deg.]C et agité à la même température pendant 1 heure. Du méthanol (56 ml) a été ajouté à la solution à -30[deg.]C et agité à -15[deg.]C pendant 30 minutes. Dans la solution on a ajouté de la pyridine (80 ml) et
<EMI ID=185.1>
2-é thoxyimi noacé tyle (isomère syn) (26,7 g) a été
ajouté à la solution à -30[deg.]C par parties et agité à -15[deg.]C
<EMI ID=186.1>
tion et agitée pendant 30-minutes. Un précipité résultant a été rassemblé par filtration et lavé avec de l'éther diisopropylique et séché à l'air pour donner du 7-[2-(5-
<EMI ID=187.1>
syn) (40 g) .
<EMI ID=188.1>
Préparation 18
Du 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ëthoxy-
<EMI ID=189.1> <EMI ID=190.1>
le mélange a été soumis à la réduction catalytique à la température ambiante sous la pression atmosphérique.
Le catalyseur a été séparé par filtration et
<EMI ID=191.1>
Le filtrat et les lavages ont été combinés et concentrés sous vide. La solution concentrée a été réglée à un pH
de 7,0 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et évaporée sous vide. Dans le résidu on a ajouté de l'acétate d'éthyle. Une matière insoluble a été retirée par filtration.Le filtrat a été lavé avec de l'acétate d'éthyle . La couche aqueuse séparée a été concentrée sous vide et réglée à un pH de 2,5 avec de l'acide ahlorhydrique. Un précipité résultant a été rassemblé par filtration et lavé avec de l'eau et séché sur du pentoxyde de phosphore
<EMI ID=192.1>
lique (isomère syn) (17,5 g).
<EMI ID=193.1>
EXEMPLE 1
Le réactif de Vilsmeier a été préparé à partir de la N,N-diméthylformamide (1,26 g) et d'oxychlorure de phosphore (2,64 g) dans de l'acétate d'éthyle (26,5 ml)
à la manière ordinaire. De l'acide 2-(2-formamidothiazol-
<EMI ID=194.1>
ajouté à la suspension agitée de réactif de Vilsmeier en refroidissant par de la glace et le mélange a été agité pendant 30 minutes à la même température pour donner une solution d'acide activé. A une solution de 7-amino-3-[(Z)-
<EMI ID=195.1> tétrahydrofurane (60 ml) on a ajouté la solution d'acide
<EMI ID=196.1>
entre -20 et -10[deg.]C pendant 30 minutes. De l'eau et de l'acétate d'éthyle ont été ajoutés à la solution résultante en agitant et la couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de saumure et séchée sur du sulfate de magné s ium. La solution organique a été évaporée sous vide pour donner un résidu. Le résidu a été soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice et élue avec un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de -méthylène (1 : 1) . Les fractions contenant le composé recherché ont été combinées et évaporées sous vide pour donner le 7-[2-(2-formamidothiazol-4yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (3,09 g).
<EMI ID=197.1>
EXEMPLE 2
A une solution de pentachlorure de phosphore (455 mg) dans du chlorure de méthylène (15 ml) on a ajouté
<EMI ID=198.1>
Le mélange a été agité entre -20 et -10[deg.]C pendant 30 minutes. Le mélange résultant a été ajouté à une solution de
<EMI ID=199.1>
te de benzhydryle (1 g) et de bis (triméthylsilyl) urée (2 g) dans du chlorure de méthylène (20 ml) à -20[deg.]C. Le mélange
a été agité entre -20 et -10[deg.]C pendant 30 minutes. Le mélange a été concentré sous vide et le résidu a été dissous dans un mélange d'eau (100 ml), de bicarbonate de .sodium (920 -mg), d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofurane. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium tour à tour, séchée-sur du sulfate de magnésium, concentrée sous vide, et le résidu a été trituré avec de l'éther
<EMI ID=200.1>
le (isomère syn) (1,12 g) .
<EMI ID=201.1>
EXEMPLE 3
<EMI ID=202.1>
nuit et à la température ambiante pendant 2 jours. Le mélange a été déversé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La couche organique a été séparée, séchée sur du sulfate de sodium
et concentrée sous vide pour donner un précipité. Le précipité a été rassemblé et lavé avec de l'acétate d'éthyle
et de l'éther diisopropylique tour à tour pour donner du
<EMI ID=203.1>
boxylate de benzhydryle (isomère syn) (1,95 g) .
<EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
EXEMPLE 4
<EMI ID=206.1>
pipérazinylcarbonyl) -2- ( 4-hydroxyphényl) glycine (2 g)
dans du chlorure de méthylène (12 ml) on a ajouté du trimé-
<EMI ID=207.1>
mélange on a ajouté de la triéthylamine (1,67 ml) en refroidissant par de la glace et le -mélangea été agité entre
15 et 20[deg.]C pendant 1 heure. Dans le mélange ci-dessus
<EMI ID=208.1>
chloroformiate de trichlorométhyle (0,39 ml) à -20[deg.]C et le mélangea été agité pendant 2 heures entre -10 et
<EMI ID=209.1>
et le mélange a été agité pendant 30 minutes en refroidissant par de la glace. De l'eau et de l'acétate d'éthyle
ont été successivement ajoutés au mélange réactionnel résultant en agitant,et la couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de saumure, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner -un résidu. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne sur du gel de silice
<EMI ID=210.1>
vinylthio]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (1,7 g).
<EMI ID=211.1>
<EMI ID=212.1>
EXEMPLE 5
<EMI ID=213.1>
de méthylène (6 ml) a été agité à 30-35[deg.]C pendant 30 minutes pour donner une solution claire. Dans la solution claire, on a ajouté du monochlorhydrate de chlorure de
<EMI ID=214.1>
déversé dans un mélange de chloroforme et d'eau. La couche organique a été séparée et concentrée sous vide pour donner un résidu. Le résidu a été dissous dans un mélange de tétrahydrofurane, d'acétate d'éthyle et une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée
de chlorure de sodium tour à tour, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous vide..et le résidu a été trituré avec de l'éther diisopropylique pour donner du
<EMI ID=215.1>
te de benzhydryle (isomère syn) (848 mg).
<EMI ID=216.1>
EXEMPLE 6
Les composés suivants ont été obtenus d'une maniè= re semblable à celle des exemples 1-5.
<EMI ID=217.1> <EMI ID=218.1>
phem-4-carboxylique (isomère syn)
p.f. : 171[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=219.1>
acétamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-céphem-4carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
<EMI ID=220.1>
céphem-4-carboxylique (isomère syn)
p.f.:164[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=221.1>
J=18Hz), 4,8 (2H, m), 5,32 (1H, d,J=5Hz), 5,94
(1H, dd, J=5Hz et 8Hz) , 6,79 (2H, s) , 6,94 (1H, s), 7,1-7,6 (15H, m), 7,6-7,9 (1H, m), 8,4-8,7
(2H, m), 8,55 (1H, s), 9,87 (1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=222.1>
4,6-4,8 (2H, -m), 5,0-5,6 (2H, -m), 5,32 (1H, d, J=5Hz) , 5,7-6,3 (2H , m) , 6,80 (2H,s), 6,95
<EMI ID=223.1>
pyridyl)vinylthio]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
<EMI ID=224.1>
4,97 (2H,large s), 5,33 (1H, d, J=5Hz) , 5,93 (1H, dd, J=8Hz,5Hz), 6,73 (1H, d, J=lOHz) , 6,9 (1H, d, J=lOHz), 6,93 (1H, s),
<EMI ID=225.1>
(2H, m), 4, 17 (2H,q, J=7Hz) , 5,3 (1H, d, J=5Hz) , 5,95 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz) , 6,7 (1H, d, J=10Hz),
<EMI ID=226.1>
J=5Hz), 5,07-5,53 (3H ,m) , 5,67-6,27 (2H, m), 6,77 (1H, d, J=15Hz), 6,90 (1H, s), 7,13-7,73
(13H, m), 7,77-8,40 (3H , m), 8,50-8,76 (1H, m),
<EMI ID=227.1> <EMI ID=228.1>
méthyl-3-pyridinio)vinylthioJ-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
<EMI ID=229.1>
d, J=5Hz), 5,97 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz),
6,68 (1H, d, J=lOHz) , 6,9 (2H,s) , 7 (1H, d, J=lOHz) , 7,12-9 (25H, m), 8, 5 (1H, s),
<EMI ID=230.1>
(2H, ABq, J=18Hz), 4,7 (2H, m), 5,31 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz et 8Hz), 6,82
(2H, s), 6,86 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,1-7,6
<EMI ID=231.1>
carboxylate de benzhydryle (isomère syn) IR (Nujol) : 3300, 1780, 1670, 1610, 1535, 1280,
<EMI ID=232.1>
4,9 (2H,s) , 5,28 (1H, d, J=5Hz) , 5,9 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,75 (1H, d, J=lOHz) , 6,87 (3H, s),
<EMI ID=233.1>
4-carboxylique (isomère syn)
<EMI ID=234.1>
<EMI ID=235.1>
<EMI ID=236.1> <EMI ID=237.1>
3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) p.f. 188[deg.]C (décomposition) <EMI ID=238.1>
4-carboxylique (isomère syn)
p.f. : 165[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3275, 3175, 1770, 1680, 1670, 1540,
<EMI ID=239.1> <EMI ID=240.1>
tamido]-3-[ (Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-céphem-4carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
<EMI ID=241.1>
(1H, d, J=4Hz) , 5,90 (1H, dd, J=4Hz, 8Hz) , 6,67-6,87 (2H, m), 6,92 (1H, s),
<EMI ID=242.1>
8,5 (1H, s), 9,68 (1H, d, J=8Hz)
(45) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyl-
<EMI ID=243.1>
5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,9 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), <EMI ID=244.1> <EMI ID=245.1>
d, J=5Hz), 5,50 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,65 (1H, d, J=lOHz), 7,04 (1H, d, J=lOHz), 7,80-9,30 (4H, m), 8,17 (2H, s), 9,40 (1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=246.1>
(1H, d, J=5Hz) , 5,79 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,48-6,95 (3H, m), 7,24-8,85 (6H, m), 9,60
(1H, d, J=9Hz)
<EMI ID=247.1>
cyclopentyloxyiminoacétamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)
<EMI ID=248.1>
(2H, m), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,53-7,00 (2H, m), 7,27-8,83
(4H, m) , 8,02 (1H, s) , 9,57 (1H, d, J=9Hz)
<EMI ID=249.1> <EMI ID=250.1>
carboxylate de 1-acétoxyéthyle (isomère syn)
IR (Nujol) : 3300, 1760-1780, 1670, 1240, 1210,
<EMI ID=251.1>
EXEMPLE 7
<EMI ID=252.1>
Dans une solution de 7-[2-(2-formamidothiazol-4-
<EMI ID=253.1> <EMI ID=254.1>
<EMI ID=255.1>
EXEMPLE 8
<EMI ID=256.1>
le mélange a été agité à la -même température pendant 3 heures. Le mélange réactionnel a été évaporé sous vide pour donner de l'iodure de 7-[2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-
<EMI ID=257.1>
syn) (2,71 g) .
-,
<EMI ID=258.1>
EXEMPLE 9
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle des exemples 7 et 8.
<EMI ID=259.1> 3-cëphem-4-carboxylate (isomère syn)
<EMI ID=260.1>
<EMI ID=261.1>
<EMI ID=262.1>
(isomère syn)
<EMI ID=263.1>
(6) l'iodure de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-benzhydry-
<EMI ID=264.1>
de benzhydryle (isomère syn)
<EMI ID=265.1>
<EMI ID=266.1>
(isomère syn)
<EMI ID=267.1>
<EMI ID=268.1>
température ambiante et le mélange a été agité à la même température pendant 4 heures:. Dans le mélange réactionnel, on a ajouté de l'eau, du tétrahydrofurane et de l'acétate d'éthyle. Le mélange a été réglé à un pH de 7 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche organique séparée a été lavée avec de la saumure et séchée sur du sulfate de magnésium. La solution organique a été évaporée sous vide pour donner de l'iodure de 7-[2-(2-
<EMI ID=269.1>
benzhydryle (isomère syn) (2,2 g).
<EMI ID=270.1>
EXEMPLE 11
<EMI ID=271.1>
3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (1 g) dans un mélange de méthanol (10 ml) et de tétrahydrofurane
(5 ml) on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré
(0,31 ml) à la température inabiante et le mélange a été agité à la -même température pendant 4 heures. Dans le mélange réactionnel, on a ajouté de l'eau et de l'acétate d'éthyle et le mélange a été réglé à un pH de 7 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche organique séparée a été lavée avec de la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide
<EMI ID=272.1>
boxylate de benzhydryle (isomère syn) (0,86 g).
<EMI ID=273.1>
<EMI ID=274.1>
EXEMPLE 12
Les composés suivants ont été obtenus de manière semblable à celle des: exemples 10 et 11.
<EMI ID=275.1>
4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
<EMI ID=276.1>
<EMI ID=277.1>
3-yl)acétamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-céphem4-carboxylique (isomère syn)
<EMI ID=278.1>
(isomère syn)
<EMI ID=279.1>
<EMI ID=280.1>
4-carboxylique (isomère syn)
p.f. 171[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=281.1>
<EMI ID=282.1>
syn)
<EMI ID=283.1>
<EMI ID=284.1>
(16) le 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-propynyloxyimino)- <EMI ID=285.1>
<EMI ID=286.1>
<EMI ID=287.1>
carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
<EMI ID=288.1>
<EMI ID=289.1>
zhydryle (isomère syn)
<EMI ID=290.1>
<EMI ID=291.1> te de benzhydryle (isomère syn)
<EMI ID=292.1>
<EMI ID=293.1>
<EMI ID=294.1>
<EMI ID=295.1>
p.f. 168[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=296.1>
<EMI ID=297.1> <EMI ID=298.1>
p.f. : 160[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=299.1>
<EMI ID=300.1>
zol-3-yl)acétamido]-3-[(Z)-2-cyanovinylthio]-3-céphem4-carboxylique (isomère syn)
<EMI ID=301.1>
céphem-4-carboxylique (isomère syn)
p.f. : 165[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3275, 3175'il, 1770, 1680, 1670, 1540,
<EMI ID=302.1> p.f. : 178-182[deg.] (décomposition)
<EMI ID=303.1>
<EMI ID=304.1>
<EMI ID=305.1>
<EMI ID=306.1>
<EMI ID=307.1>
mère syn)
<EMI ID=308.1>
<EMI ID=309.1>
3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)
<EMI ID=310.1>
<EMI ID=311.1>
carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
<EMI ID=312.1>
<EMI ID=313.1>
tamido]-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-céphem-4carboxylique (isomère syn)
<EMI ID=314.1>
carboxylate de 1-acétoxyéthyle (isomère syn)
IR (Nujol) : 3300, 1760 - 1780, 1670, 1240, 1210,
<EMI ID=315.1> <EMI ID=316.1>
<EMI ID=317.1>
A une suspension d'iodure de 7- 12- (2-aminothia-
<EMI ID=318.1>
roacétique (5,93 g) en refroidissant par de la glace et le mélange a été agité à la même température pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été ajouté goutte à goutte à de
<EMI ID=319.1>
rassemblés par filtration. Les précipités ont été mis en suspension dans l'eau et la suspension a été réglée à un pH de 5 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, et une ratière insoluble a été séparée par filtration.
Le filtrat a été soumis à la chromatographie sur colonne sur une résiné d'adsorption non ionique macroporeuse dite "Diaion HP-20" [marque déposée : préparée par la société dite Mitsubishi Chemical Industries] (40 ml) . Après que la colonne a été lavée avec de l'eau, l'élution a été réalisée <EMI ID=320.1>
rassemblés et évaporés pour retirer de l'alcool isopropylique sous pression réduite et le résidu a été lyophili-
<EMI ID=321.1>
<EMI ID=322.1>
EXEMPLE 14
<EMI ID=323.1>
benzhydryle (isomère syn) (2,71 g) et d' anisol (3,49 g) dans du chlorure de méthylène (7 ml) on a ajouté de l'aci-
<EMI ID=324.1>
glace et le mélange a été agité à la même température pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été ajouté goutte à goutte
à de l'éther isopropylique (200 ml) et les précipités ont
été rassemblés par filtration. Les précipités ont été mis
en suspension dans l'eau et la suspension a été réglée à un pH de 5 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium
et une matière insoluble a été séparée par filtration.
Le filtrat a été soumis à la chromatographie sur colonne
<EMI ID=325.1>
Après que la colonne a été lavée avec de l'eau, l'élution a été réalisée avec une solution aqueuse à 10 % d'alcool isopropylique. Les éluats contenant le composé recherché ont été rassemblés et évaporés pour retirer l'alcool isopropylique -nous pression réduite et le résidu
<EMI ID=326.1>
syn) (0,44 g).
<EMI ID=327.1>
EXEMPLE 15
A une solution de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-
<EMI ID=328.1>
et d'anisol (1,26 g) dans du chlorure de méthylène (2 ml) on a ajouté de l'acide trifluoroacêtique (2,66 g) en refroidissant par de la glace et le mélange a été agité à la même température pendant 1 heure.
Le -mélange réactionnel a été ajouté goutte à goutte à de l'éther isopropylique (200 ml) et les précipités
ont été rassemblés par filtration. Les précipités ont été
<EMI ID=329.1>
ge a été réglé, à un pH de 7 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche aqueuse saturée
a été ajoutée à de l'acétate d'éthyle et le mélange a été réglé à un pH de 3 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %.
La couche organique séparée a été lavée avec de la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous
<EMI ID=330.1>
céphem-4-carboxylique (isomère syn) (0,37 g).
<EMI ID=331.1>
<EMI ID=332.1>
- EXEMPLE 16
<EMI ID=333.1>
le mélange a été agité à la même température pendant 1 heure. Le 'mélange réactionnel a été ajouté goutte à goutte
à de l'éther isopropylique (200 ml) et les précipités
ont été rassemblés par filtration.
Les précipités ont été ajoutés à un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle, et le mélange a été réglé à un pH de 7,0 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate
de sodium. La couche aqueuse séparée a été acidifiée à un pH de 3,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et les précipités ont été rassemblés par filtration pour donner de
<EMI ID=334.1>
carboxylique (isomère syn) (0,58 g) .
<EMI ID=335.1>
EXEMPLE 17
A une solution de 7-[2-(5-amino-1,2,4-thiadia-
<EMI ID=336.1> <EMI ID=337.1>
propylique et dissous- dans un-mélange d'acétate d'éthyle et une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium
<EMI ID=338.1>
tration. La couche aqueuse a été séparée et concentrée sous vide pour retirer l'acétate d'éthyle. La solution aqueuse a été réglée à un pH de 4,5 avec de l'acide chlorhy-
<EMI ID=339.1>
tions contenant le composé recherché ont été combinées et concentrées sous vide jusqu'à environ 20 ml. La solution
<EMI ID=340.1>
rhydrique dilué en refroidissant par de la glace pour donner un précipité. Le précipité a été rassemblé, lavé avec de l'eau froide et séché sur du pentoxyde de phosphore pour
<EMI ID=341.1>
<EMI ID=342.1>
EXEMPLE 18
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle des exemples 13 à 17.
<EMI ID=343.1>
4-carboxylique (isomère syn)
p.f. : 171[deg.]C (décomposition) <EMI ID=344.1>
(1H, d, J=5Hz) , 5, 5-6, 2 (2H,-m), 6, 80 (3H, s) , <EMI ID=345.1>
céphem-4-carboxylique (isomère syn)
p.f. 168[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=346.1>
5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,70-6,33 (2H, m), 6,67 (1H, d, J=llHz) , 6,90 (1H, d, J=llHz) , 7,07-7,50 (2H, -m), 7,67-7,97 (1H, m),
<EMI ID=347.1>
9,67 (1H, d, J=8Hz)
(6) l'acide 7- [2-allyloxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadia-
<EMI ID=348.1>
4,70 (2H,d, J=5Hz), 5,07-6,40 (2H, m),
5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,70-6,40 (2H, m),
6,73 (1H, d, J=15Hz), 7,23-7,97 (3H,m),
7,90 (1H, d, J=15Hz), 8,00-8,27 (2H,m), 8,50-
<EMI ID=349.1> <EMI ID=350.1>
4,67 (2H, d, J=5Hz), 5,05-6,2 (5H,m), 5,2
(1H, d, J=5Hz) , 5,9 (1H, d, J=lOHz) , 7,77 (1H, d,
<EMI ID=351.1>
6,67 (1H, d, J=lOHz) , 6,7 (2H, d, J=8Hz), 6,73
(1H, s), 6,87 (1H, d, J=lOHz) , 7,2 (2H, d, J=8Hz) , 7,3-8,7 (4H, m), 9,4 (1H, d, J=8Hz) , 9,67 (1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=352.1>
4-carboxylique (isomère syn)
p.f. : 165[deg.]C (décomposition) IR (Nujol) ;: 3275, 3175, 1770, 1680, 1670. 1540,
<EMI ID=353.1>
ABq, J=18Hz), 5,13-5,40 (2H, m), 5,60-6,23 (3H, m), 6,50 (1H, s), 6,66 (1H, d, J=llHz), 6,87 (1H, d,
<EMI ID=354.1>
7,03 (1H, d, J=llHz), 7,77-9,09 (4H, m), 9,2 (2H, s), 9,43 (1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=355.1>
5,05 (1H, d, J=5Hz), 5,50 (1H, dd, J=5Hz,
8Hz), 6,65 (1H, d, J=lOHz) , 7,04 (1H, d, J=lOHz) ,
<EMI ID=356.1> <EMI ID=357.1>
4,82 (2H, d, J=2Hz), 5,19 (1H, d, J=4Hz),
5,81 (1H, dd, J=4Hz, lOHz), 6,92 (2H, dd, J=4Hz , lOHz), 7,17-8,92 (6H, m), 9,15 (1H, d, J=10Hz)
EXEMPLE 19
A une suspension d'iodure de 7-[2-(2-aminothia-
<EMI ID=358.1>
rature pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été ajouté goutte à goutte à de l'éther diisopropylique (200 ml) et les précipités résultants ont été rassemblés par filtra-
<EMI ID=359.1>
te de sodium et la matière insoluble a été séparée par filtration. Le filtrat a été soumis à la chromatographie sur
<EMI ID=360.1>
solution aqueuse à 10 % d'alcool isopropylique. Les éluats contenant un composé recherché ont été rassemblés et évaporés pour retirer l'alcool isopropylique sous pression réduite et le résidu a été lyophilisé pour donner du 7-[2-(2-
<EMI ID=361.1>
(isomère syn) (0,73 g).
p.f. : 188[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=362.1>
4,3 (3H; s), 4,5 (2H,large s), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 5,67 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,67
(1H, d, J=lOHz) , 6,73 (1H, s), 6,92 (1H, d, J=lOHz) , 7-9,2 (6H, m), 10 (1H, d, J=8Hz)
EXEMPLE 20
Le composé suivant a été obtenu d'une manière semblable à celle de l'exemple 19.
<EMI ID=363.1>
EXEMPLE 21
A une suspension de 7-[2-(5.-amino-1,2,4-thiadia-
<EMI ID=364.1> et le -mélange a été agité pendant 35 minutes à la même
<EMI ID=365.1>
diisopropylique (250 ml) . Le précipité a été rassemblé lavé avec de l'éther diisopropylique, et séché sur du pentoxyde de phosphore . Le précipité a été dissous
<EMI ID=366.1>
résultant a été rassemblé, lavé avec de l'eau froide et séché sur du pentoxyde de phosphore pour donner de l'acide
<EMI ID=367.1>
9,47 (1H, d, J=8Hz), 11,9 (1H, large s)
EXEMPLE 22
<EMI ID=368.1>
de l'iodure de sodium (21,58 g) à la température ambiante.
Le -mélange a été agité pendant 30 minutes. Dans le
-mélange on a ajouté une solution de 7-amino-3-mésyloxy3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (9,21 g) et de bis <EMI ID=369.1>
(276 ml) en refroidissant par de la glace. Le mélange réactionnel a été agité pendant 10 minutes à la même température. La matière insoluble a été séparée par filtration. Le filtrat a été concentré sous -vide et le résidu a été dissous dans de l'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle a été lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous <EMI ID=370.1>
7,62-8,65 (3H, m)
EXEMPLE 23
A une suspension de [(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]argent (2,86 g) dans de l'acétonitrile (90 ml), on a ajouté de l'iodure de sodium (8,77 g) à la température ambiante. Le mélange a été agité pendant 30 minutes. Dans le
<EMI ID=371.1>
syloxy-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
(6,54 g) dans de l'acétonitrile (196 ml) en refroidissant par de la glace .
Le mélange a été agité pendant 10 minutes à la même température. La matière insoluble a été séparée par filtration. Le filtrat a été concentré sous vide et le résidu a été dissous dans de l'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle a été lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide pour donner-un résidu. Le résidu a été soumis
à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice et élué avec un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène (1 : 1). Les fractions contenant le composé recherché ont été combinées et évaporées sous vide pour
<EMI ID=372.1>
d , J=5Hz), 5,05-6,15 (5H, m), 6,67 (1H, d, J=12Hz), 6,87 (1H, d, J=12Hz), 6,93 (1H, s), <EMI ID=373.1>
(444 -mg) à la température ambiante. Le mélange a été agité entre 30 et 35[deg.]C pendant 30 minutes pour donner une solution claire. D'autre part, à une solution de (Z)-2-acétyl-
<EMI ID=374.1>
a été agité pendant 30 minutes. Cette solution a été ajoutée à là solution claire mentionnée ci-dessus. Le mélange a été agité pendant 2 heures entre -20 et -30[deg.]C. Le mélange a été
<EMI ID=375.1>
tralisé avec du bicarbonate de sodium et lavé avec de l'acétate d'éthyle. Après agitation, la couche aqueuse a été séparée. La solution aqueuse a été réglée à un pH de 2,5
<EMI ID=376.1>
trée sous vide pour donner un solide. Le solide a été trituré avec de l'éther diisopropylique pour donner de l'acide
<EMI ID=377.1>
mère syn) (550 mg).
p.f. : 165[deg.]C (décomposition).
IR (Nujol) : 3275, 3175, 1770, 1680, 1670, 1540, 1520,
<EMI ID=378.1>
J=8Hz)
<EMI ID=379.1>
<EMI ID=380.1>
de la glace. Le mélange a été agité à la même température pendant 30 minutes. Dans ce -mélange, on a ajouté du 7-for-
<EMI ID=381.1>
en une seule fois- à la -même température. Le mélange a été agité en refroidissant par de la glace pendant 30 minutes. La matière insoluble a été retirée par filtration. Le filtrat a été concentré sous -vide pour donner un résidu.
Le résidu a été dissous dans -un -mélange d'acétate d'éthyle et d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.
Le mélange a été agité pendant 1 heure. On a ajouté au mélange le produit dit Sellaite. La matière insoluble a été séparée par filtration. La couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous vide pour donner un solide. Le solide a été soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice (175 g) et élué avec un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle (4 : 1 en volume/volume). Les fractions contenant la matière ayant une valeur de Rf plus importante dans la chromatographie
sur couche mince ont été combinées et concentrées sous vide
<EMI ID=382.1>
leur de Rf plus faibles dans la chromatographie sur couche ruinée ont été combinées et concentrées sous. vide pour donner
<EMI ID=383.1>
7,13-8,97 (14H, -m) , 8,20 (1H, s), 8,43-8,67 (1H, m), 9,13 (1H, d, J=8Hz)
EXEMPLE 26
Les composés suivants ont été obtenus de manière semblable à celle des exemples 22 à 25.
<EMI ID=384.1> <EMI ID=385.1>
carboxylate de benzhydryle (isomère syn) IR (Nujol) : 3350, 3150, 1780, 1730, 1675,
<EMI ID=386.1>
6,96 (1H, s), 7,2-7,6 (12H, m),
7,79 (1H, d, J=lOHz), 8,12 (2H,large s), 8,49 (1H, d, J=4Hz) , 8,61 (1H, large s),
<EMI ID=387.1> <EMI ID=388.1>
(isomère syn)
IR (Nujol) : 3300, 3150 , 1780, 1675, 1610, 1530,
<EMI ID=389.1>
cêphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
<EMI ID=390.1> syn)
<EMI ID=391.1>
(24) l'iodure de 7-[2-benzhydryloxycarbonylméthoxyimino-
2-(2-formamidoth.iazol-4-yl) acétamidoJ-3-[ (Z)-2-(1-
<EMI ID=392.1>
carbôxylate de benzhydryle (isomère syn)
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1670, .1610, 1535, 1280, <EMI ID=393.1>
<EMI ID=394.1> <EMI ID=395.1> <EMI ID=396.1>
6,67-6,87 (2H,m), 6,92 (1H, s), 7,0-7,63 (12H,m), 7,63-8,83 (3H,m), 8,5 (lH,s), 9,68 (1H, d, J=8Hz)
(48) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopen-
<EMI ID=397.1> <EMI ID=398.1>
3, 57-4, 27 (2H, m), 5,25 (1H, d, J=5Hz) ,
5,92 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,75 (1H, d, J=llHz) , 6,87 (1H, s), 7,07-7,62 (11H, m), 7,93-9,06
<EMI ID=399.1> <EMI ID=400.1>
carboxylate de 1-acétoxyéthyle (isomère syn)
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1780, 1670, 1240; 1210,
<EMI ID=401.1>
EXEMPLE 27
A une suspension de 7-formamido-3-[ (Z)-2-(3-
<EMI ID=402.1>
chlorhydrique concentré (40,7 rrol) . Le �élange a été chauffé à 30-35[deg.]C pendant 2 heures. Le mélange a été déversé dans
<EMI ID=403.1>
bicarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et -une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium tour à tour, séchée sur du sulfate de magné- <EMI ID=404.1>
Les composés suivants ont été obtenus d'une maniè-
<EMI ID=405.1>
EXEMPLE 29
<EMI ID=406.1>
césium (0,31 g). Le mélange a été agité pendant 20 minutes à la température ambiante et de l'acétate de 1-bromoéthy-
<EMI ID=407.1>
pendant 1 heure, le -mélange réactionnel a été déversé dans de l'acétate d'éthyle (120 -ml) et la-matière insoluble
a été retirée par filtration. Le filtrat a été lavé avec de <EMI ID=408.1>
de chlorure de sodium successivement et yéché sur du sul-
<EMI ID=409.1>
distillation sous pression lêduite, et le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diisopropylique pour donner
<EMI ID=410.1>
2, 02 (3H,s), 3,97 (2H, d-d, J=18Hz, 24Hz) , 4,62 (2H, d, J=5Hz), 5,26 (1H, d, J=5Hz),
<EMI ID=411.1>
EXEMPLE 30
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de l'exemple 29.
(1) le 7-amino-3-[(Z)-2-(3-pyridyl)vinylthio]-3-céphem-
4-carboxylate de benzhydryle
<EMI ID=412.1> (isomère syn)
<EMI ID=413.1>
syn)
IR (Nujol) : 3300, 3150 ,1780, 1675, 1610, 1530,
<EMI ID=414.1> <EMI ID=415.1>
<EMI ID=416.1>
mère syn)
<EMI ID=417.1> <EMI ID=418.1>
late de benzhydryle (isomère syn)
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1670, 1610,1535,
<EMI ID=419.1>
dd, J=8Hz, 5Hz), 6,75 (1H, d, J=lOHz),
6,87 (3H,s), 7,03 (1H, d, J=lOHz), 7,00-9,05
<EMI ID=420.1>
<EMI ID=421.1>
8,5 (1H, s), 9,68 (1H, d, J�8Hz)
(34) le 7-[2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentylo-
<EMI ID=422.1>
5,90 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,50-7,05 (2H, m), 6,90 (1H, s), 7,05-7,90 (13H, m), 7,90-8,80
<EMI ID=423.1> <EMI ID=424.1>
5,28 (1H, d, J=4Hz), 5,00 (1H, dd, J=4Hz, 8Hz), 6,67-6,87 (2H, -m), 6,92 (1H, s), 7,0-7,63 (12H, m), 7,63-8,82 (3H,-m) , 9,68 (1H, d, J=8Hz) Préparation 19
Le composé suivant a été obtenu d'une .manière semblable à celle de la préparation 3.
<EMI ID=425.1>
8,50 (1H, d, J=3Hz)
Préparation 20
Le compose suivant a été obtenu d'-une manière semblable à celle de la préparation 5.
<EMI ID=426.1>
dans du tétrahydrofurane (5 ml) entre -60 et -70[deg.]C. Après que le mélange a été agité pendant 30 -minutes à -65[deg.]C, le mélange a été déversé dans une solution de nitrate d'argent
(8,46 g) dans un -mélange d'eau (20 ml) et de méthanol (80
<EMI ID=427.1>
tes et réglé à un pH de 6,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité a été rassemblé par filtration, lavé avec de l'eau, du -méthanol et de l'éther diéthylique successivement et séché pour donner du vinylthioargent (7,41 g). Préparation 22
Du 2-chloroéthanol (0,83 ml) a été amené à réagir avec de l'azothydrure de sodium dans une solution aqueuse de soude (1,25 N, 30 ml) pendant 3 heures et demie à 50[deg.]C et du sulfate de sodium y a été ajouté. Le mélange a été extrait avec du chlorure de méthylène . Les extraits ont été séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés pour donner du 2-azidoéthanol (580 mg) .
<EMI ID=428.1>
Préparation 23
Dans une solution de 2-azidoéthanol (0,9 g) dans
<EMI ID=429.1>
agitée entre -40 et -30[deg.]C pendant 3 heures et lavée avec de l'eau. La couche organique a été séparée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre :et concentrée pour donner du
<EMI ID=430.1>
par de la glace. Le -mélange résultant a été agité pendant
1 heure à la même température et agité pendant 2 heures
à la température ambiante. Le précipité résultant a été retiré par filtration. Dans le filtrat on a ajouté de l'acé-
<EMI ID=431.1>
Le solvant a été retiré par distillation et le résidu a été soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice (120 g) et élue avec un mélange d'acétate d'éthyle
<EMI ID=432.1>
le composé recherché ont été combinées et concentrées sous vide pour donner du 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-3-
<EMI ID=433.1>
phem-4-carboxylate de benzhydryle CI, 10 g) .
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1730, 1670, 1520, 1495,
<EMI ID=434.1>
EXEMPLE 32
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle des exemples 1-5 et 31.
<EMI ID=435.1>
le (isomère syn)
IR (Nujol) : 3350, 3150,1780, 1670, 1630, 1565,
<EMI ID=436.1>
(isomère syn)
p.f. : 192[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=437.1> <EMI ID=438.1>
p.f. : 145[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) . 3270, 2210, 1750, 1710, 1660,
<EMI ID=439.1>
(isomère syn)
p.f. : 145[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=440.1>
4-carhoxylate de p-nitrobenzyle
IR (Nujol) : 3280, 1970, 1705, 1665, 1540,
<EMI ID=441.1>
4,82 (2H, s),. 5,20 (1H, d, J�5Hz) , 5,27
(2H, s), 5,33 (2H, s), 5,42 (1H, d, J=16Hz),
<EMI ID=442.1> <EMI ID=443.1>
p.f. : 185 - 195[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3450-3150, 3300, 1775, 1680, 1615,
<EMI ID=444.1>
3,93 (3H, s), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,95
(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,72 (2H, s), 6,94
<EMI ID=445.1> <EMI ID=446.1>
syn)
IR (Nujol) : 3400, 3150,1780, 1660, 1540, 1280,
1220 cm
(21) l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino-
<EMI ID=447.1>
p.f. : 177-182[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3300, 3200, 1770, 1670, 1620, 1535,
<EMI ID=448.1>
phem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
IR (Nujol) : 3300, 3150,1780, 1670, 1610, 1535,
<EMI ID=449.1>
4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
IR (N�jol) : 3250, 3150, 1780, 1690, 1650, 1550,
<EMI ID=450.1> <EMI ID=451.1>
céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
IR (Nujol) . 3300, 3150,1780, 1670, 1610, 1530,
<EMI ID=452.1>
s) , 3,73 et 4,12 (2H,ABq, J=18Hz),
4,20 (2H, q, J=7Hz), 5,25 (1H, d, J=5Hz),
<EMI ID=453.1>
6,90 (1H, s), 7,1-7, 8 (12H, m), 8,09 (2H, large s), 8,4-8,5 (1H, m), 9,60 (1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=454.1>
p.f. : 165-170[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3400-3100, 1760, 1630,1600, 1510,
<EMI ID=455.1>
le (isomère syn)
IR (Najol) : 3250, 3150, 1780, 1730, 1655, 1525,
<EMI ID=456.1> 5,6-6,0 (2H,m), 6,0-6,3 (1H, -m), 6,78 (2H, <EMI ID=457.1>
carboxylique
p.f..: 100-110[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3200, 1770, 1670-1520, 1600, 1340,
<EMI ID=458.1>
syn)
p.f. : 195-205[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=459.1>
acétamido)thiazol-4-yl}acétamido]-3-vinylthio-3-céphem4-carboxylique (isomère syn)
<EMI ID=460.1>
carboxylate de p-nitrobenzyle (isomère syn)
IR (Nujol) : 3230, 1775,1725, 1700, 1655, 1520,
<EMI ID=461.1> <EMI ID=462.1> syn) .
<EMI ID=463.1>
8, 37 (1H, d, J=3Hz) , 8, 43 (1H, s), 9,65 (1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=464.1> <EMI ID=465.1>
rature ambiante et le mélange a été agité à la même température pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été déversé dans de l'acétone (150 ml) pour donner un précipité, qui a été rassemblé par filtration et séché pour donner une poudre. La poudre a été dissoute dans un mélange de tétrahydrofurane (50 ml) et d'eau (30 ml). Le mélange
<EMI ID=466.1>
a été soumise à la chromatographie sur colonne sur une résine d'adsorption non ionique macroporeuse dite "Diaion
<EMI ID=467.1>
l'eau, l'élution a été réalisée avec -une solution aqueuse à 10 % d'alcool isopropylique. Les ëluats contenant le composé recherché ont été rassemblés, évaporés pour retirer l'alcool isopropylique sous pression réduite et le
<EMI ID=468.1>
(isomère syn) (0,59 g).
<EMI ID=469.1>
9,30 (1H, d, J=8Hz).
EXEMPLE 34
<EMI ID=470.1>
<EMI ID=471.1>
nuit. Le mélange a été évaporé sous vide pour donner un résidu. Le résidu a été soumis à la chromatographie sur colonne sur.du gel de silice et élue avec un mélange d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofurane (1 : 1) . Les fractions contenant le composé recherché ont été combinées
<EMI ID=472.1>
EXEMPLE 35
Les campos-és suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle des exemples 7, 8, 33 et 34.
<EMI ID=473.1>
p.f. : 185-195[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3450-3150, 3300, 1775, 1680, 1615,
<EMI ID=474.1>
2,67 (3H, s), 3,01 et 3,58 (2H, ABq, J=18Hz), 4,09 (2H, q, J=7Hz), 4,20 (3H, s), 4,94 (1H, d, J=5Hz) , 5,48 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz),
6,50 (1H, d, J=llHz) , 6,81 (1H, d, J=llHz) , 7,79 (1H, d, J=8Hz) , 8,06 (2H, large s),
8,22 (1H, dd, J=l,5Hz et 8Hz), 9,08 (1H, d,
<EMI ID=475.1>
céphem-4-carboxylate (isomère syn)
p.f. : 190-195[deg.]C (décomposition) IR (Nujol) : 3300, 3200, 1770, 1660, 1610, 1530,
1340 cm -<1>
<EMI ID=476.1>
syn)
IR (Nujol) : 3400, 3150, 1780, 1660, 1540, 1280,
<EMI ID=477.1>
p.f. : 165-170[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3400-3100, 1760, 1630, 1600, 1510,
<EMI ID=478.1>
(isomère syn)
IR (Nujol) : 3250, 3150, 1780, 1730, 1655,
<EMI ID=479.1> <EMI ID=480.1>
9,75 (1H, d, J=8Hz)
(11) l'iodure de 7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-
<EMI ID=481.1>
(1H, d, J=8Hz), 8,21 (1H, d, J=8Hz), 8,40 (1H, s), 8,85 (1H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=482.1> EXEMPLE 36
<EMI ID=483.1>
benzhydryle (isomère syn) (2,9 g) dans du méthanol (15 ml) on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré (1,04 ml)
à la température ambiante et le mélange a été agité entre
33 et 35[deg.]C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été déversé dans de l'acétate d'éthyle (250 ml) pour donner un précipité, qui a été rassemblé par filtration et séché pour donner du chlorhydrate d'iodure de 7-[2-(2-aminothia-
<EMI ID=484.1>
benzhydryle (isomère syn) (2,53 g).
IR (Nujol) : 3350, 3150,1780, 1670, 1630,
<EMI ID=485.1>
3,93 (3H, s), 4,27 (3H, s), 5,32 (1H, d, J=5Hz) , 5,92 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,82
(1H, d, J=llHz), 6,95 (1H, s), 6,98 (1H, s�, 7,18 (1H, d, J=llHz), 7,1-7,7 (10H, m),
<EMI ID=486.1>
9,90 (1H, d, J=8Hz)
EXEMPLE 37
<EMI ID=487.1>
nylthio-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) (1 g) et d'acétate de sodium (1,41 g) dans l'eau (21 ml) a été agitée. à la température ambiante toute la nuit. Le mélange a été réglé à
<EMI ID=488.1>
précipité. Le précipité a été rassemblé par filtration, lavé avec de l'eau et séché sur du pentoxyde de phosphore pour donner de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-carbo-
<EMI ID=489.1> <EMI ID=490.1>
5,67 (1H, ad, J=5Hz, 8Hz), 6,53 (1H, dd, J=17Hz, lOHz), 6,68 (1H, s), et 9,35 (1H, d, J=8Hz) .
EXEMPLE 38
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle des exemples 10,11, 36 et 37.
<EMI ID=491.1>
<EMI ID=492.1>
que (isomère syn)
p.f. : 145[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=493.1>
p.f. : 179-185[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3300, 3200, 1775, 1680, 1620,
<EMI ID=494.1>
syn)
IR (Nujol) : 3300, 3150, 1780, 1670, 1610, 1600,
<EMI ID=495.1>
céphem-4-carboxylique (isomère syn) <EMI ID=496.1>
J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,77
(2H, s), 6,71 (1H, s) , 6,88 (1H, s) , 7,0-7,8
<EMI ID=497.1>
IR (Nujol) 3300, 3150,1780, 1670, 1610,
<EMI ID=498.1>
<EMI ID=499.1>
p.f. : 165-170[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3400-3100, 1760, 1630, 1600, 1510,
<EMI ID=500.1>
(isomère syn)
IR (N-ujol) 3250, 3150, 1780, 1730, 1655, 1525, <EMI ID=501.1>
carboxylique
p.f. : 100-110[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3200, 1770, 1670-1520, 1600, 1340,
<EMI ID=502.1>
J=5ffz), 5,72 (1H, dd, J=5Hz et 8Hz) ,
6,25 et 6,30 (1H, s) , 6,75 (2H, s) , 7,3-7,6
<EMI ID=503.1>
(isomère syn)
p.f. : 195-205[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=504.1>
3,77 (3H, s), 5,14 (1H, d, J=5Hz), 5,36 (1H, d, J=17Hz), 5,45 (1H, d, J=9Hz) , 5,69 (1H, dd, J=5Hz et 8Hz), 6,59 (1H, dd, J=9Hz et
17Hz), 6,68 (1H, s), 7,12 (2H,large s), 9,53
(1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=505.1>
syn)
<EMI ID=506.1>
<EMI ID=507.1> <EMI ID=508.1>
(3H, s), 4,20 (3H, s), 5,27 (1H, d, J=5 z), 5,86 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,83 (1H, s),
<EMI ID=509.1>
(1H, s), 9,67 (1H, d, J=8Hz)
(23) le 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-éthoxyimino-
<EMI ID=510.1> <EMI ID=511.1>
5,65-6,0 (1H, -m), 6,65 (2H, m) , 6, 83 (1H, s) , 6,90-7,70 (13H, m), 8,35 (1H, large s),
<EMI ID=512.1>
dinio)vinylthio]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle
(isomère syn) (1 g) dans un mélange d'anisol (4 ml) et d'acide trifluoroacétïque (5,5 ml) en refroidissant par de la glace, le mélange a été agité pendant 1 heure à la température ambiante et déversé dans de l'éther diisopro-
<EMI ID=513.1>
avec de l'éther diisopropylique, et dissous dans un mélange d'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à -un pH de 7. La couche aqueuse a été séparée et concentrée jusqu'à. ce que l'acétate d'éthyle ait été retiré. Cette solution a été soumise à la chromatographie sur colonne sur une résine d'adsorption non ionique macroporeuse dite "Diaion HP-20" . Après que la colonne a été <EMI ID=514.1>
contenant le composé recherché ont été rassemblés, évaporés pour retirer l'alcool isopropylique sous. pression réduite et
<EMI ID=515.1>
(3H, s), 4,15 (2H, g, J=7Hz, 13Hz),
<EMI ID=516.1>
9,15 (1H, s)
EXEMPLE 40
<EMI ID=517.1>
acétique (5,0-ml) en refroidissant par de la glace et
le mélange a été agité à la -même température pendant
une demi-heure. Le mélange a été ajouté goutte à goutte
à de l'éther diéthylique.. Les précipités ont été rassemblés par filtration et lavés avec de l'éther diéthylique. Les précipités ont été ajoutés à un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle en agitant, et le mélange a été réglé
à un pH de 7 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche aqueuse a été séparée et concentrée jusqu'à ce que l'acétate d'éthyle ait été retiré. Cette solution a été soumise à la chromatographie sur colonne sur une résine d'adsorption non ionique inacroporeuse dite "Diaion HP-20" (30 ml). Après que la colonne
a été lavée avec de l'eau, l'élution a été réalisée avec une solution aqueuse à 4-15 % d'alcool isopropylique. Les éluats contenant le composé recherché ont été rassemblés, évaporés pour retirée de l'alcool isopropylique sous pression réduite et lyophilisés pour donner du 7-[2-(2.-amino-
<EMI ID=518.1>
p.f. : 145"C (décomposition)
EXEMPLE 41
<EMI ID=519.1>
vinylthio-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (300 mg) a été hydrogéné en présence de palladium à 10 % sur du car-
<EMI ID=520.1>
de méthanol (1,5 -ml) et d'acide acétique (0,033 ml) à la température ambiante pendant 3- heures sous une pression d'hydrogène de 1 atmosphère. Le catalyseur a été retiré par filtration et lavé avec du méthanol. Le filtrat et les lavages ont été combinés et concentrés sous vide. Le résidu
<EMI ID=521.1>
à un pH de 7. La couche aqueuse a été séparée, réglée à un pH de 7 avec de l'acide chlorhydrique dilué et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, concentrée sous vide et triturée avec de l'éther diisopropylique pour don-
<EMI ID=522.1>
p.f. : 145[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3270, 2210, 1750, 1710, 1660,
<EMI ID=523.1> <EMI ID=524.1>
EXEMPLE 4 2
Les composés- suivant? ont été obtenus d'une manière semblable à celle des exemples 13-17, 40 et 41 .
<EMI ID=525.1> p.f. : 190-200[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3400-3150, 3300, 1760, 1670, 1600,
<EMI ID=526.1>
(isomère syn)
p.f. : 192[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=527.1>
que (isomère syn)
p.f. : 145[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=528.1>
3,84 (2H, ABq, J=18Hz), 4,11 (2H, q, J=7Hz) ,
<EMI ID=529.1> p.f. : 185-195[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=530.1>
RMN (DMSO-d6, 5) : 2,50 (3H, s), 3,65 et 4,06
<EMI ID=531.1>
3-céphem-4-carboxylate (isomère syn)
p.f. : 190-195[deg.]C (décomposition)
IR (N�jol) : 3300, 3200, 1770, 1660, 1610, 1530,
<EMI ID=532.1>
RMN (DMSO-d6,- 5) : 2,68 (3H, s), 3,02 et 3,64
<EMI ID=533.1>
8Hz), 6,55 (1H, d, J=llHz), 6,62 (1H, s), 6,82 (1H, d, J=llHz) , 7,16 (2H, large s), 7,7-7,9 (1H, m), 8,1-8,4 (1H, m) , 9,13 (1H,
<EMI ID=534.1> <EMI ID=535.1>
IR (Nujol) : 3300, 3150, 1770, 1670, 1610,
1530, 1290 ci'
<EMI ID=536.1>
(2H, s), 3,67 et 4,12 (2H, ABq, J=18Hz), 4,19 (2H, q, J=7Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (lH,dd,J=5Hz et 8Hz) , 6,80 (2H, large s) , 7,47 (lH,d,J=8Hz) ,8,00 (lH,dd,J=2Hz et 8Hz) , 8,05
(2H,large s) ,8,60 (lH,d,J=2Hz) ,9,58 (1H, J=8Hz)
<EMI ID=537.1>
syn)
p.f. : 165-170[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3400-3100, 1760, 1630, 1600, 1510,
<EMI ID=538.1>
5,71 (1H, d, J=5Hz) , 6,68 (1H, d, J=12Hz), 6,95 (1H, d, J=12Hz), 7,8-8,3 (3H, m),
<EMI ID=539.1> <EMI ID=540.1>
dd, J=5Hz et 8Hz) , 6, 52 (1H, dd, J=lOHz et
17Hz), 7, 13 (5H, s), 8,93 (1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=541.1>
syn)
p.f. : 195-205[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=542.1>
4-carboxylique (isomère syn)
IR (Nujol) . 3200, 1775,1720, 1655, 1520, 1265,
<EMI ID=543.1>
3,85 (3H, s), 5,12 (1H, d, J=5Hz) , 5,33
(1H, d, J=16Hz), 5,42 (1H, d, J=9Hz) ,
5,68 (1H, dd, J=5Hz, et 8Hz), 6,52 (1H, dd,
<EMI ID=544.1>
9,57 (1H, d, J=8Hz)
(16) le 7-[2-allyloxyi-mino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-
<EMI ID=545.1> <EMI ID=546.1>
céphem-4-carboxylate (isomère syn)
p.f. : 150[deg.]C
<EMI ID=547.1>
(3H, s), 4,07 (2H, q, J=7Hz, 13Hz), 4,23
(3H, s), 5,0 (1H, d, J=5Hz), 5,50 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz) , 6,55, 6,85 (2H,ABq, J=llHz), 6,60 (1H, s), 7,10 (2H, large s), 7,80 (1H, d, J=8Hz), 8,25 (1H, d, J=8Hz), 9, 10 (1H, s) , 9,30 (1H, d, J=8Hz)
(18) l'acide 7-[2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-
<EMI ID=548.1>
J=5Hz), 5,1-5,5 (3H, m), 5,7-6,2 (2H, m),
<EMI ID=549.1>
J=8Hz) , 8,35 (1H, d, J=8Hz), 8,67 (1H, s), 9,52 (1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=550.1>
céphem-4-carboxylique (isomère syn)
p.f. : 145[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=551.1> <EMI ID=552.1>
syn) (2,3 g) a été hydrogéné en présence de palladium à 5 % sur du carbone dans -un -mélange de tétrahydrofurane (100 ml), d'éthanol (11, 5 ml) et de solution de tampon phospha-
<EMI ID=553.1>
pendant 5 heures sous une pression d'hydrogène de 1 atmosphère. Le catalyseur a été retiré par filtration et lavé avec de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium successivement. Le filtrat et les lavages ont été combinés et réglés à un pH de 8 àvec de l'acide chlorhydrique dilué. La couche aqueuse a été sépa-
<EMI ID=554.1>
dilué et lavée avec de l'acétate d'éthyle. La couche aqueuse a été réglée à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué et extraite avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait a
été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de magnésium, concentré sous vide et trituré avec de l'éther diisopropylique pour don-
<EMI ID=555.1>
4(-carboxylique (isomère syn). (1,05 g) .
<EMI ID=556.1>
<EMI ID=557.1>
16Hz) , 7,46 (1H, s), 9,56 (1H, d, J=8Hz)
EXEMPLE 44
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle des exemples 19 et 43.
<EMI ID=558.1>
(isomère syn)
p.f. : 192[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=559.1>
p.f. : 165-170[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3400-3100, 1760, 1630, 1600, 1510,
<EMI ID=560.1>
EXEMPLE 45
A une solution de N,N-diisopropylamine (0,65 ml) dans du tétrahydrofurane (7 ml) on a ajouté du n-butylli-
<EMI ID=561.1>
Le mélange a été agité pendant 30 minutes à 0[deg.]C. Dans la solution on a ajouté une solution de 2-étho�-1,3-oxathiola-
<EMI ID=562.1>
mélange résultant a été agité pendant 30 minutes à la même température. La solution a été ajoutée à, une solution
<EMI ID=563.1>
-62[deg.]C. Après que le-mélange a été agité pendant 15 minutes <EMI ID=564.1> a été layé avec de l'eau, séché sur du sulfate de magné-
<EMI ID=565.1>
chromatographie sur colonne sur du gel de silice et élue avec -un -mélange d'acétate d'éthyle et de chloroforme (1 : 2). Les fractions contenant le composé recherché ont été combinées et concentrées sous vide pour donner du 7-[2-(5-
<EMI ID=566.1>
3,93 (2H,ABq, J=18Hz), 4,15 (2H, q, J=7Hz) , 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,36 (2H, s), 5,42 (1H, d, J=15Hz), 5,50 (1H, d, J=9Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,62 (1H, dd, J=9Hz, 15Hz),
<EMI ID=567.1>
d, J=8Hz), 9,44 (1H, d, J=8Hz)
EXEMPLE 46
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle des exemples 22-25.
(1) le 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-3-hydroxy-
<EMI ID=568.1>
4-carboxylate de benzhydryle
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1730,1670, 1520,
<EMI ID=569.1> <EMI ID=570.1>
dryle (isomère syn)
IR (Nujol) : 3350, 3150,1780, 1670, 1630, 1565,
<EMI ID=571.1>
(isomère syn)
p.f. : 192[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=572.1>
p.f. : 145[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3270, 2210, 1750, 1710, 1660,
<EMI ID=573.1>
IR (Nujol) : 3150,1780, 1710, 1690, 1230, <EMI ID=574.1>
<EMI ID=575.1>
(isomère syn)
p.f. : 145[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=576.1>
4-carboxylate de p-nitrobenzyle
IR (Nujol) : 3280, 1970, 1705,1665, 1540,
<EMI ID=577.1>
(2H, ABq, J=18Hz), 5,14 (1H, d, J=5Hz),
5,36 (2H, s), 5,43 (1H, d, J=16Hz), 5,52
(1H, d, J=lOHz), 5,67 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz),
<EMI ID=578.1> IR (Nujol) : 3450-3150, 3300, 1775, 1680, 1615,
- 1530, 1350 <EMI ID=579.1>
P.f. : 190-195[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3300,3200, 1770, 1660, 1610,
<EMI ID=580.1>
(isomère syn)
IR (Nujol) : 3400, 3150, 1780, 1660, 1540, 1280,
<EMI ID=581.1>
p.f. : 177-182[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3300, 3200, 1770, 1670, 1620, 1535,
<EMI ID=582.1>
phem-4-carboxylate de henzhydryle (isomère syn)
IR (Nujol) : 3300, 3150 1780, 1670, 1610, 1535,
<EMI ID=583.1> <EMI ID=584.1>
p.f. : 175-180[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol) : 3300, 3150,1770, 1670, 1610,
<EMI ID=585.1>
céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
IR (Nujol) : 3300, 3150, 1780, 1670, 1610, 1530,
<EMI ID=586.1>
p.f. : 165-170[deg.]C (décomposition)
IR (Nujol):3400-3100, 1760, 1630, 1600, 1510,
<EMI ID=587.1>
(isomère syn)
IR (Nujol) : 3250, 3150, 1780, 1730, 1655, 1525,
<EMI ID=588.1>
4-carboxylique <EMI ID=589.1>
mère syn)
p.f. : 195-205"C' (décomposition)
<EMI ID=590.1>
carboxylate de p-nitrobenzyle (isomère syn)
IR (Nujol) : 3230, 1775,1725, 1700, 1655, 1520,
<EMI ID=591.1> <EMI ID=592.1>
(3H, s), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz) , 6,70, 7,05 (2.H, ABq, J=llHz) ,
<EMI ID=593.1> <EMI ID=594.1>
4-carb.oxylate de benzhydryle ( isomère syn)
<EMI ID=595.1>
<EMI ID=596.1>
(49) le chlorhydrate de 7-amino-3-vinylthio-3-céphem4-carboxylate de p-nitrobenzyle
<EMI ID=597.1>
EXEMPLE 47
A une suspension de 7-formamido-3-[(Z)-2-(2-
<EMI ID=598.1>
dant 2 heures et demie. Le -mélange réactionnel a été déversé dans un -mélange d'eau froide (250 :ml) , de tétrahydro-
<EMI ID=599.1>
résultant a été réglé à un pH de 7 ayec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et <EMI ID=600.1>
EXEMPLE 4 8
A -une suspension de pentachlorure de phosphore
<EMI ID=601.1>
mélange a été agité pendant 1 heure en refroidissant par de la glace et au -mélange on a ajouté du -méthanol (0, 38 ml) à -30[deg.]C, et le mélange a été agité pendant 2 heures entre -15 et -20[deg.]C. De l'eau (0,4 ml) y a été ajoutée en refroidissant par de la glace. De l'éther diisopropyli-
<EMI ID=602.1>
té. Le précipité a été rassemblé, lavé avec de l'eau et de l'éther diisopropylique successivement et séché sur du pentoxyde de phosphore pour donner du chlorhydrate de 7-amino-3-vinylthio-3-céphem-4-carboxylate de p-nitrobenzyle (181 Eg).
<EMI ID=603.1>
(4H,ABq, J=8Hz)
EXEMPLE 49
Les composés suivants ont été obtenus d'une
<EMI ID=604.1>
<EMI ID=605.1>
(isomère syn)
IR (Nujol) 3350, 3150, 1780, 1670, 1630,
<EMI ID=606.1>
4-carboxylate de p-nitrobenzyle
IR (Nujol) : 3280, 1970, 1705, 1665, 1540,
<EMI ID=607.1> <EMI ID=608.1>
syn)
IR (Nujol) : 3300, 3150, 1780, 1670, 1610, 1600,
<EMI ID=609.1>
syn)
IR (Nujol) : 3400, 3150, 1780, 1660, 1540,
<EMI ID=610.1>
4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
IR (Nujol) 3300, 3150, 1780, 1670, 1610,
<EMI ID=611.1>
4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
IR (Nujol) : 3250, 3150,1780, 1690, 1650,
<EMI ID=612.1> <EMI ID=613.1>
d, J=8Hz) , 8,21 (1H, d, J=8Hz) , 8, 40 (1H, s), 8,85 (1H, s) , 9,60 (1H, d, J=8Hz)
<EMI ID=614.1> <EMI ID=615.1>
4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn)
<EMI ID=616.1>
<EMI ID=617.1>
(27) le chlorhydrate de 7-amino-3-vinylthio-3-céphem4-earboxylate de p-nitrobenzyle
<EMI ID=618.1>
La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art.
REVEND! CATIONS
1 - Composé de céphem caractérisé en ce qu'il a la formule :
<EMI ID=619.1>
<EMI ID=620.1>
R<2> est l'hydrogène un groupe aryle qui peut avoir un
ou plusieurs substituants convenables, un groupe hétérocyclique qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables ou le groupe cyano, et
R est le groupe carboxy ou le groupe carboxy protégé, et son sel pharmaceutiquement acceptable.
PROCESS FOR THE PREPARATION OF CEPHEM COMPOUNDS WITH ANTIMICROBIAL ACTIVITY AND NEW PRODUCTS
SO OBTAINED,
The present invention relates to new cephem compounds and their pharmaceutically acceptable salts. More specifically, it relates to
novel cephem compounds and their pharmaceutically acceptable salts which have antimicrobial activities, methods for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and a method for their therapeutic use for the treatment of infectious diseases in humans humans and animals.
Accordingly, it is an object of the present invention to provide new cephem compounds and their pharmaceutically acceptable salts, which are highly active against a number of pathogenic microorganisms.
Another object of the present invention is to provide processes for the preparation of new cephem compounds and their pharmaceutically acceptable salts.
Another object of the present invention is to provide pharmaceutical compositions comprising, as active ingredients, these new cephem compounds and their pharmacologically acceptable salts.
Yet another object of the present invention is to provide a method for the treatment of infectious diseases caused by pathogenic bacteria in humans and animals.
The new sought-after cephem compounds and their pharmaceutically acceptable salts are new and can be represented by the following general formula (I):
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
or more suitable substituents, a heterocyclic group which may have one or more suitable substituents or the cyano group, and
<EMI ID = 3.1>
According to the present invention, the new cephem compound (I) can be prepared by various methods which are illustrated in the following schemes.
Method 1
<EMI ID = 4.1>
or its reactive derivative on its amino group salt or its salt Method 2
<EMI ID = 5.1>
Method 4
<EMI ID = 6.1>
Proceed 5
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
In these different formulas, R, R and R are each as defined above,
<EMI ID = 11.1>
the lower,
is an acylamino group having a protected amino group,
<EMI ID = 12.1>
Y2 is a remainder. acid, and
<EMI ID = 13.1>
Among the starting compounds in the present invention, some of the compounds (III) and compounds (IV) are new, and can be preprocessed by the methods which are illustrated in the following schemes.
Method A
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
to each as defined above,
<EMI ID = 24.1>
one or more suitable substituents, and
<EMI ID = 25.1>
suitable substituents, a heterocyclic group which may have one or more suitable substituents, the cyano group or the carbamoyl group, and
<EMI ID = 26.1>
Suitable pharmaceutically acceptable salts of the desired compound (I) are conventional non-toxic salts and may comprise a salt with a base or an addition salt with acids such as a salt with a mineral base, for example, a salt of alkali metal (e.g. lithium salt, sodium salt, potassium salt, etc.), an alkaline earth metal salt (e.g.
calcium salt, magnesium salt, etc.), an ammonium salt; a salt with an organic base, for example, a salt
<EMI ID = 27.1>
pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt,
triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, salt
N, N'-dibenzylethylenediamine, etc.) etc .; an addition salt with mineral acids (for example hydrochloride, hydrobromide, sulphate, phosphate, etc.); an addition salt with organic sulfonic or carboxylic acids
(for example formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.); a salt with a basic or acidic amino acid (for example arginine, aspartic acid, glutamic acid, etc.); an intermolecular or intramolecular quaternary salt and the like. The intermolecular quaternary salt can be formed in the case where the heterocyclic group in R2 in the compound (I) contains one or more nitrogen atoms (for example pyridyl, etc.), and the salt
<EMI ID = 28.1>
lower alkyl 1-lower alkyl pyridinium sulfate
(e.g. 1-methylpyridinium methyl sulfate, ethyl-
<EMI ID = 29.1>
1 (azidoalkyl (lower)) pyridinium sulfonate [for example 1azidomethylpyridinium trifluoromethanesulfonate, 1- (2-) trifluoromethanesulfonate
<EMI ID = 30.1>
one or more nitrogen atoms (for example pyridyl group, etc.) and R is the carboxy group, and the :; salt qua-
<EMI ID = 31.1>
pyridinium, 1-propylpyridinium carboxylate, 1-isopropylpyridinium carboxylate, 1-butylpyridinium carboxylate, etc.), a (lower) pyridinium dialkyl carboxylate
<EMI ID = 32.1>
1,2-diethylpyridinium xylate, etc.), a (lower) pyridinium 1azidoalkyl carboxylate (e.g. carboxylate
<EMI ID = 33.1>
pyridinium, etc.] and the like.
In the above description and subsequent description of the present invention, examples and suitable illustrations of various definitions which the present invention includes in its field of protection are explained in detail as follows.
The term "lower" is intended to mean
1 to 6 carbon atoms, unless otherwise indicated.
The term "higher" is intended to mean 7 to 20 carbon atoms, unless otherwise indicated.
<EMI ID = 34.1>
"acylamino having a protected amino group", and "acylamino having an amino group" may include the carbamoyl group, an aliphatic acyl group and an acyl group containing
an aromatic ring, which is referred to as an aromatic acyl group, or a heterocyclic ring, which is referred to as a heterocyclic acyl group.
Suitable examples of this acyl group can be illustrated as follows:
an aliphatic acyl group such as a lower or higher alkanoyl group (for example formyl groups,
<EMI ID = 35.1>
royle, etc.);
a lower or higher carbonyl alkoxy group (for
<EMI ID = 36.1>
butoxycarbonyl, t-pentyloxycarbonyl, heptyloxycarbonyl, etc.);
a lower or higher sulfonyl alkane group (e.g.
<EMI ID = 37.1>
or the like.
an aromatic acyl group such as a group
aroyl (for example benzoyl, toluoyl, naphthyl groups, etc.);
a lower aralkanoyl group such as a lower phenylalkanoyl group (for example phenylacetyl, phenylpropionyl groups, etc.);
an aryloxycarbonyl group (for example phenoxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl, etc.);
a lower aryloxyalkanoyl group (e.g.
phenoxyacetyl, phenoxypropionyl, etc.);
an arylglyoxyloyl group (for example phenylglyoxyloyl, naphthylglyoxyloyl groups, etc.);
an arenesulfonyl group (for example the groups <EMI ID = 38.1>
a heterocyclic acyl group such as a heterocyclic carbonyl group (for example, the thenoyl, furoyl, nicotinoyl groups, etc.);
a heterocyclic lower alkanoyl group (for example thienylacetyl, thiazolylacetyl, thiadiazolylacetyl, tetrazolylacetyl, etc.);
a heterocyclic glyoxyloyl group (eg thiazolylglyoxyloyl, thienylglyoxyloyl groups, etc.); or the like; where the heterocyclic moiety suitable in the terms "heterocyclic carbonyl", heterocyclic lower alkanoyl "and" heterocyclic glyoxyloyl ", as mentioned above, signify in greater detail a saturated heterocyclic, monocyclic or polycyclic group
or unsaturated, containing at least one heteroatom such as an oxygen, sulfur, nitrogen atom and the like.
A specially preferable heterocyclic group may be a heterocyclic group such as an unsaturated heteromonocyclic group triangular to octagonal, preferably pentagonal to hexagonal, containing 1 to 4 nitrogen atoms, for example
<EMI ID = 39.1>
pyridyle and its N-oxide, dihydropyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazolyle (for example 4H-1,2,4triazolyle, 1H-1,2,3-triazolyle, 2H-1,2,3-triazolyle, etc.) ,
<EMI ID = 40.1>
etc., etc.; a triangular to octagonal saturated heteromonocyclic group (preferably pentagonal or hexagonal)
<EMI ID = 41.1>
rolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl, etc .; an unsaturated condensed heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, for example the indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl groups,
<EMI ID = 42.1>
triangular to octagonal unsaturated clique (preferably pentagonal or hexagonal) containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, for example the oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl groups (for example 1,2,4-oxadiazolyl,
<EMI ID = 43.1>
a saturated triangular to octagonal (preferably pentagonal or hexagonal) heteromonocyclic group containing
1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, for example morpholinyl, sydnonyl groups, etc .;
an unsaturated condensed heterocyclic group containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, for example benzoxazolyl, benzoxadiazolyl groups, etc. ;
a triangular to octagonal unsaturated heteromonocyclic group (preferably still pentagonal or hexagonal) containing 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, for example the thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl groups (for example the 1,2,3 groups -thiadiazolyl, 1,2,4thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyle, etc.), the dihydrothiazinyl group, etc .;
a saturated triangular to octagonal (preferably still pentagonal or hexagonal) heteromonocyclic group containing 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms,
for example the thiazolidinyl group, etc .;
<EMI ID = 44.1>
gonal (preferably still pentagonal or hexagonal) containing 1 to 2 sulfur atoms, for example thienyl, dihydrodithiinyl, dihydrodithionyl groups, etc .;
an unsaturated condensed heterocyclic group containing 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, for example benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, etc .; a trian gular to octagonal unsaturated heteromonocyclic group
(preferably still pentagonal to hexagonal) containing
an oxygen atom, for example the furyl group, etc .;
a triangular to octagonal unsaturated heteromonocyclic group (preferably still pentagonal or hexagonal) containing 1 oxygen atom and 1 to 2 sulfur atoms, for example the dihydrooxathiinyl group, etc .;
an unsaturated condensed heterocyclic group containing 1 to 2 sulfur atoms, for example benzothienyl, enzodithiinyl, etc .;
<EMI ID = 45.1>
oxygen atom and 1 to 2 sulfur atoms, for example
the benzoxathiinyl group, etc. and the like.
With regard to the heterocyclic group as mentioned above, the following points should be noted. Thus, in the case where the heterocyclic group is specifically the thiazolyl or thiadiazolyl group having an amino group or an amino group protected as a substituent in its molecule, this thiazolyl or thiadiazolyl group comprises tautomeric isomers which are caused by the specific behavior of the nucleus of thiazole or thiadiazole.Ain-
<EMI ID = 46.1>
zolyle or thiadiazolyle is represented by the formula:
<EMI ID = 47.1>
(where R5 is as defined above and Z is CH or N) and in the case where the group of formula (A) takes the formula:
<EMI ID = 48.1>
(where RS and Z are each as defined above), this group of formula (A ') can also be represented by
variant by its tautomer formula:
<EMI ID = 49.1>
<EMI ID = 50.1>
imino or a protected imino group).
Thus, the two groups of formula (A ') and (A ")
<EMI ID = 51.1>
represented by the following equilibrium:
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
These types of tautomerism between the 2-aminothiazole or 5-aminothiadiazole compounds and the compounds
of 2-iminothiazoline or 5-iminothiadiazoline as indicated above are well known in the art, and it is obvious to a person skilled in the art that the two tautomeric isomers are in equilibrium and are in a mutually transformable state, and , therefore, it should be understood that these isomers are included in the same category of compound per se. Consequently, the two tautomeric forms are clearly understood in the field of protection of the present invention. In the present description, the compounds sought
and the starting compounds comprising the group of these tautomeric isomers are represented using one of the expressions, that is to say the 2-amino (or protected amino) thiazolyl or 5-amino (or protected amino) thiadiazolyl group and the formula :
<EMI ID = 54.1>
only for convenience.
The acyl part as indicated above may have one to ten suitable substituents which are the same or different, such as a lower alkyl group
(e.g. methyl, ethyl, etc.); lower alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy, propoxy, etc.); lower alkyl thio (for example methylthio, ethylthio, etc.): lower alkyl amino (for
<EMI ID = 55.1>
(eg cyclopentyl, cyclohexyl, etc.); lower cycloalkenyl (e.g. cyclohexenyl, cyclohexadienyl, etc.); halogen; the amino group; a protected amino group; hydroxy group; a protected hydroxy group; cyano group, nitro group; the carboxy group; the protected carboxy group; the sulfo group; the sulfamoyl group; the amino group; the oxo group; a lower aminoalkyl group (for example aminomethyl, aminoethyl, etc.); the carbamoyloxy group; a lower hydroxyalkyl group (for example hydroxymethyl, 1 or 2-hydroxyethyl, 1 or 2 or 3-hydroxypropyl, etc.); a lower cyanoalkeny group] thio
(for example the cyanovinylthio group, etc.); a group of formula: = N-OR6 where R6 is as defined above, or the like.
In this respect, when the acyl part has a group
<EMI ID = 56.1>
as a substituent .., there are geometric isomers
(syn and anti isomers) due to the presence of double bonds. For example, the syn isomer means a geometric isomer having the group of formula:
<EMI ID = 57.1>
and the corresponding anti-isomer means the other geometric isomer having the group of formula:
<EMI ID = 58.1>
The group "suitable aryl" in the term "aryl which may have one or more suitable substituents" may include the groups: phenyl, tolyl, xylyl, cumenyl, naphthyl and the like.
The suitable "substituent" in the term "aryl which may have one or more suitable substituents" may include hydroxy, halogen (e.g.
fluorine, chlorine, bromine or iodine) and the like.
The group "heterocyclic" suitable in the expression "a heterocyclic group which may have one or more suitable substituents" can be designated as one of those as mentioned above.
The suitable "substituent" in the expression "a heterocyclic group which may have one or more suitable substituents" may include a lower alkyl group
(e.g. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, etc.), a lower azidoalkyl group (e.g. azidomethyl, 2-azidoethyl groups, etc.) and the like.
The suitable "protected carboxy" group may include an esterified carboxy group where the term "carbon-
<EMI ID = 59.1>
as mentioned below.
A suitable example of the ester portion of an esterified carboxy group may be one such as a lower alkyl ester (e.g., methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester, isobutyl ester, tbutyl ester, pentyl ester, hexyl ester, 1-cyclopropylethyl ester, etc.) which may have at least one suitable substituent, for example a lower alkanoyl ester lower oxyalkyl [eg acetoxymethyl ester, propionyloxymethyl ester, butyryloxymethyl ester, valeryloxymethyl ester, pivaloyloxymethyl ester, hexanoyloxymethyl ester, l (or 2) -acetoxyethyl ester, ester l (or 2 or 3) acetoxypropyl, ester 1 (or 2 or 3 or 4) -acetoxybutyl, ester l (or 2) -propionyloxyethyl, ester l (or 2 or 3) -propionyloxypropylic,
ester l (or 2) -butyryloxy-
<EMI ID = 60.1>
ethyl, isobutyryloxymethyl ester, 2-ethylbutyryloxymethyl ester, 3,3-dimethylbutyryloxy- ester
<EMI ID = 61.1>
a lower alkane sulfonylalkyl ester
(for example 2-mesylethyl ester, etc.),
a lower haloalkyl mono (or di or tri) ester (for
<EMI ID = 62.1>
ethyl, etc.), a lower carbonyloxyalkyl lower alkoxy ester (for example the methoxycarbonyloxymethy-
<EMI ID = 63.1>
(1-isopropoxycarbonyloxyethyl ester, etc.), a lower phthalidylidenealkyl ester, or an ester
<EMI ID = 64.1>
(5-propyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) ethyl ester, etc.];
a lower alkenyl ester (e.g. vinyl ester, allyl ester, etc.);
a lower alkynyl ester (e.g. ethynyl ester, propynyl ester, etc.); a lower aralkyl ester which may have at least one suitable substituent such as a lower mono (or di or tri) phenylalkyl ester which may have at least one suitable substituent (e.g. benzyl ester, 4-methoxybenzyl ester, l 4-nitrobenzyl ester, phenethyl ester, trityl ester, benzhydryl ester, bis (methoxyphenyl) methyl ester, 3,4-dimethoxybenzyl ester, 4-hydroxy-3,5- ester di-t-butylbenzylic, etc.);
an aryl ester which may have at least one suitable substituent (for example the phenyl ester, 4-chlorophenyl ester, the tolyl ester, the t-butylphenyl ester,
<EMI ID = 65.1>
that, etc.); phthalidyl ester and the like.
A suitable "lower alkyl group" may include the groups -methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl and the like.
The "unprotected friend group" and "the protected amino part" suitable in the expression "acylamino group having a protected amino group" can include an acylamino group where the "acyl" part can be designated as one of those as mentioned above, the group
<EMI ID = 66.1>
Suitable "acid residue" may include
an acyloxy group, a halogen (for example fluorine,
chlorine, bromine or iodine) and the like, where the acyl part in the expression "acyloxy" can be designated
as one of those as shown above by way of example.
Suitable "lower alkanoyl" group may include formyl, acetyl, propionyl, and the like.
An "organic group which may have one or more suitable substituents" may include a lower alkyl group (for example methyl, ethyl, propyl, etc.), a lower alkenyl group (for example vinyl, allyl, 2-butenyl groups , etc.), a lower alkynyl group (e.g. ethynyl, 2-propynyl, etc.), a lower cycloalkyl group (e.g. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), a lower cycloalkenyl group ( cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, etc.), a lower aralkyl group
such as a lower phenylalkyl group (for example benzyl, phenethyl, etc.), a lower carboxyalkyl group (for example carboxymethyl, 1carboxyethyl, carboxypropyl, etc.), a protected lower alkyl carboxy group such as a lower alkyl esterified carboxy group [e.g. a mono group (or di
<EMI ID = 67.1> nitrophenylalkoxy (lower) carbonyl hyle ethyl, etc.], a
<EMI ID = 68.1>
hydroxymethyl, hydroxyethyl, etc.), a lower carboxyalkenyl group (e.g. carboxyvinyl, carboxyallyl, carboxy-2-butenyl, etc.), a protected lower alkenyl carboxy group, and the like.
The suitable "mercapto group protection group" may include a conventional protection group such as a lower alkyl group as mentioned above; a mono (or di or tri) phenylalkyl lower group
(for example benzyl, phenethyl, phenylpropyl, trityl, etc.); an acyl group, for example a lower alkanoyl group (for example formyl, acetyl groups, etc.) and the like.
Preferred exemplary embodiments of the desired compound (I) are as follows.
<EMI ID = 69.1>
amino) having an imino carboxyalkoxy group (lower), an amino (lower) aminothiadiazolylalkanoyl group having
<EMI ID = 70.1>
(lower) amino having a hydroxyimino group, a protected amino group thiazolylalkanoyl (lower) amino having a
<EMI ID = 71.1>
imino (lower) alkoxy group, most preferably an amino (lower) aminothiazolylalkanoyl (lower) amino group having an imino (lower) alkoxy group or a (lower) aminothiazolylalkanoyl trihaloalkanoyl group <EMI ID = 72.1>
thiazolylalkanoyl (lower) amino having an alkenyl group
(lower) oxyimino [more preferably an acylaminothiazolylalkanoyl (lower) amino group having a group
<EMI ID = 73.1>
amino) having an alkenyl (lower) oxyimin.o] group, an α (inothiazolylalkanoyl (lower) amino group having a
<EMI ID = 74.1>
ge thiazolylalkanoyl (lower) amino having an alkynyl (lower) oxyimino group [more preferably an acylaminothiazolylalcanoyl (lower) amino group having a group
<EMI ID = 75.1>
amino (lower) acylaminothiazolylalkanoyl group having
an esterified carboxy alkoxy (lower) imino group, most preferably an alkanoyl (lower) aminothiazolylalkanoyl (lower) amino group having a mono (or di or tri) phenylalkoxy (lower) group carbonylalkoxy (lower) imino or a trihaloalkanoyl group (lower) ) amino (lower) aminothiazolylalkanoyl having a nitrophenyl- group
<EMI ID = 76.1>
an amino (lower) aminothiazolylalkanoyl group having an imino alkoxy (lower) alkoxy esterified carboxyl group, most preferably an aminothiazolylalkanoyl group
(lower) amino having a mono (or di or tri) phenyl-
<EMI ID = 77.1> amino (lower) aminothiazolylalkanoyl having a group
<EMI ID = 78.1>
thiazolylalkanoyl (lower) amino having a carboxyalkoxy (lower) group imino [more preferably a group
<EMI ID = 79.1>
a trihaloalkanoyl group (lower) aminothiazolylalkanoyl
(lower) amino having a carboxyalkoxy group (lower) imino], a protected amino group thiazolylalkanoyl (lower) amino having a cycloalkenyl group (lower) oxyimino [more preferably an acylaminothiazolylalkanoyl group (lower) amino having a cycloalkenyl group (lower) oxyimino , - alkanoyl (lower) than mino, an alkanoyl group
<EMI ID = 80.1>
lower [more preferably an aralkyl (lower) aminothiazolylalkanoyl (lower) amino group having a lower hydroxyalkyl group, an aminothiazolylalcanoyl group
(lower) amino having a lower hydroxyalkyl group, a hydroxyphenylalkanoyl (lower) amino group having a protected amino group [more preferably a hydro-
<EMI ID = 81.1>
most preferably a hydroxyphenylalkanoyl group
(lower) amino having a piperazinylcarbonylamino group substituted by a dioxo group and a lower alkyl group], a (lower) amino phenylalkanoyl group or a cyano-
<EMI ID = 82.1>
hydrogen; and
R is the carboxy group or a protected carboxy group
[preferably the esterified carboxy group, preferably a mono (or di or tri) phenylalkoxy (lower) carbonyl, nitrophenylalkoxy (lower) group
<EMI ID = 83.1>
carbonyl].
A suitable intramolecular or intermolecular quaternary salt of the desired compound (I) can comprise a halide of 7- [2- (2-amino protected thiazol-4-yl) -2-
<EMI ID = 84.1>
de-mono (or di or tri) phenylalkylcarboxylate, a halide of 7- [2- (2-amino protected thiazol-4-yl) -2-
<EMI ID = 85.1>
Mono (or di or tri) phenylalkyl 4-carboxylate, a halide of 7- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-
<EMI ID = 86.1>
vinylthio] -3-cephem-4-carboxylate of mono (or di or tri) lower phenylalkyl, a halide of 7- [2- (2-aminothia-
<EMI ID = 87.1> <EMI ID = 88.1>
tamido] -3- [2- {1,2-dialkyl lower-5-pyridinio} vinylthioJ -3-cephem-4-carboxylate, a 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) - <EMI ID = 89.1>
cephem-4-carboxylate and the like.
The methods for preparing the desired compounds of the present invention are explained in detail in the following.
Method 1:
The desired compound (Ib) or its salt can be prepared by subjecting the compound (Ia) or its reactive derivative on the amino group or its salt to an acylation reaction.
The suitable reactive derivative on the amino group of the compound (Ia) can comprise an imino compound of the Schiff base type or its tautomeric isomer of the enamine type formed by the reaction of the compound (Ia) with a carbonyl compound, such as an aldehyde, a ketone or the like; a silyl derivative formed by the reaction of compound (La) with a silyl compound such as bis (trimethylsilyl) acetamide,
<EMI ID = 90.1>
urea, or the like; a derivative formed by the reaction of the compound (Ia) with phosphorus trichloride or phosgene and the like.
A suitable acylating agent for use in the present acylating reaction can include a conventional agent and can be represented by the formula:
<EMI ID = 91.1>
reagent or its salt.
Suitable salts of the compounds (Ia) and (Ib) may be indicated as one of those as provided by way of example for the compound (I).
A suitable salt of the compound (XVII) can
<EMI ID = 92.1>
acids such as a salt with an inorganic base, for example an alkali metal salt, (for example sodium salt, potassium salt, etc.), an alkaline earth metal salt (for example calcium salt, magnesium salt , etc.), an ammonium salt; a salt with an organic base for example an organic amine salt (for example salt
triethylamine, pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, N salt, N'-dibenzylethylenediamine, etc.), etc .;
an addition salt with mineral acids (for example
hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.); an addition salt with organic sulfonic or carboxylic acids (for example formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.); a salt with a basic or acidic amino acid (for example arginine, aspartic acid, glutamic acid, etc.); and the like.
A suitable reactive derivative of the compound (XVII) may include an acid halide, an acid anhydride, an activated amide, an activated ester and the like. The suitable example can be an acid chloride; an acid azothydride; an acid anhydride mixed with an acid such as a substituted phosphoric acid (for example a dialkylphosphoric acid, phenylphosphoric acid, diphenylphosphoric acid, dibenzylphosphoric acid, a halogenated phosphoric acid, etc.), a dialkylphosphorous acid , sulfurous acid, thiosulfuric acid, sulfuric acid, sulfonic acid (eg methanesulfonic acid, etc.), an alkylcarbonic acid, an aliphatic carboxylic acid (eg pivalic acid, pentanoic acid, isopentanoic acid, 2- acid
<EMI ID = 93.1>
aromatic carboxylic acid (e.g. benzoic acid, etc.); a symmetrical acid anhydride; an activated amide,
<EMI ID = 94.1>
vinyl ester, propargyl ester, p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, mesylphenyl ester, phenylazophenyl ester, phenyl thioester,
<EMI ID = 95.1>
analogues. These reactive derivatives can be optionally chosen from them according to the type of compound.
(XVII) to use.
The reaction is usually carried out in a conventional solvent such as water, an alcohol (for example methanol, ethanol, etc.), acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, methylene chloride, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, pyridine or any other organic solvent which does not adversely influence the reaction. These conventional solvents can also be used in the form of a mixture with water.
When the compound (XVII) is used in the form of free acid or in its salt form in the reaction, the reaction is preferably carried out in the presence of a conventional condensing agent such as N, N'-dicyclohexyl-
<EMI ID = 96.1> <EMI ID = 97.1>
te of trialkyl ethyl polyphosphate; isopropyl polyphosphate; phosphorus oxychloride (phosphoryl chloride); phosphorus trichloride; thionyl chloride; oxalyl chloride; triphenylphosphine;
<EMI ID = 98.1>
zolium, 1- (p-chlorobenzenesulfonyloxy) -6-chloro-1H-benzotriazole; the so-called Vilsmeier reagent prepared by the
<EMI ID = 99.1>
thionyl, phosgene, trichloromethyl chloroformate, phosphorus oxychloride, etc.; or the like.
The reaction can also be carried out in the presence of a mineral or organic base such as a bicarbonate
<EMI ID = 100.1>
ne, an N-alkyl (lower) morpholine, an N, N-dialkyl (lower) benzylamine or the like. The reaction temperature is not critical and the reaction is usually carried out with cooling or at room temperature. Method 2:
The desired compound (Id) or its salt can be prepared by reacting the compound (Ic) or its salt with the compound (II).
A suitable salt of the compound (le) may be indicated as one of those as provided by way of example for the compound (XVII).
A suitable salt of the compound (Id) may be indicated as one of those as provided by way of examples for the compound (I).
The reaction is usually carried out in a solvent such as water, acetone, tetrahydrofuran,
<EMI ID = 101.1>
solvent which does not adversely influence the reaction.
The reaction temperature is not critical and the reaction is usually carried out at a temperature from cooling to heating.
The present invention includes, in its field of protection, the case where the compound (Id) where R is the carboxy group is transformed into its intramolecular quaternary salt by a conventional process, for example by treating the compound (Id) with a base.
Method 3:
The desired compound (If) or its salt can be prepared by subjecting the compound (Ie) or its salt to a reaction for removing the protecting group from the amino group.
Suitable salts of the compounds (Ie) and (If) may be indicated as one of those as supplied
as examples for compound (I).
The present elimination reaction is carried out according to a conventional process such as hydrolysis, reduction
<EMI ID = 102.1>
and, if necessary, subjecting the resulting compound to hydrolysis; or the like. The hydrolysis may include a process using an acid or a base or hydrazine and the like. These methods can be chosen according to the kind of protection groups to be eliminated.
Among these methods, hydrolysis using an acid is one of the common methods; and preferable for removing the protecting group such as a substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl group (e.g. t-pentyloxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, etc.) alkanoyl group (e.g. formyl group, etc.), cycloalkoxycarbonyl group, substituted or unsubstituted aralkoxycarbonyl group (e.g. benzyloxycarbonyl, substituted benzyloxycarbonyl, etc.), lower aralkyl (e.g. benzyl, trityl, etc.) or the like .
A suitable acid can include an organic acid or a mineral acid, for example, formic acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid,
<EMI ID = 103.1>
analogs, and a preferable acid is, for example, formic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, etc. The acid suitable for the reaction can be chosen according to the kind of protective group to be removed. When
the elimination reaction is carried out with the acid, it can be carried out in the presence or in the absence of a solvent. A suitable solvent can include a conventional organic solvent (e.g., methanol, ethanol,
tetrahydrofuran, etc.), water or a mixture. When
<EMI ID = 104.1>
nation can preferably be performed in the presence of anisol
Hydrolysis using hydrazine is commonly applied to remove the protective group, for example
<EMI ID = 105.1>
Hydrolysis with a base is preferably applied to remove an acyl group, for example,
a haloalkanoyl group (for example dichloroacetyl, trifluoroacetyl, etc.) etc. The suitable base can include, for example, a mineral base such as an alkali metal hydroxide (e.g. soda, potash, etc.), an alkaline earth metal hydroxide (e.g. magnesia, lime , etc.), an alkali metal carbonate (e.g. sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, etc.), an alkaline earth metal carbonate (e.g. magnesium carbonate, carbonate of calcium, etc.), an alkali metal bicarbonate (e.g. sodium bicarbonate,
<EMI ID = 106.1>
alkaline (e.g., sodium acetate, potassium acetate, etc.), an alkaline earth metal phosphate
(e.g. magnesium phosphate, calcium phosphate, etc.), an alkali metal acid phosphate (e.g. disodium acid phosphate, dipotassium acid phosphate, etc.), or the like, and an organic base such as a trialkylamine (for example trimethylamine,
<EMI ID = 107.1>
a base is often produced in water, a conventional organic solvent or a mixture thereof.
Among the protecting groups, the acyl group can generally be removed by hydrolysis as mentioned above or by other conventional hydrolysis. In the case where the acyl group is a halogenated or 8-quinolyloxycarbonyl alkoxycarbonyl group, they
are removed by treatment with a heavy metal such as copper, zinc or the like.
Reduction removal is generally applied to remove the protecting group, for example a haloalkoxycarbonyl group (for example, the trichloroethoxycarbonyl group, etc.), a substituted or unsubstituted aralkoxycarbonyl group (for example the benzyloxycarbonyl group, substituted benzyloxycarbonyl, etc.), 2-pyridylmethoxycarbonyl group, etc. A suitable reduction may include, for example, a reduction with a borohy-
<EMI ID = 108.1>
etc.) and the like.
The reaction temperature is not critical and can be suitably selected depending on the kind of amino group protecting group and the removal method as mentioned above, and the present reaction is
preferably carried out under moderate conditions such as cooling, at room temperature or at a slightly elevated temperature.
Method 4:
The desired compound (Ih) or its salt can be prepared by subjecting the compound (Ig) or its salt to a reaction for removing the protecting group from the carboxy group.
The suitable salts of the compounds (Ig) and (Ih) can be designated as the salts provided by way of example for the compound (I).
The present reaction is carried out according to a conventional process such as hydrolysis, reduction or the like.
In the case where the protection group is an ester, the protection group can be eliminated by hydrolysis. The hydrolysis is preferably carried out in the presence of a base or an acid comprising m Lewis acid.
A suitable base may include - a mineral base
and an organic base such as an alkali metal (for example, sodium, potassium, etc.), an alkaline earth metal (for example -magnesium, calcium, etc.), its hydroxide or its carbonate or its bicarbonate, a trialkylamine (e.g. trimethylamine, tri-
<EMI ID = 109.1>
ble may include an organic acid (e.g. formic acid, acetic acid, propionic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, etc.) and a mineral acid (e.g. hydrochloric acid, l hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.). Elimination using Lewis acid such as
trihaloacetic acid (e.g. trichloro-
<EMI ID = 110.1>
is preferably carried out in the presence of cation capture agents (for example anisol, phenol, etc.).
The reaction is usually carried out in a solvent such as water, an alcohol (for example methanol, ethanol, etc.), methylene chloride, tetrahydrofuran, their mixtures or any other solvent which does not influence unfavorably the reaction. A base or a liquid acid can also be used as a solvent. The reaction temperature is not critical and the reaction is usually carried out at a temperature from cooling to heating.
The reduction may preferably be applied for the removal of the protecting group such as 4-nitrobenzyl, 2-iodoethyl, 2,2,2-trichloroethyl or the like. The reduction method applicable to the elimination reaction may include, for example, reduction
using a combination of a metal (e.g. zinc, zinc amalgam, etc.) or a salt of chromium compound
(e.g. chromsux chloride, chromous acetate,
etc.) and an organic or mineral acid (for example acetic acid, propionic acid, hydrochloric acid, etc.); and a conventional catalytic reduction in the presence of a conventional metallic catalyst (for example palladium-carbon, etc.). The present invention includes, in
its area of protection, the case where the carboxy group
<EMI ID = 111.1>
rant this reaction or the post-processing step of this reaction.
In addition, this. invention includes, in its field of protection, the case where the compound (Ih)
in the form of an intermolecular quaternary salt is transformed into its intramolecular quaternary salt by a conventional process, for example by treatment of the compound
(Ih) with a base.
Method 5:
The desired compound (I) or its gel can be prepared by reacting a compound (III) or its salt with
<EMI ID = 112.1>
A suitable salt of the compound (III) can be designated as one of those as provided by way of examples for the compound (XVII).
<EMI ID = 113.1>
one of those as provided as examples for the compound (I) and a silver salt. The reaction can be carried out in the presence of sodium iodide, sodium thiocyanate and the like.
The reaction is usually carried out in a solvent such as water, acetone, chloroform, nitrobenzene, methylene chloride, ethylene chloride,
<EMI ID = 114.1>
ethanol, ether, tetrahydrofuran or any other conventional solvent which does not adversely influence the reaction. When the compound (III), which has an amino and / or carboxy group, is used in the present reaction, this compound (III) is, in advance, preferably treated with the silyl compound such as bis (trimethylsilyl ) acetamide, mono (trimethylsilyl) acetamide, bis (trimethylsilyl) urea or the like.
When the compound (IV) is used in free form in the reaction, the reaction is preferably carried out in the presence of a base, for example, an organic or mineral base such as an alkali metal hydroxide, a metal carbonate alkali, alkali metal bicarbonate, alkali metal alkylate (e.g. sodium methylate, sodium ethylate, etc.), trialkylamine, pyridine or the like, and preferably it is carried out in roughly neutral conditions. The reaction temperature is not critical and the reaction is usually carried out by cooling, at room temperature or by heating.
Method 6
Compound (Ia) or its salt can be prepared by subjecting compound (Ib) or its salt to a reaction
deacylation.
This reaction can be carried out in a similar manner to that of process 3-mentioned above.
Method 7
<EMI ID = 115.1>
by introducing a carboxy group protection group into the compound (Ih) or its salt.
A carboxy group protecting agent for use in this reaction
may include a conventional esterification agent
such as alcohol or its reactive equivalent (e.g.
halide, sulfonate, sulfate, diazo compound, etc.) or the like.
This reaction is usually carried out in the presence of a base as mentioned above in process 3, in a conventional solvent which does not adversely influence the reaction such as ethyl acetate, dimer
<EMI ID = 116.1>
The reaction temperature is not critical and the reaction is usually carried out by cooling, at room temperature or by heating.
The processes for the preparation of certain
compounds (III) and compounds (IV) are explained as follows.
Method A
Compound (IIIa) or its salt can be prepared by reacting a compound (V) or its reactive derivative
on the amino group or its salt with a compound (VI) or
its reactive derivative on the carboxy group or its salt.
Suitable salts of compounds (V), (VI) and
(IIIa) can be designated as those as provided as examples for the compound (XVII).
A suitable reactive derivative on the amino group of the compound (V) and a reactive derivative on the carboxy group of the compound (VI) can be designated as those provided by way of examples for the compounds (Ia) and
(XVII), respectively.
This reaction can be carried out in a manner similar to that of method 1 mentioned above.
Method B
The compound (IIIc) or its salt can be prepared by subjecting the compound (IIIb) or its salt to the reaction for removing the protecting group from the carboxy group.
Suitable salts of the compounds (IIIb) and
(IIIc) can be designated as those as provided as examples for the compound (XVII).
This reaction can be carried out in a similar manner to that of method 4 mentioned above. Method C
The compound (VIIb) or its salt can be prepared by introducing a group protecting the carboxy group in the compound (VIIa) or its salt.
Suitable salts of the compounds (VIIa) and
<EMI ID = 117.1>
as examples for compound (XVII).
This reaction can be carried out in a similar manner to that of method 7 mentioned above.
<EMI ID = 118.1>
The compound (IX) or its salt can be prepared by reacting the compound (VII) or its reactive derivative
on the amino group or its salt with the compound (VIII) or its reactive derivative or its salt.
Suitable salts of the compound (VII) can be designated as those provided as examples for the compound (XVII).
Suitable salts of the compounds (VIII) and
(IX) may include a salt with a mineral base,
for example an alkali metal salt (for example sodium salt, potassium salt, etc.), an alkaline earth metal salt (for example calcium salt, magnesium salt, etc.), an ammonium salt; a salt with an organic base, for example, an organic amine salt (for example salt
triethylamine, pyridine salt, picoline salt,
ethanolamine salt, triethanolamine salt,
<EMI ID = 119.1> etc. ), etc. ; and the like.
A suitable reactive derivative on the amino group of the compound (VII) and a suitable reactive derivative of the compound (VIII) may be indicated as those provided by way of examples for the compounds (Ia) and (XVII), respectively.
This reaction can be carried out in a similar manner to that of method 1 mentioned above. Method D- Ci)
Compound (X) or its salt can be prepared
by subjecting the compound (IX) or its salt to the reaction
dehydrogenation.
A suitable salt of the compound (X) can be designated as one of those as provided by way of example for the compound (IX).
The dehydrogenation process can include dehydrogenation using a combination of an acid anhydride (e.g. acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, etc.) and dimethyl sulfoxide, and the like.
This reaction is usually carried out in the presence of a base as mentioned above in process 3, in a conventional solvent which does not adversely influence the reaction such as methylene chloride, dimethyl sulfoxide or the like.
Reaction temperature is not critical
and the reaction is usually carried out with cooling.
<EMI ID = 120.1>
The compound (IIId) or its salt can be prepared by subjecting the compound (X) or its salt to a reaction for converting the hydroxy group into an acid residue.
Suitable salts of the compound (IIId) can be designated as those as provided by way of examples for the compound (IX).
A suitable reagent for this reaction can be an acid halide such as an alkane halide <EMI ID = 121.1>
sulfonyl (e.g. benzenesulfonyl chloride, benzenesulfonyl bromide, tosyl chloride,
tosyle bromide, etc.), etc. ; -a thionyl halide (for example thionyl chloride, bromide
<EMI ID = 122.1>
phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, etc.); or the like.
This reaction is usually carried out in the presence of a base as mentioned in process 3.
The reaction is usually carried out in a
<EMI ID = 123.1>
furan or any other solvent which does not adversely affect the reaction.
The reaction temperature is not critical and the reaction is usually carried out with cooling or at room temperature.
<EMI ID = 124.1>
The compound (XII) or its salt can be prepared by reacting the compound (XI) or its reactive derivative on the amino group or its salt with the compound (VIII)
or its reactive derivative or its salt.
Suitable salts of the compound (XI) can be designated as those provided as examples for the compound (XVII).
Suitable salts of the compound (XII) can be designated as those as provided by way of examples for the compound (IX).
A suitable reactive derivative on the amino group of the compound (XI) can be designated as one of those as provided by way of examples for the compound (Ia).
This reaction can be carried out in a similar manner to that of method 1 mentioned above.
<EMI ID = 125.1>
dant which is applicable to the cut by oxidation of
the carbon-carbon double bond. A suitable oxidant can be ozone or a metal compound such as a manganese compound (e.g. potassium permanganate, podium permanganate, etc.), a bone compound
<EMI ID = 126.1>
gues.
Suitable salts of the compound (X) can be designated as one of those as provided by way of examples for the compound (IX).
In the case where ozone is used as an oxidant, it is necessary to treat the resulting compound
(i.e. ozonide) with a boron compound (e.g. sodium borohydxide, diborane, etc.) or a lower dialkyl sulfide (e.g. dimethyl sulfide, etc.).
The reaction is preferably carried out in a solvent such as a lower alkanol (for example methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol, etc.), chloroform, methylene chloride.
<EMI ID = 127.1>
diethyl, N, N-dimethylformamide, or any other solvent which does not adversely influence the reaction. The reaction temperature is not critical and the reaction can preferably be carried out with cooling. Method F
Compound (XIIb) can be prepared by introducing a protecting group from the carboxy group into
the compound (XIIa) or its salt.
Suitable salts of the compound (XIIa) can be designated as those as will be indicated by way of examples for the compound (IX).
This .reaction can be carried out in a similar manner to that said process 7. Mentioned above. Process G
The compound (XV) or its salt can be prepared by reacting the compound (XIII) or its salt with the compound (XIV) or its salt.
When the compound (XIV) is used in free form in the reaction, the reaction is preferably carried out in the presence of a base such as an alkylate
<EMI ID = 128.1>
potassium methylate, sodium ethylate, potassium ethylate, potassium t-utylate, etc.), an alkali metal hydroxide (e.g., soda, potash, etc.) or the like.
The reaction is usually carried out in a solvent such as water, tetrahydrofuran, or any other solvent which does not adversely influence the reaction.
The reaction temperature is not critical and the reaction is usually carried out at a temperature from cooling to heating.
Process H
<EMI ID = 129.1>
the compound (XVa) to dehydration.
The dehydrating agent to be used in this dehydration reaction can include phosphoryl chloride, thionyl chloride, phosphorus pentoxide, phosphorus pentachloride, phosphorus pentabromide, and the like.
This reaction is usually carried out
<EMI ID = 130.1>
thylformamide or any other solvent which does not adversely affect the reaction.
Reaction temperature is not critical
and the reaction is usually carried out by cooling, at room temperature or by heating.
Method I
<EMI ID = 131.1>
by subjecting the compound (XVI) or its salt to the reaction for removing the protecting group from the mercapto group.
The present elimination reaction can be carried out according to a conventional process such as hydrolysis
using an organic or mineral acid (for example acetic acid, hydrobromic acid, etc.), hydrolysis using an organic or mineral base (for example sodium methylate, sodium ethylate, etc.); alcoholysis using a nitrate (e.g. silver nitrate, etc.) or the like.
The present reaction is usually carried out in a solvent such as water, an alcohol (for example methanol, ethanol, etc.), tetrahydrofuran or its mixture or any other solvent which does not adversely affect the reaction.
The reaction temperature is not critical and the reaction is preferably carried out at a temperature ranging from cooling to heating.
The desired compounds (I) and their pharmaceutically acceptable salts of the present invention are new compounds which exhibit high antimicrobial activity and inhibit the growth of a large number of pathogenic microorganisms including bacteria.
<EMI ID = 132.1>
antimicrobial agents. For therapeutic purposes, the compounds according to the present invention can be used in the form of conventional pharmaceutical preparations which contain these compounds, as active ingredients mixed with
a pharmaceutically acceptable carrier such as a solid or liquid, suitable organic or inorganic excipient
for oral, parenteral or external administration.
The pharmaceutical preparations can be in solid form, such as capsules, tablets, dragees, ointments or suppositories, or in liquid form such. as solutions, suspensions or emulsions.
<EMI ID = 133.1>
pons or other commonly used additives such as lactose, fumaric acid, citric acid, tar- acid
<EMI ID = 134.1>
kinic, malic acid, magnesium stearate, terra alba, sucrose, corn starch, talc, gelatin, agar-agar, pectin, peanut oil, olive oil, cocoa butter, ethylene glycol and the like.
While the dose of the compounds will vary with age
and the patient's condition, an average single dose of about 10 mg,
<EMI ID = 135.1>
the present invention can be effective in treating infectious diseases caused by pathogenic bacteria. In general, amounts between 1 mg / organ
<EMI ID = 136.1>
administered daily.
To illustrate the usefulness of the desired compound,
antimicrobial activities of representative compounds
of the present invention are shown below. Minimum inhibition concentration
(A) Experimental process
The in vitro antibacterial activity was determined by the double dilution method on an agar plate as described below.
The content of a culture loop, carried out overnight, of each strain. experimental in a broth
trypticase-soy (108 viable cells per ml) was
caused to develop in streaks or bands on agaragar-infusion of heart (agar-agar-HI) containing gradual concentrations of representative experimental compounds, and the inhibition concentration -mini-ma (ICD) has been expri -
<EMI ID = 137.1>
(B) Experimental compounds <EMI ID = 138.1>
<EMI ID = 139.1>
The following preparations and examples are given for the purpose of illustrating the present invention in more detail.
Preparation 1
In a solution, cooled with ice, of propionamide (1 g) in tetrahydrofuran (10 ml) and water (10 -ml) was added a mixture of triphenylmethanethiol (4.2 g), tetrahydrofuran ( 10 ml) and solution
<EMI ID = 140.1>
cooled. The resulting precipitates were collected by filtration to give (Z) -3-tritylthioacrylamide
(4.2 g).
<EMI ID = 141.1>
Preparation 2
In an ice-cooled suspension of (Z) -3-tritylthioacrylamide (3.9 g) in N, N-
<EMI ID = 142.1>
phosphorus (3.65 g) and the mixture was stirred for 30 minutes at 20 [deg.] C. The reaction mixture was poured into ice-water and extracted with ethyl acetate. The separated organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give (Z) -3-tritylthioacrylonitrile (2.85 g).
<EMI ID = 143.1>
Preparation 3
In a solution of tri phenylmethane th iol (1.41 g) and 3-ethynylpyridine (0.5 g) in tetrahydrofuran
<EMI ID = 144.1>
(571 mg) at room temperature. The mixture was heated at reflux for 2 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, the reaction mixture was poured into ice-water.
The mixture was extracted with ethyl acetate. The extract
was washed with saturated aqueous chloride solution
of sodium, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give crystals. The crystals were washed with ethanol and dried to give 3 - [(Z) -
<EMI ID = 145.1>
<EMI ID = 146.1>
Preparation 4
The following compounds have been obtained in a
<EMI ID = 147.1>
ridine (690 mg) in a mixture of tetrahydrofuran (3 ml),
methanol (5 ml) and pyridine (0.147 ml) a solution of silver nitrate (371 mg) was added dropwise
<EMI ID = 148.1>
The reaction was stirred at 40 ° C. in the dark. The precipitate was collected, washed with methanol and dried
on phosphorus pentoxide to give [(Z) -2- (3pyridyl) vinylthio] silver (487 mg).
<EMI ID = 149.1>
Preparation 6
The following compound was obtained in a manner similar to that of Preparation 5.
silver [(Z) -2-cyanovinylthio]
<EMI ID = 150.1>
pyridine (14.5 g) in a mixture of tetrahydrofuran (80 ml) and methanol (90 ml) was added a solution
silver nitrate (7.79 g) in a mixture of water (20 ml) and methanol at room temperature. The mixture was
<EMI ID = 151.1> round and dried to give the [(Z and E) -2- (2-pyridyl)
<EMI ID = 152.1>
(syn isomer) (4.08 g) at -10 [deg.] C with stirring and mixing
was stirred at the same temperature for 30 minutes.
After the reaction mixture has been added to a stirred mixture of water and methylene chloride, the solution
was adjusted to pH 7.0 with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The separated organic layer
was washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give 7- [2-allylo-
<EMI ID = 153.1>
syloxy-3-cephem-4-carhoxylate of b enzhydryl (syn isomer)
(8.90 g).
<EMI ID = 154.1>
Preparation 9
The following compounds were obtained in a manner similar to that of preparation 8.
<EMI ID = 155.1>
syn)
<EMI ID = 156.1>
<EMI ID = 157.1>
zhydryl (syn isomer)
<EMI ID = 158.1>
Preparation 10
<EMI ID = 159.1>
at room temperature for 32 hours and filtered.
To the filtrate was added water and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed three times with water, dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was evaporated in vacuo. The residue was triturated with diisopropyl ether to give
<EMI ID = 160.1>
(223 g) in powder form.
<EMI ID = 161.1>
Preparation 11
Formic acid (0.4 ml) and acetic anhydride (1 ml) were stirred at 40 [deg.] C for 30 minutes.
The reaction mixture was cooled in an ice-water bath and added dropwise to a mixture of benzhydryl 7-amino3-hydroxycepham-4-carboxylate (1.0 g) in
<EMI ID = 162.1> stirred at 3 [deg.] C for 10 minutes and adjusted to a pH of 7.0 with
<EMI ID = 163.1>
with water, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was triturated with diiso- ether
<EMI ID = 164.1>
benzhydryl carboxylate (1.05 g) in powder form.
<EMI ID = 165.1>
Preparation 12
A solution of trifluoroacetic anhydride (2.12 ml) in methylene chloride (5 ml) was added dropwise
<EMI ID = 166.1>
tee at -50 [deg.] C for 10 minutes. In the mixture was added a solution of 7-formamido-3-hydroxycepham-4-carboxylate
benzhydryl (4.12 g) in methylene chloride (10 ml) and dimethyl sulfoxide (1 ml). The mixture was stirred at <EMI ID = 167.1>
added drop by drop at -50 [deg.] C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature,
it was poured into ice-water and extracted with methylene chloride. The extract was washed three times with water, dried over sodium sulfate. magnesium and filtered
and the filtrate was evaporated in vacuo. The residue was triturated with diisopropyl ether to give 7-
<EMI ID = 168.1>
(3.42 g) in powder form.
<EMI ID = 169.1>
<EMI ID = 170.1>
The reaction was stirred at -30 [deg.] C for 20 minutes, poured into ice-water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried over magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was evaporated in vacuo. The residue was dissolved in a small amount of ethyl acetate and the mixture was subjected to column chromatography on silica gel and eluted with a mixture of benzene and ethyl acetate (1: 1) . The eluent was evaporated in vacuo. The residue was triturated with diisopropyl ether to give benzhydryl 7-formamido-3-mesyloxy-3cephem-4-carboxylate (0.85 g).
<EMI ID = 171.1>
Preparation 14
<EMI ID = 172.1>
acetic acid (2.5 l) was stirred at 50 [deg.] C for 1 hour and cooled to 40 [deg.] C. To the mixture was added acid
<EMI ID = 173.1>
N, N-dimethylformamide (500 ml). The mixture was stirred for 1 hour at 55 [deg.] C and cooled in an ice-water bath. A resulting precipitate was collected by filtration and washed with a small amount of a mixture of ethyl acetate and diisopropyl ether (1: 1) to give
<EMI ID = 174.1>
than (1.02 g).
<EMI ID = 175.1>
Preparation 15
<EMI ID = 176.1>
the by parts. The mixture was stirred at 45 [deg.] C for 1 hour and evaporated in vacuo. The residue was triturated with
<EMI ID = 177.1>
<EMI ID = 178.1>
Preparation 16
<EMI ID = 179.1>
benzhydryl carboxylate (40.8 g) in chloride
<EMI ID = 180.1>
at -74 [deg.] C in an ice-dry-acetone bath. A theoretical amount of ozone has been blown through the solution to
-74 [deg.] C for 10 minutes with stirring, and nitrogen gas was blown through the solution at -74 [deg.] C for
10 minutes. Dimethyl sulfide (20 ml) was added to the solution at -74 ° C. The mixture was slowly warmed to room temperature and evaporated in vacuo. The residue was subjected to column chromatography on silica gel and eluted with ethyl acetate. The eluent was evaporated in vacuo to give
<EMI ID = 181.1>
dryle (34.4 g).
<EMI ID = 182.1>
<EMI ID = 183.1>
Preparation 17
To a solution of phosphorus pentachloride
<EMI ID = 184.1>
was added to the solution at 5 [deg.] C and stirred at the same temperature for 1 hour. Methanol (56 ml) was added to the solution at -30 [deg.] C and stirred at -15 [deg.] C for 30 minutes. To the solution was added pyridine (80 ml) and
<EMI ID = 185.1>
2-é thoxyimi noacé tyle (syn isomer) (26.7 g) was
added to the solution at -30 [deg.] C in parts and stirred at -15 [deg.] C
<EMI ID = 186.1>
tion and stirred for 30-minutes. A resulting precipitate was collected by filtration and washed with diisopropyl ether and air dried to give 7- [2- (5-
<EMI ID = 187.1>
syn) (40 g).
<EMI ID = 188.1>
Preparation 18
7- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-ethoxy-
<EMI ID = 189.1> <EMI ID = 190.1>
the mixture was subjected to catalytic reduction at room temperature under atmospheric pressure.
The catalyst was removed by filtration and
<EMI ID = 191.1>
The filtrate and the washes were combined and concentrated in vacuo. The concentrated solution was adjusted to a pH
7.0 with an aqueous solution of sodium bicarbonate and evaporated in vacuo. To the residue was added ethyl acetate. Insoluble material was removed by filtration. The filtrate was washed with ethyl acetate. The separated aqueous layer was concentrated in vacuo and adjusted to pH 2.5 with hydrochloric acid. A resulting precipitate was collected by filtration and washed with water and dried over phosphorus pentoxide
<EMI ID = 192.1>
lique (syn isomer) (17.5 g).
<EMI ID = 193.1>
EXAMPLE 1
Vilsmeier's reagent was prepared from N, N-dimethylformamide (1.26 g) and phosphorus oxychloride (2.64 g) in ethyl acetate (26.5 ml)
in the ordinary way. 2- (2-formamidothiazol-) acid
<EMI ID = 194.1>
added to the stirred suspension of Vilsmeier reagent while cooling with ice and the mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature to give an activated acid solution. To a solution of 7-amino-3 - [(Z) -
<EMI ID = 195.1> tetrahydrofuran (60 ml) the acid solution was added
<EMI ID = 196.1>
between -20 and -10 [deg.] C for 30 minutes. Water and ethyl acetate were added to the resulting solution with stirring and the separated organic layer was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and brine and dried over magnesium sulfate . The organic solution was evaporated in vacuo to give a residue. The residue was subjected to column chromatography on silica gel and eluted with a mixture of ethyl acetate and -methylene chloride (1: 1). The fractions containing the desired compound were combined and evaporated in vacuo to give 7- [2- (2-formamidothiazol-4yl) -2-methoxyiminoacetamido] -3 - [(Z) -2- (3-pyridyl) vinylthio] Benzhydryl 3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) (3.09 g).
<EMI ID = 197.1>
EXAMPLE 2
To a solution of phosphorus pentachloride (455 mg) in methylene chloride (15 ml) was added
<EMI ID = 198.1>
The mixture was stirred between -20 and -10 [deg.] C for 30 minutes. The resulting mixture was added to a solution of
<EMI ID = 199.1>
of benzhydryl (1 g) and bis (trimethylsilyl) urea (2 g) in methylene chloride (20 ml) at -20 [deg.] C. The mixture
was stirred between -20 and -10 [deg.] C for 30 minutes. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was dissolved in a mixture of water (100 ml), sodium bicarbonate (920 mg), ethyl acetate and tetrahydrofuran. The organic layer was separated, washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution in turn, dried over magnesium sulfate, concentrated in vacuo, and the residue was triturated with ether
<EMI ID = 200.1>
the (syn isomer) (1.12 g).
<EMI ID = 201.1>
EXAMPLE 3
<EMI ID = 202.1>
overnight and at room temperature for 2 days. The mixture was poured into a mixture of ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate
and concentrated in vacuo to give a precipitate. The precipitate was collected and washed with ethyl acetate
and diisopropyl ether in turn to give
<EMI ID = 203.1>
benzhydryl boxylate (syn isomer) (1.95 g).
<EMI ID = 204.1>
<EMI ID = 205.1>
EXAMPLE 4
<EMI ID = 206.1>
piperazinylcarbonyl) -2- (4-hydroxyphenyl) glycine (2 g)
in methylene chloride (12 ml) was added
<EMI ID = 207.1>
mixture triethylamine (1.67 ml) was added while cooling with ice and the mixture was stirred
15 and 20 [deg.] C for 1 hour. In the above mixture
<EMI ID = 208.1>
trichloromethyl chloroformate (0.39 ml) at -20 [deg.] C and the mixture was stirred for 2 hours between -10 and
<EMI ID = 209.1>
and the mixture was stirred for 30 minutes while cooling with ice. Water and ethyl acetate
were successively added to the resulting reaction mixture with stirring, and the separated organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give a residue. The residue was purified by column chromatography on silica gel
<EMI ID = 210.1>
vinylthio] -3-cephem-4-benzhydryl carboxylate (1.7 g).
<EMI ID = 211.1>
<EMI ID = 212.1>
EXAMPLE 5
<EMI ID = 213.1>
of methylene (6 ml) was stirred at 30-35 [deg.] C for 30 minutes to give a clear solution. To the clear solution was added monohydrochloride chloride
<EMI ID = 214.1>
spilled in a mixture of chloroform and water. The organic layer was separated and concentrated in vacuo to give a residue. The residue was dissolved in a mixture of tetrahydrofuran, ethyl acetate and a dilute aqueous solution of sodium bicarbonate. The organic layer was separated, washed with a dilute aqueous solution of sodium bicarbonate and a saturated aqueous solution
sodium chloride in turn, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo ... and the residue was triturated with diisopropyl ether to give
<EMI ID = 215.1>
benzhydryl te (syn isomer) (848 mg).
<EMI ID = 216.1>
EXAMPLE 6
The following compounds were obtained in a manner similar to that of Examples 1-5.
<EMI ID = 217.1> <EMI ID = 218.1>
phem-4-carboxylic (syn isomer)
m.p. : 171 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 219.1>
acetamido] -3 - [(Z) -2- (3-pyridyl) vinylthio] -3-benzhydryl cephem-4carboxylate (syn isomer)
<EMI ID = 220.1>
cephem-4-carboxylic (syn isomer)
m.p .: 164[deg.oquerC (decomposition)
<EMI ID = 221.1>
J = 18Hz), 4.8 (2H, m), 5.32 (1H, d, J = 5Hz), 5.94
(1H, dd, J = 5Hz and 8Hz), 6.79 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.1-7.6 (15H, m), 7.6-7.9 (1H, m), 8.4-8.7
(2H, m), 8.55 (1H, s), 9.87 (1H, d, J = 8Hz)
<EMI ID = 222.1>
4.6-4.8 (2H, -m), 5.0-5.6 (2H, -m), 5.32 (1H, d, J = 5Hz), 5.7-6.3 (2H , m), 6.80 (2H, s), 6.95
<EMI ID = 223.1>
benzidryl pyridyl) vinylthio] -3-cephem-4-carboxylate (syn isomer)
<EMI ID = 224.1>
4.97 (2H, broad s), 5.33 (1H, d, J = 5Hz), 5.93 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6.73 (1H, d, J = 10Hz) , 6.9 (1H, d, J = 10Hz), 6.93 (1H, s),
<EMI ID = 225.1>
(2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7Hz), 5.3 (1H, d, J = 5Hz), 5.95 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6.7 (1H, d, J = 10Hz),
<EMI ID = 226.1>
J = 5Hz), 5.07-5.53 (3H, m), 5.67-6.27 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 15Hz), 6.90 (1H, s), 7.13-7.73
(13H, m), 7.77-8.40 (3H, m), 8.50-8.76 (1H, m),
<EMI ID = 227.1> <EMI ID = 228.1>
benzhydryl methyl-3-pyridinio) vinylthioJ-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer)
<EMI ID = 229.1>
d, J = 5Hz), 5.97 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz),
6.68 (1H, d, J = 10Hz), 6.9 (2H, s), 7 (1H, d, J = 10Hz), 7.12-9 (25H, m), 8.5 (1H, s),
<EMI ID = 230.1>
(2H, ABq, J = 18Hz), 4.7 (2H, m), 5.31 (1H, d, J = 5Hz), 5.90 (1H, dd, J = 5Hz and 8Hz), 6.82
(2H, s), 6.86 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.1-7.6
<EMI ID = 231.1>
benzhydryl carboxylate (syn isomer) IR (Nujol): 3300, 1780, 1670, 1610, 1535, 1280,
<EMI ID = 232.1>
4.9 (2H, s), 5.28 (1H, d, J = 5Hz), 5.9 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6.75 (1H, d, J = 10Hz), 6.87 (3H, s),
<EMI ID = 233.1>
4-carboxylic (syn isomer)
<EMI ID = 234.1>
<EMI ID = 235.1>
<EMI ID = 236.1> <EMI ID = 237.1>
3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) m.p. 188 [deg.] C (decomposition) <EMI ID = 238.1>
4-carboxylic (syn isomer)
m.p. : 165 [deg.] C (decomposition)
IR (Nujol): 3275, 3175, 1770, 1680, 1670, 1540,
<EMI ID = 239.1> <EMI ID = 240.1>
tamido] -3- [(Z) -2- (3-pyridyl) vinylthio] -3-benzhydryl cephem-4carboxylate (syn isomer)
<EMI ID = 241.1>
(1H, d, J = 4Hz), 5.90 (1H, dd, J = 4Hz, 8Hz), 6.67-6.87 (2H, m), 6.92 (1H, s),
<EMI ID = 242.1>
8.5 (1H, s), 9.68 (1H, d, J = 8Hz)
(45) 7- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-cyclopentyl-
<EMI ID = 243.1>
5.23 (1H, d, J = 5Hz), 5.9 (1H, dd, J = 5Hz, 9Hz), <EMI ID = 244.1> <EMI ID = 245.1>
d, J = 5Hz), 5.50 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6.65 (1H, d, J = 10Hz), 7.04 (1H, d, J = 10Hz), 7, 80-9.30 (4H, m), 8.17 (2H, s), 9.40 (1H, d, J = 8Hz)
<EMI ID = 246.1>
(1H, d, J = 5Hz), 5.79 (1H, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6.48-6.95 (3H, m), 7.24-8.85 (6H, m) , 9.60
(1H, d, J = 9Hz)
<EMI ID = 247.1>
cyclopentyloxyiminoacetamido] -3 - [(Z) -2- (3-pyridyl) vinylthio] -3-cephem-4-carboxylic (syn-isomer)
<EMI ID = 248.1>
(2H, m), 5.23 (1H, d, J = 5Hz), 5.90 (1H, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6.53-7.00 (2H, m), 7.27 -8.83
(4H, m), 8.02 (1H, s), 9.57 (1H, d, J = 9Hz)
<EMI ID = 249.1> <EMI ID = 250.1>
1-acetoxyethyl carboxylate (syn isomer)
IR (Nujol): 3300, 1760-1780, 1670, 1240, 1210,
<EMI ID = 251.1>
EXAMPLE 7
<EMI ID = 252.1>
In a solution of 7- [2- (2-formamidothiazol-4-
<EMI ID = 253.1> <EMI ID = 254.1>
<EMI ID = 255.1>
EXAMPLE 8
<EMI ID = 256.1>
the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo to give 7- [2-allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-) iodide
<EMI ID = 257.1>
syn) (2.71 g).
-,
<EMI ID = 258.1>
EXAMPLE 9
The following compounds were obtained in a manner similar to that of Examples 7 and 8.
<EMI ID = 259.1> 3-cephem-4-carboxylate (syn isomer)
<EMI ID = 260.1>
<EMI ID = 261.1>
<EMI ID = 262.1>
(syn isomer)
<EMI ID = 263.1>
(6) 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-benzhydry- iodide
<EMI ID = 264.1>
benzhydryl (syn isomer)
<EMI ID = 265.1>
<EMI ID = 266.1>
(syn isomer)
<EMI ID = 267.1>
<EMI ID = 268.1>
room temperature and the mixture was stirred at the same temperature for 4 hours: To the reaction mixture, water, tetrahydrofuran and ethyl acetate were added. The mixture was adjusted to pH 7 with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The separated organic layer was washed with brine and dried over magnesium sulfate. The organic solution was evaporated in vacuo to give 7- [2- (2-
<EMI ID = 269.1>
benzhydryl (syn isomer) (2.2 g).
<EMI ID = 270.1>
EXAMPLE 11
<EMI ID = 271.1>
Benzhydryl 3-cephem-4-carboxylate (syn isomer) (1 g) in a mixture of methanol (10 ml) and tetrahydrofuran
(5 ml) concentrated hydrochloric acid was added
(0.31 ml) at the ambient temperature and the mixture was stirred at the same temperature for 4 hours. To the reaction mixture was added water and ethyl acetate and the mixture was adjusted to pH 7 with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The separated organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo
<EMI ID = 272.1>
benzhydryl boxylate (syn isomer) (0.86 g).
<EMI ID = 273.1>
<EMI ID = 274.1>
EXAMPLE 12
The following compounds were obtained in a similar manner to that of: Examples 10 and 11.
<EMI ID = 275.1>
Benzhydryl 4-carboxylate (syn isomer)
<EMI ID = 276.1>
<EMI ID = 277.1>
3-yl) acetamido] -3 - [(Z) -2- (3-pyridyl) vinylthio] -3-cephem4-carboxylic (syn-isomer)
<EMI ID = 278.1>
(syn isomer)
<EMI ID = 279.1>
<EMI ID = 280.1>
4-carboxylic (syn isomer)
m.p. 171 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 281.1>
<EMI ID = 282.1>
syn)
<EMI ID = 283.1>
<EMI ID = 284.1>
(16) 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-propynyloxyimino) - <EMI ID = 285.1>
<EMI ID = 286.1>
<EMI ID = 287.1>
benzhydryl carboxylate (syn isomer)
<EMI ID = 288.1>
<EMI ID = 289.1>
zhydryl (syn isomer)
<EMI ID = 290.1>
<EMI ID = 291.1> te of benzhydryl (syn isomer)
<EMI ID = 292.1>
<EMI ID = 293.1>
<EMI ID = 294.1>
<EMI ID = 295.1>
m.p. 168 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 296.1>
<EMI ID = 297.1> <EMI ID = 298.1>
m.p. : 160 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 299.1>
<EMI ID = 300.1>
zol-3-yl) acetamido] -3 - [(Z) -2-cyanovinylthio] -3-cephem4-carboxylic (syn-isomer)
<EMI ID = 301.1>
cephem-4-carboxylic (syn isomer)
m.p. : 165 [deg.] C (decomposition)
IR (Nujol): 3275, 3175'il, 1770, 1680, 1670, 1540,
<EMI ID = 302.1> m.p. : 178-182 [deg.] (Decomposition)
<EMI ID = 303.1>
<EMI ID = 304.1>
<EMI ID = 305.1>
<EMI ID = 306.1>
<EMI ID = 307.1>
mother syn)
<EMI ID = 308.1>
<EMI ID = 309.1>
3-cephem-4-carboxylic (syn isomer)
<EMI ID = 310.1>
<EMI ID = 311.1>
benzhydryl carboxylate (syn isomer)
<EMI ID = 312.1>
<EMI ID = 313.1>
tamido] -3 - [(Z) -2- (3-pyridyl) vinylthio] -3-cephem-4carboxylic (syn isomer)
<EMI ID = 314.1>
1-acetoxyethyl carboxylate (syn isomer)
IR (Nujol): 3300, 1760 - 1780, 1670, 1240, 1210,
<EMI ID = 315.1> <EMI ID = 316.1>
<EMI ID = 317.1>
To a suspension of iodide of 7-12- (2-aminothia-
<EMI ID = 318.1>
roacetic (5.93 g) while cooling with ice and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was added dropwise to
<EMI ID = 319.1>
collected by filtration. The precipitates were suspended in water and the suspension was adjusted to pH 5 with an aqueous solution of sodium bicarbonate, and an insoluble dobby was separated by filtration.
The filtrate was subjected to column chromatography on a macroporous non-ionic adsorption resin called "Diaion HP-20" [registered trademark: prepared by the company known as Mitsubishi Chemical Industries] (40 ml). After the column was washed with water, elution was carried out <EMI ID = 320.1>
pooled and evaporated to remove isopropyl alcohol under reduced pressure and the residue was lyophilized
<EMI ID = 321.1>
<EMI ID = 322.1>
EXAMPLE 14
<EMI ID = 323.1>
benzhydryl (syn isomer) (2.71 g) and anisol (3.49 g) in methylene chloride (7 ml) was added to the acid.
<EMI ID = 324.1>
ice and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was added dropwise
with isopropyl ether (200 ml) and the precipitates have
collected by filtration. The precipitates have been set
suspended in water and the suspension was adjusted to pH 5 with an aqueous solution of sodium bicarbonate
and an insoluble material was removed by filtration.
The filtrate was subjected to column chromatography
<EMI ID = 325.1>
After the column was washed with water, elution was carried out with a 10% aqueous solution of isopropyl alcohol. The eluates containing the desired compound were combined and evaporated to remove the isopropyl alcohol-us under reduced pressure and the residue
<EMI ID = 326.1>
syn) (0.44 g).
<EMI ID = 327.1>
EXAMPLE 15
To a solution of 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-
<EMI ID = 328.1>
and anisol (1.26 g) in methylene chloride (2 ml) trifluoroacetic acid (2.66 g) was added while cooling with ice and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
The reaction mixture was added dropwise to isopropyl ether (200 ml) and the precipitates
were collected by filtration. The precipitates were
<EMI ID = 329.1>
ge was adjusted to pH 7 with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The saturated aqueous layer
was added to ethyl acetate and the mixture was adjusted to pH 3 with 10% hydrochloric acid.
The separated organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated under
<EMI ID = 330.1>
cephem-4-carboxylic (syn isomer) (0.37 g).
<EMI ID = 331.1>
<EMI ID = 332.1>
- EXAMPLE 16
<EMI ID = 333.1>
the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was added dropwise
with isopropyl ether (200 ml) and the precipitates
were collected by filtration.
The precipitates were added to a mixture of water and ethyl acetate, and the mixture was adjusted to pH 7.0 with saturated aqueous bicarbonate solution
sodium. The separated aqueous layer was acidified to pH 3.0 with 10% hydrochloric acid and the precipitates were collected by filtration to give
<EMI ID = 334.1>
carboxylic (syn isomer) (0.58 g).
<EMI ID = 335.1>
EXAMPLE 17
To a solution of 7- [2- (5-amino-1,2,4-thiadia-
<EMI ID = 336.1> <EMI ID = 337.1>
propyl and dissolved in a mixture of ethyl acetate and a dilute aqueous solution of sodium bicarbonate
<EMI ID = 338.1>
tration. The aqueous layer was separated and concentrated in vacuo to remove the ethyl acetate. The aqueous solution was adjusted to pH 4.5 with chlorhy-
<EMI ID = 339.1>
tions containing the desired compound were combined and concentrated in vacuo to about 20 ml. The solution
<EMI ID = 340.1>
diluted with water while cooling with ice to give a precipitate. The precipitate was collected, washed with cold water and dried over phosphorus pentoxide to
<EMI ID = 341.1>
<EMI ID = 342.1>
EXAMPLE 18
The following compounds were obtained in a manner similar to that of Examples 13 to 17.
<EMI ID = 343.1>
4-carboxylic (syn isomer)
m.p. : 171 [deg.] C (decomposition) <EMI ID = 344.1>
(1H, d, J = 5Hz), 5, 5-6, 2 (2H, -m), 6, 80 (3H, s), <EMI ID = 345.1>
cephem-4-carboxylic (syn isomer)
m.p. 168 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 346.1>
5.23 (1H, d, J = 5Hz), 5.70-6.33 (2H, m), 6.67 (1H, d, J = llHz), 6.90 (1H, d, J = llHz ), 7.07-7.50 (2H, -m), 7.67-7.97 (1H, m),
<EMI ID = 347.1>
9.67 (1H, d, J = 8Hz)
(6) 7- [2-allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadia-) acid
<EMI ID = 348.1>
4.70 (2H, d, J = 5Hz), 5.07-6.40 (2H, m),
5.27 (1H, d, J = 5Hz), 5.70-6.40 (2H, m),
6.73 (1H, d, J = 15Hz), 7.23-7.97 (3H, m),
7.90 (1H, d, J = 15Hz), 8.00-8.27 (2H, m), 8.50-
<EMI ID = 349.1> <EMI ID = 350.1>
4.67 (2H, d, J = 5Hz), 5.05-6.2 (5H, m), 5.2
(1H, d, J = 5Hz), 5.9 (1H, d, J = 10Hz), 7.77 (1H, d,
<EMI ID = 351.1>
6.67 (1H, d, J = 10Hz), 6.7 (2H, d, J = 8Hz), 6.73
(1H, s), 6.87 (1H, d, J = 10Hz), 7.2 (2H, d, J = 8Hz), 7.3-8.7 (4H, m), 9.4 (1H , d, J = 8Hz), 9.67 (1H, d, J = 8Hz)
<EMI ID = 352.1>
4-carboxylic (syn isomer)
m.p. : 165 [deg.] C (decomposition) IR (Nujol);: 3275, 3175, 1770, 1680, 1670. 1540,
<EMI ID = 353.1>
ABq, J = 18Hz), 5.13-5.40 (2H, m), 5.60-6.23 (3H, m), 6.50 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 11Hz), 6.87 (1H, d,
<EMI ID = 354.1>
7.03 (1H, d, J = 11Hz), 7.77-9.09 (4H, m), 9.2 (2H, s), 9.43 (1H, d, J = 8Hz)
<EMI ID = 355.1>
5.05 (1H, d, J = 5Hz), 5.50 (1H, dd, J = 5Hz,
8Hz), 6.65 (1H, d, J = 10Hz), 7.04 (1H, d, J = 10Hz),
<EMI ID = 356.1> <EMI ID = 357.1>
4.82 (2H, d, J = 2Hz), 5.19 (1H, d, J = 4Hz),
5.81 (1H, dd, J = 4Hz, 10Hz), 6.92 (2H, dd, J = 4Hz, 10Hz), 7.17-8.92 (6H, m), 9.15 (1H, d , J = 10Hz)
EXAMPLE 19
To a suspension of iodide of 7- [2- (2-aminothia-
<EMI ID = 358.1>
cross off for 2 hours. The reaction mixture was added dropwise to diisopropyl ether (200 ml) and the resulting precipitates were collected by filtration.
<EMI ID = 359.1>
te of sodium and the insoluble matter was separated by filtration. The filtrate was subjected to chromatography on
<EMI ID = 360.1>
10% aqueous solution of isopropyl alcohol. Eluates containing a desired compound were pooled and evaporated to remove isopropyl alcohol under reduced pressure and the residue was lyophilized to give 7- [2- (2-
<EMI ID = 361.1>
(syn isomer) (0.73 g).
m.p. : 188 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 362.1>
4.3 (3H; s), 4.5 (2H, broad s), 5.02 (1H, d, J = 5Hz), 5.67 (1H, dd, J = 8Hz, 5Hz), 6.67
(1H, d, J = 10Hz), 6.73 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 10Hz), 7-9.2 (6H, m), 10 (1H, d, J = 8Hz)
EXAMPLE 20
The following compound was obtained in a manner similar to that of Example 19.
<EMI ID = 363.1>
EXAMPLE 21
To a suspension of 7- [2- (5.-amino-1,2,4-thiadia-
<EMI ID = 364.1> and the mixture was stirred for 35 minutes at the same
<EMI ID = 365.1>
diisopropyl (250 ml). The precipitate was combined, washed with diisopropyl ether, and dried over phosphorus pentoxide. The precipitate has been dissolved
<EMI ID = 366.1>
resulting was collected, washed with cold water and dried over phosphorus pentoxide to give acid
<EMI ID = 367.1>
9.47 (1H, d, J = 8Hz), 11.9 (1H, large s)
EXAMPLE 22
<EMI ID = 368.1>
sodium iodide (21.58 g) at room temperature.
The mixture was stirred for 30 minutes. In the
-mixture was added a solution of benzhydryl 7-amino-3-mesyloxy3-cephem-4-carboxylate (9.21 g) and bis <EMI ID = 369.1>
(276 ml) while cooling with ice. The reaction mixture was stirred for 10 minutes at the same temperature. The insoluble material was removed by filtration. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was dissolved in ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated under <EMI ID = 370.1>
7.62-8.65 (3H, m)
EXAMPLE 23
To a suspension of [(Z) -2- (3-pyridyl) vinylthio] silver (2.86 g) in acetonitrile (90 ml), sodium iodide (8.77 g) was added at room temperature. The mixture was stirred for 30 minutes. In the
<EMI ID = 371.1>
benzhydryl syloxy-3-cephem-4-carboxylate (syn isomer)
(6.54 g) in acetonitrile (196 ml) while cooling with ice.
The mixture was stirred for 10 minutes at the same temperature. The insoluble material was removed by filtration. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was dissolved in ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give a residue. The residue has been submitted
by column chromatography on silica gel and eluted with a mixture of ethyl acetate and methylene chloride (1: 1). The fractions containing the desired compound were combined and evaporated in vacuo to
<EMI ID = 372.1>
d, J = 5Hz), 5.05-6.15 (5H, m), 6.67 (1H, d, J = 12Hz), 6.87 (1H, d, J = 12Hz), 6.93 ( 1H, s), <EMI ID = 373.1>
(444 -mg) at room temperature. The mixture was stirred at 30-35 ° C for 30 minutes to give a clear solution. On the other hand, to a solution of (Z) -2-acetyl-
<EMI ID = 374.1>
was stirred for 30 minutes. This solution was added to the clear solution mentioned above. The mixture was stirred for 2 hours between -20 and -30 [deg.] C. The mixture was
<EMI ID = 375.1>
traced with sodium bicarbonate and washed with ethyl acetate. After stirring, the aqueous layer was separated. The aqueous solution was adjusted to pH 2.5
<EMI ID = 376.1>
vacuum packed to give a solid. The solid was triturated with diisopropyl ether to give acid
<EMI ID = 377.1>
mother syn) (550 mg).
m.p. : 165 [deg.] C (decomposition).
IR (Nujol): 3275, 3175, 1770, 1680, 1670, 1540, 1520,
<EMI ID = 378.1>
J = 8Hz)
<EMI ID = 379.1>
<EMI ID = 380.1>
ice. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. In this -mixture, we added 7-for-
<EMI ID = 381.1>
all at once - at the same temperature. The mixture was stirred while cooling with ice for 30 minutes. Insoluble material was removed by filtration. The filtrate was concentrated in vacuo to give a residue.
The residue was dissolved in a mixture of ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium chloride.
The mixture was stirred for 1 hour. The so-called Sellaite product was added to the mixture. The insoluble material was removed by filtration. The separated organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give a solid. The solid was subjected to column chromatography on silica gel (175 g) and eluted with a mixture of chloroform and ethyl acetate (4: 1 by volume / volume). The fractions containing the material having a higher value of Rf in the chromatography
on thin layers were combined and concentrated in vacuo
<EMI ID = 382.1>
their lower Rf in ruined layer chromatography were combined and concentrated under. empty to give
<EMI ID = 383.1>
7.13-8.97 (14H, -m), 8.20 (1H, s), 8.43-8.67 (1H, m), 9.13 (1H, d, J = 8Hz)
EXAMPLE 26
The following compounds were obtained in a similar manner to that of Examples 22 to 25.
<EMI ID = 384.1> <EMI ID = 385.1>
benzhydryl carboxylate (syn isomer) IR (Nujol): 3350, 3150, 1780, 1730, 1675,
<EMI ID = 386.1>
6.96 (1H, s), 7.2-7.6 (12H, m),
7.79 (1H, d, J = 10Hz), 8.12 (2H, wide s), 8.49 (1H, d, J = 4Hz), 8.61 (1H, wide s),
<EMI ID = 387.1> <EMI ID = 388.1>
(syn isomer)
IR (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1675, 1610, 1530,
<EMI ID = 389.1>
benzhydryl cephem-4-carboxylate (syn isomer)
<EMI ID = 390.1> syn)
<EMI ID = 391.1>
(24) 7- [2-benzhydryloxycarbonylmethoxyimino- iodide
2- (2-formamidoth.iazol-4-yl) acetamidoJ-3- [(Z) -2- (1-
<EMI ID = 392.1>
benzhydryl carboxylate (syn isomer)
IR (Nujol): 3300, 1780, 1670, .1610, 1535, 1280, <EMI ID = 393.1>
<EMI ID = 394.1> <EMI ID = 395.1> <EMI ID = 396.1>
6.67-6.87 (2H, m), 6.92 (1H, s), 7.0-7.63 (12H, m), 7.63-8.83 (3H, m), 8, 5 (1H, s), 9.68 (1H, d, J = 8Hz)
(48) 7- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-cyclopen-
<EMI ID = 397.1> <EMI ID = 398.1>
3.57-4.27 (2H, m), 5.25 (1H, d, J = 5Hz),
5.92 (1H, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6.75 (1H, d, J = 11Hz), 6.87 (1H, s), 7.07-7.62 (11H, m), 7.93-9.06
<EMI ID = 399.1> <EMI ID = 400.1>
1-acetoxyethyl carboxylate (syn isomer)
IR (Nujol): 3300, 1760, 1780, 1670, 1240; 1210,
<EMI ID = 401.1>
EXAMPLE 27
To a suspension of 7-formamido-3- [(Z) -2- (3-
<EMI ID = 402.1>
concentrated hydrochloric acid (40.7 rrol). The mixture was heated to 30-35 [deg.] C for 2 hours. The mixture was poured into
<EMI ID = 403.1>
sodium bicarbonate. The organic layer was separated, washed with water and a saturated aqueous solution of sodium chloride in turn, dried over magnesium sulfate. <EMI ID = 404.1>
The following compounds have been obtained in a manner
<EMI ID = 405.1>
EXAMPLE 29
<EMI ID = 406.1>
cesium (0.31 g). The mixture was stirred for 20 minutes at room temperature and 1-bromoethyl acetate
<EMI ID = 407.1>
for 1 hour, the reaction mixture was poured into ethyl acetate (120 ml) and the insoluble matter
was removed by filtration. The filtrate was washed with <EMI ID = 408.1>
sodium chloride successively and dried on sul-
<EMI ID = 409.1>
distillation under reduced pressure, and the residue was sprayed with diisopropyl ether to give
<EMI ID = 410.1>
2, 02 (3H, s), 3.97 (2H, d-d, J = 18Hz, 24Hz), 4.62 (2H, d, J = 5Hz), 5.26 (1H, d, J = 5Hz),
<EMI ID = 411.1>
EXAMPLE 30
The following compounds were obtained in a manner similar to that of Example 29.
(1) 7-amino-3 - [(Z) -2- (3-pyridyl) vinylthio] -3-cephem-
Benzhydryl 4-carboxylate
<EMI ID = 412.1> (syn isomer)
<EMI ID = 413.1>
syn)
IR (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1675, 1610, 1530,
<EMI ID = 414.1> <EMI ID = 415.1>
<EMI ID = 416.1>
mother syn)
<EMI ID = 417.1> <EMI ID = 418.1>
benzhydryl late (syn isomer)
IR (Nujol): 3300, 1780, 1670, 1610.1535,
<EMI ID = 419.1>
dd, J = 8Hz, 5Hz), 6.75 (1H, d, J = 10Hz),
6.87 (3H, s), 7.03 (1H, d, J = 10Hz), 7.00-9.05
<EMI ID = 420.1>
<EMI ID = 421.1>
8.5 (1H, s), 9.68 (1H, d, J 8 8Hz)
(34) 7- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2-cyclopentylo-
<EMI ID = 422.1>
5.90 (1H, dd, J = 5Hz, 9Hz), 6.50-7.05 (2H, m), 6.90 (1H, s), 7.05-7.90 (13H, m), 7.90-8.80
<EMI ID = 423.1> <EMI ID = 424.1>
5.28 (1H, d, J = 4Hz), 5.00 (1H, dd, J = 4Hz, 8Hz), 6.67-6.87 (2H, -m), 6.92 (1H, s) , 7.0-7.63 (12H, m), 7.63-8.82 (3H, -m), 9.68 (1H, d, J = 8Hz) Preparation 19
The following compound was obtained in a manner similar to that of Preparation 3.
<EMI ID = 425.1>
8.50 (1H, d, J = 3Hz)
Preparation 20
The following compound was obtained in a manner similar to that of Preparation 5.
<EMI ID = 426.1>
in tetrahydrofuran (5 ml) between -60 and -70 [deg.] C. After the mixture was stirred for 30 minutes at -65 [deg.] C, the mixture was poured into a solution of silver nitrate
(8.46 g) in a mixture of water (20 ml) and methanol (80
<EMI ID = 427.1>
and adjusted to pH 6.5 with dilute hydrochloric acid. The precipitate was collected by filtration, washed with water, methanol and diethyl ether successively and dried to give vinylthio silver (7.41 g). Preparation 22
2-Chloroethanol (0.83 ml) was reacted with sodium azothhydride in an aqueous sodium hydroxide solution (1.25 N, 30 ml) for 3.5 hours at 50 [deg.] C and sodium sulfate was added thereto. The mixture was extracted with methylene chloride. The extracts were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give 2-azidoethanol (580 mg).
<EMI ID = 428.1>
Preparation 23
In a solution of 2-azidoethanol (0.9 g) in
<EMI ID = 429.1>
stirred between -40 and -30 [deg.] C for 3 hours and washed with water. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate: and concentrated to give
<EMI ID = 430.1>
by ice. The resulting mixture was stirred for
1 hour at the same temperature and stirred for 2 hours
at room temperature. The resulting precipitate was removed by filtration. Acetate was added to the filtrate.
<EMI ID = 431.1>
The solvent was distilled off and the residue was subjected to column chromatography on silica gel (120 g) and eluted with a mixture of ethyl acetate
<EMI ID = 432.1>
the desired compound were combined and concentrated in vacuo to give 7- [2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -3-
<EMI ID = 433.1>
benzhydryl CI phem-4-carboxylate, 10 g).
IR (Nujol): 3300, 1780, 1730, 1670, 1520, 1495,
<EMI ID = 434.1>
EXAMPLE 32
The following compounds were obtained in a manner similar to that of Examples 1-5 and 31.
<EMI ID = 435.1>
the (syn isomer)
IR (Nujol): 3350, 3150,1780, 1670, 1630, 1565,
<EMI ID = 436.1>
(syn isomer)
m.p. : 192 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 437.1> <EMI ID = 438.1>
m.p. : 145 [deg.] C (decomposition)
IR (Nujol). 3270, 2210, 1750, 1710, 1660,
<EMI ID = 439.1>
(syn isomer)
m.p. : 145 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 440.1>
P-nitrobenzyl 4-carhoxylate
IR (Nujol): 3280, 1970, 1705, 1665, 1540,
<EMI ID = 441.1>
4.82 (2H, s) ,. 5.20 (1H, d, J 5 5Hz), 5.27
(2H, s), 5.33 (2H, s), 5.42 (1H, d, J = 16Hz),
<EMI ID = 442.1> <EMI ID = 443.1>
m.p. : 185 - 195 [deg.] C (decomposition)
IR (Nujol): 3450-3150, 3300, 1775, 1680, 1615,
<EMI ID = 444.1>
3.93 (3H, s), 5.28 (1H, d, J = 5Hz), 5.95
(1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6.72 (2H, s), 6.94
<EMI ID = 445.1> <EMI ID = 446.1>
syn)
IR (Nujol): 3400, 3150,1780, 1660, 1540, 1280,
1220 cm
(21) 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyimino- acid
<EMI ID = 447.1>
m.p. : 177-182 [deg.] C (decomposition)
IR (Nujol): 3300, 3200, 1770, 1670, 1620, 1535,
<EMI ID = 448.1>
benzhydryl phem-4-carboxylate (syn isomer)
IR (Nujol): 3300, 3150,1780, 1670, 1610, 1535,
<EMI ID = 449.1>
Benzhydryl 4-carboxylate (syn isomer)
IR (N � jol): 3250, 3150, 1780, 1690, 1650, 1550,
<EMI ID = 450.1> <EMI ID = 451.1>
benzhydryl cephem-4-carboxylate (syn isomer)
IR (Nujol). 3300, 3150,1780, 1670, 1610, 1530,
<EMI ID = 452.1>
s), 3.73 and 4.12 (2H, ABq, J = 18Hz),
4.20 (2H, q, J = 7Hz), 5.25 (1H, d, J = 5Hz),
<EMI ID = 453.1>
6.90 (1H, s), 7.1-7, 8 (12H, m), 8.09 (2H, large s), 8.4-8.5 (1H, m), 9.60 (1H , d, J = 8Hz)
<EMI ID = 454.1>
m.p. : 165-170 [deg.] C (decomposition)
IR (Nujol): 3400-3100, 1760, 1630,1600, 1510,
<EMI ID = 455.1>
the (syn isomer)
IR (Najol): 3250, 3150, 1780, 1730, 1655, 1525,
<EMI ID = 456.1> 5.6-6.0 (2H, m), 6.0-6.3 (1H, -m), 6.78 (2H, <EMI ID = 457.1>
carboxylic
m.p .: 100-110 [deg.] C (decomposition)
IR (Nujol): 3200, 1770, 1670-1520, 1600, 1340,
<EMI ID = 458.1>
syn)
m.p. : 195-205 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 459.1>
acetamido) thiazol-4-yl} acetamido] -3-vinylthio-3-cephem4-carboxylic (syn-isomer)
<EMI ID = 460.1>
p-nitrobenzyl carboxylate (syn isomer)
IR (Nujol): 3230, 1775,1725, 1700, 1655, 1520,
<EMI ID = 461.1> <EMI ID = 462.1> syn).
<EMI ID = 463.1>
8.37 (1H, d, J = 3Hz), 8.43 (1H, s), 9.65 (1H, d, J = 8Hz)
<EMI ID = 464.1> <EMI ID = 465.1>
rature and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction mixture was poured into acetone (150 ml) to give a precipitate, which was collected by filtration and dried to give a powder. The powder was dissolved in a mixture of tetrahydrofuran (50 ml) and water (30 ml). The mixture
<EMI ID = 466.1>
was subjected to column chromatography on a macroporous nonionic adsorption resin called "Diaion
<EMI ID = 467.1>
water, the elution was carried out with a 10% aqueous solution of isopropyl alcohol. The eluates containing the desired compound were combined, evaporated to remove isopropyl alcohol under reduced pressure and the
<EMI ID = 468.1>
(syn isomer) (0.59 g).
<EMI ID = 469.1>
9.30 (1H, d, J = 8Hz).
EXAMPLE 34
<EMI ID = 470.1>
<EMI ID = 471.1>
night. The mixture was evaporated in vacuo to give a residue. The residue was subjected to column chromatography on silica gel and eluted with a mixture of ethyl acetate and tetrahydrofuran (1: 1). The fractions containing the desired compound were combined
<EMI ID = 472.1>
EXAMPLE 35
The following camps were obtained in a manner similar to that of Examples 7, 8, 33 and 34.
<EMI ID = 473.1>
m.p. : 185-195 [deg.] C (decomposition)
IR (Nujol): 3450-3150, 3300, 1775, 1680, 1615,
<EMI ID = 474.1>
2.67 (3H, s), 3.01 and 3.58 (2H, ABq, J = 18Hz), 4.09 (2H, q, J = 7Hz), 4.20 (3H, s), 4, 94 (1H, d, J = 5Hz), 5.48 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),
6.50 (1H, d, J = llHz), 6.81 (1H, d, J = llHz), 7.79 (1H, d, J = 8Hz), 8.06 (2H, large s),
8.22 (1H, dd, J = l, 5Hz and 8Hz), 9.08 (1H, d,
<EMI ID = 475.1>
cephem-4-carboxylate (syn isomer)
m.p. : 190-195 [deg.] C (decomposition) IR (Nujol): 3300, 3200, 1770, 1660, 1610, 1530,
1340 cm - <1>
<EMI ID = 476.1>
syn)
IR (Nujol): 3400, 3150, 1780, 1660, 1540, 1280,
<EMI ID = 477.1>
m.p. : 165-170 [deg.] C (decomposition)
IR (Nujol): 3400-3100, 1760, 1630, 1600, 1510,
<EMI ID = 478.1>
(syn isomer)
IR (Nujol): 3250, 3150, 1780, 1730, 1655,
<EMI ID = 479.1> <EMI ID = 480.1>
9.75 (1H, d, J = 8Hz)
(11) 7- [2-allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-) iodide
<EMI ID = 481.1>
(1H, d, J = 8Hz), 8.21 (1H, d, J = 8Hz), 8.40 (1H, s), 8.85 (1H, s), 9.60 (1H, d, J = 8Hz)
<EMI ID = 482.1> EXAMPLE 36
<EMI ID = 483.1>
benzhydryl (syn isomer) (2.9 g) in methanol (15 ml) concentrated hydrochloric acid (1.04 ml) was added
at room temperature and the mixture was stirred between
33 and 35 [deg.] C for 2 hours. The reaction mixture was poured into ethyl acetate (250 ml) to give a precipitate, which was collected by filtration and dried to give 7- [2- (2-aminothia- iodide hydrochloride)
<EMI ID = 484.1>
benzhydryl (syn isomer) (2.53 g).
IR (Nujol): 3350, 3150,1780, 1670, 1630,
<EMI ID = 485.1>
3.93 (3H, s), 4.27 (3H, s), 5.32 (1H, d, J = 5Hz), 5.92 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6.82
(1H, d, J = llHz), 6.95 (1H, s), 6.98 (1H, s �, 7.18 (1H, d, J = llHz), 7.1-7.7 (10H, m),
<EMI ID = 486.1>
9.90 (1H, d, J = 8Hz)
EXAMPLE 37
<EMI ID = 487.1>
Nylthio-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) (1 g) and sodium acetate (1.41 g) in water (21 ml) was stirred. at room temperature overnight. The mixture was set to
<EMI ID = 488.1>
precipitate. The precipitate was collected by filtration, washed with water and dried over phosphorus pentoxide to give 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-carbo- acid.
<EMI ID = 489.1> <EMI ID = 490.1>
5.67 (1H, ad, J = 5Hz, 8Hz), 6.53 (1H, dd, J = 17Hz, 10Hz), 6.68 (1H, s), and 9.35 (1H, d, J = 8Hz).
EXAMPLE 38
The following compounds were obtained in a manner similar to that of Examples 10, 11, 36 and 37.
<EMI ID = 491.1>
<EMI ID = 492.1>
that (syn isomer)
m.p. : 145 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 493.1>
m.p. : 179-185 [deg.] C (decomposition)
IR (Nujol): 3300, 3200, 1775, 1680, 1620,
<EMI ID = 494.1>
syn)
IR (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1670, 1610, 1600,
<EMI ID = 495.1>
cephem-4-carboxylic (syn isomer) <EMI ID = 496.1>
J = 5Hz), 5.87 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6.77
(2H, s), 6.71 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.0-7.8
<EMI ID = 497.1>
IR (Nujol) 3300, 3150,1780, 1670, 1610,
<EMI ID = 498.1>
<EMI ID = 499.1>
m.p. : 165-170 [deg.] C (decomposition)
IR (Nujol): 3400-3100, 1760, 1630, 1600, 1510,
<EMI ID = 500.1>
(syn isomer)
IR (N-ujol) 3250, 3150, 1780, 1730, 1655, 1525, <EMI ID = 501.1>
carboxylic
m.p. : 100-110 [deg.] C (decomposition)
IR (Nujol): 3200, 1770, 1670-1520, 1600, 1340,
<EMI ID = 502.1>
J = 5ffz), 5.72 (1H, dd, J = 5Hz and 8Hz),
6.25 and 6.30 (1H, s), 6.75 (2H, s), 7.3-7.6
<EMI ID = 503.1>
(syn isomer)
m.p. : 195-205 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 504.1>
3.77 (3H, s), 5.14 (1H, d, J = 5Hz), 5.36 (1H, d, J = 17Hz), 5.45 (1H, d, J = 9Hz), 5, 69 (1H, dd, J = 5Hz and 8Hz), 6.59 (1H, dd, J = 9Hz and
17Hz), 6.68 (1H, s), 7.12 (2H, large s), 9.53
(1H, d, J = 8Hz)
<EMI ID = 505.1>
syn)
<EMI ID = 506.1>
<EMI ID = 507.1> <EMI ID = 508.1>
(3H, s), 4.20 (3H, s), 5.27 (1H, d, J = 5 z), 5.86 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6.83 (1H, s),
<EMI ID = 509.1>
(1H, s), 9.67 (1H, d, J = 8Hz)
(23) 7- [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-ethoxyimino-
<EMI ID = 510.1> <EMI ID = 511.1>
5.65-6.0 (1H, -m), 6.65 (2H, m), 6.83 (1H, s), 6.90-7.70 (13H, m), 8.35 (1H , large s),
<EMI ID = 512.1>
dinio) vinylthio] -3-cephem-4-benzhydryl carboxylate
(syn isomer) (1 g) in a mixture of anisol (4 ml) and trifluoroacetic acid (5.5 ml) while cooling with ice, the mixture was stirred for 1 hour at room temperature and poured out in diisopropyl ether
<EMI ID = 513.1>
with diisopropyl ether, and dissolved in a mixture of ethyl acetate and an aqueous solution of sodium bicarbonate at a pH of 7. The aqueous layer was separated and concentrated to. that the ethyl acetate has been removed. This solution was subjected to column chromatography on a macroporous non-ionic adsorption resin called "Diaion HP-20". After the column has been <EMI ID = 514.1>
containing the desired compound were collected, evaporated to remove the isopropyl alcohol under. reduced pressure and
<EMI ID = 515.1>
(3H, s), 4.15 (2H, g, J = 7Hz, 13Hz),
<EMI ID = 516.1>
9.15 (1H, s)
EXAMPLE 40
<EMI ID = 517.1>
acetic (5.0-ml) by cooling with ice and
the mixture was stirred at the same temperature for
a half hour. The mixture was added dropwise
with diethyl ether. The precipitates were collected by filtration and washed with diethyl ether. The precipitates were added to a mixture of water and ethyl acetate with stirring, and the mixture was adjusted
at a pH of 7 with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The aqueous layer was separated and concentrated until the ethyl acetate was removed. This solution was subjected to column chromatography on an inacroporous nonionic adsorption resin called "Diaion HP-20" (30 ml). After the column
was washed with water, elution was carried out with a 4-15% aqueous solution of isopropyl alcohol. The eluates containing the desired compound were combined, evaporated to remove isopropyl alcohol under reduced pressure and lyophilized to give 7- [2- (2.-amino-
<EMI ID = 518.1>
m.p. : 145 "C (decomposition)
EXAMPLE 41
<EMI ID = 519.1>
p-nitrobenzyl vinylthio-3-cephem-4-carboxylate (300 mg) was hydrogenated in the presence of 10% palladium on car-
<EMI ID = 520.1>
methanol (1.5 ml) and acetic acid (0.033 ml) at room temperature for 3 hours under a hydrogen pressure of 1 atmosphere. The catalyst was removed by filtration and washed with methanol. The filtrate and the washes were combined and concentrated in vacuo. The residue
<EMI ID = 521.1>
at pH 7. The aqueous layer was separated, adjusted to pH 7 with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, concentrated in vacuo and triturated with diisopropyl ether to give
<EMI ID = 522.1>
m.p. : 145 [deg.] C (decomposition)
IR (Nujol): 3270, 2210, 1750, 1710, 1660,
<EMI ID = 523.1> <EMI ID = 524.1>
EXAMPLE 4 2
The following compounds? were obtained in a manner similar to that of Examples 13-17, 40 and 41.
<EMI ID = 525.1> m.p. : 190-200 [deg.] C (decomposition)
IR (Nujol): 3400-3150, 3300, 1760, 1670, 1600,
<EMI ID = 526.1>
(syn isomer)
m.p. : 192 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 527.1>
that (syn isomer)
m.p. : 145 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 528.1>
3.84 (2H, ABq, J = 18Hz), 4.11 (2H, q, J = 7Hz),
<EMI ID = 529.1> m.p. : 185-195 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 530.1>
NMR (DMSO-d6, 5): 2.50 (3H, s), 3.65 and 4.06
<EMI ID = 531.1>
3-cephem-4-carboxylate (syn isomer)
m.p. : 190-195 [deg.] C (decomposition)
IR (N � jol): 3300, 3200, 1770, 1660, 1610, 1530,
<EMI ID = 532.1>
NMR (DMSO-d6, - 5): 2.68 (3H, s), 3.02 and 3.64
<EMI ID = 533.1>
8Hz), 6.55 (1H, d, J = llHz), 6.62 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = llHz), 7.16 (2H, large s), 7, 7-7.9 (1H, m), 8.1-8.4 (1H, m), 9.13 (1H,
<EMI ID = 534.1> <EMI ID = 535.1>
IR (Nujol): 3300, 3150, 1770, 1670, 1610,
1530, 1290 ci '
<EMI ID = 536.1>
(2H, s), 3.67 and 4.12 (2H, ABq, J = 18Hz), 4.19 (2H, q, J = 7Hz), 5.23 (1H, d, J = 5Hz), 5 , 86 (1H, dd, J = 5Hz and 8Hz), 6.80 (2H, wide s), 7.47 (1H, d, J = 8Hz), 8.00 (1H, dd, J = 2Hz and 8Hz ), 8.05
(2H, large s), 8.60 (1H, d, J = 2Hz), 9.58 (1H, J = 8Hz)
<EMI ID = 537.1>
syn)
m.p. : 165-170 [deg.] C (decomposition)
IR (Nujol): 3400-3100, 1760, 1630, 1600, 1510,
<EMI ID = 538.1>
5.71 (1H, d, J = 5Hz), 6.68 (1H, d, J = 12Hz), 6.95 (1H, d, J = 12Hz), 7.8-8.3 (3H, m ),
<EMI ID = 539.1> <EMI ID = 540.1>
dd, J = 5Hz and 8Hz), 6, 52 (1H, dd, J = 10Hz and
17Hz), 7, 13 (5H, s), 8.93 (1H, d, J = 8Hz)
<EMI ID = 541.1>
syn)
m.p. : 195-205 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 542.1>
4-carboxylic (syn isomer)
IR (Nujol). 3200, 1775,1720, 1655, 1520, 1265,
<EMI ID = 543.1>
3.85 (3H, s), 5.12 (1H, d, J = 5Hz), 5.33
(1H, d, J = 16Hz), 5.42 (1H, d, J = 9Hz),
5.68 (1H, dd, J = 5Hz, and 8Hz), 6.52 (1H, dd,
<EMI ID = 544.1>
9.57 (1H, d, J = 8Hz)
(16) 7- [2-allyloxyi-mino-2- (2-aminothiazol-4-yl) -
<EMI ID = 545.1> <EMI ID = 546.1>
cephem-4-carboxylate (syn isomer)
m.p. : 150 [deg.] C
<EMI ID = 547.1>
(3H, s), 4.07 (2H, q, J = 7Hz, 13Hz), 4.23
(3H, s), 5.0 (1H, d, J = 5Hz), 5.50 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6.55, 6.85 (2H, ABq, J = llHz) , 6.60 (1H, s), 7.10 (2H, large s), 7.80 (1H, d, J = 8Hz), 8.25 (1H, d, J = 8Hz), 9, 10 ( 1H, s), 9.30 (1H, d, J = 8Hz)
(18) 7- [2-allyloxyimino-2- (5-amino-1,2,4-) acid
<EMI ID = 548.1>
J = 5Hz), 5.1-5.5 (3H, m), 5.7-6.2 (2H, m),
<EMI ID = 549.1>
J = 8Hz), 8.35 (1H, d, J = 8Hz), 8.67 (1H, s), 9.52 (1H, d, J = 8Hz)
<EMI ID = 550.1>
cephem-4-carboxylic (syn isomer)
m.p. : 145 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 551.1> <EMI ID = 552.1>
syn) (2.3 g) was hydrogenated in the presence of 5% palladium on carbon in -a mixture of tetrahydrofuran (100 ml), ethanol (11.5 ml) and phosphate buffer solution-
<EMI ID = 553.1>
for 5 hours under a hydrogen pressure of 1 atmosphere. The catalyst was removed by filtration and washed with ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate successively. The filtrate and the washes were combined and adjusted to a pH of 8 with dilute hydrochloric acid. The aqueous layer has been separated
<EMI ID = 554.1>
diluted and washed with ethyl acetate. The aqueous layer was adjusted to pH 2 with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract has
was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, concentrated in vacuo and triturated with diisopropyl ether to give
<EMI ID = 555.1>
4 (-carboxylic (syn isomer). (1.05 g).
<EMI ID = 556.1>
<EMI ID = 557.1>
16Hz), 7.46 (1H, s), 9.56 (1H, d, J = 8Hz)
EXAMPLE 44
The following compounds were obtained in a manner similar to that of Examples 19 and 43.
<EMI ID = 558.1>
(syn isomer)
m.p. : 192 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 559.1>
m.p. : 165-170 [deg.] C (decomposition)
IR (Nujol): 3400-3100, 1760, 1630, 1600, 1510,
<EMI ID = 560.1>
EXAMPLE 45
To a solution of N, N-diisopropylamine (0.65 ml) in tetrahydrofuran (7 ml) was added n-butylli-
<EMI ID = 561.1>
The mixture was stirred for 30 minutes at 0 [deg.] C. In the solution was added a solution of 2-etho � -1,3-oxathiola-
<EMI ID = 562.1>
The resulting mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature. The solution was added to, a solution
<EMI ID = 563.1>
-62 [deg.] C. After the mixture has been stirred for 15 minutes <EMI ID = 564.1> was washed with water, dried over magnesium sulfate
<EMI ID = 565.1>
column chromatography on silica gel and eluted with -a mixture of ethyl acetate and chloroform (1: 2). The fractions containing the desired compound were combined and concentrated in vacuo to give 7- [2- (5-
<EMI ID = 566.1>
3.93 (2H, ABq, J = 18Hz), 4.15 (2H, q, J = 7Hz), 5.18 (1H, d, J = 5Hz), 5.36 (2H, s), 5, 42 (1H, d, J = 15Hz), 5.50 (1H, d, J = 9Hz), 5.82 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6.62 (1H, dd, J = 9Hz , 15Hz),
<EMI ID = 567.1>
d, J = 8Hz), 9.44 (1H, d, J = 8Hz)
EXAMPLE 46
The following compounds were obtained in a manner similar to that of Examples 22-25.
(1) 7- [2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -3-hydroxy-
<EMI ID = 568.1>
Benzhydryl 4-carboxylate
IR (Nujol): 3300, 1780, 1730,1670, 1520,
<EMI ID = 569.1> <EMI ID = 570.1>
dryle (syn isomer)
IR (Nujol): 3350, 3150,1780, 1670, 1630, 1565,
<EMI ID = 571.1>
(syn isomer)
m.p. : 192 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 572.1>
m.p. : 145 [deg.] C (decomposition)
IR (Nujol): 3270, 2210, 1750, 1710, 1660,
<EMI ID = 573.1>
IR (Nujol): 3150,1780, 1710, 1690, 1230, <EMI ID = 574.1>
<EMI ID = 575.1>
(syn isomer)
m.p. : 145 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 576.1>
P-nitrobenzyl 4-carboxylate
IR (Nujol): 3280, 1970, 1705,1665, 1540,
<EMI ID = 577.1>
(2H, ABq, J = 18Hz), 5.14 (1H, d, J = 5Hz),
5.36 (2H, s), 5.43 (1H, d, J = 16Hz), 5.52
(1H, d, J = 10Hz), 5.67 (1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz),
<EMI ID = 578.1> IR (Nujol): 3450-3150, 3300, 1775, 1680, 1615,
- 1530, 1350 <EMI ID = 579.1>
P.f. : 190-195 [deg.] C (decomposition)
IR (Nujol): 3300,3200, 1770, 1660, 1610,
<EMI ID = 580.1>
(syn isomer)
IR (Nujol): 3400, 3150, 1780, 1660, 1540, 1280,
<EMI ID = 581.1>
m.p. : 177-182 [deg.] C (decomposition)
IR (Nujol): 3300, 3200, 1770, 1670, 1620, 1535,
<EMI ID = 582.1>
henzhydryl phem-4-carboxylate (syn isomer)
IR (Nujol): 3300, 3150 1780, 1670, 1610, 1535,
<EMI ID = 583.1> <EMI ID = 584.1>
m.p. : 175-180 [deg.] C (decomposition)
IR (Nujol): 3300, 3150,1770, 1670, 1610,
<EMI ID = 585.1>
benzhydryl cephem-4-carboxylate (syn isomer)
IR (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1670, 1610, 1530,
<EMI ID = 586.1>
m.p. : 165-170 [deg.] C (decomposition)
IR (Nujol): 3400-3100, 1760, 1630, 1600, 1510,
<EMI ID = 587.1>
(syn isomer)
IR (Nujol): 3250, 3150, 1780, 1730, 1655, 1525,
<EMI ID = 588.1>
4-carboxylic <EMI ID = 589.1>
mother syn)
m.p. : 195-205 "C '(decomposition)
<EMI ID = 590.1>
p-nitrobenzyl carboxylate (syn isomer)
IR (Nujol): 3230, 1775,1725, 1700, 1655, 1520,
<EMI ID = 591.1> <EMI ID = 592.1>
(3H, s), 5.28 (1H, d, J = 5Hz), 5.90 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6.70, 7.05 (2.H, ABq, J = llHz),
<EMI ID = 593.1> <EMI ID = 594.1>
Benzhydryl 4-carb.oxylate (syn isomer)
<EMI ID = 595.1>
<EMI ID = 596.1>
(49) p-nitrobenzyl 7-amino-3-vinylthio-3-cephem4-carboxylate hydrochloride
<EMI ID = 597.1>
EXAMPLE 47
To a suspension of 7-formamido-3 - [(Z) -2- (2-
<EMI ID = 598.1>
for 2.5 hours. The reaction mixture was poured into a mixture of cold water (250: ml), tetrahydro-
<EMI ID = 599.1>
The resulting was adjusted to pH 7 with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The separated organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and <EMI ID = 600.1>
EXAMPLE 4 8
A -a suspension of phosphorus pentachloride
<EMI ID = 601.1>
mixture was stirred for 1 hour while cooling with ice and to the mixture -methanol (0.38 ml) was added at -30 [deg.] C, and the mixture was stirred for 2 hours between -15 and -20 [deg.] C. Water (0.4 ml) was added thereto while cooling with ice. Diisopropyl ether
<EMI ID = 602.1>
you. The precipitate was combined, washed with water and diisopropyl ether successively and dried over phosphorus pentoxide to give p-nitrobenzyl 7-amino-3-vinylthio-3-cephem-4-carboxylate hydrochloride (181 Eg).
<EMI ID = 603.1>
(4H, ABq, J = 8Hz)
EXAMPLE 49
The following compounds have been obtained from a
<EMI ID = 604.1>
<EMI ID = 605.1>
(syn isomer)
IR (Nujol) 3350, 3150, 1780, 1670, 1630,
<EMI ID = 606.1>
P-nitrobenzyl 4-carboxylate
IR (Nujol): 3280, 1970, 1705, 1665, 1540,
<EMI ID = 607.1> <EMI ID = 608.1>
syn)
IR (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1670, 1610, 1600,
<EMI ID = 609.1>
syn)
IR (Nujol): 3400, 3150, 1780, 1660, 1540,
<EMI ID = 610.1>
Benzhydryl 4-carboxylate (syn isomer)
IR (Nujol) 3300, 3150, 1780, 1670, 1610,
<EMI ID = 611.1>
Benzhydryl 4-carboxylate (syn isomer)
IR (Nujol): 3250, 3150,1780, 1690, 1650,
<EMI ID = 612.1> <EMI ID = 613.1>
d, J = 8Hz), 8.21 (1H, d, J = 8Hz), 8.40 (1H, s), 8.85 (1H, s), 9.60 (1H, d, J = 8Hz)
<EMI ID = 614.1> <EMI ID = 615.1>
Benzhydryl 4-carboxylate (syn isomer)
<EMI ID = 616.1>
<EMI ID = 617.1>
(27) p-nitrobenzyl 7-amino-3-vinylthio-3-cephem4-earboxylate hydrochloride
<EMI ID = 618.1>
The present invention is not limited to the exemplary embodiments which have just been described, it is on the contrary liable to modifications and variants which will appear to those skilled in the art.
RESELL! CATIONS
1 - Compound of cephem characterized in that it has the formula:
<EMI ID = 619.1>
<EMI ID = 620.1>
R <2> is hydrogen an aryl group which may have a
or more suitable substituents, a heterocyclic group which may have one or more suitable substituents or the cyano group, and
R is the carboxy group or the protected carboxy group, and its pharmaceutically acceptable salt.