BE898249A - Nouvelles céphalosporines, procédés pour les préparer, agents antibactériens les contenant, intermédiaires pour leur préparation, et procédé de préparation des intermédiaires - Google Patents

Nouvelles céphalosporines, procédés pour les préparer, agents antibactériens les contenant, intermédiaires pour leur préparation, et procédé de préparation des intermédiaires Download PDF

Info

Publication number
BE898249A
BE898249A BE0/211891A BE211891A BE898249A BE 898249 A BE898249 A BE 898249A BE 0/211891 A BE0/211891 A BE 0/211891A BE 211891 A BE211891 A BE 211891A BE 898249 A BE898249 A BE 898249A
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
formula
salt
group
radical
acid
Prior art date
Application number
BE0/211891A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP57200382A external-priority patent/JPS5993085A/ja
Priority claimed from JP58067871A external-priority patent/JPS59193893A/ja
Priority claimed from JP58199945A external-priority patent/JPS6092293A/ja
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of BE898249A publication Critical patent/BE898249A/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Nouvelles céphalosporines dans la formule (I) desquelles R2 est 2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazinyle, 2-oxo-1, 2-dihydropyrazinyle, 3,6-dioxo-1, 2, 3,6-tétrahydropyrazinyle ou 6-oxo-1, 6-dihydropyridazinyle, -A- représente un groupement -CH2- ou un groupement C=NmOR18, dans laquelle R18 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitué, un groupement protecteur de la fonction hydroxyle, ou bien un groupement de formule (II) et la liaison signifie que le composé peut etre un isomère syn ou un isomère anti ou un mélange des deux.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  La Société dite : TOYAMA CHEMICAL CO., LTD à Tokyo 
 EMI1.1 
 (Japon) - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - : - "Nouvelles les préparer, agents antibactériens les contenant, intermédiaires pour leur préparation, et procédé de préparation des intermédiaires" 
 EMI1.2 
 ¯8¯8¯8¯8¯8¯8¯8¯8¯8¯8¯8¯8¯8¯8¯8¯8¯8- ................. 



  C. I. : Demandes de brevets japonais no 200382/82 déposée le 17 novembre 1982, no 67871/83 déposée le 19 avril 1983 et no   199945/8     déposée   le 27 octobre 1983. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Nouvelles céphalosporines, procédés pour les préparer, agents antibactériens les contenant, intermédiaires pour leur préparation, et procédé de préparation des intermédiaires
La présente invention concerne de nouvelles céphalosporines, des procédés pour les préparer, des agents antibactériens contenant lesdites nouvelles céphalosporines, des intermédiaires permettant la préparation desdites céphalosporines, et un procédé de préparation desdits intermédiaires. 



   Les auteurs de la présente invention ont mené des recherches dans le but de découvrir des composés ayant un large spectre antibactérien, faisant preuve d'une excellente action antibactérienne contre les bactéries gram-positives et gram-négatives, stables vis-à-vis de la   ss-lactamase   produite par les bactéries, ayant une faible toxicité, et pouvant en même temps être bien absorbés par administration orale ou parentérale et ayant une excellente action thérapeutique sur les maladies des êtres humains et des animaux.

   A la suite de ces recherches, il a été découvert que de nouvelles céphalosporines, caractérisées en ce qu'un radical 2,3-dioxo- 1,2, 3,4-tétrahydropyrazinyle, 2-oxo-1,2-dihydropyrazinyle, 3,6-dioxo-1, 2,3, 6-tétrahydropyridazinyle ou 6-oxo- 1,6-dihydropyridazinyle, éventuellement substitué, est fixé au groupement exométhylène en position 3 du noyau céphem par l'intermédiaire d'une liaison carbone-azote, et en ce que le radical suivant est fixé sur le groupement amino en position 7, possédaient les excellentes propriétés susmentionnées : 
 EMI2.1 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 formule dans laquelle A, R4 et   R   répondent aux définitions ci-dessous. 



   C'est un objectif de la présente invention de procurer de nouvelles céphalosporines possédant les traits caractéristiques de constitution chimique susmentionnés et ayant un large spectre antibactérien, stables vis-àvis de   la'ss-lactamase   produite par les bactéries, ayant une faible toxicité, pouvant être bien absorbées par administration orale ou parentérale, et ayant une excellente action thérapeutique sur les maladies des êtres humains et des animaux. 



   C'est un autre objectif de la présente invention de procurer un procédé de préparation desdites céphalosporines nouvelles. 



   C'est un autre objectif de la présente invention de procurer un agent antibactérien contenant une desdites céphalosporines. 



   C'est encore un autre objectif de la présente invention de procurer des intermédiaires permettant la préparation desdites céphalosporines nouvelles, et de procurer un procédé de préparation desdits intermédiaires. 



   D'autres objectifs et avantages de la présente invention ressortiront à la lecture de la description qui va suivre. 



   Selon la présente invention, il est procuré une céphalosporine nouvelle, notamment une céphalosporine représentée par la formule suivante, ou un sel de celle-ci : 
 EMI3.1 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 formule dans laquelle un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction carboxyle R2 représente un radical de formule :

   
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 R13 ? i - N R 6' i O. dans lesquelles R représente un atome 
 EMI4.4 
 d'hydrogène, un groupement hydroxyle, nitro, carbamoyl, thiocarbamoyle, ou sulfamoyl, ou un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alcadiényle, cycloalkyle, cycloalcényle, cycloalcadiényle, aryle, aralkyle, acyle, alcoxy, alkylthio, acyloxy, cycloalkyloxy, aryloxy, alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle, acyloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, alkylsufonyle, cycloalkylsulfonyle, arylsulfonyle, hétérocycle-sulfonyle, alkylcarbamoyle, dialkylcarbamoyle, alkylthiocarbamoyle, dialkylthiocarbamoyle, acylcarbamoyle, acylthiocarbamoyle, alkylsulfonylcarbamoyle, arylsulfonylcarbamoyle, alkylsulfonylthiocarbamoyle, arylsulfonylthiocarbamoyle, alkylsulfamoyle, dialkylsulfamoyle, alcoxythiocarbonyle, alkylidèneamino, cycloalkylméthylèneamino, arylméthylèneamino,

   hétérocycle-méthylèneamino, ou hétérocyclique, éventuellement substitué, ou bien un groupement de formule 
 EMI4.5 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 (h d b. 16 17. ^ (chacun R R, peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien peuvent former un cycle avec l'atome d'azote qui leur est adjacent) 7 8 9 10 11 12 14 15. chacun de R, R, , , , , R et R, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, aralkyle 13 ou aryle, éventuellement substitué ;

   R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement carboxyle, sulfo, carbamoyl ou thiocarbamoyle, ou bien un radical alkyle, aralkyle, aryle, alcoxy, alkylthio, acyle, alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle, acyloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyle, arylsulfonyle, hétérocycle-sulfonyle, alkylcarbamoyle, dialkylcarbamoyle, alkylthiocarbamoyle, dialkylthiocarbamoyl, acylcarbamoyle, acylthiocarbamoyle, alkylsulfonylcarbamoyle, arylsulfonylcarbamoyle, alkylsulfonylthiocarbamoyle ou arylsulfonylthiocarbamoyle, éventuellement substitué ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy ; R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ;

   R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement amino éventuellement protégé ; et A représente 
 EMI5.2 
 un groupement de formule-chou un groupement de 
 EMI5.3 
 - j)-j0 formule un atome formule N dans laquelle R OR 
 EMI5.4 
 d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cyclo- alkyle, cycloalcényle, aralkyle, aryle, ou hétérocyclique, éventuellement substitué, ou bien un groupement protecteur 
 EMI5.5 
 de la fonction hydroxyle : ou bien un qroupement de 
 EMI5.6 
 0 0 formule (chacun qui peuvent X 20 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 être identiques ou différents, représente un groupement hydroxyle ou un radical alkyle, aralkyle, aryle, alcoxy, aralkyloxy ou aryloxy) ; et la liaison-signifie que le composé peut être un isomère syn ou un isomère anti ou un mélange des deux. 



   La présente invention procure également un procédé de préparation desdites céphalosporines et de leurs sels, des agents antibactériens contenant lesdites céphalosporines, des intermédiaires permettant la préparation desdites céphalosporines, et un procédé de préparation desdits intermédiaires. 



   L'invention va être décrite plus en détail ciaprès. 



   Dans l'ensemble de la présente description, sauf spécification contraire, le terme"alkyle"désigne un radical alkyle en   Cl-cl4   à chaîne droite ou ramifiée et comprend, par exemple, les radicaux méthyle, éthyle, npropyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, dodécyle, lauryle, et les radicaux similaires ; le terme"alcoxy" désigne un   radical-0-alkyle   dans lequel le radical alkyle est défini comme ci-dessus ; le terme"alkyle 
 EMI6.1 
 inférieur"désigne un radical alkyle en C1-CS l-c5 à cha' droite ou ramifiée et comprend, par exemple, les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, et les radicaux similaires ;

   le terme"alcoxy inférieur" désigne un   radical-0-alkyle   inférieur dans lequel le radical alkyle inférieur est défini comme ci-dessus ; le terme"acyle"désigne un radical formyle ; un radical alcanoyle en   C-Cc   comprenant, par exemple, les radicaux acétyle, propionyle, isovaléryle, pivaloyl, pentane- 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 carbonyle et les radicaux similaires ; un radical cycloalcane   enC-Cg carbonyle   comprenant, par exemple, les radicaux cyclopentylcarbonyle, cyclohexylcarbonyle et les radicaux similaires ; un radical aroyle comprenant, par exemple, les radicaux benzoyle, toluoyle, 2-naphtoyle et les radicaux similaires ; ou un radical hétérocycle-carbonyle comprenant, par exemple, les radicaux thénoyle, 3-furoyle, nicotinoyle et les radicaux similaires ;

   le terme"acyloxy"désigne un   radical-0-acyle   dans lequel le radical acyle est défini comme ci-dessus ; le   terme"alkylthio"désigne   un radical-S-alkyle dans lequel le radical alkyle est défini comme ci-dessus ; le   terme"alcényle"désigne   un radical alcényle en   C2-C10   et comprend, par exemple, les radicaux vinyle, allyle, isopropényle, 2-pentényle, butényle et les radicaux similaires ; le   terme"alcynyle"désigne   un radical alcynyle en    C2-C10   et comprend, par exemple, les radicaux éthynyle, 2-propynyle et les radicaux similaires ; le terme   "cycloalkyle"désigne   un radical cycloalkyle en C3-C7 et comprend, par exemple, les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et les radicaux similaires ;

   le terme"alcadiényle"désigne un radical alcadiényle en   C.-C.   et comprend, par exemple, les radicaux 1,3-butadiényle, 1,4-hexadiényle et les radicaux similaires ; le terme"cycloalcényle"désigne un radical cycloalcényle en   C-C-et   comprend, par exemple les radicaux cyclopentényle, cyclohexényle et les radicaux similaires ; le terme"cycloalcadiényle"désigne un radical cycloalcadiényle en   C-C. y   et comprend, par exemple, les radicaux cyclopentadiényle, cyclohexadiényle et les radicaux similaires ; le terme"aryle" comprend, par exemple, les radicaux phényle, naphtyle, indanyle et les radicaux similaires ; le terme"aralkyle" comprend, par exemple, les radicaux benzyle, 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 phénéthyle,   4-méthylbenzyle,   naphtylméthyle et les radicaux similaires ;

   le   terme"radical hétérocyclique"désigne   un radical hétérocyclique contenant au moins un hétéroatome choisi entre l'oxygène, l'azote et le soufre et comprend, par exemple, les radicaux furyle, thiényle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, thiatriazolyle, oxatriazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridyle,   4- (5-méthyl-2-pyrrolinyle),   4- (2-pyrrolinyle), N-méthylpipéridinyle, quinoléyle, phénazinyle, 1,3-benzodioxalanyle, benzofuryle, benzothiényle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, phtalidyle, coumarinyle et les radicaux similaires ; le terme"alkyle   hétérocyclique"désigne   un radical composé du radical hétérocyclique défini ci-dessus et du radical alkyle défini ci-dessus ;

   et le terme"atome d'halogène"comprend, par exemple les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode. 



   Dans les formules de la présente description, le symbole R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction carboxyle, et le groupement protecteur de la fonction carboxyle comprend ceux que l'on utilise de manière classique dans les domaines des pénicillines et des céphalosporines, par exemple un groupement formateur d'ester qui peut être éliminé par hydrogénation catalytique, par réduction chimique, ou par traitement dans d'autres conditions douces ; un groupement formateur d'ester qui peut être facilement éliminé dans un corps vivant ; ou bien un radical organo-silylé, un radical organo-phosphoré, ou un radical organo-étain, ou un radical similaire, qui peut être facilement éliminé par traitement avec de l'eau ou avec un alcool ; ainsi que divers autres groupements formateurs d'ester bien connus. 



   Parmi ces groupements protecteurs, on préfère les 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 suivants : (a) les radicaux alkyle, par exemple un radical alkyle en   C1-C4'   (b) les radicaux alkyle inférieur substitués dans lesquels au moins un des substituants est un atome d'halogène, un groupement nitro, ou un radical alcyl, alcoxy, oxo, cyano, hydroxyle, cycloalkyle, aryle, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyl, alcoxycarbonyle, 5-alkyl-2-oxo-1, 3dioxol-4-yle, 1-indanyle, 2-indanyle, furyle, pyridyle, 4-imidazolyle, phtalimido, succinimido, azétidino, aziridino, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, N-alkyl inférieur-pipérazino, pyrrolyle, pyrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, thiatriazolyle, oxatriazolyle, triazolyle, tétrazolyle, quinoléyle, phénazinyle, benzofuryle, benzothiényle,

   benzoxazolyle, benzothiazolyle, coumarinyle, 2,5diméthylpyrrolidino, 1,4, 5, 6-tétrahydropyrimidinyle, 4- 
 EMI9.1 
 méthylpipéridino, 2, 6-diméthylpipéridino, 4- 2-pyrrolinyle), 4- N-méthylpipéridinyle, 1,3-benzodioxolanyle, alkylamino, dialkylamino, acyloxy, acylthio, acylamino, dialkylaminocarbonyle, alcoxycarbonylamino, alcényloxy, aryloxy, aralkyloxy, cycloalkyloxy, cycloalcényloxy, hétérocycle-oxy, alcoxycarbonyloxy, alcényloxycarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, aralkyloxycarbonyloxy, hétérocycle-oxycarbonyloxy, alcényloxycarbonyle, aryloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle, cycloalcényloxycarbonyle, hétérocycle-oxycarbonyle ou alkylanilino, ou bien un radical alkylanilino substitué par un atome d'halogène, par un radical alkyle inférieur ou par un radical alcoxy inférieur, (c) un radical cycloalkyle   ;

     un radical cycloalkyle substitué par un radical alkyle inférieur ; ou un radical (2,2-di-alkyl inférieur-1,3-dioxol-4-yl) méthyle, (d) les radicaux alcényle, (e) les radicaux alcynyle, 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 (f) le radical phényle ; un radical phényle substitué dont au moins un des substituants est choisi parmi ceux qui ont été expressément énumérés dans le paragraphe (b) ci-dessus ; ou bien les radicaux aryle tels que ceux qui sont représentés par la formule : 
 EMI10.1 
 dans   laquelle-Y-est-CH=CH-O-,-CH=CH-S-,   -CH2CH2S-,-CH=N-CH=N-,-CH=CH-CH=CH-,-CO-CH=CH-CO-, ou-CO-CO-CH=CH-, ou bien un dérivé substitué de ces radicaux, dont les substituants sont choisis parmi ceux qui ont été expressément énumérés dans le paragraphe (b) ci-dessus, ou bien les radicaux aryle représentés par la formule :

   
 EMI10.2 
 
 EMI10.3 
 1 dans un groupement alkylène inférieur telque-(CH)-.-ou-(CH),, ou bien un dérivé substitué de ces radicaux, dont les substituants sont choisis parmi ceux qui ont été expressément énumérés dans le paragraphe (b) ci-dessus,   (g)   les radicaux aralkyle tels que les radicaux benzyle éventuellement substitués, dont les substituants sont choisis parmi ceux qui ont été expressément énumérés dans le paragraphe (b) ci-dessus, (h) les radicaux hétérocycliques éventuellement substitués dont au moins un des substituants est choisi parmi ceux qui ont été expressément énumérés dans le paragraphe (b) ci-dessus, (i) les radicaux indanyle ou phtalidyle éventuellement substitués, dont les substituants sont des radicaux méthyle ou des atomes d'halogène ;

   les radicaux tétrahydronaphtyle 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 éventuellement substitués, dont les substituants sont des radicaux méthyle ou des atomes d'halogène ; les radicaux trityle, cholestéryle,   bicyclo [4.   4. 0] décyle et les radicaux similaires, (j) les radicaux phtalidylidène-alkyle inférieur éventuellement substitués, dont les substituants sont des atomes d'halogène ou des radicaux alkyle inférieur. 



   Les radicaux protecteurs de la fonction carboxyle qui ont été mentionnés ci-dessus sont des exemples types, et le radical protecteur de la fonction carboxyle peut également être choisi parmi les autres groupements protecteurs qui sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique Nos 3.499. 909,3. 573.296 et 3.641. 018, et dans les demandes de brevets allemand publiées sous les Nos 2.301. 014, 2.253. 287 et 2.337. 105. 



   Parmi ces groupements protecteurs de la fonction carboxyle, on préfère les radicaux diphénylméthyle, 5alkyl inférieur-2-oxo-1,   3-dioxol-4-yl-alkyle inférieur,   acyloxyalkyle, acylthioalkyle, phtalidyle, indanyle, phényle, phtalidylidène-alkyle inférieur éventuellement substitués, ou bien les radicaux qui peuvent être facilement éliminés dans un corps vivant, tels que les radicaux représentés par les formules : 
 EMI11.1 
 - ) ) 1 R""R""R"" 
 EMI11.2 
 lesquelles représente un radical alkyle, alcényle, aryle, aralkyle, alicyclique ou hétérocyclique, 22 éventuellement substitué connu ;

   R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcényle, aryle, aralkyle, alicyclique ou hétérocyclique, éventuellement substitué connu ; 2 R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitué connu, ou bien un radical   22 22 de formule- (CH ) COOR (R a la même signification que   

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 ci-dessus et n est égal à 0, 1 ou 2) ; et m est égal à 0, 1 ou 2. 



  Plus précisément, on peut utiliser des radicaux 5-alkyl inférieur-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl-méthyle tels que les radicaux 5-méthyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl-méthyle, 5-éthyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl-méthyle, 5-propyl-2-oxo- 1, 3-dioxol-4-yl-méthyle et les radicaux similaires ; des radicaux acyloxyalkyle tels que les radicaux acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, valéryloxyméthyle, 1acétoxyéthyle, 1-acétoxy-n-propyle, 1-pivaloyloxy- éthyle, l-pivaloyloxy-n-propyle et les radicaux similaires ; les radicaux acylthioalkyle tels que les radicaux acétylthiométhyle, pivaloylthiométhyle, benzoylthiométhyle, para-chlorobenzoylthiométhyle, 1-acétylthioéthyle, 1-pivaloylthioéthyle, 1-benzoylthio- éthyle, 1- éthyle et les radicaux similaires ;

   des radicaux alcoxyméthyle tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, propoxyméthyle, isopropoxyméthyle, n-butyloxyméthyle et les radicaux similaires ; des radicaux alcoxycarbonyloxyalkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxyméthyle, éthoxycarbonyloxyméthyle, propoxycarbonyloxyméthyle, isopropoxycarbonyloxyméthyle, n-butoxycarbonyloxyméthyle, tertbutoxycarbonyloxyméthyle, 1-méthoxycarbonyloxyéthyle, 1- éthoxycarbonyloxyéthyle, 1-propoxycarbonyloxyéthyle, l-isopropoxycarbonyloxyéthyle, 1-tert-butoxycarbonyloxyéthyle, l-n-butoxycarbonyloxyéthyle et les radicaux similaires ; des radicaux alcoxycarbonylméthyle tels que les radicaux méthoxycarbonylméthyle, éthoxycarbonylméthyle et les radicaux similaires ; le radical phtalidyle ; le radical indanyle ; le radical phényle ;

   les radicaux phtalidylidènealkyle tels que les radicaux 2- éthyle, 2- éthyle, 2- éthyle, 2- 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 (phtalidylidène) éthyle et les radicaux similaires ; etc. 



  2 R2 représente un radical de formule : 
 EMI13.2 
 dans lesquelles R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, nitro, carbamoyl, thiocarbamoyle ou sulfamoyl, ou bien un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alcadiényle, cycloalkyle, cycloalcényle, cycloalcadiényle, aryle, aralkyle, acyle, alcoxy, alkylthio, acyloxy, cycloalkyloxy, aryloxy, alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle, acyloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyle, arylsulfonyle, hétérocycle-sulfonyle, alkylcarbamoyle, dialkylcarbamoyl, alkylthiocarbamoyle, dialkylthiocarbamoyle, acylcarbamoyle, acylthiocarbamoyle, alkylsulfonylcarbamoyle, arylsulfonylcarbamoyle, alkylsulfonylthiocarbamoyle, arylsulfonylthiocarbamoyle, alkylsulfamoyle, dialkylsulfamoyle, alcoxythiocarbonyle, alkylidèneamino, cycloalkylméthylèneamino, arylméthylèneamino,

   hétéro-   cycle-méthylèneamino   ou hétérocyclique, éventuellement substitué ; un groupement de formule 
 EMI13.3 
   1 1 *7      (chacun de R   et   R,   qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R et R forment un cycle avec l'atome d'azote qui leur est adjacent) ;

   chacun des substituants 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 7 8 9 lU 11 12 14 15. ^ R,R,R,R,R,R et R, qui peuvent identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, aralkyle ou aryle, 10 un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement carboxyle, sulfo, carbamoyl ou thiocarbamoyle, ou bien un radical alkyle, aralkyle, aryle, alcoxy, alkylthio, acyle, alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle, acyloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyle, arylsulfonyle, hétérocycle-sulfonyle, alkylcarbamoyle, dialkylcarbamoyle, alkylthiocarbamoyle, dialkylthiocarbamoyl, acylcarbamoyle, acylthiocarbamoyle, alkylsulfonylcarbamoyle, arylsulfonylcarbamoyle, alkylsulfonylthiocarbamoyle ou arylsulfonylthiocarbamoyle, éventuellement etR ci-dessus, le terme"cycloalkyloxy"désigne un radical-0cycloalkyle,

   le terme"aryloxy"désigne un radical-0aryle, le terme"alcoxycarbonyle"désigne un radical 
 EMI14.2 
 -C-O-alkyle, le terme"cycloalkyloxycarbonyle"désigne un 11 0 radical-C-0-cycloalkyle, le terme"acyloxycarbonyle" 8 désigne un radical-C-0-acyle, le terme"aralkyloxy- 0 carbonyle"désigne un radical-C-0-aralkyle, le terme 0 
 EMI14.3 
 "alkylsulfonyle"désigne un radical-SO le terme"cycloalkylsulfonyle"désigne un radical-SO-cycloalkyle, le terme"arylsulfonyle"désigne un radical-S02aryle, le terme"hétérocycle-sulfonyle"désigne - -hétérocycle, le terme"alkylcarbamoyle"désigne un 
 EMI14.4 
 radical-C-NH-alkyle, le terme"dialkylcarbamoyle"désigne il 0 
 EMI14.5 
 un radical de formule 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 alkyle - \ 0 alkyle 
 EMI15.2 
 le terme"alkylthiocarbamoyle"désigne un radical de 
 EMI15.3 
 formule-C-NH-alkyle,

   le terme"dialkylthiocarbamoyle" il S alkyle désigne un radical de formule-C-N, le terme 11 S alkyle "acylcarbamoyle"désigne un radical de formule-C-NH-acyle, ss 
 EMI15.4 
 le terme"acylthiocarbamoyle"désigne un radical de formule 
 EMI15.5 
 - le terme"alkylsulfonylcarbamoyle"désigne un Il S radical de formule-C-NH-SO-alkyle, le terme"arylg 8 sulfonylcarbamoyle"désigne un radical de formule-C-NH-SOll o 
 EMI15.6 
 aryle, le terme"alkylsulfonylthiocarbamoyle"désigne un 
 EMI15.7 
 radical de formule le terme"arylIl 2 S 
 EMI15.8 
 sulfonylthiocarbamoyle"désigne un radical de formule 
 EMI15.9 
 - -aryle, le terme"alkylsulfamoyle"désigne un l S 
 EMI15.10 
 radical de formule-SO-NH-alkyle, le terme"dialkylsulfamoyle"désigne un radical de formule 
 EMI15.11 
 alkyle SO SO,-N alkyle 
 EMI15.12 
 le terme"alcoxythiocarbonyle"désigne un radical de formule-C-O-alkyle,

   le terme"alkylidèneamino"désigne un S S radical de formule-N=CH-alkyle, le terme"cycloalkylméthylèneamino"désigne un radical de formule-N=CH-cyclo- 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 alkyle, le terme"arylméthylèneamino"désigne un radical de formule-N=CH-aryle, et le terme"hétérocycleméthvlèneamino"désicine-N=CH-hétérocvcl,--- 
 EMI16.2 
 R Les radicaux de formule *N\ 
 EMI16.3 
 laquelle R et les mêmes définitions que ci-dessus comprennent le radical amino, les radicaux alkylamino représentés par la formule-NH-alkyle, les radicaux 
 EMI16.4 
 alkyle dialkylamino représentés par la formule-N alkyle et les radicaux représentés par les formules -N,-N - Nb,-N ).

   alkyl,-N] IN-N/N=N ou '--../'--1'--1 -N - N 0, -N S02'-N ou - N=N - \=N 
 EMI16.5 
 Les substituants des différents radicaux mentionnés ci-dessus comprennent les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, aralkyle, aryle ou alcényle, le groupement hydroxyle, le groupement oxo, les radicaux alcoxy.

   alkylthio, les groupements nitro, cyano ou amino, les radicaux acyle les groupements carboxyle, carbamoyl, sulfo ou les radicaux alkylamino représentés par la formule-NH-alkyle, les radicaux dialkylamino 
 EMI16.6 
 alkyle représentés par la formule-N, les radicaux alkyle 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
 acylamino représentés par la formule-NH-acyle, les radicaux alcoxvcarbonvle représentés par la formule 
 EMI17.2 
 -C-O-alkyle, les radicaux acylalkyle, tels que les Il 0 
 EMI17.3 
 radicaux acétylméthyle, propionylméthyle et les radicaux similaires, les radicaux aminoalkyle tels que les radicaux aminométhyle, aminoéthyle et les radicaux similaires, les radicaux N-alkylaminoalkyle tels que les radicaux Nméthylaminométhyle, N-méthylaminoéthyle et les radicaux similaires, les radicaux N, N-dialkylaminoalkyle tels que les radicaux N,

   N-diméthylaminométhyle, N,   N-diméthylamino-   éthyle et les radicaux similaires, les radicaux hydroxyalkyle tels que les radicaux hydroxyméthyle, hydroxy- éthyle et les radicaux similaires, les radicaux hydroxyiminoalkyle tels que les radicaux hydroxyiminométhyle, hydroxyiminoéthyle et les radicaux similaires, les radicaux alcoxyalkyle tels que les radicaux méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, éthoxyméthyle, éthoxyéthyle et les radicaux similaires, les radicaux carboxyalkyle tels que les radicaux carboxyméthyle, carboxyéthyle et les radicaux similaires, les radicaux alcoxycarbonylalkyle tels que les radicaux méthoxycarbonylméthyle, méthoxycarbonyl- éthyle, éthoxycarbonylméthyle, éthoxycarbonyléthyle et les radicaux similaires, les radicaux aralkyloxycarbonylalkyle tels que les radicaux benzyloxycarbonylméthyle,

   benzyloxycarbonyléthyle et les radicaux similaires, les radicaux sulfoalkyle tels que les radicaux sulfométhyle, sulfoéthyle et les radicaux similaires, les radicaux sulfamoylalkyle tels que les radicaux   sulfamoylméthyle, sulfamoyléthyle   et les radicaux similaires, les radicaux carbamoylalkyle tels que les radicaux carbamoylméthyle, carbamoyléthyle et les radicaux similaires, les radicaux carbamoylalcényle tels que le radical carbamoylallyle et les radicaux similaires, les radicaux N-hydroxycarbamoyl- 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
 EMI18.1 
 allyle tels que j. 



  N-hydroxycarbamoyléthyle et les radicaux similaires, 
 EMI18.2 
 un radical de formule-c=c i zo 0 
 EMI18.3 
 représente un radical alkyle inférieur, etc. Les divers groupes mentionnés ci-dessus dans les définitions de R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 15 R &commat; R R, R, R, R, R &commat; R &commat; R et R sont éventuellement substitués par au moins un des substituants susmentionnés. Parmi les substituants ci-dessus, les groupements hydroxyle, amino et carboxyle sont éventuellement protégés par un groupement protecteur approprié ordinairement connu dans la technique.

   Les groupements protecteurs de la fonction hydroxyle 5 comprennent tous ceux qui peuvent être utilisés habituellement, tels que les radicaux acyle facilement éliminables, par exemple les radicaux benzyloxycarbonyle,
4-nitrobenzyloxycarbonyle, 4-bromobenzyloxycarbonyle, 4- méthoxybenzyloxycarbonyle, 3,4-diméthoxybenzyloxy-   0   carbonyle, 4- (phénylazo) benzyloxycarbonyle,   4- (4-   méthoxyphénylazo) benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle,
1,   1-diméthylpropoxycarbonyle,   isopropoxycarbonyle, diphényl- méthoxycarbonyle, 2,2, 2-trichloréthoxycarbonyle, 2,2, 2- 
 EMI18.4 
 tribrométhoxycarbonyle, 2-furfuryloxycarbonyle, 1-adamantyl- 5 oxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, 8 quinol- éiloxycarbonyle, formyle, acétyle, chloracétyle, benzoyle, trifluoracétyle et les radicaux similaires ;

   les radicaux alkylsulfonyl, par exemple les radicaux méthanesulfonyle, éthanesulfonyle et les radicaux   0   similaires ; les radicaux arylsulfonyle, par exemple les radicaux phénylsulfonyle, toluènesulfonyle et les radicaux similaires ; le radical benzyle ; le radical diphénylméthyle ; le radical trityle ; le radical méthoxy- méthyle ; le radical tétrahydropyranyle ; le radical 5 tétrahydrofuranyle ; le radical 2-nitrophénylthio ; le 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 radical 2,4-dinitrophénylthio ; et les radicaux similaires. 



   En outre, les groupements protecteurs de la fonction amino comprennent tous ceux qui sont habituellement utilisables, tels que les radicaux acyle facilement éliminables, par exemple les radicaux 2,2, 2-trichloréthoxycarbonyle, 2,2,   2-tribrométhoxycarbonyle,   benzyloxycarbonyle, para-toluènesulfonyle, 4-nitrobenzyloxycarbonyle, 2-bromobenzyloxycarbonyle, acétyle, (mono-, di-, tri) chloracétyle,   tri fluor acétyle,   formyle, tert-amyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, 4-méthoxybenzyloxycarbonyle, 3,4-diméthoxybenzyloxycarbonyle, 4- (phénylazo) benzyloxycarbonyle, 4- (4-méthoxyphénylazo) benzyloxycarbonyle,   pyridine-1-oxyde-2-yl-méthoxy-   carbonyle, 2-furyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, 1,   1-diméthylpropoxycarbonyle,   isopropoxycarbonyle, 1cyclopropyléthoxycarbonyle,

   phtaloyle, succinyle, 1adamantyloxycarbonyle, 8-quinoléyloxycarbonyle et les radicaux similaires ; d'autres radicaux facilement éliminables, par exemple les radicaux trityle, orthonitrophénylsulfonyle, 2,4-dinitrophénylthio, 2-hydroxybenzylidène, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidène, 2-hydroxy- 
 EMI19.1 
 1-naphtylméthylène, 3-hydroxy-4-pyridylméthylène, 1méthoxycarbonyl-2-propylidène, l-éthoxycarbonyl-2propylidène, 3-éthoxycarbonyl-2-butylidène, 1-acétyl- 2-propylidène, 1-benzoyl-2-propylidène, 1- phényl) carbamoyl]-2-propylidène, 1- carbamoyl]-2-propylidène, 2-éthoxycarbonylcyclo- hexylidène, 2-éthoxycarbonylcyclopentylidène, 2-acétylcyclohexylidène, 3, 3-diméthyl-5-oxo-cyclohexylidène, 4-nitrofurfurylidine et les radicaux similaires   ;   un radical di-ou tri-alkylsilyle ; et les radicaux similaires. 



   Enfin, les groupements protecteurs de la fonction carboxyle comprennent tous les groupements protecteurs de 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 la fonction carboxyle qui sont habituellement utilisables, et il y a des cas où la fonction carboxyle est protégée par un groupement tel que le radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, tert-butyle, n-butyle, benzyle, diphénylméthyle, trityle, 4-nitrobenzyle, 4-méthoxybenzyle, benzoylméthyle, acétylméthyle, 4-nitrobenzoylméthyle, para-bromobenzoylméthyle, 4-méthanesulfonylbenzoylméthyle, phtalimidométhyle, 2,2, 2-trichloréthyle, 1,1-diméthyl-2-propényle, 1,1-diméthylpropyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, 3-méthyl- 3-butynyle, succinimidométhyle, 1-cyclopropyléthyle, méthylthiométhyle, phénylthiométhyle, diméthylaminométhyle, 
 EMI20.1 
 quinoléine-1-oxyde-2-yl-méthyle,

   pyridine-1-oxyde-2y-méthyle bis (para-méthoxyphényl) méthyle et les radicaux similaires, où la fonction carboxyle est protégée par un composé métalloïde tel que le tétrachlorure de titane, et où la fonction carboxyle est protégée par un composé silylé tel que le diméthylchlorosilane, comme décrit dans la demande de brevet 
 EMI20.2 
 japonais publiée sous le NO et dans la demande de brevet néerlandais publiée sous le NO 
7073/71 R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement amino éventuellement protégé, et les groupements protecteurs du groupement amino comprennent de nombreux radicaux habituellement utilisés dans le domaine des pénicillines et des céphalosporines, notamment tous les 
 EMI20.3 
 groupements protecteurs de la fonction amino qui ont été n mentionnés ci-dessus dans la définition de A représente un groupement de formule-CH.

   
 EMI20.4 
 



  - " bien un groupement de formule N dans laquelle R e 18 OR18 
 EMI20.5 
 représente un atome d'hydrogène ; un radical alkyle, alcényle alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aralkyle, aryle ou 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 
 EMI21.1 
 hétérocyclique, éventuellement substitué, ou un groupement protecteur de la fonction hydroxyle, ou un groupement 
 EMI21.2 
 0 20 )) de formule-P\ (chacun de R et R, qui peuvent " 
 EMI21.3 
 être identiques ou différents, représente un groupement hydroxyle ou un radical alkyle, aralkyle, aryle, alcoxy, aralkyloxy ou aryloxy), et la liaison   ovo signifie   que le composé peut être un isomère syn ou un isomère anti ou un mélange des deux. Ledit groupement protecteur de la fonction hydroxyle comprend les groupements protecteurs de la fonction hydroxyle qui ont été mentionnés dans la définition de R2.

   En outre, les divers radicaux qui ont été 
 EMI21.4 
 1 mentionnés ci-dessus dans la définition de sont éventuellement substitués par un au moins un substituant choisi entre les atomes d'halogène, les groupements oxo, cyano et hydroxyle, les radicaux alcoxy, les groupements amino, alkylamino et dialkylamino, les radicaux hétéro- 
 EMI21.5 
 cycliques, et les radicaux de formule : 
 EMI21.6 
 R25 - -N 6"" "OR26 
 EMI21.7 
 lesquelles a la même définition que ci-dessus et chacun 25 26 27 des substituants et R27, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou bien un radical alkyle, aralkyle ou aryle.

   Parmi ces substituants, les groupements hydroxyle, amino et carboxyle sont éventuellement protégés, respectivement, par un des groupements protecteurs de la fonction hydroxyle et des groupements protecteurs de la fonction amino qui ont 
 EMI21.8 
 n été mentionnés ci-dessus dans la définition de et par le groupement protecteur de la fonction carboxyle qui a été 1 mentionné ci-dessus dans la définition de R1. 
 EMI21.9 
 



  - Il Les oximes de formule N comprennent les * 18 OR18 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 
 EMI22.1 
 isomères syn et anti et leurs mélanges. 
 EMI22.2 
 



  51 Dans le groupement de formule RS 
 EMI22.3 
 tel qu'il apparaît dans toutes les formules de la présente description, il y a des tautomères représentés par les formules d'équilibre suivantes, R5 étant un groupement amino éventuellement protégé, et ces tautomères font partie de la présente invention : 
 EMI22.4 
 formules dans lesquelles    R   et RD ont les mêmes définitions que ci-dessus et R5a représente un groupement   imino   éventuellement protégé.

   Dans les formules précédentes, le groupement protecteur de la fonction imino qui est désigné par   R   comprend les groupements utilisés dans le domaine des pénicillines et des céphalosporines, et en particulier les groupements monovalents faisant partie des groupements protecteurs de la fonction amino qui ont   2 été mentionnés ci-dessus dans la définition de R2.   
 EMI22.5 
 



  2 Lorsque le groupement de formule-CHR la formule (I) est un groupement de formule : 
 EMI22.6 
 o 0) cRll 6 R 2 CH.-NN-R R dans lesquelles R, 1 R10, 12 1 ^ d'f'". d R, R ont les mêmes définitions que ci-dessus, il y a des tautomères représentés par les formules d'équilibre suivantes lorsque chacun des substituants R6 et R10 est un atome d'hydrogène, et ces tautomères font 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 également partie de la présente invention : 
 EMI23.1 
 
Les sels des composés de formule (I) comprennent les sels au niveau du groupe basique et du groupe acide qui sont bien connus dans le domaine des pénicillines et des céphalosporines.

   Les sels au niveau du groupe basique comprennent les sels formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique et les acides similaires ; les sels formés avec des acides carboxyliques organiques tels que l'acide oxalique, l'acide succinique, l'acide formique, l'acide trichloracétique, l'acide trifluoracétique et les acides similaires ;

   et les sels formés avec des acides sulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide   toluène-2-sulfonique,.   l'acide toluène-4-sulfonique, l'acide mésitylènesulfonique (acide 2,4, 6-triméthylbenzènesulfonique), l'acide naphtalène-1-sulfonique, l'acide naphtalène-2-sulfonique, l'acide phénylméthanesulfonique, l'acide   benzène-1,   3disulfonique, l'acide toluène-3, 5-disulfonique, l'acide naphtalène-1, 5-disulfonique, l'acide naphtalène-2,6disulfonique, l'acide naphtalène-2,7-disulfonique, l'acide benzène-1,3, 5-trisulfonique, l'acide benzène-1,2, 4- 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 trisulfonique, l'acide naphtalène-1,3, 5-trisulfonique et les acides similaires.

   Les sels al niveau du groupe acide comprennent les sels formés avec des métaux alcalins tels que le sodium, le potassium et les métaux alcalins similaires ; les sels formés avec des métaux alcalino-terreux tels que le calcium, le magnésium et les métaux alcalinoterreux similaires ; les sels d'ammonium ; et les sels formés avec des bases organiques azotées telles que la   procaine,   la dibenzylamine, la   N-benzyl-ss-phénéthyl-   amine, la 1-éphèneamine, la N, N-dibenzyléthylènediamine, la triéthylamine, la triméthylamine, la tributylamine, la pyridyne, la N, N-diméthylaniline, la N-méthylpipéridine, la N-méthylmorpholine, la diéthylamine, la dicyclohexylamine et les amines similaires. 



   La présente invention englobe également tous les isomères optiques et tous les composés racémiques des céphalosporines de formule (I) et de leurs sels, ainsi que toutes les formes cristallines et tous les hydrates desdits composés. Plus précisément, les exemples préférés des composés représentés par la formule (I) sont les oximes dans 
 EMI24.1 
 la formule desquels A est un groupement de formule 
 EMI24.2 
 - il N, en particulier leurs étant de OR18 OR 
 EMI24.3 
 préférence un radical alkyle, notamment un radical méthyle ou éthyle, ou bien un radical alkyle substitué, notamment un radical de formule-CHCOOR 
 EMI24.4 
 CH3 1 1 1 a la même définition que ci-dessus). 



  ) CH3 n Des exemples préférés de R2 sont constitués par U les radicaux de formule N-R dans laquelle R 1"= :/", 
 EMI24.5 
 esT-un ome éventuellement substitué, ou un radical de formule 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 
 EMI25.1 
 Rl -N (R les mêmes définitions que cirJ7 R dessus) des radicaux de i o 
 EMI25.2 
 7 8 laquelle chacun des substituants R7, R et R, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; des radicaux de formule 
 EMI25.3 
 Rit \ il dans laquelle chacun des substituants - N 12 il R, R qui peuvent être identiques ou différents, R e 
 EMI25.4 
 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical ; et des radicaux de formule 
 EMI25.5 
 R. 



  R r laquelle chacun des substituants -"Y. 



  150 et identiques ou différents, 
 EMI25.6 
 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. 



  On va maintenent décrire les effets pharmacologiques manifestés par certains composés types représentés par la formule (I). 



  1) Activité antibactérienne (Tableau 1) Selon la méthode normalisée de la Japan Society of Chemotherapy ["CHEMOTHERAPY", Vol. 23, pp. 1-2 (1975)], on a inoculé une solution bactérienne, obtenue en cultivant un bouillon d'infusion de coeur (fabriqué par Eiken Kagaku) à 37 C pendant 20 heures, dans gélose d'infusion de coeur contenant un médicament, et on l'a cultivée à 37 C pendant 20 heures, après quoi on a observé la croissance des bactéries pour déterminer la concentration inhibitrice minimale (CIM) (eng/ml) pour laquelle la croissance des bactéries était inhibée. Le nombre des bactéries inoculées était de 104 cellulles par plaque (106 cellules par ml).

   Les 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 
 EMI26.1 
 valeurs de la CIM des composés d'essai suivants sont indiquées dans le Tableau 1 ci-après : (A) Sel de l'acide trifluoracétique de l'acide 7- [2- 3- 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl) méthyl}- -céphem-4-carboxylique. 



  (B) Sel d'acide trifluoracétique de l'acide 7- [2- 3- 3-dioxo-1, 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl)]- -céphem-4-carboxylique, (C) Sel d'acide trifluoracétique de l'acide 7- [2- 3- 3-dioxo-1, 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl)]- (D) Sel d'acide trifluoracétique de l'acide 7- [2- 3- 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl)]- (E) Sel d'acide trifluoracétique de l'acide 7- [2- 3- 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl) méthyl}-A-céphem-4-carboxylique, (F) Acide 7- carboxyméthoxyiminoacétamido]-3- 3-dioxo-1, 2, 3, 4- (G) Sel d'acide trifluoracétique de l'acide 7- [2- acétamido]-3- 3-dioxo-1, 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl) méthyl}-A3-céphem-4-carboxylique, (H) Sel d'acide trifluoracétique de l'acide 7- [2- acétamido]-3- 3-dioxo-1, 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl) méthyl}-A3-céphem-4-carboxylique, (I)

   Sel d'acide trifluoracétique de l'acide 7- 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 
 EMI27.1 
 [2- acétamido]-3- 3-dioxo-1, 2, 3, 4tétrahydropyrazinyl) méthyl}-A3-céphem-4-carboxylique, (J) Sel d'acide trifluoracétique de l'acide 7- aminothiazol-4-yl) carboxylique, (K) Sel d'acide trifluoracétique de l'acide 7- aminothiazol-4-yl) { 6-dioxo-1, 2, 3, 6-tétrahydropyridazinyl) méthyl}A-céphem-4-carboxylique, (L) Sel d'acide formique de l'acide 7- thiazol-4-yl)-2- 3- 6-dioxo-1, 2, 3, 6-tétrahydropyridazinyl)] méthyl}- 3-céphem-4-carboxylique, (M) Sel d'acide trifluoracétique de l'acide 7- [2- 3- 6-dihydropyridazinyl) méthyl}A-céphem-4-carboxylique, et (N) Sel d'acide formique de l'acide 7- thiazol-4-yl) 3- 3-céphem-4-carboxylique.

   

 <Desc/Clms Page number 28> 

 c-TALBEAU 1
Activité antibactérienne CIM (pg/ml) 
 EMI28.1 
 
<tb> 
<tb> Composé <SEP> A <SEP> B <SEP> C <SEP> D <SEP> E <SEP> F <SEP> G <SEP> H <SEP> I <SEP> J
<tb> Organisme
<tb> E. <SEP> coli <SEP> NIHJ <SEP> ; <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1
<tb> E. <SEP> coli <SEP> TK-3* <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> 0,2 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> 0,2
<tb> Kl. <SEP> pneumoniae <SEP> Y-50 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> #0,1
<tb> Kl. <SEP> pneumoniae <SEP> Y-41 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> 0,39 <SEP> #0,1 <SEP> #0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 2
<tb> Kl.

   <SEP> pneumoniae <SEP> Y-4* <SEP> #0, <SEP> 1 <SEP> 0,2 <SEP> #0,1 <SEP> 0,39 <SEP> #0,1 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,39
<tb> Ser. <SEP> marcescens <SEP> W-134 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 
<tb> Ser. <SEP> marcescens <SEP> IID620 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1
<tb> Pro. <SEP> morganii <SEP> T-216 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1
<tb> Pro. <SEP> mirabilis <SEP> T-lll <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> 0,2
<tb> Pro.

   <SEP> vulgaris <SEP> GN76** <SEP> #0,1 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> 0,78
<tb> Cit. <SEP> freundii <SEP> N-7 <SEP> 039 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 0,78 <SEP> 1,56 <SEP> 0,78 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 1,56 <SEP> 1,56 <SEP> 0,78
<tb> Ps.

   <SEP> aeruginosa <SEP> GN918** <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 25 <SEP> 6,25 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 6,25 <SEP> 12,5 <SEP> -
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 TABLEAU 1 (suite) 
 EMI29.1 
 
<tb> 
<tb> K <SEP> L <SEP> M <SEP> N
<tb> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> #0,1
<tb> 0,2 <SEP> 0,78 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> #0,1 <SEP> 0,78 <SEP> 0,2 <SEP> 0,39
<tb> - <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> - <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> 0,78 <SEP> #0,1
<tb> #0,1 <SEP> 1,56 <SEP> 0,2 <SEP> #0,1
<tb> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> 0,2 <SEP> #0,1
<tb> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> 0,2 <SEP> #0,1
<tb> #0,1 <SEP> #0,1 <SEP> 0,2 <SEP> #0,1
<tb> 0,78 <SEP> 3,13 <SEP> 0,78 <SEP> 0,78
<tb> - <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> 
 Note :

   * Souche productrice de pénicillinase ** Souche productrice de céphalosporinase 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 2) Récupération urinaire
On a administré un composé d'essai, par la voie orale, à des souris (ICR, mâles, âgées de 4 semaines) à une dose de 1 mg/souris, et on a déterminé la récupération urinaire. Les résultats obtenus sont donnés dans le Tableau 2 ci-après. 



   Dans les composés d'essai NO 1 et NO 2, le groupement ester est facilement éliminé dans un corps vivant, de telle sorte que les composés sont transformés en les acides carboxyliques libres correspondants. Par conséquent, on a déterminé la récupération urinaire en mesurant quantitativement les acides carboxyliques libres excrétés dans l'urine. 



   Mode d'administration : on a administré par la voie orale un composé d'essai en suspension dans de la carboxyméthylcellulose (CMC) à 0,5 %. 



   Méthode de mesure quantitative : on a mesuré la quantité d'acide carboxylique libre par bio-essai (méthode du disque de papier) en utilisant l'organisme d'essai mentionné dans le Tableau 2 ci-dessous. 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 TABLEAU 2 
 EMI31.1 
 NTi-C-CONH-j-r" \sJi CH mère-syn) S ORl8 COOR Composé Organisme Récuperation d'essai No. R15 RI R2 (%) jN pneumoniae 159 6 1-CH-CH2OCOC . 



  "" 0 0 N 2-CH-CH2OCOC 4 7 3 0 CH 3-CH COOH-H H , , 2 N lof4 1, 1 N -N 0 Note : * 0 à 6 heures, un groupe de 5 souris (moyenne statistique ¯ écart-type) 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 3) Toxicité aiguë
Les doses léthales moyennes   (DLcn)   des composés d'essai suivants étaient de 3 g/kg ou plus lorsque les composés étaient administrés à des souris par la voie intraveineuse (souris de race ICR, mâles, poids corporel 20 à 24 g). 



  Composés d'essai : o 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxy- 
 EMI32.1 
 iminoacétamido]-3- 3-dioxo-1, 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl) méthyl}-A3-céphem-4-carboxylate de sodium, { [1- (2,o 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamido]-3-{[1-(4-méthyl-2, 3-dioxo-1,2, 3,4-   tétrahydropyrazinyl)     méthyl}-A3-céphem-4-carboxylate   de sodium, o 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxy- 
 EMI32.2 
 iminoacétamido]-3- 2, 3, 6-tétrahydropyridazinyJj}méthyl}-A-céphem-4-carboxylate de sodium, et {[1- (3, 6-dioxo-1,o 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamido]-3-{[1-(3-méthyl-6-oxo-1, 6-dihydropyridazinyl)   méthyl}-A3-céphem-4-carboxylate   de sodium. 



   On va maintenant expliquer et décrire les procédés de préparation des composés selon l'invention. 



   On peut préparer les composés selon la présente invention par les procédés suivants : 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 
 EMI33.1 
 Voie de préparation R' p28Z !' A-COOH OY-CHR COOR' T ous < "Y ou sel ou dérive reactif S R 0 2 ou sel de celui-ci'. 



  [III-a] [III-c] ou sel de celui-. ci (transformation sur la position 3) XCH2COCH2COOH XCH2COCH2COOH 2 ou dérivé redact, de XCH R3 . 



  ") C pr'Tl [IV] r -N-CHR tion) ou sel de celui-ci dérivé groupement amino celui-ci 1 ou suivre) 

 <Desc/Clms Page number 34> 

 
 EMI34.1 
 * Voie de préparation NO , 1 XCH 2 y --r'H XCHCOCCOOH zei Il (acylation) H COOR-L N /011 sel de celui-ci OH HC S O sel, ou dérive (étherification (cyclisation) s (cyclisatioll) réactif i réactif XCH2COCCOOH R3 R3 . 3" l8 z ? CCONH-jOR ±N XCH N sel, ou dérivé). (cyclisation) S 0 T CH O de celui-ci N COOR-L -' Q. 



  (acylation) 18a COCOOH'' celui-ci R)) sel de celui-ci ox. ou R4 oximinationt C1, ou dérivé oximination) l sel, ou dérivé R groupeg) de celui-ci i H de celui-ci 5 5 R (p4 CH, e (acylation), COOL [XIV] ou sel de celui-ci 

 <Desc/Clms Page number 35> 

 
 EMI35.1 
  . 



  HN HN N-R Note : La formule [III-a] R7 '". 



  2) La formule [III-b] HN0R9 T 0 10 0 \ 0 Ril N 10 3) La formule [III-cl est 1 HN R12 0 ''. 



  R12 R14 N N 4) La formule [III-d] est HN ho o 

 <Desc/Clms Page number 36> 

 
 EMI36.1 
 Voie de préparation NO 2 
 EMI36.2 
 
 EMI36.3 
 ou sel de celui-ci 
 EMI36.4 
 V6 t mation la position 3)-,,. ou sel de celui-ci R3 R30¯CONH O N COOR + R3 R30¯CONH V N 0'==d COOR 
 EMI36.5 
 ou sel de celui-ci 
 EMI36.6 
 (transformation en A-cephem) , s Q 0 RcoNH-r- R30-CoNH N o'==1 0 COORi ou sel de celui-ci (désacylation) (à suivre) 

 <Desc/Clms Page number 37> 

 Voie de préparation N  2 (suite) 
 EMI37.1 
 ou sel de celui-ci 
 EMI37.2 
 1 

 <Desc/Clms Page number 38> 

 
 EMI38.1 
 1 Dans les formules ci-dessus, R, R, R, i\,f\,i\,i\,R,R,R,i\,i\,i\, 1 R, A et la liaison les mêmes définitions que 10- ci-dessus R a la que R sauf qu'il ne peut représenter un atome d'hydrogène ;

   représente un groupement amino, ou un groupement de 
 EMI38.2 
 R31 " formule chacun des R32 R33 
 EMI38.3 
 b'31 R32 R33. ^t'd t, peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un reste organique ne participant pas à la réaction, ou un 
 EMI38.4 
 R34 groupement de formule . laquelle chacun R" 
 EMI38.5 
 des substituantsRetR, peuvent être ou différents représente un atome d'hydrogène ou un 7 reste organique ne participant pas à la réaction ; représente un radical acyloxy ou carbamoyloxy, un radical benzyle, phénoxyméthyle ou un radical de formule 
 EMI38.6 
 R-'4 dans laquelle R, R et A ont les mêmes R4 
 EMI38.7 
 définitions que ci-dessus ; X représente un atome d'halogène > Z représente > S ou SO ; et le trait interrompu du cycle représente une double liaison entre les positions 2 et 3 ou entre les positions 3 et 4. 



  Des explications plus détaillées vont maintenant 7 être données. R représente un groupement amino, un 
 EMI38.8 
 \ groupement de formule. C-NH- un groupement de R32 R33 

 <Desc/Clms Page number 39> 

 
 EMI39.1 
 R " formule le groupement de formule R R31 C=C-NH-comprenant le groupement de formule R32/33 R R R 31 R31 R3 CH-C=N-qui est son isomère. Les restes 3 2.-'1 33 R 
 EMI39.2 
 organiques ne participant pas à la réaction qui sont désignés par R,R,R,R et comprennent ceux qui sont bien connus dans la technique, notamment des restes aliphatiques, des restes alicycliques, des restes aromatiques, des restes aromatique-aliphatiques, des restes hétérocycliques, des restes acyle et des restes similaires, éventuellement substitués.

   Plus précisément, ils comprennent les restes suivants : (1) restes aliphatiques : radicaux alkyle ; radicaux alcényle, (2) restes alicycliques : radicaux cycloalkyle, radicaux cycloalcényle, (3) restes aromatiques : radicaux aryle, (4) restes aromatique-aliphatiques : radicaux aralkyle, (5) restes hétérocycliques : radicaux hétérocycliques, (6) restes acyle :

   radicaux acyle pouvant dériver d'acides carboxyliques organiques comprenant les acides carboxyliques aliphatiques, les acides carboxyliques alicycliques et les acides carboxyliques alicycloaliphatiques   ;   ils comprennent également les acides carboxyliques aromatique-aliphatiques, les acides carboxyliques aromatique-oxyaliphatiques, les acides carboxyliques aromatique-thioaliphatiques, les acides 

 <Desc/Clms Page number 40> 

 carboxyliques aliphatiques hétérocycliques, les acides carboxyliques oxyaliphatiques hétérocycliques, et les acides carboxyliques thioaliphatiques hétérocycliques, dans lesquels un reste aromatique ou un radical hétérocyclique est lié, directement ou par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène ou de soufre, à un acide carboxylique aliphatique ;

   des acides carboxyliques organiques dans lesquels un reste aromatique, un radical aliphatique ou un radical alicyclique est lié au groupement carbonyle par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre ; des acides carboxyliques aromatiques ; des acides carboxyliques hétérocycliques ; etc. 



   Les acides carboxyliques aliphatiques ci-dessus comprennent l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acidebutanoique, l'acide isobutanoique, l'acide pentanoique, l'acide méthoxyacétique, l'acide méthylthioacétique, l'acide acrylique, l'acide crotonique et les acides similaires ; les acides carboxyliques, alicycliques ci-dessus comprennent l'acide cyclohexanoique et les acides similaires ; et les acides carboxyliques alicycloaliphatiques ci-dessus comprennent l'acide cyclopentaneacétique, l'acide cyclohexaneacétique, l'acide cyclohexanepropionique, l'acide cyclohexadièneacétique, et les acides similaires. 



   D'autre part, les restes aromatiques faisant partie des acides carboxyliques organiques susmentionnés comprennent les radicaux phényle, naphtyle et les radicaux similaires. 



   Chacun des groupements constituant ces acides carboxyliques organiques peut en outre être substitué par un substituant tel qu'un atome d'halogène, un groupement hydroxyle éventuellement protégé, ou un radical alkyle, alcoxy ou acyle, par un groupement nitro ou par un groupement amino éventuellement protégé, ou par un 

 <Desc/Clms Page number 41> 

 un groupement carboxyle éventuellement protégé. 



   D'autre part, les radicaux acyloxy et carbamoyloxy, éventuellement substitués qui sont désignés 
 EMI41.1 
 29 par comprennent des radicaux alcanoyloxy tels que les radicaux acétoxy, propionyloxy, butyryloxy et les radicaux similaires ; des radicaux alcénoyloxy tels que les radicaux acryloyloxy et les radicaux similaires ; des radicaux aroyloxy tels que les radicaux benzoyloxy, naphtoyloxy et les radicaux similaires ; et le radical carbamoyloxy. Ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants tels que les atomes d'halogène, les groupements nitro et amino, les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, acyloxy, acylamino, les groupements hydroxyle, carboxyle, sulfamoyl, carbamoyl, les radicaux alcoxycarbonylcarbamoyle, aroylcarbamoyle, alcoxycarbonylsulfamoyl, aryle, carbamoyloxy, etc. 
 EMI41.2 
 



  29 Dans les substituants pour R, les groupements hydroxyle, amino et carboxyle et les groupements similaires peuvent être protégés par des groupements protecteurs que l'on emploie habituellement, et ces groupements protecteurs comprennent notamment les groupements protecteurs de la fonction hydroxyle, les groupements protecteurs de la fonction amino et les groupements protecteurs de la fonction carboxyle qui ont été   2 mentionnés ci-dessus dans la définition de R2.   



  (a) Réaction de transformation sur la position 3
On peut préparer un acide 7-amino éventuellement   Substltué-3-méthyl   substitué céphem carboxylique, de formule (IV), ou un sel de cet acide, avec un rendement élevé et une grande pureté, en utilisant un mode opératoire facile à mettre en oeuvre à l'échelle industrielle, en faisant réagir une 2, 3-dioxo-1, 2,3, 4tétrahydropyrazine de formule   (III-a),   une 2-oxo-1,2dihydropyrazine de formule   (III-b),   une 3,6-dioxo- 

 <Desc/Clms Page number 42> 

 
 EMI42.1 
 1, 2, 3, 6-tétrahydropyridazine de formule (III-c) ou une 6-oxo-1, 6-dihydropyridazine de formule (III-d), ou un sel des précédentes, avec un acide céphalosporanique représenté par la formule (II), ou avec un sel de celui-ci, en présence d'un acide ou d'un composé complexe d'un acide, puis,

   le cas échéant, en éliminant le groupement protecteur, en protégeant le groupement carboxyle ou en transformant le composé obtenu en un sel de celui-ci. Par ailleurs, on peut préparer la 2,   3-dioxo-1,   2,3, 4-tétrahydropyrazine susmentionnée par le procédé décrit dans Journal of Chemical Society, Perkin I, pp. 1888-1890 (1975). 



   Par ailleurs, s'il y a lieu, on peut éliminer le substituant du groupement amino en position 7, d'une manière classique, pour former un composé 7-amino non substitué. Selon ce mode opératoire, on peut 
 EMI42.2 
 utiliser comme composés de départ non seulement des 3 composés A-céphem et dans le cas où ce sont les composés -céphem que l'on utilise comme composés de départ, on fait subir aux composés -céphem produits par la réaction une nouvelle 3 transformation en composés A-céphem. 



  D'autre part, on peut utiliser comme produits de départ non seulement des composés dans lesquels > Z est > S, mais aussi des composés dans lesquels > Z est > SO, et dans ce dernier cas on peut transformer    > SO   en > S pendant la réaction ou dans une étape de post-traitement. 



   Si la 2,3-dioxo-1, 2,3, 4-tétrahydropyrazine de 
 EMI42.3 
 formule (III-a), la 2-oxo-1, 2-dihydropyrazine de formule (III-b), la 3, 6-dioxo-1, 2, 3, 6-tétrahydropyridazine de formule (III-c) ou la 6-oxo-1, 6-dihydropyridazine de formule (III-d) que l'on utilise comme produits réagissants dans la réaction sont substituées par des groupements basiques ou acides, on peut, le cas échéant, utiliser ces 

 <Desc/Clms Page number 43> 

 
 EMI43.1 
 composés dans la réaction sous la forme du sel correspondant. 



  Dans ce cas, les sels au niveau du groupe basique et les sels au niveau du groupe acide comprennent ceux qui ont été mentionnés comme sels des composés de formule (I). 



  D'autre part, les sels des composés de formules (II) et (IV) comprennent des sels au niveau du groupe basique et des sels au niveau du groupe acide, et ces sels comprennent ceux qui ont été mentionnés comme sels des composés de formule (I). On peut soit isoler au préalable les sels des composés de formule (II), puis les utiliser, ou bien les préparer in situ. 



  Comme acides ou comme composés complexes d'acides utilisés dans la réaction, on mentionnera, à titre d'exemple, les acides protoniques, les acides de Lewis ou les composés complexes des acides de Lewis. Les acides protoniques comprennent les acides sulfuriques, les acides sulfoniques et les super acides (les super acides visent les acides plus forts que l'acide sulfurique à 100 %, notamment certains des acides sulfuriques et sulfoniques susmentionnés).

   Plus précisément, les acides protoniques comprennent des acides sulfuriques tels que l'acide sulfurique proprement dit, l'acide chlorosulfurique, l'acide fluorosulfurique et les acides similaires, des acides sulfoniques tels que les acides alkyl (mono-ou di-) sulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide trifluorométhanesulfonique et les acides similaires, les acides aryl (mono-, di-ou tri) sulfoniques tels que l'acide para-toluènesulfonique et les acides similaires, des que l'acide perchlorique, l'acide magique (FSOH-SbF), H-AsF, SOH-SbF, HF-BF, SO.-SO, les acides similaires. 



  Les acides de Lewis comprennent, à titre d'exemple, le trifluorure de bore, et les composés complexes des acides de Lewis comprennent des composés complexes du trifluorure de bore avec des éthers dialkyliques tels que 

 <Desc/Clms Page number 44> 

 l'éther diéthylique, l'éther di-n-propylique, l'éther di-n-butylique et les éthers similaires ; avec des amines telles que l'éthylamine, la n-propylamine, la nbutylamine, la triéthanolamine et les amines similaires ; avec des carboxylates tels que le formiate d'éthyle, l'acétate d'éthyle et les carboxylates similaires ; avec des acides aliphatiques tels que l'acide acétique, l'acide propionique et les acides similaires ; et avec des nitriles tels que l'acétonitrile, le propionitrile et les nitriles similaires. 



   On mène de préférence la réaction en présence d'un solvant organique. Les solvants organiques utilisés comprennent tous les solvants organiques inertes vis-à-vis de la réaction, par exemple des nitroalcanes tels que le nitrométhane, le nitro éthane, le nitropropane et les nitroalcanes similaires ; les acides carboxyliques organiques tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide trifluoracétique, l'acide dichloracétique, l'acide propionique et les acides carboxyliques similaires ; des cétones telles que l'acétone, la méthyl- éthylcétone, la méthylisobutylcétone et les cétones similaires ; des éthers tels que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diméthyléther d'éthylèneglycol, l'anisole, le diméthyl Cellosolve et les éthers similaires ;

   des esters tels que le formiate d'éthyle, le carbonate de diéthyle, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, le chloracétate d'éthyle, l'acétate de butyle et les esters similaires ; les nitriles tels que l'acétonitrile, le butyronitrile et les nitriles similaires ; et des sulfolanes tels que le sulfolane proprement dit et les sulfolanes similaires. On peut utiliser ces solvants en mélange de deux ou plus. En outre, on peut utiliser comme solvants un composé complexe formé à partir de ces 

 <Desc/Clms Page number 45> 

 solvants organiques et d'acides de Lewis. Il suffit que la quantité de l'acide ou du composé complexe de l'acide utilisé soit au moins équimolaire par rapport à la quantité du composé représenté par la formule (II) ou d'un sel de celui-ci, et on peut faire varier cette quantité en fonction des situations.

   En particulier, on préfère utiliser une proportion de 2 à 10 moles par mole du composé de formule (II) ou d'un sel de celui-ci. Dans le cas où l'on utilise un composé complexe de l'acide, on peut l'utiliser tel quel comme solvant, et on peut utiliser en mélange deux ou plusieurs des composés complexes. 



   Il suffit que la quantité de la 2,3-dioxo- 
 EMI45.1 
 1, 2, 3, 4-tétrahydropyrazine de formule (III-a), de la 2oxo-1, 2-dihydropyrazine de formule (III-b), de la 3, 6dioxo-1, 2, 3, 6-tétrahydropyridazine de formule (III-c) ou de la 6-oxo-1, 6-dihydropyridazine de formule (III-d), ou d'un sel des précédentes, soit au moins équimolaire à la quantité du composé représenté par la formule (II) ou d'un sel de celui-ci, et on préfère utiliser en particulier une quantité de 1,0 à 5,0 moles par mole. 



   On mène habituellement cette réaction à une température de 0 à   80 C,   et elle se termine en dix minutes à trente heures. La présence d'eau dans le système réactionnel risque de provoquer des réactions secondaires indésirables telles qu'une lactonisation du produit ou des produits de départ, et qu'une coupure du cycle   ss-lactame,   si bien qu'il est souhaitable de maintenir le système dans des conditions anhydres.

   Afin de remplir cette condition, il suffit d'ajouter au système réactionnel un agent déshydratant approprié, par exemple un composé du phosphore tel que le pentoxyde de phosphore, l'acide polyphosphorique, le pentachlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore ou un composé similaire ; un agent silylant organique tel que le 

 <Desc/Clms Page number 46> 

 N, O-bis (triméthylsilyl) acétamide, le triméthylsilylacétamide, le triméthylchlorosilane, le diméthyldichlorosilane ou un agent similaire ; un chlorure d'acide organique tel que le chlorure d'acétyle, le chlorure de para-toluènesulfonyle ou un composé similaire ; un anhydride d'acide tel que l'anhydride acétique, l'anhydride trifluoracétique ou un composé similaire ;

   un agent déshydratant minéral tel que le sulfate de magnésium anhydre, le chlorure de calcium anhydre, un tamis moléculaire, le carbure de calcium ou un agent similaire. 



   Si on utilise comme produit de départ un composé   représenté par la formule (II) dans laquelle R1 représente   un groupement protecteur de la fonction carboxyle, on peut, dans certains cas, obtenir directement par cette réaction un composé représenté par la formule (IV) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, ou bien on peut obtenir ce composé en éliminant le groupement protecteur d'une manière classique. 



   On va maintenant décrire la réaction de transformation sur la position 3 qui est décrite dans la voie de préparation   NO 2.   



   On peut préparer le composé halogéné représenté par la formule (XVI) selon le procédé décrit dans Tetrahedron Letters,   NO 46,   pages 3991-3994 (1974) et Tetrahedron Letters   NO 40,   pages 3915-3918 (1981). 



   On peut préparer le composé représenté par la formule (XVII) ou un sel de celui-ci en faisant réagir un composé halogéné représenté par la formule (XVI), ou un sel de celui-ci, avec une 2,3-dioxo-1, 2,3, 4-tétrahydropyrazine de formule   (III-a)   ou avec un sel de celle-ci, en présence d'une base. Cette base peut être un carbonate de métal alcalin (par exemple le carbonate de sodium ou un carbonate similaire) ; un bicarbonate de métal 

 <Desc/Clms Page number 47> 

 alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium ou un bicarbonate similaire) ; un hydroxyde de métal alcalin (par exemple la soude, la potasse ou un hydroxyde similaire) ; une base organique azotée, par exemple la triéthylamine, la pyridine, la N, Ndiméthylaniline ou une base similaire. 



   On mène généralement la transformation sur la position 3 dans un solvant approprié. Ce solvant peut être un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou un composé similaire ; un éther tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou un composé similaire ; le N, N-diméthylformamide ; le N, N-diméthylacétamide ; l'acétone ; l'eau ; ou un mélange des précédents. 



   Dans ce cas, on utilise de préférence le composé représenté par la formule   (III-a),   ou un sel de celui-ci, en une quantité d'environ 1,0 à 2,0 moles par mole du composé représenté par la formule (XVI) ou d'un sel de celui-ci. On mène généralement la réaction à une température de 0 à   50 C   pendant 30 minutes à 10 heures. 
 EMI47.1 
 



  1 3 On peut facilement transformer en composé A- céphem le mélange de   composés T-et A-céphem   ainsi obtenu, c'est-à-dire un composé représenté par la formule (XVII) ou un sel de celui-ci, pour préparer le composé de formule (XVIII), ou un sel de celui-ci, que l'on transforme ensuite en le composé de formule (XIX), ou en un sel de celui-ci, par désacylation. Lesdites réactions de transformation et de désacylation sont connues dans le domaine des pénicillines et des céphalosporines et sont spécifiquement décrites dans Journal of Organic Chemistry, Vol. 35,   NO 7,   pages 2430-2433 (1970) et "Cephalosporins and Penicillins" (de Flynn, Academic Press), pages 56-64. 



   Si les substituants de la 2,3-dioxo-1, 2,3, 4- 

 <Desc/Clms Page number 48> 

 
 EMI48.1 
 tétrahydropyrazine de formule (III-a), de la 2-oxo- 1, 2-dihydropyrazine de formule (III-b), de la 3, 6-dioxo- 1, 2, 3, 6-tétrahydropyridazine de formule (III-c), ou de la 6-oxo-1, 6-dihydropyridazine de formule (III-d), ou d'un sel des précédentes, qui sont utilisées comme produits réagissants dans la réaction, sont eux-mêmes substitués par un groupement hydroxyle, amino, carboxyle ou similaire, on peut éventuellement protéger ces groupements à l'aide des groupements protecteurs susmentionnés, préalablement à la réaction, puis leur faire subir une réaction d'élimination classique après achèvement de la réaction pour obtenir le composé désiré. 



   D'autre part, le groupement carboxyle du composé représenté par la formule (IV) ou (XIX) peut, s'il y a lieu, être protégé ou être transformé en sel selon un procédé classique, pour donner le composé recherché. D'autre 
 EMI48.2 
 part, le composé représenté par la formule (IV) dans 7 laquelle R représente un groupement amino peut être transformé en un dérivé réactif au niveau du groupement amino ou en le composé représenté par la formule (XIX), comme mentionné ci-après, par un procédé classique. 



  (b) Acylation
Lorsqu'on fait réagir le composé représenté par la formule (V), (VI), (VII), (VIII) ou (XIII), ou un sel de celui-ci, ou un dérivé réactif de celui-ci, avec un composé représenté par la formule (IV) ou avec un sel de celui-ci ou avec un dérivé réactif au niveau du groupement amino, on obtient un composé représenté par la formule (I), (IX), (X), (XI) ou (XIV), ou un sel de celui-ci. 



   Les sels du composé représenté par la formule (V), (VI), (VII), (VIII) ou (XIII) comprennent des sels au niveau du groupe basique et des sels au niveau du groupe acide, lesquels comprennent spécifiquement ceux qui ont été mentionnés pour les sels du composé représenté par la formule (I). 

 <Desc/Clms Page number 49> 

 



   Les dérivés réactifs au niveau du groupement amino du composé représenté par la formule (IV) comprennent tous les dérivés qui sont souvent utilisés en acylation, par exemple : un isocyanate ; une base de Schiff produite par la réaction du composé représenté par la formule (IV) ou d'un sel de celui-ci avec un composé carbonylé tel qu'un aldéhyde, une cétone, ou un composé similaire (type cétimine ou son isomère, à savoir type énamine) ;

   un dérivé silylé, un dérivé du phosphore ou un dérivé de l'étain, produits par la réaction d'un composé représenté par la formule (IV) ou d'un sel de celui-ci avec un composé silylé tel que le bis (triméthylsilyl) acétamide, le triméthylsilylacétamide, le chlorure de triméthylsilyle,   ou un composé similaire, un composé du phosphore tel que le trichlorure de phosphore,   
 EMI49.1 
 ou un composé similaire, ou encore un composé de l'étain tel que   (C4H9) 3SnCl   ou un composé similaire. 



   Les dérivés réactifs des composés représentés par les formules (V), (VI), (VII), (VIII) et (XIII) comprennent spécifiquement les halogénures d'acide, les anhydrides d'acide, les anhydrides d'acide mixtes, les amides d'acide actifs, les esters actifs, les dérivés réactifs obtenus par réaction des composés représentés par les formules (V), (VI), (VII), (VIII) et (IX) avec un réactif de Vilsmeier. L'anhydride d'acide mixte peut être un anhydride d'acide mixte formé avec un carbonate de monoalkyle tel que le mono-éthyl carbonate, le monoisobutyl carbonate et les carbonates similaires, un anhydride d'acide mixte formé avec un acide   alcanoique   inférieur éventuellement substitué par un halogène, tel que l'acide pivalique, l'acide trichloracétique ou un acide similaire.

   L'amide d'acide actif comprend la N-acylsaccharine, le N-acylimidazole, le N-acyl- 

 <Desc/Clms Page number 50> 

 benzoylamido, la N,   N'-dicyclohexyl-N-acylurée,   le N- acylsulfonamide et les composés similaires. L'ester actif comprend l'ester cyanométhylique, les esters phényliques substitués, les esters benzyliques substitués,   les 1   esters thiényliques substitués et les esters similaires. 



   Les dérivés réactifs obtenus par réaction avec un réactif de Vilsmeier comprennent ceux qui sont obtenus par réaction avec un réactif de Vilsmeier lui-même obtenu en faisant réagir un amide d'acide tel que le N, N-diméthyl- formamide, le N, N- diméthylacétamide ou un amide similaire avec un agent halogénant tel que le phosgène, le chlorure de thionyle, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le chloroformiate de trichloro- méthyle, le chlorure d'oxalyle ou un agent similaire. 



   Si on utilise l'un des composés représentés par les formules (V), (VI), (VII), (VIII) et (XIII) sous la forme d'un acide libre ou d'un sel, on utilise un agent de condensation approprié. Cet agent de condensation comprend descarbodiimides N,   N'-disubstitués   tels que le N, N'-dicyclohexylcarbodiimide ; des azolides tels que le N,   N'-thionyldiimidazole ;   des agents déshydratants tels que la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydro- quinoléine, l'oxychlorure de phosphore, des alcoxy- acétylènes, et des agents similaires ; des sels de 2- halogénopyridinium tels que l'iodure de 2-chloropyridinium- méthyle et l'iodure de   2-fluoropyridiniumméthyle ;   et les agents similaires. 



   On mène habituellement cette réaction d'acylation dans un solvant approprié, en présence ou en l'absence d'une base. On peut utiliser comme solvant un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple un hydrocarbure halogéné tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène ou un hydrocarbure similaire ; un éther tel 

 <Desc/Clms Page number 51> 

 que le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou un éther similaire ; le N, N-diméthylformamide ; le N, N-diméthylacétamide ; l'acétone ; l'eau ; ou un mélange des précédents.

   On peut utiliser comme base une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, un acétate de métal alcalin ou une base similaire ; une amine tertiaire telle que la triméthylamine, la triéthylamine, la tributylamine, la pyridine, la N-méthylpipéridine, la Nméthylmorpholine, la lutidine, la collidine ou une amine similaire ; ou une amine secondaire telle que la dicyclohexylamine, la diéthylamine ou une base similaire. 



   Les composés représentés par la formule   (IX),   ou leurs sels, qui peuvent être transformés en les composés représentés par les formules (Ia) et (Ib) et en leurs sels, peuvent être obtenus par le mode opératoire suivant :
Pour obtenir le composé représenté par la formule (IX) ou un sel de celui-ci à l'aide du composé représenté par la formule (IV) ou d'un sel de celui-ci, on peut faire réagir un halogénure de 4-halogéno-3-oxobutyryle, que l'on forme en faisant réagir une dicétène avec un halogène tel que le chlore ou le brome [Journal of the Chemical Society, 97, 1987 (1910)], avec le composé représenté par la formule (IV) ou avec un sel de celui-ci, selon une méthode usuelle. On peut utiliser pour cette réaction des conditions et des modes opératoires qui sont bien connus dans la technique.

   Et on peut facilement préparer le sel du composé représenté par la formule (IX) selon une méthode usuelle, ce sel comprenant les mêmes sels que ceux qui ont été mentionnés ci-dessus comme sels du composé représenté par la formule (I). Bien que le composé représenté par la formule (IX) ou un sel de celui-ci puisse être isolé et purifié, on peut l'utiliser pour la 

 <Desc/Clms Page number 52> 

 réaction ultérieure sans isolement préalable. 



   En outre, on utilise de préférence le composé représenté par la formule (V), (VI), (VII), (VIII) ou (XIII) ou un sel de celui-ci ou un dérivé réactif de celui-ci, dans une quantité d'environ 1 mole à plusieurs moles par mole du composé représenté par la formule (IV), ou d'un sel de celui-ci, ou de son dérivé réactif au niveau du groupement amino. On mène habituellement la réaction à une température   de-50  à +40 C.   La durée de la réaction est habituellement de 10 minutes à 48 heures. 



   Par ailleurs, on peut transformer les composés représentés par les formules (I), (IX), (X), (XI) et   (XIV) dans lesquelles R1 est un groupement protecteur   de la fonction carboxyle, en les composés représentés par les formules (I), (IX), (X), (XI) et (XIV) dans lesquelles    R   est un atome d'hydrogène, ou leurs sels, selon la méthode usuelle ; et de même on peut transformer les composés représentés par les formules générales (I), (IX), (X), (XI) et (XIV) dans lesquelles R est un atome d'hydrogène, en les composés représentés par les formules (I), (IX), (X), (XI) et (XIV) dans lesquelles
R1 est un groupement protecteur de la fonction carboxyle, ou en leurs sels ;

   et on peut transformer les sels des composés représentés par les formules (I), (IX), (X), (XI) et (XIV) en leurs acides libres correspondants, respectivement. 



   D'autre part, dans cette réaction d'acylation,   17 si R, R et R contiennent des groupements actifs vis-à-vis    de la réaction, on peut protéger ces groupements, de manière appropriée, par des groupements protecteurs classiques, préalablement à la réaction, et on peut également éliminer ces groupements protecteurs par une méthode usuelle après la réaction. 



   Les composés qui sont représentés par la 

 <Desc/Clms Page number 53> 

 formule (I) et leurs sels selon la présente invention, obtenus par le procédé susmentionné, peuvent être isolés par un procédé classique. 



  (c) Nitrosation
Ensuite, pour obtenir le composé représenté par la formule (X) ou un sel de celui-ci à partir du composé représenté par la formule (IX) ou d'un sel de celui-ci, on fait réagir un agent nitrosant avec le composé représenté par la formule (IX) ou avec un sel de celui-ci. On mène habituellement la réaction dans un solvant, et on peut utiliser comme solvant un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, tel que   l'eau,   l'acide acétique, le benzène, le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne ou un solvant similaire.

   Des exemples préférés de l'agent nitrosant comprennent l'acide nitrique et ses dérivés, par exemple des halogénures de nitrosyle tels que le chlorure de nitrosyle, le bromure de nitrosyle et les halogénures similaires ; des nitrites de métaux alcalins tels que le nitrite de sodium, le nitrite de potassium et les nitrites similaires ; des nitrites d'alkyle tels que le nitrite de butyle, le nitrite de pentyle et les nitrites similaires. Si on utilise comme agent nitrosant un sel de l'acide nitreux, il est préférable de mener la réaction en présence d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide formique, l'acide acétique ou un acide similaire.

   Si on utilise comme agent nitrosant un nitrite d'alkyle, il est préférable de mener la réaction en présence d'une base forte telle qu'un alcoolate de métal alcalin ou une base forte similaire. On mène habituellement la réaction à une température de-15 C à   +30 C,   et la durée de la réaction est habituellement de 10 minutes à 10 heures. On peut facilement préparer le sel du composé représenté par la formule (X) selon un procédé usuel, et ce sel comprend les 

 <Desc/Clms Page number 54> 

 mêmes sels que ceux qui ont été mentionnés ci-dessus comme sels du composé représenté par la formule (I). Bien que le composé représenté par la formule (X) ou un sel de celui-ci, ainsi obtenu, puisse être isolé et purifié par un procédé bien connu, on peut l'utiliser dans la réaction ultérieure sans l'isoler au préalable. 



   (d) Ethérification et phosphorylation
Pour obtenir le composé représenté par la formule (XI) ou un sel de celui-ci à partir du composé représenté par la formule (X) ou d'un sel de celui-ci, on fait subir au composé représenté par la formule (X) ou à un sel de celui-ci une réaction d'éthérification ou une réaction de phosphorylation. 



   On peut mener la réaction d'éthérification ou la réaction de phosphorylation par un procédé usuel tel que celui qui est décrit dans les demandes de brevets japonais publiées sous les   Nos   137.988/78, 105.689/80,
149.295/80, ou par un procédé similaire. 



   A titre d'exemple, on peut procéder à l'alkylation selon un procédé usuel. On mène généralement la réaction à une température de-20 C à   +600C,   et la réaction dure de 5 minutes à 10 heures. 



   Comme solvant, on peut utiliser un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple le tétra- hydrofuranne, le dioxanne, le méthanol, l'éthanol, le chloroforme, le chlorure de méthylène, l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle, le'N, N-diméthylformamide, le N, N- diméthylacétamide, l'eau, ou un mélange des précédents. 



   Comme agent d'alkylation, on peut utiliser, par exemple, un halogénure d'alkyle inférieur tel que l'iodure de méthyle, le bromure de méthyle, l'iodure d'éthyle, le bromure d'éthyle ou un halogénure similaire, le sulfate de diméthyle, le sulfate de diéthyle, le diazométhane, le   diazo éthane,   le para-toluènesulfonate de méthyle ou un agent similaire. Si l'on utilise un agent d'alkylation 

 <Desc/Clms Page number 55> 

 autre que le diazométhane ou le diazoéthane, on mène la réaction en présence d'un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium ou un carbonate similaire ; d'un hydroxyde de métal alcalin tel que la soude, la potasse ou un hydroxyde similaire ; ou d'une base organique telle que la triéthyl- amine, la pyridine, la N, N-diméthylaniline ou une base organique similaire. 
 EMI55.1 
 



  1 
D'autre part, on peut facilement obtenir le sel du composé représenté par la formule (XI) selon un procédé usuel, et ce sel comprend les mêmes sels que ceux qui ont été mentionnés ci-dessus comme sels du composé   représenté   par la formule (I). 



   En outre, on peut introduire et éliminer un groupement protecteur selon un procédé usuel, ce qui permet de transformer un composé donné en un composé recherché correspondant. 



   Bien que les composés qui sont représentés par la formule (XI) et leurs sels ainsi obtenus puissent être isolés et purifiés par un procédé usuel, on peut les utiliser dans la réaction ultérieure sans les isoler au préalable. 



    (e)   Réaction de cyclisation
On peut obtenir le composé représenté par la formule (Ia) ou (Ib), ou un sel de celui-ci, selon la présente invention, en faisant réagir le composé représenté par la formule (IX), (X) ou (XI), ou un sel de celui-ci, avec le thioformamide ou la thiourée représentés par la formule (XII). On mène habituellement cette réaction dans un solvant. Comme solvant, on peut utiliser un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le N, N-diméthylformamide, le 

 <Desc/Clms Page number 56> 

 
 EMI56.1 
 N, N-diméthylacétamide, la N-méthylpyridone, seuls ou en mélange de deux ou plus.

   Bien qu'il ne soit pas indispensable d'ajouter un agent d'élimination d'acide, la réaction se fait parfois régulièrement si l'on ajoute un agent d'élimination d'acide en quantité telle que le squelette de la céphalosporine ne soit pas influencé. L'agent d'élimination d'acide utilisé dans la réaction comprend des bases minérales et organiques telles que les hydroxydes de métaux alcalins, les bicarbonates de métaux alcalins, la triéthylamine, la pyridine, la N, Ndiméthylaniline et les bases similaires. On mène habituellement la réaction à une température de 0 à 1000C. On utilise habituellement le thioformamide ou la thiourée dans une quantité d'environ 1 mole à plusieurs moles par mole du composé représenté par la formule (IX), (X) ou (XI), ou d'un sel de celui-ci. La durée de la réaction est de 1 à 48 heures, de préférence de 1 à 10 heures.

   Par ailleurs, dans le composé représenté par la formule (Ia) ou (Ib), on peut procéder à la protection du groupement carboxyle et à l'élimination du groupement protecteur, ou à la transformation du produit en un sel, selon un procédé usuel, pour transformer le composé obtenu en le composé recherché correspondant. Si 1 2 5 dans la formule (Ia) ou (Ib), R, R et R contiennent des groupements actifs vis-à-vis de la réaction, on peut protéger ces groupements de manière appropriée à l'aide d'un groupement protecteur classique, préalablement à la réaction, et éliminer ce groupement protecteur par un procédé usuel après achèvement de la réaction. Le composé recherché, représenté par la formule (Ia) ou (Ib), ou son sel, ainsi obtenu, peut être isolé par un procédé usuel. 



  (f) Oximination On obtient le composé représenté par la 

 <Desc/Clms Page number 57> 

 formule (Ib) ou un sel de celui-ci en faisant réagir le composé représenté par la formule (XIV) ou un sel de celui-ci avec le composé représenté par la formule (XV) ou avec un sel de celui-ci. Les sels des composés représentés par la formule (XV) comprennent les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates et les sels similaires. On mène habituellement cette réaction non seulement dans un solvant tel que l'eau, un alcool, le N, Ndiméthylacétamide ou un solvant similaire, mais aussi dans d'autres solvants inertes vis-à-vis de la réaction ou bien dans un solvant mixte composé des précédents.

   On mène la réaction à une température de 0 à   100 C,   de préférence de 10 à   50 C.   La durée de la réaction est habituellement de 10 minutes à 48 heures. On utilise le composé représenté par la formule (XV) ou un sel de celui-ci dans un quantité d'environ 1 mole à plusieurs moles par mole du composé représenté par la formule (XIV) ou d'un sel de celui-ci. 



  Bien que le sel du composé représenté par la formule (XV) puisse être utilisé tel quel dans la réaction, on peut également le faire réagir en présence d'une base, par exemple d'une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple la soude, la potasse ou un hydroxyde similaire), un hydroxyde de métal alcalinoterreux (par exemple l'hydroxyde de magnésium, l'hydroxyde de calcium ou un hydroxyde similaire), un carbonate de métal alcalin (par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium ou un carbonate similaire), un carbonate de métal alcalino-terreux (par exemple le carbonate de magnésium, le carbonate de calcium ou un carbonate similaire), un bicarbonate de métal alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium ou un bicarbonate similaire),

   un phosphate de métal alcalino-terreux (par exemple le phosphate de magnésium, le phosphate de calcium ou un phosphate 

 <Desc/Clms Page number 58> 

 
 EMI58.1 
 similaire), un hydrogènophosphate de métal alcalin (par exemple disodique ou dipotassique) ou un acétate de métal alcalin (par exemple l'acétate de sodium ou l'acétate de potassium), d'une base organique telle qu'une trialkylamine (par exemple la triméthylamine, la triéthylamine ou une amine similaire), de la picoline, de la N-méthylpyrrolidine, de la N-méthylmorpholine, du 1, 5-diazabicyclo [4. 3.   0]-5-nonène,   du 1,4-diazabicyclo- [2. 2.   2] octane,   du 1, 5-diazabicyclo [5. 4.   0]-7-undécène,   ou un composé similaire.

   Le composé qui est représenté par la formule (Ib) ou un sel de celui-ci, selon la présente invention, ainsi obtenu, peut subir une transformation de    R   d'une manière classique, et peut également être isolé par un procédé usuel. 



  (g) Alcoxylation
On peut synthétiser le composé qui est représenté par la formule (IV) dans laquelle R3 est un radical alcoxy, à partir du composé qui est représenté par la formule (IV) dans laquelle    R   est un atome d'hydrogène, par un procédé connu en soi, par exemple par le procédé qui est décrit dans Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, 35, (7), 563-574 (1977). 



   Par ailleurs, on peut synthétiser les composés qui sont représentés par les formules (I),   (la),   (Ib), (IX), (X), (XI) et (XIV) dans lesquelles R3 est un radical alcoxy, à partir des composés respectifs qui sont représentés par les formules (I),   (la),   (Ib), (IX),   (X), (XI) et (XIV) dans lesquelles R3 est un atome   d'hydrogène, d'une manière connue en soi, par exemple par le procédé qui est décrit dans les demandes de brevets japonais publiées sous les   NOS   24.888/79 et 103.889/79. 



   Le composé qui est représenté par la formule (I), ou un sel de celui-ci, ainsi obtenu, peut être administré à des êtres humains et à des animaux sous la 

 <Desc/Clms Page number 59> 

 forme d'un acide libre ou sous la forme d'un sel ou d'un ester pharmaceutiquement acceptable dans le but du traitement des infections bactériennes et de la protection contre ces dernières. Il est préférable d'administrer le composé par la voie parentérale sous la forme d'un acide libre ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, ou bien d'administrer le composé par la voie orale sous la forme d'un ester pharmaceutiquement acceptable.

   Dans ce cas, il suffit que le composé soit mis sous une forme galénique habituellement utilisée dans les médicaments à base de céphalosporines, par exemple sous la forme de comprimés, de capsules, de poudre, de granules fins, de granules, de sirops, d'injections (y compris le goutte à goutte), de suppositoires, ou sous une forme similaire.

   Lorsque le médicament susmentionné est mis sous une forme galénique, on peut utiliser des diluants et/ou des additifs, par exemple des véhicules tels que l'amidon, le lactose, le sucre, le phosphate de calcium, le carbonate de calcium ou des composés similaires ; des agents de liaison tels que la gomme arabique, l'amidon, la cellulose microcristalline, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose ou un agent similaire ; des lubrifiants tels que le talc, le stéarate ou des lubrifiants similaires ; des agents de désintégration tels que le carboxyméthylcalcium, le talc ou des agents similaires. 



   Lorsque le composé qui est représenté par la formule (I) ou un sel de celui-ci est administré, on   peuz   taire varier la posologie, et le mode d'administration en fonction des symptômes du patient, et il suffit généralement d'administrer le composé par la voie orale ou parentérale à un adulte à une dose d'environ 50 à 5000 mg, en une à quatre prises par jour. 



   L'invention va être expliquée ci-après au moyen d'exemples de référence et d'exemples de préparation qui 

 <Desc/Clms Page number 60> 

 sont donnés uniquement à titre d'illustration et non à titre de limitation. 



  Exemple de référence   NO 1   (1) A une solution de 20,0 g de   N- (2,   2-diéthoxy- éthyl) oxamate d'éthyle dans 60 ml d'éthanol on a ajouté 6,1 ml d'une solution aqueuse d'éthylamine à 70 % en poids, et on a fait réagir ce mélange à la température ambiante pendant une heure. Après achèvement de la réaction, on a recueilli les cristaux précipités par filtration et on les a recristallisés dans de l'éthanol pour obtenir 17,0 g (rendement 85,1 %) de N-éthyl-N'- (2, 2-diéthoxy- éthyl) oxamide ayant un point de fusion de 131-132 C. 



    IR (KBr) cm-1 : VC=O 1650   
D'une manière similaire, on a obtenu les composés indiqués dans le Tableau 3 ci-après. 

 <Desc/Clms Page number 61> 

 
 EMI61.1 
 



  TABLEAU 3 (CH3CH20) 2CHCH2NHCOCONHR6 
 EMI61.2 
 Composé (KBr) cm recristallisa- R6 tion'"'C=O -H Acétate 141-142 1650, 1635 d'éthyle - Ethanol 135-136 1645 (2) 84-85 1645 /CH3 tone 145-146 1650, 1635 .. 



  'CH - (CH-)-CH n-Hexane 111-112 1645 - n-Hexane 92-93 1650 - n-Hexane 87-88 1650 - (CH)-CH-n-Hexane 110-111 1645 - n-Hexane 83-84 1645 - 154-155 1640 - - ) n-Hexane 113-114 1655 * - CH Ethanol 118-119 CH - Ethanol 157-158 1645 OCH OCH-. 



  OCH3 1655 - -0)-OCH 

 <Desc/Clms Page number 62> 

 (2) A une solution des 17,0 g de N-éthyl-N'- (2, 2diéthoxyéthyl) oxamide obtenus au paragraphe (1) ci-dessus dans 85 ml d'acide acétique on a ajouté 0,05 ml d'acide chlorhydrique concentré. On a mis le mélange au reflux pendant 30 minutes. Après achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté 70 ml d'acétone au résidu, puis on a recueilli les cristaux par filtration. On a recristallisé ces cristaux dans du méthanol pour obtenir 6,8 g (rendement 61,8 %) de 4-éthyl-2,3-dioxo-1, 2,3, 4tétrahydropyrazine ayant un point de fusion de   173-174 C.   



   IR (KBr) cm-1 vC=O 1680-1620. 



   D'une manière similaire, on a obtenu les composés indiqués dans le Tableau 4 ci-après. 

 <Desc/Clms Page number 63> 

 
 EMI63.1 
 TABLEAU 4 
 EMI63.2 
 
 EMI63.3 
 Composé de P. F. IR (KBr) cm 1 Station -H > 280 1680-1640 -ci Ethanol 220-231 1690-1635 3 - 182-183 1C80-1640 CH3 - 215-219 1680, 1625 I - (CH) 1680, 1640 - ).

   171-172 1685, 1660, 1620 1685, 1660, - ) CH 141-142 1685, 1 1620 - (CH)-CH 145-146 1670, 1635 - (CH)-CH-Ethanol 145-146 1660, 1625 Acetone 254-255 1670, 1635 - 225 1665, 1635 acétique 1720, 1675, - CHCH-OCOCH-Methanol 178-180 1720, 1625 i - Ethanol 229-230 1700-1625 CHg OCH3 1 H3 1740-1620 1 CH-OCH 

 <Desc/Clms Page number 64> 

 
 EMI64.1 
 (3) A une suspension de 5, 2 g de la 4- 4-diméthoxybenzyl)-2, 3-dioxo-1, 2, 3, 4-tétrahydropyrazine obtenue au paragraphe (2) ci-dessus, dans 26 ml de N, N-diméthylformamide, on a ajouté 4,1 g de carbonate de potassium, et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. On lui a ensuite ajouté 5,8 g de 4-bromo-   méthyl-S-méthyl-1,     3-dioxol-2-one   et on a fait réagir le mélange à   50-60 C   pendant trois heures.

   On a introduit le mélange réactionnel dans un solvant mixte composé de 200 ml d'acétate d'éthyle et de 200 ml d'eau, après quoion a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 100 ml d'eau et on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre. 



  On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : chloroforme) pour obtenir 4,9 g (rendement 66,0 %) de 1- (2,   4-diméthoxybenzyl)-4- (5-méthyl-2-oxo-1, 3-dioxol-   4-yl) méthyl-2,3-dioxo-1, 2,3, 4-tétrahydropyrazine ayant un point de fusion de   154-156 C.   



   IR (KBr) cm   : vC=01820,   1675,1630. 



   D'une manière similaire, on a obtenu les composés indiqués dans le Tableau 5 ci-après. 

 <Desc/Clms Page number 65> 

 
 EMI65.1 
 TABLEAU 5 
 EMI65.2 
 
 EMI65.3 
 Composé p ) R ) R6 R6 tu 1775, 1700, 1650 0 -W 1640 -CH2OCOC 1750, 1690, 1660, 1640 -CH2COOC 

 <Desc/Clms Page number 66> 

 (4) Dans un solvant mixte composé de 37 ml d'acide trifluoracétique et de 10,8 g d'anisole on a dissous 3,7 g de la   1- (2, 4-diméthoxybenzyl)-4- (5-méthyl-2-oxo-1,   3dioxol-4-yl) méthyl-2, 3-dioxo-1, 2,3, 4-tétrahydropyrazine obtenue au paragraphe (3) ci-dessus, et on a fait réagir le mélange à   50-60 C   pendant deux heures. On a ensuite chassé le solvant par distillation sous pression réduite. 



  Au résidu on a ajouté 30 ml d'éther diéthylique et on a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 2,0 g (rendement 90,9 %) de   4- (5-méthyl-2-oxo-1,   3-dioxol-4yl) méthyl-2,3-dioxo-1, 2,3, 4-tétrahydropyrazine ayant un point de fusion de   225-226 C.   



   IR (KBr) cm :    1825,   1805,1725, 1690,1670. 



   D'une manière similaire, on a obtenu les composés indiqués dans le Tableau 6 ci-après. 

 <Desc/Clms Page number 67> 

 
 EMI67.1 
 TABLEAU 6 
 EMI67.2 
 
 EMI67.3 
 1 Composé P. IR (KBr) cm*- : v R6 y 1790, 1775, 1730, 1690 - 1740, 1700, 1660 000 - 1730, 1670-1630 2 
 EMI67.4 
 (5) A une solution de 2, 6 g de 1-carboxyméthyl- 2, 2, 3, 4-tétrahydropyrazine dans 13 ml de N, Ndiméthylacétamide on a ajouté 3, 9 g de diphényldiazométhane à la température ambiante, et on a fait le mélange pendant dix minutes. On a introduit le mélange réactionnel dans un solvant mixte composé de 25 ml d'acétate d'éthyle et de 25 ml d'eau, et on a agité le mélange pendant 15 minutes.

   On a recueilli par filtration les cristaux précipités, et on les a lavés avec 10 ml d'acétate d'éthyle puis avec 10 ml d'éther diéthylique, pour obtenir 2, 9 g (rendement 80, 4 %) de 1-diphénylméthyloxycarbonylméthyl-2, 3-dioxo-1, 2, 3, 4-tétrahydropyrazine ayant un point de fusion de 97-980C. 

 <Desc/Clms Page number 68> 

 
 EMI68.1 
 IR (KBr) : \ EXEMPLE 1 (1) A une solution de 10 ml d'acétate d'éthyle contenant 2,71 g de trifluorure de bore on a ajouté 2,72 g d'acide 7-aminocéphalosporanique (ci-après : 7-ACA) et 1,54 g de 4-éthyl-2,3-dioxo-1, 2,3, 4-tétrahydropyrazine, et on a fait réagir le mélange à la température ambiante pendant 16 heures. Après achèvement de la réaction, on a introduit le mélange réactionnel dans 50 ml de méthanol, en refroidissant, puis on lui a ajouté goutte à goutte 3,16 g de pyridine.

   On a recueilli par filtration les cristaux précipités, on les a lavés suffisamment avec 30 ml de méthanol, puis on les a séchés pour obtenir 3,10 g (rendement 88,1 %) d'acide 7-amino-3-{[1-(4- éthyl-2,3-dioxo-1, 2,3,   4-tétrahydropyrazinyl)   méthyl}-    -céphem-4-carboxylique   ayant un point de fusion de 191-195 C (décomp.)
IR (KBr) cm : vC=O 1795, 1670,1620. 



  Valeurs 6 de RMN   (CF3COOD)   :
1,44 (3H, t, J=7 Hz, NCH2CH3), 
 EMI68.2 
 3, 69 4, 08 (2H, q, J=7 Hz, > CH), 
 EMI68.3 
 5, 14, 5, 51 (2H, ABq, J=15 Hz, S OCH2- 5, 48 (2H, s, C6-H, C-H), 6, 74, 7, 00 (2H, ABq, J-6 Hz,/== H H (2) On a procédé à la réaction de transformation sur la position 3 qui a été mentionnée au paragraphe (1) ci-dessus, dans les conditions de réaction qui sont indiquées dans le Tableau 7 ci-après, pour obtenir l'acide 
 EMI68.4 
 7-amino-3- 3-dioxo-1, 2, 3, 4-érahydropyrazinyl) méthyl}-A-céphem-4-carboxylique avec les rendements également indiqués dans le Tableau 7 ci-après. 

 <Desc/Clms Page number 69> 

 
 EMI69.1 
 TABLEAU 7 
 EMI69.2 
 NO Produit de départ Acide ou Conditions Quant. composé de réaction (Rend.) 7-ACA complexe HN 2 3 d'acide 1 2, 72 g 1, 54 g Sulfo-Trifluorure Tempér.

   2, 6 g lane de bore ambiante (73, 9 (10 ml) (2, 71 2 heures 2 2, 72 1, 54 g Nitro-Complexe Tempér. 2, 85 g méthane Trifluo-ambiante (81, 0%) (14 ml) rure de 16 heures bore- éther diéthyl. 



  (5, 7 g) 
 EMI69.3 
 (3) D'une manière similaire à celle du paragraphe (1) ci-dessus, on a obtenu les composés indiqués dans le Tableau 8 ci-après. 



  (Dans ce cas, on obtenait les composés recherchés en versant le mélange réactionnel dans de l'eau glacée après achèvement de la transformation sur la position 3, et en ajustant le pH à 3, 5 à l'aide d'ammoniaque à 28 % en poids, en refroidissant dans la glace). 

 <Desc/Clms Page number 70> 

 



  TABLEAU 8 
 EMI70.1 
 
 EMI70.2 
 No. Composé Valeurs Jde RMN (d.-DMSO) P. 



  (0 0 (3H, t, J=6Hz,) 0 0 2) 5CH3) 1 1-N ) 5-1910 80'105-49 NCH, CH,), 1 -NN (CH2) SCH3 18 ;) S-191 ; 0 1680 S == comp.) -H), 55-388 1620 2 155 j88 (2H, m, NCH ) CHg), S} OS S (2H, ABq, J=15Hz, ), rH- 2 4, d, J=5Hz, C-H), 6 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 6) (2H, 7 H 

 <Desc/Clms Page number 71> 

 TABLEAU 8 (suite) 
 EMI71.1 
 0) (3H, t, J=6Hz,) 0 0 1, 50 (12H, m," > NCH )..

   H 2-N N (CH) CH- 5 1800, 3) (2H, is, C2-H), 86 \=d 5 (2H, m, NCH ) CH-), 1620 5) ABq, J=15Hz, ), CH 4, d, J=6Hz, C6-H), (1H, d, J=6Hz, C7-H), (2H, s. == < ) H H 0 (3H, t, J=7Hz,) 3-N N (CH2) 1800, 1, 10-1) 95 (6H, m, NCH2 (CH) '" 'c= : I (decomp.) 1630 363 (2H, ls, C2-H), (2H, t, J=7Hz, NCH2 (CH2) 3CH3), 34, 482 (2H, ABq, J=15HZ, Ci 

 <Desc/Clms Page number 72> 

 TABLEAU 8 (suite) 
 EMI72.1 
 5 (2H, ls, C6-H, 6J76 (2H, is, \c=) H H 1 3, ls, 1790, 5 s li (2H, ABq, J=15Hz, ), 4 \ k ) - N li (2H, s, C6-H, 0/o 0 58 (2H, 7, mesuré dans CF3COOH 

 <Desc/Clms Page number 73> 

 (4) On a procédé à la réaction de transformation sur la position 3 qui a été mentionnée au paragraphe (1) ci-dessus, dans les conditions de réaction qui sont 
 EMI73.1 
 indiquées dans le Tableau 9 ci-après, pour obtenir l'acide 7-amino-3- 6-dioxo-1, 2, 3, 6-tétrahydropyridazinyl)

  ]- -A-céphem-4-carboxylique avec des rendements également indiqués dans le Tableau 9 ci-dessous. 



   TABLEAU 9 
 EMI73.2 
 
<tb> 
<tb> ? <SEP> Produit <SEP> de <SEP> Acide <SEP> ou <SEP> Conditions <SEP> Quant.
<tb> départ <SEP> composé <SEP> de <SEP> réaction <SEP> (Rendem.)
<tb> Solvant <SEP> complexe
<tb> 7-ACA <SEP> Hydrazide <SEP> d'acide
<tb> maléique
<tb> 1 <SEP> 2,0 <SEP> g <SEP> 0,91 <SEP> g <SEP> Acide <SEP> Trifluo-Température <SEP> 1,72 <SEP> g
<tb> trifluoro- <SEP> rure <SEP> de <SEP> bore-ambiante <SEP> (72,3 <SEP> %)
<tb> acétique <SEP> éther <SEP> 16 <SEP> heures <SEP> 
<tb> 10 <SEP> ml <SEP> diéthylique
<tb> 4, <SEP> 17 <SEP> g
<tb> 2 <SEP> 2,72 <SEP> g <SEP> ;

   <SEP> 1, <SEP> 23 <SEP> g <SEP> Sulfolane <SEP> Trifluorure <SEP> Température <SEP> 2,75 <SEP> g
<tb> 10 <SEP> ml <SEP> de <SEP> bore <SEP> ambiante <SEP> (84,9 <SEP> %)
<tb> 2,71 <SEP> g <SEP> 3 <SEP> heures
<tb> 
 (5) D'une manière similaire à celle du paragraphe (1) ci-dessus, on a obtenu les cristaux bruts dont la formule est indiquée dans le Tableau 10 ci-après. 

 <Desc/Clms Page number 74> 

 
 EMI74.1 
 TABLEAU 10 
 EMI74.2 
 
 EMI74.3 
 No. Composé R2 OK 1 - N N-H 2 - '== 0 0 3 - CHCH- 0 0 OHO 4 , CH, '-N 3 5 -N N (CH)-CH-. 



  \--/233 6 '/- 6 7 Q"1 10 - \/ JL-L J 

 <Desc/Clms Page number 75> 

 
 EMI75.1 
 TABLEAU 10 (suite) 
 EMI75.2 
 8 HO - CHOCOCH- \/z 9 - N-CH,O-N 10 -N Il CH3 N -N CHCHjL 12 1 - 0 it 0 13 HNhCl 1 

 <Desc/Clms Page number 76> 

 
 EMI76.1 
 TABLEAU 10 (suite) 
 EMI76.2 
 0 0 *3 1 < -N CH3 HN""HN\, 0 15 0 r N '"/ 0 CHN N 16 1" 0 
 EMI76.3 
 Note : a obtenu les composés NO 10, 11, 12, 13, 14 et 15 en utilisant le sulfolane comme solvant dans la réaction. 



  *1 : On a obtenu ce composé par le mode opératoire consistant à introduire dans du méthanol, à filtrer les insolubles et à ajouter de la pyridine au filtrat. 



  *2 : On a adopté cette représentation parce qu'il n'a pas été confirmé si l'atome de chlore occupait la position 4 ou la position 5, ni 

 <Desc/Clms Page number 77> 

 si le produit était formé d'un composé unique ou d'un mélange (de telles représentations dans les tableaux que l'on trouvera plus loin ont la même signification). 



   *3 : Cette représentation signifie que le produit était formé d'un mélange d'un composé substitué en position 4 et d'un composé substitué en position 5 (de telles représentations dans les tableaux que l'on trouvera plus loin ont la même signification). 



  EXEMPLE 2
A une suspension de 3,0 g de l'acide 7-amino- 
 EMI77.1 
 3-- 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl)]- 3 méthyl}-A-céphem-4-carboxylique obtenu dans l'Exemple 1- (1) dans 30 ml de méthanol, on a ajouté 1, 62 g d'acide para-toluènesulfonique monohydraté pour former une solution, puis on a ajouté lentement à cette solution 5,0 g de diphényldiazométhane, après quoi on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant 15 minutes. Après achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a dissous le résidu ainsi obtenu dans un solvant mixte composé de 20 ml d'acétate d'éthyle et de 20 ml d'eau. 



  On a ajusté le pH de la solution à 7,0 à l'aide de bicarbonate de sodium. On a ensuite séparé la couche organique et on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite. On a purifié le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako éluant : mélange à 1 : 4 en volume de benzène : acétate d'éthyle) pour obtenir 3,1 g (rendement 70,3 %) de 7-amino- 
 EMI77.2 
 3- 3-dioxo-1, 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl) méthyl)-A-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle ayant un point de fusion de 183-186 C (décomposition). 



  IR :o D'une manière similaire, on a obtenu les-composés qui sont indiqués dans le Tableau 11 ci-après. 

 <Desc/Clms Page number 78> 

 
 EMI78.1 
 TABLEAU 11 
 EMI78.2 
 
 EMI78.3 
 Composé P. F. (0 IR (KBr) cm -1 R2 0 0 1765, 1725, -N 1690, 1630 0 - } 1725, '=/3 0 } 1765, 1730, - N (CH2) 1635 -V '==1 cl3 5 1760, - (decomp.) 1665, 1635 CH3 0 lao-189 1760, 1725, - N (CH) 1680, 1630 , 0 OHO 1765, 1730, - 1685, 1630 2 4 3 

 <Desc/Clms Page number 79> 

 
 EMI79.1 
 TABLEAU 11 (suite) 
 EMI79.2 
 Composé P.

   (oQ) R 0 0 1730, 17 - ) (decomp.) 1685, 1635 1 l H 1765, 1730, - N (CH2) 1635 "===1 0 164-172 1730, - N (CH) CH 1635 0 - N-0 1725, (décomp.) 1680, 1625 1 1 155-160 1725, -N 1680, 1630 2 0 oxo 1770, 1725, - NCH2CH20COCH3 1678, 1623 0 0 0 - 172-175 1760, 1720, - 1630 = eN 82-85 1775, 1720, - ri (décomp.) 1650 0 

 <Desc/Clms Page number 80> 

 
 EMI80.1 
 TABLEAU 11 (suite) 
 EMI80.2 
 Composé (KBr) cm R2 CH3 \ 108-114 1765, 1725, (dcomp.) 1650 0, 0 132-135 1780, 1730, HN" - 0 H 178-181 1780, 1730, ci (d, ecomp.) 1660 6 0 0 HNCH3 137-139 1780, 1730, N tTH3. 1660 CH3 0 fH3 .

   - 90-93 1770, 1720, (décomp.) 1660 -N T 0 0 N 138-143 1770, 1720, "T)) 1660 0 0 

 <Desc/Clms Page number 81> 

 EXEMPLE 3
Dans un solvant mixte composé de 25 ml d'acide trifluoracétique et de 10 ml d'anisole on a dissous 4,9 g de 7-amino-3- [1- (2, 3-dioxo-1,2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl)-   méthyl]-#3-céphem-4-carboxylate   de diphénylméthyle, et on a fait réagir la solution à la température ambiante pendant deux heures. Après achèvement de la réaction, on a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a ajouté 50 ml d'éther diéthylique au résidu, après quoi on a recueilli les cristaux par filtration.

   On a lavé suffisamment ces cristaux avec 40 ml d'éther diéthylique, puis on les a séchés pour obtenir 4,25 g (rendement 97,0 %) de sel d'acide trifluoracétique d'acide 7-amino-3- {[1-(2, 3-dioxo-1,2, 3,   4-tétrahydropyrazinyl)   méthyl}-    -A -céphem-4-carboxylique   ayant un point de fusion de   105-106 C   (décomposition). 
 EMI81.1 
 



  IR (KBr) 1780, 1700-1630 Valeurs 6 de RMN (CF3COOD) : 3. 72 (2H. 
 EMI81.2 
 z. 



  5, 14, 5, 52, (2H, ABq, J=15 Hz, S 5, 44 (2H, s, C-H, -H), JL-CH 6, 78, 6, 98 (2H, ABq, J=6 Hz,) H H 
D'une manière similaire, on a obtenu les composés qui sont représentés dans le Tableau 12 ci-après. 

 <Desc/Clms Page number 82> 

 



  TABLEAU 12 
 EMI82.1 
 
 EMI82.2 
 Composé "---,,, 6/ < DF composé IR (Ker) cm-1 : Valeurs (cp3COOD *2 R2 C=O -DMSO+D 0 0 (2H, 1 C-H), /-\/ 3 (decomP.) CH - gg ), ''CH,- 5) 06 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5... d, J=5Hz, C7-H), 6 73 (2H, ls, = H H *3 00 t, J=7Hz, ) CHg), 152-155 - N 675, 35-208 NCHCH), '===1 (decomp.) 1635 3) (2H, ls, C2-H), 3/77 (2H, t, J=7Hz, 2 ) 2 2 3 s 4) (2H, ABq, J=15Hz, ), CH2- 

 <Desc/Clms Page number 83> 

 TABLEAU 12 (suite) 
 EMI83.1 
 5. -H, 73 (2H, 15, H H - 0 0 1, 46 (6H, d, J=7HZ, > NCH H - (decomp.) cl 1620 NCH , ''* "CH- 5, 46 (2H, ls, C6-H, . 



  H H *2 

 <Desc/Clms Page number 84> 

 TABLEAU 12 (suite) 
 EMI84.1 
 1-1 OHO (3H, t, N ), (dècomp.) - ) CH 1635 1, (4H, m, INCH2 (CH) CH), 362 -H), 3, (2H, t, J=7Hz, NCH ) CH), 2 2s2 3 4. 56, 5) (2H, ABq, J=15Hz, sil), "ICH2 5, 6, (2H, 15, H *1 *1 0. -r-H), 167-169 > \- 1680 - H S 69 (2H, is, C-H), 4, H 

 <Desc/Clms Page number 85> 

 TABLEAU 12 (suite) 
 EMI85.1 
 s 5 21-5. 



  CH 5) (2H, s, C6-H, 6, (2H, ABq, J=6Hz, H H *2 0 0 089 (3H, t, J=7Hz,) /*\ -- - 85 (20H, fi,) "==1 COfip.) 1635 3} 76 (2H, t, J=7Hz, NCH ) QCH), , le 2 2 10 3 4fui57, 21 (2H, ABq, J=15Hz, ), CH 5 32 (2H, ls, C6-H, /b 7 6167 (2H, is, H H *1 

 <Desc/Clms Page number 86> 

 TABLEAU 12 (suite) 
 EMI86.1 
 0 (2H, ls, C-H), H 1780, - (4H, m. NCHCHO-), / 1635 57, 5) 16 (2H, ABq, J CH 5, 6, H H *1 *1 0, ), '-. 



  CH3 - CH3 72 (2H, ls, C2-H), 1630 5, (2H, ABq, J=15Hz, ), CH 5749 (2H, s, C6-H, 7 (2H, 15, *2 

 <Desc/Clms Page number 87> 

 
0 2, 03 (3H, s,-OCOCH3), 3-59- TABLEAU 12 (suite) 
 EMI87.1 
 1 
 EMI87.2 
 389 -H), (2H, ABq, 1780 f" 1675 ). s, C6-H, C7-H), -". 



  1640 H 0 ; . 



  8) 88 (lH, s, *2 * CH 73 (2H, 1s, C2-H), cl 241-243 ' N . 



  J=15HZ,) - 2 "'-H o 79 (2H, ABq, J=lOHz, H *2 

 <Desc/Clms Page number 88> 

 TABLEAU 12 (suite) 
 EMI88.1 
 1. 36 (3H, t, J=7Hz, */-i' q, J=7Hz,-CHCH-), (2H, 1s, CHCH-219-222 " (dcomp.) (2H, ls, C6-H, (2H, 1600 N ), 1 ci N 0 ! *2 * (2H, 1s, C2-H), 5) (2H, ABq, 2 9 j 0 1795, J=16HZ,'), (2H, s, C6-H, C7-H), 1640, HN > 200 - 1 - 59 (1H, s,'-H) O 0' 

 <Desc/Clms Page number 89> 

 TABLEAU 12 (suite) 
 EMI89.1 
 Q 50 5H, 0 3 e50 (l5H S A. -H), > 200 1600 If-rHo 7) -H -H *' *2 HN HN 0 , 

 <Desc/Clms Page number 90> 

 
 EMI90.1 
 TABLEAU 12 (suite) ** (2H, is, C2-H), 139-140 1710, /1690 04 (1H, d, J=5Hz, \) 1620 2 - N NH \ 6-H), 20 34, 6 7-34 6) H H *3 ** 3, (3H, s, NCH), 48 (2H, ls, C2-H), 0 0 152-155 1780, 4) (2H, ABq, J=15Hz, S \/ 1660, - == 3 87 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 03 J=5Hz, C7-H), 70 (2H, Is, ze H H *3 Note *   =   Composé libre ;

   on a obtenu les composés recherchés en faisant réagir dans   un solvant mixte composé d'acide trifluoracétique et d'anisole, puis en chassant le solvant, en dissolvant le résidu dans de l'eau et en ajustant le pH à 3,5 à   l'aide d'ammoniaque à 28 %. 



    ** = Composé libre ; obtenu en traitant le sel d'acide trifluoracétique par de la   pyridine dans du méthanol. 

 <Desc/Clms Page number 91> 

 



  EXEMPLE 4
A une suspension de 5,0 g d'acide 7-amino-3- 
 EMI91.1 
 \[1- (3-méthyl-6-oxo-1, céphem-4-carboxyliquedans 15 ml d'acétone, on a ajouté 2,36 g de 1, 8-diazabicyclo [5. 4.   0]-7-undécène   et 4,51 g d'iodure de pivaloyloxyméthyle à 10-15 C, et on a fait réagir le mélange pendant 30 minutes. Après achèvement de la réaction, on a introduit le mélange réactionnel dans un solvant mixte composé de 50 ml d'eau et de 50 ml d'acétate d'éthyle, puis on a séparé la couche organique, on l'a lavée à l'eau et on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.

   On lui a ensuite ajouté 10 ml d'une solution d'acétate d'éthyle contenant 1, 40 g d'acide oxalique, et on a recueilli par filtration les cristaux précipités et on les a lavés à l'acétate d'éthyle pour obtenir 4,59 g (rendement 56,2 %) de sel d'acide oxalique de 7-amino-3- {[1-(3-méthyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazinyl)]méthyl}- 
 EMI91.2 
 de pivaloyloxyméthyle ayant un point de fusion de 145-147 C (décomposition). 



  IR (KBr) cm : 1790, 1750, 1660 Valeurs 6 de RMN (d6-DMSO) : 1, 21 (9H, s, 2,29 (3H, s, CH3), 3,52 (2H,   es,   C2-H), 
 EMI91.3 
 4, 94, 5, 33 (2H, ABq, J=15 Hz,   5, 14 (1 d, J=5 Hz, C6-H), 5, 76-6, 23 (3H, m, C-H,-OCHO-), 7, 01, 7, 53 (2H, ABq, J-10 '. 



  7, 44 (3H, es, EXEMPLE 5 
 EMI91.4 
 (1) A une solution de 2, 69 g de 1- cl2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl) méthyl-2,3-dioxo-1, 2,3, 4-tétrahydropyrazine dans 27 ml de N, N-diméthylformamide, on a ajouté 

 <Desc/Clms Page number 92> 

 1,52 g de carbonate de potassium, et on a agité le mélange résultant à la température ambiante pendant 20 minutes. On lui a ensuite ajouté 4,67 g de 7-phénylacétamido-3-bromo-   2, méthyl-A-céphem-4-carboxylate de tert-butyle, en   refroidissant dans la glace, et on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant deux heures. 



  On a introduit le mélange réactionnel dans un solvant mixte composé de 200 ml d'acétate d'éthyle et de 150 ml d'eau, puis on a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 150 ml d'eau, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a ensuite chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a dissous le résidu résultant dans 100 ml de chloroforme. A la solution obtenue on a ajouté 2,45 g (pureté 70 %) d'acide m-chloroperbenzoique, et on a fait réagir le mélange à la température ambiante pendant une heure. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et au résidu on a ajouté 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau. On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 100 ml d'eau, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.

   On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, puis on a purifié le résidu résultant par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako, éluant=chloroforme) pour obtenir 2,70 g 
 EMI92.1 
 (rendement 43, 2 %) de 7-phénylacétamido-3- 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl) méthyl-2, 3-dioxo-1, 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl]] méthyl}-A-céphem-4-carboxylate-l-oxyde de tert-butyle ayant un point de fusion de 135-136 C (décomposition). 



   IR (KBr)   cm :'t=0      1820,   1790,1720, 1685,1650. 



  (2) Dans un solvant mixte composé de 12 ml de N, Ndiméthylformamide et de 6 ml d'acétonitrile on a dissous 
 EMI92.2 
 3, 0 g de 7-phénylacétamido-3- 1, 3-dioxol-4-yl) méthyl-2, 3-dioxo-1, 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl]] méthyl}-A-céphem-4-carboxylate-1-oxyde de tert- 

 <Desc/Clms Page number 93> 

 butyle. A la solution résultante on a ajouté 1,0 g de chlorure stanneux et 1,58 g de chlorure d'acétyle, dans cet ordre, en refroidissant dans la glace, et on a fait réagir le mélange résultant à la température ambiante pendant 30 minutes. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et au résidu on a ajouté 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau, après quoi on a ajusté le pH du mélange résultant à 6,0 à l'aide de bicarbonate de sodium.

   On a ensuite séparé la couche organique, on l'a lavée avec 50 ml d'eau, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et on a purifié le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice C-200 de Wako ; éluant : mélange à 3 : 2 en volume de toluène : acétate 
 EMI93.1 
 d'éthyle) pour obtenir 2, 12 g (rendement 72, 4 %) de 7-phénylacétamido-3- méthyl-2, 3-dioxo-1, 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl]] de tert-butyle ayant un point de fusion de 120-122 C (décomposition). 



  IR (KBr) cm : 1820, Valeurs 6 de RMN (CDCl) : 1,58 (9H,   s,-C (CH ),   2,28 (3H,   s,-CH-)   
 EMI93.2 
 3, 17, 3, 61 (2H, ABq, J=18 Hz, C2-H), 
 EMI93.3 
 3, 77 (2H, s,/0)-CH-). 



  4, 53, 5, 13 (2H, ABq, J=15 Hz, H- 4, 71 (2H, s, > 5, 03 (1H, d, J-5'5z, 5, 93 (1H, dd, J=5 Hz, J=8 Hz, C7-H), 6, 53, 6, 89 (2H, ABq, J=6 Hz, H H 

 <Desc/Clms Page number 94> 

 
 EMI94.1 
 7, 32-7, 51 (5H, m,/Q\), 
 EMI94.2 
 7, 57 (1H, d, J=8 Hz,-CONH-). 



   D'une manière similaire à celle des paragraphes (1) et (2) ci-dessus, on a obtenu les composés qui sont représentés dans le Tableau 13 ci-après. 

 <Desc/Clms Page number 95> 

 



  TABLEAU 13 
 EMI95.1 
 
 EMI95.2 
 Composé R6 152 ), , 1780, C2-H, (c-CH2-), 30, 5) 12 (2H, ABq, 1 180-183 1710, , ), 12 (1H, d, J=5Hz, 1680, 1645 2 C6-H), 5, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6 07, 6, (2H, ABq, J=6Hz, H H 7, 45 (5H, m, (5H, M, -CONH-) * 

 <Desc/Clms Page number 96> 

 TABLEAU 13 (suite) 
 EMI96.1 
 1. ) 56 (9H, s, 1780,-C (2H, ABq, J=18Hz, 105-108 1740, - comp.) (2H, s, (o)-CH2-), 58, 1660 5) 11 (2H, ABq, J=15Hz, S)), 03 CH,d, J=5Hz, C6-H), (2H, s, NCH-), 5) 93 (1H, dd, J=5Hz, J=9Hz, C7-H), 6) 88 (2H, ABq, J=7Hz, H), H H d, J=9Hz, 43 (5H, s,- ** 1 (2H, 18, 1770, 61 (2H, s, (o\-CH2-), (2H, - - (dcomp.) 91 (2H, ls, S zij 'cl2- 

 <Desc/Clms Page number 97> 

 TABLEAU 13 (suite) 
 EMI97.1 
 518 d, J=5Hz, C6-H), 5 dd, 6 J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6.

   ABq, J=6Hz,) = < ), 88 (lH, s,-CH H H 6. 47 x 3), 7/95 d, J=8Hz,-CONH-) ** 

 <Desc/Clms Page number 98> 

 
 EMI98.1 
 (3) Dans 30 ml de chlorure de méthylène anhydre on a dissous 2, 0 g de 7-phénylacétamido-3- 2-oxo-1, 3-dioxol-4-yl) méthyl-2, 3-dioxo-1, 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl]] de tert-butyle. 



  A cette solution on a ajouté 1, 59 g de N, N-diméthyl- aniline et 0,57 g de chlorure de triméthylsilyle, dans cet ordre, et on a agité le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure. On a refroidi le mélange réactionnel à-40 C, et on lui a ajouté 0,89 g de pentachlorure de phosphore, puis on a fait réagir le mélange entre-30   et-20 C   pendant 2,5 heures. On a ensuite refroidi le mélange réactionnel à-40 C, et on lui a ajouté 5,2 g de méthanol anhydre, après quoi on a continué la réaction en refroidissant dans la glace pendant une heure. Au mélange réactionnel on a ajouté 20 ml d'eau et on a continué l'agitation pendant encore 30 minutes. On a ensuite ajusté le pH du mélange réactionnel à 0,5 à l'aide d'acide chlorhydrique 6 N, puis on a séparé la couche aqueuse.

   A cette couche aqueuse on a ajouté 50 ml d'acétate d'éthyle, et on a ajusté le pH du mélange à 6,5 à l'aide de bicarbonate de sodium. On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec 50 ml d'eau, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. On a chassé le solvant par distillation sous pression réduite, et au résidu on a ajouté 50 ml d'éther diéthylique. On a recueilli les cristaux par filtration pour obtenir 1, 05g (rendement 64,8 %) de 7- 
 EMI98.2 
 amino-3- 3-dioxol-4-yl) méthyl- 2, 3-dioxo-1, 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl]] carboxylate de tert-butyle ayant un point de fusion de 185-188 C (décomposition). 



  IR (KBr) cm':1820, 1765, 1705, 1690, 1635 Valeurs 6 de RMN (CDC1-. -DMSO) : J b 1, 52 (9H, s,-C 2, 24 (3H, s,-CH-), 3, 46 (2H, 4, 35, 5, 08 (2H, ABq, 
 EMI98.3 
 J= ) -CH- 

 <Desc/Clms Page number 99> 

 
 EMI99.1 
 4, 76-5, 09 (4H, m, -, -H, 6, 74 (2H,). 



  H H 
 EMI99.2 
 D'une manière similaire, on a obtenu les composés représentés dans le Tableau 14 ci-après. 

 <Desc/Clms Page number 100> 

 



  TABLEAU 14 
 EMI100.1 
 
 EMI100.2 
 Composé IR (KBr) Valeurs ------.------"- 'c= - C1,......'.' R 1 (9H, s,-C ) 48 (2H, lis, - 111-113 1780, 4) 28, 5) (2H, ABq, J=15Hz, S (décomp.) 1690, 2 4) 82 (lH, d, J=5Hz, C6-H), d, J=5Hz, C7-H), (2H, ABq, J=6Hz, \/'' ! * 132-134 1775, 1. (9H, s, - 1715,-C (2H, ls, C2-H), *** (Chlorhydrate) 1640 5/13 (2H, ABq, J=15Hz, S), -CH- 

 <Desc/Clms Page number 101> 

 TABLEAU 14 (suite) 
 EMI101.1 
 5) 30 (2H, s, > NCH-), 75 (2H, ls, C6-H, C7-H), 6) (2H, 15, = < ) H H * 1. 74 1780, 05, 3, (2H, ABq, J18Hz, C2-H), - 2 (decomp.) 1715, 4 40, 4 99 (2H, ABq, J=15Hz, S 1690,' 1650 -CH- 4J55 (2H, s,) d, J=5Hz, 1 11, 2 C6-H), 484 d, J=5Hz, C7-H), 6) 09, 6) (2H, ABq, J=6Hz, == < ), 6 H H s, 2) ,   Note *** On a versé l'imino-éther dans de l'eau, et on a isolé le chlorhydrate qui qui s'est déposé.   

 <Desc/Clms Page number 102> 

 



  Exemple 6 (1) Dans 2,29 ml de N, N-diméthylacétamide et 4,58 ml d'acétonitrile on dissout 2,29 g d'acide   2- (2-formamidothiazol-4-yl)-2-   (syn)-méthoxyiminoacétique, et on ajoute à la solution résultante goutte à goutte 1, 62 g d'oxychlorure de phosphore, après quoi on soumet le mélange à une réaction pendant une heure à une température de-5 à   ooc.   Ultérieurement, on ajoute 5, 18 g de 7-amino   -3-{[1-(4-éthyl-2,3-dioxo-1, 2,3, 4-tétrahydropyrazinyl)] méthyl -#3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle au mélange de réac-   tion et on fait réagir à-5 à 0  C pendant une heure.

   Une fois la réaction terminée, on verse le mélange dans un solvant mixte de 80 ml d'eau et 80 ml d'acétate d'éthyle et on règle le pH de la solution à 6,5 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium.   Ultérieur   rement, on sépare la couche organique et la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu 60 ml d'éther diéthylique. 



  Ensuite on recueille par filtration les cristaux et on obtient 
 EMI102.1 
 6, 05 g (rendement : 83, 0 %) de 7-[2- (syn)-méthoxyiminoacétamido]-3- 2, 3, 4tétrahydropyrazinyl)] méthyl)-A-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle ayant un point de fusion de 165-168  IR (KBr) : 1720, 1680, 1640 RMN (d6-DMSO) valeurs S b    (2-formamldothiazol -4-yl) -2-1, 18   (3H, t, J=7Hz,N-CH2CH3),   3,   59 (2H, l s, C2-H),   3" ï2   (2H, q, J=7Hz, N-CH2CH3), 
 EMI102.2 
 3, 
 EMI102.3 
 4, 42, 5, 04 (2H, ABq, J=15Hz, S), J-CH- 

 <Desc/Clms Page number 103> 

 
 EMI103.1 
 5730 d, J=5Hz, C6-H), 6, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 
 EMI103.2 
 6, ABq, J=6Hz, /), H 
 EMI103.3 
 7, 04 
 EMI103.4 
 N-TT- 7, ), S H 
 EMI103.5 
 8, 63 (1H, s, HCO-), 9, d, J=8Hz,-CONH-), 12, 68 (1H, is, HCONH-) De façon analogue,

   on obtient les composés représentés sur les tableaux 15, 16 et 17. 

 <Desc/Clms Page number 104> 

 
 EMI104.1 
 TABLEAU 15 
 EMI104.2 
 
 EMI104.3 
 (syn-isomère) 
 EMI104.4 
 Composé (KBr) cm-1 : Composé-1 R 1780, 1720, H 1680-1640 - N \=/3 HO 1785, 1720 (décomp.) 1685, 1645 -N 2 3 0 131-136 1783, 1725, (decomp.) 1680, 1645 -N 2 5 3 K 1780, 1720, (decomp.) 1680-1640 - )-CHOH 1780, 1725, (decomp.) 1675, 1640 -N 'r--/ HO H 126-138 zo ; ' - -CH-O) -N N CH2-D 

 <Desc/Clms Page number 105> 

 
 EMI105.1 
 TABLEAU 15 (suite) 
 EMI105.2 
 n r -SO, 1720, (decomp.) 1640 - CH- '= 0 1780, 1720, (décomp.) 1690-1650 HN - X 1 148-151 1780, 1730, 1690, 1660 0 o 0 H 1775, 1720, (decomp.) 1670 ss CH, Y 0 0 0 

 <Desc/Clms Page number 106> 

 
 EMI106.1 
 TABLEAU 16 
 EMI106.2 
 
 EMI106.3 
 (syn-isomère) 
 EMI106.4 
 ComPosé,,, .

   (KBr) cm : R2 Q P-176-179 - NH 1680, 1640 '==' 0 152-155 1780, 1720, (décomp.) 1680, 1640 -N ' < -/ 0 158-160 1780, 1720, zo CH 1680, 1640 - CH 0 166-167 1780, 1720, 3 1685, 1645 -N 2 3 3 162-165 1780, 1720, 1680, 1640 -N N H ====/\-/ 0-cl 1780, 1720, 3 1682, 1640 -N 2 3 

 <Desc/Clms Page number 107> 

 
 EMI107.1 
 TABLEAU 16 (suite) 
 EMI107.2 
 0 138-144 1780, 1715, 3 -N 2 0-CH 88-90 1780, 1720, 3 cl-'1690-1620 - = CH- 0 0 13 1723, uu'"2"3 - 2 CH2CH3 1780, 1720, 2"3'-"3 1660 f1' - Il -CH 190-192 1780, 1720, (décomp.) 1665 HN 1-cri 0 T 0 

 <Desc/Clms Page number 108> 

 
 EMI108.1 
 TABLEAU 16 (suite) 
 EMI108.2 
 0 183-185 1780, 1720, 0 3 t I 1670' - 0 o + - 0 0 + 1 -N CH 3 j]-CH. 0 0 1 128-131 - -N--) 0 1 

 <Desc/Clms Page number 109> 

 
 EMI109.1 
 TABLEAU 17 
 EMI109.2 
 
 EMI109.3 
 (syn-isomère) 
 EMI109.4 
 Composé m'.

   H cm : )- -N o y 0 154-156 1775, 1710, O 1700, 1680, 1650' - 0 1 85-88 1785, 1730, - OCOC 3 3 144-146 0 HO (décomp.) 1715, 1690, 1650 - COOCH 1650' 

 <Desc/Clms Page number 110> 

 
 EMI110.1 
 (2) A une solution de 6, 05 g de 7- A 1, 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl) méthyl)-A-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle dans 31 ml de méthanol on ajoute 0, 5 ml d'acide chlorhydrique concentré et on fait réagir le mélange pendant deux heures à 35  C. Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau et on règle le pH de la solution résultante à 6,0 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium. On sépare la couche organique et la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre.

   On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu 50 ml d'éther diéthylique. On recueille les cristaux par filtration et on obtient 5, 1 g (rendement :   87,   7 %) de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- 
 EMI110.2 
 méthoxyiminoacétamido]-3- 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyDJméthyl-A-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle ayant un point de fusion de 165-167  IR (KBr) cm : vC=O 1780, 1720, 1680, 1640 RMN (d-DMSO) valeurs :

   b {[1- (4-éthyl-2, 3-dioxo-l,1,18 (3H, t,   J=7Hz, > N-CH CH),   3,55 (2H, 1S,   C2-H),   3,75 (2H, q,   J=7Hz,     N-CH CH-),   
 EMI110.3 
 3, 
 EMI110.4 
 4, 41, 5, 02 (2H, ABq, J=15Hz, S,) -CH- 
 EMI110.5 
 5, d, J=5Hz, C6-H), 

 <Desc/Clms Page number 111> 

 
 EMI111.1 
 6, 01 (1H, dd, J-5Hz, J=8Hz, C7-H), 
 EMI111.2 
 6, 52, 6, 65 (2H, ABq, J=6Hz, H N 6, 68 (1H, s, Nua), S H 7, 07 7, 84 (10H, m, 
 EMI111.3 
 9, d, J=8Hz,-CONH-) De façon similaire, on obtient les composés indiqués dans le tableau 18.

   

 <Desc/Clms Page number 112> 

 
 EMI112.1 
 TABLEAU 18 
 EMI112.2 
 
 EMI112.3 
 (syn-isomère) 
 EMI112.4 
 R2 R4 O 158-166 1780, 1720, - NN-CH 1680, 1640 '=='3 0 0 H 151-156 1780, 1720, (decomp.) 1680, 1640 - N- 2 4 3 0 150-156 1780, 1720, '/"" 1680, 1640 - )-CH- "C= 0 1775, 1723, (decomp.) 1685, 1640 -N NN- CH, 1 3 HO H 161-166 1780, 1720, 1680, 1640 -N NCH-0 2 0 - tJ'2- 0 0 Br (decomp.) 1680, 1640 - = 2 3 

 <Desc/Clms Page number 113> 

 
 EMI113.1 
 TABLEAU 18 (suite) 
 EMI113.2 
 Q H 1780, 1720, (decomp.) Hr) 1 - 0 CH ? 1780, 1720, ) 1660 N "Y 0 o 

 <Desc/Clms Page number 114> 

 (3) Dans un solvant mixte de   25,   5 ml d'acide trifluoracétique et 7,86 g d'anisole, on dissout 5, 1 g de 7- [2- (2-aminothiazol-4-   yl)-2- (syn)-méthoxyiminoacétamido]-3-[1-(4-éthyl-2,3-dioxo- 1, 2,3, 4-tétrahydropyrazinyl)

  ] méthyl}-#3-céphem-4-carboxylate   de diphénylméthyle et on soumet la solution à une réaction à la température ambiante pendant deux heures. Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. Au résidu on ajoute 40 ml d'éther diéthylique et on recueille par filtration les cristaux pour obtenir 4,3 g (rendement : 91,1 %) de sel d'acide trifluoracétique de l'acide 7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamido]-3- {[1-(4-éthyl-2,3-dioxo-1, 2,3,   4-tétrahydropyrazinyl)     méthyl}-#3-   céphem-4-carboxylique ayant un point de fusion de 155-157  C (décomp. ). 



  * IR (KBr) cm-1: v 1775,1710-1630 
 EMI114.1 
 RMN valeurs r 1, 21 (3H, t, J=7Hz, > N-CHCH), 3, 52 (2H, ls, C2-H), 3, (2H, q, J=7Hz, 3, 96 (3H, s, 
 EMI114.2 
 4, (2H, ABq, J=15Hz, S), J-CH.,- 
 EMI114.3 
 5, 21 (1H, d, J=5Hz, C6-H), o 5, 83 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 5, 86 (3H, ls,-NH), 3 
 EMI114.4 
 6, 71 (2H, 15, H H 

 <Desc/Clms Page number 115> 

 
 EMI115.1 
 6, 95 (lH, s, Nec), S H 
 EMI115.2 
 9, d, J=8Hz,-CONH-) De façon similaire, on obtient les composés indiqués dans les tableaux 19 et 20. 

 <Desc/Clms Page number 116> 

 
 EMI116.1 
 



  TABLEAU 19 N-n---C----CONH-r- < CF3COOH. 



  S OCH-COOH Composé IR (KBr) val'eurs -l R2 2 3, (3H, s, > N-CH3)'3, (2H, 1s, C2-H) o 4, 90 (2H, H H 95-102 - N-CH 'ABq, ), 25 (lH, d, -CHLJ=5Hz, C6-H), 5) dd, J=5Hz, J=8Hz, 6, 68 (2H, 1s, == s, NT H - S H 985 d, J=8Hz,-CONH-) I 

 <Desc/Clms Page number 117> 

 TABLEAU 19 (suite) 
 EMI117.1 
 0, (3H, t, J=7Hz, > N- 1770, (6H, m, > N-CH2 (CH2) 53 (2H, 115-125 H 1660, ls, C2-H), 3, (2H, t, J=7Hz, - CH) 1635 > N-CH2 4, 5, 05 (2H, ABq, J=15Hz, 81 ICH 5, J=5Hz, C6-H), 5, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6/68 (2H, ls, s, 6, TT), 6, 95 s, Je), H 9, d, J=8Hz,-CONH-) 

 <Desc/Clms Page number 118> 

 
86TABLEAU 19 (suite) 
 EMI118.1 
 0, (3H, t, J=7HZ, > N- (CHCH), 1, 04- 0 0 1770, 1, (8H, m, > NCH2 (CH2) 53 (2H, H 155-160 1670, - (2H, t, J=7Hz, (decomp.) > NCH2 (CH).

   3, 97 (3H, s, (2H, CH 523 d, J=5Hz, C6-H), dd, J=5Hz, J=8HZ, C7-H), (3H, ls, 1 - ), (2H, 1s,'A..), H V ''J=8Hz,-CONH-) S H 

 <Desc/Clms Page number 119> 

 
87TABLEAU 19 (suite) 
 EMI119.1 
 0, 04- 1, (20H, m, > NCH2 (CH2) 0CH3), 51 (2H, o 0 H 140-147 1770, ls, (2H, t, J=7Hz, H'1675 - N- ) CH ) QCH), 92 (3H, s, 4, (2H, ABq, J=15Hz, X), Ci 5, 20 (1H, d, J=5Hz, C6-H), dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), (3H, ls, - ), (2H, ls, > == < ), H S,"T), 75 (1H, d, J=8Hz,-CONH-) S S H è 

 <Desc/Clms Page number 120> 

 TABLEAU 19 (suite) 
 EMI120.1 
 3, (2H, ls, C-H), 3, 91 1770, 41, (2H, ABq, J=15Hz, ), H 130-135 1670, CH - -CH, --""" -N-CH 4)'95 (2H, 5,, d, J=5Hz, C6-H), 82 dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6, 15 (3H, Js,-NH), 68 (2H, (lH, H H a H lS, d, J=8Hz,-CONH-) 1, 21 (3H, t, J=7Hz, > NCH2CH3)'3, (2H, 1775, 0 0 's, -H), 81 (2H, q, J=7Hz, > NCH2CH3), H 147 1680, - NCH -.

   NCH 2CH3 3 ; 91 (3H, s,-OCH 3), 4y42, 5, 10 (2H, ABq, J=15Hz, ), 19 (lH, d, J=5Hz, JL-CH- 

 <Desc/Clms Page number 121> 

 TABLEAU 19 (suite) 
 EMI121.1 
 C6-H), 5, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6, (2H, 1s, c= < ), d, J=8Hz, H H - 3,.. (2H, 1s, C2-H), 89 (3H, s,-OCH), '4, (2H, S d, J=5Hz, 10 , H H 195-198 - ! dd, J=5Hz, J=8Hz, C-H), H 89, (2H, ABq, 0 o J=10Hz, X 9, d, J=8Hz,-CONH-) I 

 <Desc/Clms Page number 122> 

 TABLEAU 19 (suite) 
 EMI122.1 
 231 -CH3), 44 (2H, 1s, C2-H), 1770, 3/96 98, (2H, ABq, ¯z53 1710, S 5, 23 (lH, d, J=SHz, CH3 188-189 1680 (d/ICH -CH,- IN C6-H), 6 ), T').

   S X H 7, 7, 50 (2H, ABq, J=lQHz, 9, 87 (1H, d, J=8Hz,-CONH-) 

 <Desc/Clms Page number 123> 

 TABLEAU 19 (suite) 
 EMI123.1 
 2, (3H, s,-CH), 46 (2H, Is, C2-H), 0 o 90 42, (2H, ABq, H - N (2H, s, > NCH2-)' 0' ' 5, 18 d, J=5Hz, C6-H), dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), (2H, s, Y=), H H 6 84 (IH, s, N N d, J=8Hz, S - E 

 <Desc/Clms Page number 124> 

 TABLEAU 19 (suite) 
 EMI124.1 
 3,., (2H, Is, C2-H), 3, 99 (3H, 5, 1770, 19 (2H, ABq, j=15Hz, S 1700 H H 175-180 1630 (o) (decomp.) d, J=5Hz, C6-H), 94 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 68 (2H, ABq. 



  J=6Hz, = 99, Y), H H H 7, 66-8,., (5H, m, zig zozo 9, 92 d, J=8Hz,-CONH-) 1. 3, 54 (2H, ls, C.,-H), H 108-110 1 0 98 (3H, s, (2H, ABq, 1690, - NN-CH20COC 1650 J=15Hz, 1), d, J=5Hz, -CHC6-H), 5, 77 (2H, s, > dd, J=5Hz, J=8Hz, C-H), 

 <Desc/Clms Page number 125> 

 TABLEAU 19 (suite) 
 EMI125.1 
 6. s, N H - H 9, d, J=8Hz,-CONH-) 3, (2H, Is, 3, 96 (3H, s,-OCH), 0 0 '452, (2H, ABq, J=15Hz, s H - -CH. -CH- 2 4, (2H, s, > NCH2-)'5. d, J=5Hz, C6-H), 5. dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), N 6 (2H, s,) C=), TT). H 9. d, J=8Hz,-CONH-) 

 <Desc/Clms Page number 126> 

 TABLEAU 20 
 EMI126.1 
 N CF-COOH. 



  S \-) OR COOH Composé -------------- -1 R2 0)'90 (3H, t, J=7Hz, > N-CHCHLCH-), 32- 1770, 2, (2H, m, > NCHCHCH-), 53 (2H, ls, 0 0 -J -H), 73 (2H, t, J=7Hz, > N-CHCHCH-), - 31P96 5, 14 (2H, ABq, J=15Hz, 5, d, J=5Hz, J-CHC6-H), 5, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6J (3H, ls,-NH), 69 3 H H N d, J=8Hz, S - 

 <Desc/Clms Page number 127> 

 
C CONHTABLEAU 20 (suite) 
 EMI127.1 
 1. 25 (6H, d, J=7Hz, > N-CH (CH), 48 (2H o /CH3 - ' "CH -CHm, > N-CH 21 d, J=5Hz, C6-H), 5, 86 (lH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), (3H, ls,-NH), ), H 6, s, : S S H - 

 <Desc/Clms Page number 128> 

 TABLEAU 20 (suite) 
 EMI128.1 
 0, (3H, t, J=7HZ, > N (CH2) 3CH), --193 (4H, m, > N-CH2 (CH2) (2H, -CH, 0'1'2-'4 - Ö (CH2) 3CH3 -CH lSS-IS7 1680 - ) CH 92 (3H, s, 1630 4, 41, 5..

   (2H, ABq, J=15Hz, ;), C¯ 5, d, J=5Hz, C6-H), 5, 81 (lH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6, (2H, ls, H H 6, 87 (lH, s, : (3H, Js,-NH), 6, 87 Is, -NH3), S H 9. 81 d, J=8Hz,-CONH-) 

 <Desc/Clms Page number 129> 

 TABLEAU 20 (suite) 
 EMI129.1 
 u H*H. 



  086-2/06 ), H H < . o ), 3 - N > 20-4, ), 36, H (2H, ABq, J=15Hz, S (3H, ls, CH - ), 23 d, J=5Hz, C6-H), (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 62 (2H, Is,)X ), 80 f), H - S H 9/66 , 1 I 

 <Desc/Clms Page number 130> 

 TABLEAU 20 (suite) 
 EMI130.1 
 1, (3H, s, (2H, ls, C2-H) 3, (4H, m, > NCH2CH20-), (3H, - "'" 04 (2H, ABq, J=15Hz, 1710 - ) OCOCH-) 2 2 3 ? 1630 SJ d, J=5Hz, C6-H), 79 (lH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), ) (3H, ls, H S - ), 75 d, J=8Hz,-CONH-) 3 Ir 0il88 (3H, t, J=7Hz, > N (CH2) 0 (12H, m, > NCH2 (CH) 53 (2H, -CH-131-135 , . 



  - t -7n ''2"'' n - ) CH ' > NCH ) ), 96 4, (2H, ABq, J=15Hz, l ARCH2- 

 <Desc/Clms Page number 131> 

 TABLEAU 20 (suite) 
 EMI131.1 
 5 d, J=5Hz, C6-H), 588 dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6/72 (2H, 1s, 6/98 (3H, 1 H H 1- H - ), 93 d, J=8Hz,-CONH-) 3 2" (6H, s,-N. 51 (2H, 1s, C2-H), "CH- 0 ,- 0 - N-N'3 "Sl 3 42, (2H, ABq, CH 3 5, 22 (1H, d, J=5Hz, 1620 C6-H), 5/96 dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,, (2H, ABq, J=6Hz,) m) 6.

   H H s, Á)'7, 744 ), S S d, 

 <Desc/Clms Page number 132> 

 TABLEAU 20 (suite) 
 EMI132.1 
 il* 20 (3H, t, J=7Hz, > NCH2CH3)'1, (3H, t, 169-174 1775, J=7Hz, (2H, ls, C2-H), 0 0 (d'écomp. 1645 00-CH' '3, 47 (2H, q, J=7HZ, (2H, H - N 5, 13 (2H, ABq, 2 3 J=7Hz,-OCH 2CH3), 4y J=15Hz, ), d, J=5Hz, ICH C6-H), 5, 90 (lH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6, 70 (2H, ), s, NT H S H 9, d, J=8Hz,-CONH-) CH2CH3 1" (3H, t, J=7Hz, CH3CH2-)'2", (2H, N 153-156 1780, q, J=7Hz, CH3CH2-), 46 (2H, 1s, C2-H), 1 -N 1690 3, 96 (3H, s, 5, 40 (2H, ABq, - 0 23 (lH, d, J=5HZ, 0 

 <Desc/Clms Page number 133> 

 TABLEAU 20 (suite) 
 EMI133.1 
 C6-H), 5, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6, (2H, ABq, J=lOHz, H), H 6, S S H 7,..

   (3H, ls,-NH), d, J=8Hz, - 0 2, 05 (15H, 5), 5H, s, HN 34 (2H, ls, C2-H), 87 (3H, 1 s > 200 1770, s,-OCH-), 97 ")), 1710, ICH 0 ' + 5, d, J=5Hz, C6-H), 73 0 1) J=8Hz, C7-H), 77 -H t 94 5H, M "r'tj - "CHg H 0 

 <Desc/Clms Page number 134> 

 TABLEAU 20 (suite) 
 EMI134.1 
 s, yHx05), 75 (3H, ls,-NH), 967 d, J=8Hz,-CONH-) 3, (2H, ls, C-H), (3H, s, 4, 65 (2H, ABq, J=15Hz, ), CH 1770, r-CH - 5, 78 (1H, dd, - CH 144-147 - tT-" S H 0 7)'31, 7, (2H, ABq, J=5Hz, JC)' H 7, d, J=8Hz, - 1 1 1 

 <Desc/Clms Page number 135> 

 TABLEAU 20 (suite) 
 EMI135.1 
 3, 40 (2H, is, C 0 1775, 7, 24 (2H, ABq, J=l5Hz, s HNk-OH" > 2nû -CH- 1 3 1665 my 60 ''J=5Hz, -H), 78 dd, 1630 J=5Hz, J=8Hz, C-H), S S H 7, d, J=8Hz, - 3) (2H, ls, C2-H), (3H, s,-OCH), 0 0 447, 15 ABq, J=15Hz, s H -N (decomp.) 24 d, J=5Hz, C6-H), 5J 1630 6 J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6, (2H, ABq, J=6Hz, = T), H (3H, Is,-NH), 85 d, J=8Hz,-CONH-)

   (3H, lS, -NH3)' 

 <Desc/Clms Page number 136> 

 
 EMI136.1 
 (4) Dans 30 ml d'eau on dissout 6, 35 g de sel d'acide trifluoracétique d'acide 7- iminoacétamido]-3-l[1- 2, 3, 4-ttrahYdropyrazinyl) A3 méthyli-Z-céphem-4-carboxylique et on règle de pH de la solution résultante à 7, 4 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium. On purifie ensuite cette solution en la faisant passer sur une colonne de"Amberlite obtenir 4, 7 g (rendement : 86, 6 %) de 7-[2- î 2, 3, 
2 - H), 3, 90 (3H, s, -OCH3)'- 4-carboxylate de sodium ayant un point de fusion de 200  C ou plus. 
 EMI136.2 
 



  IR (KBr) cm' ) '1670, 1650-1620 De façon analogue, on obtient les composés suivants o 7-[2- - 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl)] méthyl) - de sodium. 



  P. F. : 190-195  (décomp.) IR (KBr) cm : 1650, 1630 o 7-[2- - 2, 3, 6-tétrahydropyridazinyl)] méthyl - : céphem-4-carbDxylate de sodium. o 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamido]   -3- {[1-(3-m,éthyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazinyl)]méthyl]-#3-   céphem-4-carboxylate de sodium. 



  Exemple 7 (1) A une solution de 3 g d'acide   2- (2-tritylaminothiazol-4-   yl)-2-(syn)-t-butoxycarbonylméthoxyiminoacétique dans 15 ml de N, N-diméthylacétamide, on ajoute goutte à goutte 0,93 g d'oxychlorure de phosphore à-10  C et on soumet le mélange à une réaction pendant une heure   à-5    à   00 C.   On ajoute cette solution goutte à goutte à une solution de 19,4 ml de chlorure de méthylène 
 EMI136.3 
 anhydre contenant 1, 94 g d'acide 7-amino-3- 3-dioxoA 3 1, 2, 3, -céphem-4-carboxylique et 2, 25 g de bis (triméthylsilyl) acétamide à-5  à Une fois 

 <Desc/Clms Page number 137> 

 {[1-w-éthYl-2,l'addition goutte à goutte terminée, on soumet le mélange à une réaction à la même température pendant 30 minutes et ensuite à une température de 0 à 100 C pendant 30 minutes.

   Après l'achèvement de la réaction, on élimine le chlorure de méthylène par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu un solvant mixte de 100 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et   100   ml d'acétonitrile. Ultérieurement, on sépare la couche organique et on la lave deux fois avec des portions de 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et ensuite on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu résultant dans 50 ml de méthanol 
 EMI137.1 
 après quoi on ajoute l g de diphényl-diazométhane à la solution à une température de 5 à 10  C et on fait réagir le mélange à la même température pendant 30 minutes.

   Après l'achèvement de la réaction, on enlève le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne 
 EMI137.2 
 (Gel de silice C-200 de Wako ; éluant : = 3 : 1) pour obtenir 1, 6 g (rendement : 8 %) de 7- aminothiazol-4-yl) - 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl) méthyl) t O J - de diphénylméthyle ayant un point de fusion de   98-100    C (décomp.). 



   IR (KBr) cm   : \   1780,1720, 1680,1630 
 EMI137.3 
 RMN (d6-DMSO) b valeurs S :1, 17 (3H, t, J=7Hz,    > NHCCH),     1, 44   (9H, s, -C(CH3)3),   3, 62   (2H, Is,   C2-H),     3, 74   (2H, q, J=7Hz, > N-CH2CH3), 
 EMI137.4 
 , Ln ui * lJ1 Pi en M m o -.. hJ o razz .. 



   > w 1 t-li < -)   il Ul M N N 0 N n ! m () 

 <Desc/Clms Page number 138> 

 
 EMI138.1 
 5, d, J=5Hz, C6-H), 5, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 
 EMI138.2 
 6, 55 H H 6, N 6, S 7, x 5), 8, 86 (lH, 1s, 
 EMI138.3 
 9, d, J=8Hz,-CONH-) De façon similaire, on obtient les composés indiqués dans les tableaux 21 et 22. 

 <Desc/Clms Page number 139> 

 
 EMI139.1 
 



  TABLEAU 21 TABLEAU C-N il 2 l CH R H OR COOCH (D) (syn-isomère) Composé i Composé P. F. ( C) IR (KBr) cm R2 0 0 CH3 -) 118-120 1780, 1720, 1690-1640 m 1 -N '==1 2 3 1 CH3 0 0 - -H-CH, ""'""'"" \N 0 0 H 1785, 1725, 1690, 1645 - NN-CH-CHCOOC ) 3 2 3 3 (décomp.) 

 <Desc/Clms Page number 140> 

 TABLEAU 21 (suite) 
 EMI140.1 
 0 0 - -N-CH, ""SO, 1725, 1685, 1640 CH3 o U H 6-130 ))-L. L. 



  - N"-" (decomp.) o 0 CH3 N-CH 1780, 1720, 1660 -N t)-CHCOOC 3 3 (decomp.) o 0 

 <Desc/Clms Page number 141> 

 TABLEAU 22 
 EMI141.1 
 
 EMI141.2 
 composé-i Composé IR (KBr) cm : R2 00 OHO 1820, 1780, 1720, 1690, 1650 - ----r--CHL \===/ Y 0 0. 



  W/o OH 164-167 1785, 1730, 1710, 1690, 1660 - 0D oxo 1785, 1740, 1730, 1710, 1680, - '==1 

 <Desc/Clms Page number 142> 

 (OC)TABLEAU 22 (suite) 
 EMI142.1 
 f - COOCH ) ==-152-154 1785, 1750, 1720, 1690, 1655 (decomp.) 

 <Desc/Clms Page number 143> 

 (2) Dans un solvant mixte de 8 ml d'acide trifluoracétique et 3 ml d'anisole, on dissout   ze   6 g de 7-[2-(2-tritylaminothiazol -4-yl)-2- (syn)-t-butoxycarbonylméthoxyiminoacétamido]-3-[1-(4-   . t 3 t- éthyl-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tétrahydropyrazinyl) méthy-A-céphem-   4-carboxylate de diphénylméthyle, et on soumet à une réaction à la température ambiante pendant une heure.

   Une fois la réaction terminée, on enlève le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu 10 ml d'éther diéthylique, puis on recueille les cristaux par filtration, on les dissout dans 20 ml d'une solution aqueuse à 50 % en poids d'acide formique et on fait réagir la solution à 45-550 C pendant une heure. Une fois la réaction terminée, on sépare les cristaux précipités par filtration et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu 10 ml d'acétate d'éthyle et on recueille les cristaux par filtration, puis on lave les cristaux suffisamment avec 10 ml d'acétate d'éthyle et les sèche pour obte- 
 EMI143.1 
 nir 0, 7 g (rendement : 80, 7 %) d'acide 7- - 1, 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl)] -A3-céphem-4-carboxylique ayant un point de fusion de 139-1400 (décomp.). 



  IR (KBr) cm : li 1775, 1695, 1680, 1635 RMN (d-DMSO) valeurs d : b [2- (2-aminothiazol-4-yl)1, 22 (3H, t, J=7Hz, NCH2CH3), 3,53 (2H, ls, C2-H), 
 EMI143.2 
 3, 74 (2H, q, J=7Hz, > NCHCH), 4, 70 (2H, s,-OCHCO-), 
 EMI143.3 
 4, (2H, ABq, J=15Hz, S), J-CH- 
 EMI143.4 
 5, 23 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5, 90 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 
 EMI143.5 
 6, (2H, ls, ), H H 

 <Desc/Clms Page number 144> 

 
 EMI144.1 
 6, 94 (1H, s, N 71" S H 
 EMI144.2 
 9, 70 (1H, d, J=8Hz,-CONH-) De façon similaire, on obtient les composés indiqués dans le tableau 23. 

 <Desc/Clms Page number 145> 

 TABLEAU 23 
 EMI145.1 
 N H2N s S N OR (syn-isomère) Composé Composé P.

   RMN (d ? r-n R2 *1 1, (3H, t, J=7Hz, > NCHCH), cl 1775, 1, (6H, s, CH-), (decomp.) - CHL-C-COOH -C-COOH \-'t CH, 20 CH3 31in54 (2H, Js, -H), 75 (2H, q, J=7Hz, > NCH2CH3)'449, 16 (2H, ABq, J=15Hz, 2 5, d, J=5Hz, C6-H), (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 672 ===), H H 

 <Desc/Clms Page number 146> 

 TABLEAU 23 (suite) 
 EMI146.1 
 (lH, S J=8Hz,-CONH-) ( O (2H, ls, C2-H), 4, o '- 1770, S ABq, J=15Hz, S -N = 1640 4, 60 (2H, 5, 19 (1H, d, J=5Hz, C6-H), b 584 dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6, (2H, ABq, J=6Hz, ) H H S 9, d, J=8Hz,-CONH-) 

 <Desc/Clms Page number 147> 

 TABLEAU 23 (suite) 
 EMI147.1 
 *1 3, (3H, S, > NCH3)' (2H, 0 0 H 1770, 1s, (2H, ABq, - 88-91 1680, 3 2 =/"" (2H, 1630 1630 ls, d, J=5Hz, C6-H), dd, b J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,, (2H, ls, 97 H H SIKH 9, d, J=8Hz,-CONH-) *1 0 zo H CH 1770, 2, (2H, - "-CHCOOH 155-158 1710, CH3 CH (ddcomp.) 3 1630 ls, C2-H), (2H, ABq, J=15Hz, S), (2H,

   s, CH 

 <Desc/Clms Page number 148> 

 TABLEAU 23 (suite) 
 EMI148.1 
 - 15 (lH, d, J=5Hz, C6-H), 5, 79 (lH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6, ) 91 H S 9, d, J=8Hz,-CONH-) 2, (3H, s,-CH), 50 (2H, o H 1820, Is, C2-H), 4, 70 (2H, s, > NCH2-), - -FrCH-CH 151-154 1770, , OyO 1640 0 CH- 2 527 d, J=5Hz, C6-H), 5, dd, J=5Hz, J=8Hz, C-H), 75 ), H H N 6p97 81 (li d, J=8Hz,-CONH-) 

 <Desc/Clms Page number 149> 

 TABLEAU 23 (suite) 
 EMI149.1 
 3, 75 (2H, 15, C2-H), 0 0 H 1785, (2H, ABq, J=15Hz, S - "y"-CH2COOH , 1690, == - - 2 4, 74 (2H, 5, d, J=5Hz, C6-H), 97 dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), (2H, ABq, J=6Hz, ), H H N (lH, s, gAn 7, 61-8...

   (5H, m, H (O)-\0), d, e J=8Hz,-CONH-) 1790, 1, (9H, s,-C - COOH 178-183 1730, 0 (2H, ls, C2-H), 4, (2H, - ABq, J=15Hz, SJL), 70 (2H, CH CH2- - 

 <Desc/Clms Page number 150> 

 TABLEAU 23 (suite) 
 EMI150.1 
 s, d, J=5Hz, C6-H), 5. 73 (2H, s, > NCH-), 6, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6, 73 (2H, ==), - 7, 8, 87 (1H, S H d, J=8Hz,-CONH-) 3, (2H, 18, C2-H), 4, 1780, (2H, ABq, J=15Hz, S 4, 0 0-CH2COOH 135-142 1720, H 1680, H (decomp.) 2 - (2H, s, > NCH2-)' - d, J=-5Hz, C6-H), 6, dd, J=5Hz, J=8Hz, 74 (2H, is, 

 <Desc/Clms Page number 151> 

 TABLEAU 23 (suite) 
 EMI151.1 
 ==), 05 s, N H H 8, *2 (2H, 15, C2-H), 4, (2H, s, (2H, ls, o cl 1770, s 5, 10 (lH, d, J=5Hz, - 190-193 1710, HN 2 1660, CH j), . 



  M 77 (lH, dd, J=5Hz, o J=8Hz, 83 NI)'6, ABq, S J=lOHz,) jL. 51 d, J=8Hz, 

 <Desc/Clms Page number 152> 

 TABLEAU 23 (suite) 
 EMI152.1 
 *2 2, (3H, s. > -CH3)' (2H, CH 73 (2H, s, 194-197 1710, N-CH2COOH 5, 14 (lH, d, J=5Hz, 1630 5, 23 (2H, ls, S 0 Ci 5, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 96, 46 (2H, ABq, J=10Hz,) ( s, XH NJ), (3H, ls, -NH3), S 9, d, J=8Hz,-CONH-) Note :

   *1 Sel d'acide trifluoracétique (pour purifier le produit obtenu par le procédé   mentionné plus haut, on le convertit en un ester diphénylméthylique de façon usuelle, puis on désestérifie avec l'acide trifluoracétique pour obtenir un   sel d'acide trifluoracétique.) *2 Formiate 

 <Desc/Clms Page number 153> 

 Exemple 8 (1) A une solution de 1,68 g de dicétène dans 8,40 ml de chlorure de méthylène anhydre on ajoute goutte à goutte une solution de 2,08 g de brome dans 6, 25 ml de chlorure de méthylène anhydre avec agitation   à-30  C et   on soumet le mélange à une réaction à une température de-30  à-20  C pendant 30 minutes. 



  On ajoute goutte à goutte le mélange de réaction ainsi obtenu à une température de-30  C ou moins à une solution de 50 ml de chlorure de méthylène anhydre contenant 5,20 g de 7-amino-3-   {[1- (4-éthyl-2, 3-dioxo-l,   2,3,   4-tétrahydropyrazinyl)]   methyl) céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle et 4,08 g de bis (triméthylsilyl) acétamide. 



   Après l'achèvement de l'addition goutte à goutte, on fait réagir le mélange à une température   de-30 à-20    C pendant 30 minutes et ensuite à une température de 0 à 10  C pendant une heure. Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu ainsi obtenu dans 50   ml   d'acétate d'éthyle et 40 ml d'eau. On sépare la couche organique, la lave avec 40 ml d'eau et 40 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, puis la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite.

   On ajoute au résidu 50 ml d'éther diisopropylique et on recueille par filtration les cristaux ainsi obtenus pour disposer de 5,85 g (rendement : 85,6 %) 
 EMI153.1 
 de 7- 2, 3, 4tétrahydropyrazinyl) méthyl)-A-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle ayant un point de fusion de 138-142  (décomp.). 



  IR (KBr) cm-1 : vC=O 1778, 1720, 1680, 1640 RMN (d6-DMSO) valeurs i : b 1,22 (3H, t,   J=7Hz, NCH2CH3)'     3, 40   (2H,   ls,     C2-H),   
 EMI153.2 
 3, 85 (2H, q, J=7Hz, NCH2CH3)' 2 3 

 <Desc/Clms Page number 154> 

 3,87 (2H, 1S, BrCH2COCH2-), 4,18 (2H, Is, BrCH2CO-), 4,47, 4, 96 (2H, ABq, J=15Hz, S, 
 EMI154.1 
 J-CH- 5, d, J=5Hz, C--H),b 5, 90 dd, J-5Hz, J=8Hz, C7-H), 
 EMI154.2 
 6,, (2H, ABq, J=6Hz,) c=). 



  H H 
 EMI154.3 
 6, 98 (1H, s,-CH), 7, 40 (10H, lez x 2), 8, 55 (1H, d, J=8Hz,-CONH-) 
De façon similaire, on obtient le composé suivant :   4,09 g (rendement : 62,6 %) de 7- (4-bromo-3-oxo-butylamido) -3-[1- (3, 6-dioxo-1, 2,3, 6-tétrahydropyridazinyl)] méthyl]-#3céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle ayant un point de fusion   de 124-1260 C (décomp.). 



   IR (KBr) cm-1 :C=O1780,1725,1660 
 EMI154.4 
 RMN (d6-DMSO) valeurs : b 
 EMI154.5 
 0 0 il \1 3, (4H, ls, C-), 0 il 4, 52 (2H, s, BrCH2C-), 5, 06 (1H, ls, Echo- 
 EMI154.6 
 5, d, J=5Hz, C6-H), 5, 90 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 
 EMI154.7 
 H 7, 01, 7, (2H, ABq, J=10Hz, 

 <Desc/Clms Page number 155> 

 
 EMI155.1 
 7, 09 (1H, s,-CH), 7, 24-7, ) x 2), 
 EMI155.2 
 9, d, J=10Hz, (2) A une solution de 5, 50 g de 7-   -3- {[1-(4-éthyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tétrahydropyrazinyl)]méthyl] -#3- céphem-4-car boxylate de diphénylméthyle dans 30 ml d'acide   acétique on ajoute goutte à goutte une solution de 5 ml d'eau contenant 0,74 g de nitrite de sodium avec refroidissement à la glace en une heure, puis on soumet le mélange résultant à une réaction à température ambiante pendant deux heures.

   Une fois la réaction terminée, on verse le mélange de réaction dans 500 ml d'eau pour précipiter des cristaux. On recueille les cristaux par filtration, les lave suffisamment avec de l'eau et les sèche. On dissout ensuite les cristaux dans 10 ml de chloroforme et on purifie par une chromatographie sur colonne (Gel de silice C-200 de Wako ; éluant : benzène/acétate d'éthyle = 2 : 1 en volume), 
 EMI155.3 
 pour obtenir 3, 15 g (rendement : 54, 9 %) de 7- imino-3-oxobutylamido)-3- 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl)] méthyl)-A3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle ayant un point de fusion de 127-132  (décomp.). 



  IR (KBr) cm : Vc 1778, 1720, 1680, 1635 RMN (CDC13) valeurs è 1, (3H, t, J=7Hz, NCH 3, (2H, ls, C2-H), 3, (2H, q, J-7Hz, > NCHCH-), 4, (2H, s, BrCH2CO-), 
 EMI155.4 
 4, 4, 78 (2H, ABq, J=15Hz, Sil), CH 

 <Desc/Clms Page number 156> 

 
 EMI156.1 
 5, 11 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5, 80-6, 15 (1H, m, C-H), 
 EMI156.2 
 6, 13, 6, 52 (2H, ABq, J=6Hz,/\), H H 
 EMI156.3 
 7 
 EMI156.4 
 741 o) 2), 
 EMI156.5 
 9, d, J=8Hz,-CONH-) De façon similaire, on obtient le composé suivant 4, 71 g (rendement : 75, 1 %) de 7- (4-bromo-2-hydroxyimino- 3-oxobutylamido) (3, 6-dioxo-1, 2, 3, 6-tétrahydropyridazinyl)] méthyl-A-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle ayant un point de fusion de 138-1410 IR (KBr) cm-1 :

   N) 1780, 1720, 1660 RMN (d-DMSO) valeurs 6 3, 46 (2H, ls, C2-H), 4, (2H, s, BrCH2CO-) 
 EMI156.6 
 4, 96 (2H, ls, S - 2- 
 EMI156.7 
 5, 18 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 
 EMI156.8 
 ti 6, 89, 7, (2H, ABq, J=10Hz, 

 <Desc/Clms Page number 157> 

 
 EMI157.1 
 6, 96 ), 
 EMI157.2 
 7, 13-7, 72 (10H, m,-&commat; x 2), 
 EMI157.3 
 9, 45 (1H, d, J=8Hz,-CONH-),    (4-bromo-2-hydroxy-13, 36 (lH,   s, =N-OH) (3) Dans 12 ml de N, N-diméthylacétamide on dissout 3,00 g de   7- (4-bromo-2-hydroxyimino-3-oxobutylamido)-3-f [l- (4-éthyl-2, 3dioxo-l, 2,3, 4-tétrahydropyrazinyl) méthyl}-#3-céphem-4-carboxy-   late de diphénylméthyle provenant de (2) ci-dessus et 0,42 g de thiourée et on soumet la solution résultante à une réaction à la température ambiante pendant trois heures.

   Une fois la réaction terminée, on verse le mélange de réaction dans un solvant mixte de 120 ml d'eau et 240 ml d'acétate d'éthyle. Puis on règle le mélange à pH 7,0 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium, ensuite on sépare la couche organique et la lave avec 50 ml d'eau et 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre. Après séchage de la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre, on enlève le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu 20 ml d'éther diéthylique et on recueille les cristaux par filtration pour obtenir 2,10 g 
 EMI157.4 
 (rendement : 72, 3 %) de 7- iminoacétamido]-3- 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl) méthyl-A-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle ayant un point de fusion de 137-140  (décomp.). 



  IR (KBr) cm-1 : vC=O 1778, 1720, 1680, 1640 RMN (d6-DMSO) valeurs : b    [2- (2-aminothiazol-4-yl)-2- (syn)-hydroxy-1, 19   (3H, t, J=7Hz, NCH2CH3),   3,   48 (2H, 1S, C2-H), 
 EMI157.5 
 3, (2H, q, J=7Hz, NCH2CH3)' 2 3 
 EMI157.6 
 4, 46, 5, (2H, ABq, J=15Hz, S L-CH- 

 <Desc/Clms Page number 158> 

 
 EMI158.1 
 5/28 d, J=5Hz, Cg-H), 5, dd, J=5Hz, J=8Hz, C-H), 
 EMI158.2 
 6, H H 6, S 
 EMI158.3 
 7, 
 EMI158.4 
 753 o) x 2), 
 EMI158.5 
 9, d, J=8Hz,-CONH-) (4) Dans un solvant mixte de 10, 0 ml d'acide trifluoracétique et 2, 0 ml d'anisole, on dissout 2, 00 g de 7- yl)-2- 2, 3, 4tétrahydropyrazinyl) méthyl-A3-céphem-4-carboxylate de diphényl- méthyle obtenu dans (3) ci-dessus et on soumet la solution résultante à une réaction à température ambiante pendant deux heures. 



  Une fois la réaction achevée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu 15 ml d'éther diéthylique après quoi on recueille les cristaux par filtration. 



  Ultérieurement, on lave les cristaux suffisamment avec 10 ml d'éther diéthylique et les sèche pour obtenir 1,62 g (rendement : 
 EMI158.6 
 87, 6 %) d'un sel d'acide trifluoracétique d'acide 7- thiazol-4-yl) A 3 2, 3-dioxo-l, 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl)] carboxylique ayant un point de fusion de 112-118  C (décomp. ). 



   IR (KBr) mm : vC=O 1780,1680, 1620 
 EMI158.7 
 RMN (d6-DMSO) valeurs 6 b 1, (3H, t, J=7Hz, > N-CH-CH-), 3, 47 (2H, -H), 3, (2H, q, J=7Hz, > NCHCH), 
 EMI158.8 
 4, 45-6, (4H, m, SJ-'C6-H, - -CH- (3H, ) Ii 1 H H 

 <Desc/Clms Page number 159> 

 
 EMI159.1 
 Exemple 9 (1) A une solution de 7, 1 g de 7- oxobutylamido)-3-f 2, 3, 4-tétrahydropyraziA 3 nyl)]-méthyl)-A-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle dans 70 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute lentement une solution de diazométhane dans l'éther diéthylique à une température de-5 à   0    C et on soumet la solution résultante à une réaction à la même température pendant 30 minutes.

   Après confirmation de la disparition du diazométhane, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite, puis on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (Gel de silice C-200 de Wako ; éluant : benzène/acétate d'éthyle = 3 : 1 en volume) pour obtenir 2,32 g 
 EMI159.2 
 (rendement : 32, 0 %) de 7- butylamido]-3- 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl)] de diphénylméthyle ayant un point de fusion de 135-140  (décomp.). 



  IR (KBr) cm 1720, 1682, 1638 RMN (CDC13) valeurs f : 1, (3H, t, J=7Hz, NCH-CH-), 3, 48 (2H, ls, 3, (2H, q, J=7Hz, NCHCH-), 400 ), 4, 10 (2H, s, BrCH2CO-), 
 EMI159.3 
 4, 48, 4, (2H, ABq, J=15Hz, ),   
 EMI159.4 
 5, 10 (1H, d, J=5Hz, C6-H), b 6, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 
 EMI159.5 
 6, (2H, ABq, J=6Hz, H H 

 <Desc/Clms Page number 160> 

 
 EMI160.1 
 6, 98 (1H, s,-CH < ), 
 EMI160.2 
 7, 2), 
 EMI160.3 
 9, d, J=8Hz,-CONH-) De façon similaire, on obtient le composé suivant 1, 70 g (rendement : 24, 5 %) de 7- imino-3-oxobutylamido]-3-f 2, 3, 6-tétrahydropyridazinyl) méthyl)--céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle ayant un point de fusion de 145-148  (décomp.). 



  IR (KBr) cm : 1780, 1730, 1660 RMN (d6-DMSO) valeurs ô b 3, 49 (2H, ls, C2-H), 4, 4, (2H, s, BrCH2CO-), 5, 02 (2H, Is, S), 1 --CH- 5, 30 (lH, d, J=5Hz, C6-H), 6, 02 (lH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 
 EMI160.4 
 H 6, 92, 7, 16 (2H, ABq, J=10Hz, j \H 
 EMI160.5 
 6, 99 (1H, s,-CH), 
 EMI160.6 
 7, x 2), 
 EMI160.7 
 10, d, J=8Hz,-CONH-) 

 <Desc/Clms Page number 161> 

 (2) Dans 14 ml de N, N-diméthylacétamide on dissout 2,3 g de 7- [4-bromo-2-(syn)-méthoxyimino-3-oxobutylamido]-3-{[1-(4-éthyl- 2, 3-dioxo-l, 2,3,   4-tétrahydropyrazinyl)     méthyl)-A-céphem-4-   carboxylate de diphénylméthyle et 0,32 g de thiourée, puis on fait réagir la solution résultante à la température ambiante pendant trois heures.

   Une fois la réaction terminée, on verse le mélange de réaction dans un solvant mixte de 50 ml d'eau et 150 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute ensuite de l'hydrogénocarbonate de sodium pour régler le pH du mélange à 6,7 et on sépare la couche organique. On extrait la couche aqueuse deux fois avec des portions de 100 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique combinée est lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu 20 ml d'éther diéthylique, puis on recueille les cristaux par filtration et on obtient 1,92 g (rendement : 86,3 %) de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxy- 
 EMI161.1 
 iminoacétamidoJ-3- 2, 3, 4-tétrahydropyraA zinyl) méthyl)-A3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle ayant un point de fusion de 165-167  C. 



  IR (KBr) cm : r=o SO, 1720, 1680, 1640 De façon similaire, on obtient le composé suivant {[l- (4-éthyl-2, 3-dioxo-l,o 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl-2-(syn)-méthoxyiminoacétamido] -3-{[1-(3,6-dioxo-1, 2,3,   6-tétrahydropyridazinyl)]méthyl]-#3-céphem-   4-carboxylate de diphénylméthyle. 



   P. F. : 175-178  C   (décomp.)   
 EMI161.2 
 IR (KBr) cm':1780, 1720, 1685-1660 
On effectue la même réaction de cyclisation que ci-dessus et ensuite on procède à la réaction mentionnée dans l'exemple 6- (3) ou l'exemple 7- (2) pour obtenir les composés indiqués dans les tableaux 24,25 et 26. 

 <Desc/Clms Page number 162> 

 



  TABLEAU 24 
 EMI162.1 
 /N-n-C-CONH--,-- < CF S OCH COOH R2 R2 R2 MO - . t,-N COOH \== 1 ì 0 0 Y- 0 0 CH3 0 0 'e CH3" (CH) CH - NN- ) 'YN-M ) 0 

 <Desc/Clms Page number 163> 

 TABLEAU 24 (suite) 
 EMI163.1 
 R R2 oMo - CHOCOCH 'rCH-HN)) 1 -. 0 -N i 0 0 0 O - N- (CH2) -N -1) 

 <Desc/Clms Page number 164> 

 TABLEAU 24 (suite) 
 EMI164.1 
 o CH - ) CH--N C=C-CH--N 0) \== ==/CH, o y OMO Ko N (C H2) 1 1C"3-N N-N -N 2 3 3 '==1 0 0 - 2-e 3 3 

 <Desc/Clms Page number 165> 

 TABLEAU 24 (suite) 
 EMI165.1 
 1 
 EMI165.2 
 o Il.

   CH 3 - N N-N HN ---, C H3 1 c 1 - ' - 0 - N NCHLCH--N /2 0 CHLCHL - N Z 1 0 1 o - o Note : * Chlorhydrate 

 <Desc/Clms Page number 166> 

 
 EMI166.1 
 TABLEAU 25 
 EMI166.2 
 
 EMI166.3 
 (syn-isomère) 
 EMI166.4 
 R2 K - N'NCHCH-NH--CHCOOH \ 0 K - CH, COOH-NH--C-COOH 3 CH3 0 0 zie - NH NH--CH-COOH - 0 0 - COOH. --CHCOOH o 0 0 ,, H/CH3 CH3 I 

 <Desc/Clms Page number 167> 

 
 EMI167.1 
 TABLEAU 25 (suite) 
 EMI167.2 
 1 HN han ) --CHCOOH 1 "Y CH3 N'HCOOH-NH--CHCOOH 1 - OMO 0. 0 - CH -CH, - 0 0 0 0 0 - <   "'"" -N 0 w - ) 2 

 <Desc/Clms Page number 168> 

 
 EMI168.1 
 TABLEAU 25 (suite) 
 EMI168.2 
 0 0 J---f - COOH --CHCOOH 2 0 0 VA - CH-HCOOH.

   --CHCOO- 2 0 0 - 0 o K - --CHCOOCHCH- '=1 

 <Desc/Clms Page number 169> 

 
 EMI169.1 
 TABLEAU 26 
 EMI169.2 
 
 EMI169.3 
 (syn-isomère) 
 EMI169.4 
 R R2 oHo - 23 l't CH3 0 H - l'-==1 CH, 0H, oHo 0 0 - N- (CH2) 1 CH3 oH - N- (CH) 1 / 1 

 <Desc/Clms Page number 170> 

 
 EMI170.1 
 TABLEAU 26 (suite) 
 EMI170.2 
 1 - )-CH- 1 CH3 0 - N (CH),, 1 CH3 O - 2 3 3 =2cH 2CH3 0, 0 - CH- 1 CH3 * t--/t -N HO c - (CH) 'cud 

 <Desc/Clms Page number 171> 

 
 EMI171.1 
 TABLEAU 26 (suite) 
 EMI171.2 
 1 1 - - 2/\ -N oxo 0 CH3 1 -CH 0 - 0 CH f-TJ) '"t JL - - 0 0 0 - OCOC 0 -N 0 N - OCOC 0 0 

 <Desc/Clms Page number 172> 

 
 EMI172.1 
 TABLEAU 26 (suite) 
 EMI172.2 
 i 1 1 CH3 - 1 Cl3 CH3 CH 0. 



  - OCOC 2 0 
 EMI172.3 
 Note : * Chlorhydrate Les propriétés physiques (P. F., les spectres IR et RMN) des composés ci-dessus sont les mêmes que celles obtenues dans les exemples 6, 7, 11 et 12. 

 <Desc/Clms Page number 173> 

 



  Exemple 10 (1) A une suspension de 2,2 g d'acide   2- (2-formamidothiazol-     4-yl) glyoxylique   dans 11 ml de N, N-diméthylacétamide, on ajoute goutte à goutte 1,8 g d'oxychlorure de phosphore à-20  C et on soumet le mélange résultant à une réaction à la même température pendant deux heures. A ce mélange de réaction, on ajoute alors une solution de 26 ml de chlorure de méthylène contenant 5,2 g 
 EMI173.1 
 de 7-amino-3-t[1- 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl)] méthylt-A-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle à une température de-30 Une fois l'addition à goutte à goutte achevée, on fait réagir le mélange à la même température pendant une heure. Après cette réaction, on ajoute 70 ml d'eau et 50 ml de chlorure de méthylène au mélange de réaction.

   On ajoute ensuite de l'hydrogénocarbonate de sodium pour régler le pH du mélange à 6,5 et on élimine les insolubles par filtration. On sépare ensuite la couche organique, la lave avec 100 ml d'eau et 10 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On enlève ensuite le solvant par distillation sous pression réduite. 



  On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (Gel de silice C-200 de Wako ; éluant : chloroforme/méthanol = 20 : 1 en volume) pour obtenir 1,4 g (rendement : 20,0 %) de   7- [2- (2-forma-     midothiazol-4-yl) glyoxylamido]-3-[{1-(4-éthyl-2,3-dioxo-1, 2,3, 4tétrahydropyrazinyl) méthyl]-#3-céphem-4-carboxylate de diphényl-   méthyle ayant un point de fusion de 140-145  C (décomp. ). 
 EMI173.2 
 



  IR (KBr) cm : vC=O 1780, 1720, 1680, 1670, 1640 RMN (d6-DMSO) valeurs g : b 1, (3H, t, J=7Hz, NCH2CH3)' 2 3 3, (2H, ls, C2-H), 3, (2H, q, J=7Hz, > NCHCH), 
 EMI173.3 
 4, 5, 00 (2H, ), CH- 

 <Desc/Clms Page number 174> 

 
 EMI174.1 
 5, 30 (1H, d, J=5Hz, C6-H), b 6, dd, J=5Hz, J=9Hz, C7-H), 
 EMI174.2 
 6, (2H, ABq, J=5Hz, H H 
 EMI174.3 
 7, ), 
 EMI174.4 
 7, 0) x 2), 8, 64 (1H, s, N S 
 EMI174.5 
 8, 1020 d, J=9Hz,-CONH-), 1290 HCONH-) De façon similaire, on obtient le composé suivant 0, 09 g (rendement : 19, 2 %) de 7- glyoxylamido]-3- 2, 3, 6-tétrahydropyridazinyl)] méthyl)-A-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle. 



  P. F. : 153-154  (décomp.) IR (KBr) cm : 1780, 1725, 1690, 1665 RMN (CDCl-+d-DMSO) J b 3, (2H, 15, C2-H), 
 EMI174.6 
 4, (3H, m, S, J-'C6-H), och2- 5, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), H 6, , y il : (H 1-Co : > 

 <Desc/Clms Page number 175> 

 
 EMI175.1 
 8, 66 a*..... 



  S s H 
 EMI175.2 
 8, s, HCO-), 
209, 86 (lH, d, J=8Hz,-CONH-) (2) A une solution de 7,0 g de   7-E2- (2-formamidothiazol-4-     yl) glyoxylamido]-3- [l- (4-éthyl-2, 3-dioxo-l, 2,3, 4-tétrahydropyrazinyl)] méthyl}-#3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle dans   35 ml de N, N-diméthylacétamide, on ajoute 1,7 g de chlorhydrate de méthoxyamine avec refroidissement à la glace et on soumet le mélange résultant à une réaction à   15-20    C pendant trois heures. 



  Une fois la réaction terminée, on verse le mélange de réaction dans un solvant mixte de 250 ml d'eau et 250 ml d'acétate d'éthyle et on sépare la couche organique, la lave avec 250 ml d'eau et 250 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre et la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On élimine ensuite le solvant par distillation sous pression réduite. 



  Au résidu on ajoute 50 ml d'éther diéthylique et on recueille les cristaux résultants par filtration pour obtenir 6,1 g (rendement : 
 EMI175.3 
 83, 7 %) de 7- acétamido]-3- {El- 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl)] méthyl-A-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle ayant un point de fusion de 165-168  C. 



  IR (KBr) cm 1780, 1720, 1680, 1640 De façon similaire, on obtient le composé suivant [2- (2-formamidothiazol-4-yl)-2- (syn)-méthoxyimino-o 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyimino-    acétamido]-3- [1-(3,6-dioxo-1, 2,3, 6-tétrahydropyridazinyl)] méthyl) -#3-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle.   



  P. F. 171-1730 C (décomp.). 



   On effectue la même réaction d'oximination que ci-dessus et ensuite on effectue la réaction mentionnée dans l'exemple   6- (2),   (3) et/ou l'exemple 7- (2) pour obtenir le composé suivant et les composés énumérés dans les tableaux 27,28 et 29 : o Sel d'acide trifluoracétique de l'acide   7- [2- (2-amino-5-      bromothiazol-4-yl)-2- (syn)-méthoxyiminoacétamido]-3-[1-(4-éthyl- 2, 3-dioxo-1, 2,3, 4-tétrahydropyrazinyl)]-méthyl]-#3-céphem-4carboxylique, P. F. : 1470 C (décomp.)   
IR   (KBr)   cm   :-)   1775,1680, 1640 

 <Desc/Clms Page number 176> 

 TABLEAU 27 
 EMI176.1 
 N CF-COOH-H-N- 3 OCH 3 R2 R2 0 CH 3 0 0 O - N - 1 0 0 0 CH3 * 0 0 0 0 CH-* V- -\ - N- (CH2) CH \N-.

   H \d N 0 

 <Desc/Clms Page number 177> 

 TABLEAU 27 (suite) 
 EMI177.1 
 R2 -OY-- HN N 1 - CH 0 0 N - . 



  1 1 

 <Desc/Clms Page number 178> 

 TABLEAU 27 (suite) 
 EMI178.1 
 o cil3 - N- (CH2) cCHL-N C=C-CH-,-N 2 0 Y OMO / \  < - N- (CH2) llCH3 N (o) 0 -N - OCOC '===/2 

 <Desc/Clms Page number 179> 

 
 EMI179.1 
 TABLEAU 27 (suite)    CH,.. o H/CH) - N N-N HN = CH - N 0 o H - NH "==1 CH2CH N "M - 0 * 1 1 1 Note : Chlorhydrate 

 <Desc/Clms Page number 180> 

 
 EMI180.1 
 TABLEAU 28 
 EMI180.2 
 
 EMI180.3 
 (syn-isomère) 
 EMI180.4 
 R2 R Zo OP NCH 2 0 0 CH3 H'1 - CH COOH-NH--C-COOH , CH3 0 0 \ > -e - N NH NH---CHCOOH "=='2 o H -N 3 0 0 C N'N-N - '=d 

 <Desc/Clms Page number 181> 

 
 EMI181.1 
 TABLEAU 28 (suite) 
 EMI181.2 
 0 "IlHN ) --CH-COOH o 0 CH3 N"HCOOH. --CHCOOH 1 - 1 0 OMO - INCH C=CH-CH, -CH. 



  2-2 0 0 0 0 : 0 '=='0 0 0 - OCOC --CHCOOH 2 

 <Desc/Clms Page number 182> 

 
 EMI182.1 
 TABLEAU 28 (suite) 
 EMI182.2 
 0 0 K - COOH COOH 2 0 0 -N 2 0 0 c - 2 o ---N COOCHCH- '==" 

 <Desc/Clms Page number 183> 

 
 EMI183.1 
 TABLEAU 29 
 EMI183.2 
 
 EMI183.3 
 (syn-isomère) 
 EMI183.4 
 R R2 oHo W - -N 1 CH3 w - 1 CH3 0. w - N- (CH2) 1 CH3 ou - CH3 CH3 

 <Desc/Clms Page number 184> 

 
 EMI184.1 
 TABLEAU (suite) 
 EMI184.2 
 0. 



  - )-CH- 1 CH3 OHO - N (CH2) 11CH3 l'= CH3 O - 0. oHo ¯ - 1 CH3 * -N - O - (CH 2 3 \--/"' 

 <Desc/Clms Page number 185> 

 
 EMI185.1 
 TABLEAU 29 (suite) 
 EMI185.2 
 0 0 - P -N 0 o CH3 1 - 20COR {CH3) ni - CH CH-. 



  CH CH3 N - OCOC - 0 o u - h o - 0 - -N 0 

 <Desc/Clms Page number 186> 

 
 EMI186.1 
 TABLEAU 29 (suite) 
 EMI186.2 
 f 1 N - ) )) 1 1 CH3 0.. /  - OCOC '=d 0 
 EMI186.3 
 Note : * Chlorhydrate Les propriétés physiques (P. F., les spectres IR et RMN) des composés ci-dessus sont les mêmes que celles obtenues dans les exemples 6, 7 ; et 12. 

 <Desc/Clms Page number 187> 

 
 EMI187.1 
 



  Exemple 11 (l) Dans un solvant mixte de 37 ml d'acide trifluoracétique et 10, 8 g d'anisole, on dissout 7, 29 g de 7- 4-yl)-2- 1, 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl)] méthyl)-A-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle et on soumet la solution résultante à une réaction à température ambiante pendant deux heures. Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite.

   Au résidu résultant, on ajoute 50 ml d'éther diéthylique et on recueille les cristaux par filtration, les lave suffisamment avec 50 ml d'éther diéthylique et sèche pour obtenir 5, 2 g (rendement : 92, 4 %) d'acide 7- (syn) 2, 3, 4tétrahydropyrazinyl)]-méthyl-A-céphem-4-carboxylique ayant un point de fusion de 155-158  (décomp.) IR (KBr) cm : 1775, 1710, 1675, 1640 RMN (d6-DMSO) valeurs f :

   b 1, (3H, t, J=7Hz, NCHCH-), 3, 49 (2H, 1s, 3, (2H, q, 1 ? 2 3 3, (3H, s, 
 EMI187.2 
 4, 42, 4J95 (2H, ABq, J=15Hz, Sis), -CH- 
 EMI187.3 
 5, d, J=5Hz, C6-H), 5, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 
 EMI187.4 
 6/65 (2H, lys,), H H 

 <Desc/Clms Page number 188> 

 
 EMI188.1 
 7, s, U), s 8, s, HCONH-), 9, d, J=8Hz,-CONH-), 12, HCONH-) De façon similaire, on obtient les composés indiqués dans le tableau 30. 

 <Desc/Clms Page number 189> 

 
 EMI189.1 
 TABLEAU 30 
 EMI189.2 
 NrC-CONHJ1- HCONH \  ' OCH (syn-isomëre) Composé, (KBr) P. F.

   (OC) R2 0 195-198'1775, 1720, H (decamp.) 1680-1640 - =/3 0 0 H - 1775, 1680, -N N- (CH 2 4 CH3 1640 '==1 0 1 - 165-170 1775, 1680, " 1640 "== 1 1 1 1 - 195-198 1775, 1685, 1 0 0 0 H -N 155-158 1780, 1720, (décomp.) H - 144-147 1778, 1685, = 1660, 1645 

 <Desc/Clms Page number 190> 

 
 EMI190.1 
 TABLEAU 30 (suite) 
 EMI190.2 
 CH3 1 N 1 186-188 1775, 1710, , 1690, 1650 - 'O, 0 eV 218-221 1670, - Y o 

 <Desc/Clms Page number 191> 

 
 EMI191.1 
 (2) A une solution de 5, 63 g d'acide - 3-dioxo- 1, 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl)] méthyl)-A-céphem-4-carboxylique L céphem-4-carboxylique dans 25 ml de N, N-diméthylacétamide, on ajoute 1, 52 g de 1, 8- 
CH NH-CH COOHdiazabicyclo [5, 4,   0]-7-undécène   et 3,84 g d'iodure de 1-pivaloyloxyéthyle avec refroidissement à la glace, puis on soumet le mélange résultant à une réaction pendant 30 minutes.

   Une fois la réaction achevée, on verse le mélange dans un solvant mixte de 100 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle. On sépare ensuite la couche organique, la lave avec de l'eau et la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite. Au résidu on ajoute 50 ml d'éther diéthylique et on recueille les cristaux par filtration pour obtenir 5,5 g (rendement : 79,6 %) de 7- [2- (2-formamidothiazol-4-yl)-2- (syn)-   méthoxyiminoacétamido]-3-{[1-(4-éthyl-2,3-dioxo-1, 2,3, 4-tétrahydropyrazinyl) méthyl]-#3-céphem-4-carboxylate de 1-pivaloyl-   oxyéthyle ayant un point de fusion de 140-142  C. 



   IR (KBr) cm   zoo   1780,1740, 1680,1640 
De façon similaire, on obtient les composés énumérés dans le tableau 31. Dans ce cas, on peut également obtenir les composés énumérés dans le tableau 31 par le même procédé que dans l'exemple 6- (1), sauf qu'on remplace les esters diphénylméthyliques par les esters correspondants. 

 <Desc/Clms Page number 192> 

 



  TABLEAU 31 
 EMI192.1 
 , ) HCONH) \ '1 OCH3 COUR1 (syn-isomère) Composé --------,------- O O Rl 0 )'-N N-CH-182-188 1780, 1740, 1680-1640 CH == 3 A -CHOCOC CH,-NN '"'""'"'"'"" CH3-N -N -CHOCOC - 108-115 1782, 1740, 1680, 1640 CH3 (CH) -CHOCOC !'- 1780, 1740, 1680-1640 CH--N )-CH- 

 <Desc/Clms Page number 193> 

 TABLEAU 31 (suite) 
 EMI193.1 
 - 1 1785, 1745, 1685, 1645 CH--N ),, J -L 0 - -H 1780, 1742, 1680, 1640 """-N '==i - CHOCOOCH2CH3 0 0 1 1780, 1760, 1680, 1640 UH-N NCH *1 *1 0 - NCH2CH3 1780, 1680-1630 &commat;0 0 0 - -CHL) - 136-141 1780, 1720, 1680, 1640 -N NCH2CH3 b t 

 <Desc/Clms Page number 194> 

 
 EMI194.1 
 (U 0) - - ; CI} 00 zon .

   (n n : m E- < 
 EMI194.2 
 - Y \ H 1810, 1775, 1720, 1670, 0 0 1640 c Il 0 0 0 H - )--N 1775, 1745, 1685, 1650 (o) - f) -CH2OCOC (CH3) 3 N '""t 1780, 1750, 1690, 1660 -N 0 1 

 <Desc/Clms Page number 195> 

 TABLEAU 31 (suite) 
 EMI195.1 
 3 - "'N 1780, 1740, 1680-1640 1 0 0 Note : *1 Diastéréoisomère 

 <Desc/Clms Page number 196> 

 (3) A une solution de 5, 5 g de 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)   -2-(syn)-méthoxyiminoacétamido]-3-{[1-(4-éthyl-2,3-dioxo-1, 2, 3, 4tétrahydropyrazinyl)] méthyl] -#3-céphem-4-carboxylate de 1-pivaloyl-   oxyéthyle obtenu dans le (2) ci-dessus dans 27,5 ml de méthanol, on ajoute 1,13 ml d'acide chlorhydrique concentré et on soumet le mélange résultant à une réaction à 35  C pendant deux heures. Une fois la réaction terminée, on enlève le solvant par distillation sous pression réduite.

   On ajoute au résidu 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau et on règle le mélange à pH 6,0 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium. On sépare la couche orgaique et la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, après quoi on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu 45 ml d'éther diéthylique et on recueille les cristaux par 
 EMI196.1 
 filtration pour obtenir 4, 65 g (rendement : 88, 1 %) de 7- thiazol-4-yl)-2- 3- 3 1 dioxo-l, 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl) méthyl)-A-céphem-4-carboxy- [2- (2-amino-late de l-pivaloyloxyéthyle ayant un point de fusion de 148-150  C. 



   IR (KBr) cm :      1780,1740, 1680,1640 
 EMI196.2 
 RMN -DMSO) b 0, , 
 EMI196.3 
 1, 52 (3H, d, J=5Hz,-OCHO-), 1 CH 
 EMI196.4 
 3, (2H, ls, 
 EMI196.5 
 3, (2H, q, J=7Hz, CH), 1 ? 1-1 2 3 
 EMI196.6 
 3, ), 
 EMI196.7 
 4, 04 (2H, ABq, J=15Hz, s) -CH- 
 EMI196.8 
 5, d, J=5Hz, C6-H), 5, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 
 EMI196.9 
 6. (2H, ils,), H H 

 <Desc/Clms Page number 197> 

 
 EMI197.1 
 678 s, N XX S H 7, q, J=5H. iCH1 
 EMI197.2 
 7, 22 (2H, ls,-NH), 9, d, J=8Hz,-CONH-) De façon similaire, on obtient les composés énumérés dans le tableau 32. 

 <Desc/Clms Page number 198> 

 TABLEAU 32 
 EMI198.1 
 N H2N- (Il N CH -R2 "s N OCH Composé IR (KBr) P. 



  Ri R2 cm 0 0 198-201 1780, 1, '''33 - -CH, 0, -OCHO-), ) CH3 1640 CH3 3 3, (3H, s, > N-CH3)' (2H, is, (3H, s, 4, (2H, ABq, J=15Hz, S), 24 d, J=5Hz, ) C6-H), S, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6, 60 (2H, ABq, J=6Hz, X), H H 

 <Desc/Clms Page number 199> 

 TABLEAU 32 (suite) 
 EMI199.1 
 Ni 7, 07 (lH, q, J=5Hz,-CH-), CH3 CH, 7, (2H, ls, d, J=8Hz,-CONH-) 0, (3H, t, J=7Hz, > N (CH) - 139-141 1783, 1, 18 (9H, s,-C ), 53 1 CH--N 1680, (3H, d, J=5Hz,-CHO-), 1640 CH3 1, 04-1, 85 (6H, m, > NCH2 (CH) 3, 59 (2H, ls, C2-H), (2H, t, J=7Hz, NCH 3, 91 (3H, s, 08 (2H, ABq, J=15Hz, S CH 

 <Desc/Clms Page number 200> 

 TABLEAU 32 (suite) 
 EMI200.1 
 5, d, J=5Hz, C6-H), (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6, 65 (2H, Js, s,), 6, 85 (1H, H H - 5, q, J=5Hz, S H - d, J=8Hz, iCH3 - 0, (3H, t, J=7Hz, ;

   ) - 145-150 1780, 118 1 (decomp.) CH-HN 1645 (3H, d, J=5Hz,-OCHO-), CH3 un 3 3, 60 (2H, ls, C2-H), 3, 72 (2H, t, J=7Hz, 

 <Desc/Clms Page number 201> 

 TABLEAU 32 (suite) 
 EMI201.1 
 3, (3H, s, 41, 5, 09 (2H, ABq, J=15Hz, Sil), CH 5, d, J=5Hz, C6-H), (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6, (2H, ls, H H - s, A), 98 (1H, q, J=5Hz, S H -OCHO-), 9, 75 (1H, d, J=8Hz, 1 CH3 - - 170-172 1780, 0, (3H, t, J=8Hz, > N (CH) 1 CH-N 02-143 (21H, m,-C 1640 > NCH2 56 (3H, d, -.,. 

 <Desc/Clms Page number 202> 

 
90TABLEAU32 (suite) 
 EMI202.1 
 J=SHz, (4H, CH3 m, > NCH2 (CH-),.

   z z b J ' (3H, s,-OCH), 43, 11 (2H, ABq, J=15Hz, S), 5, 28 lCH (lH, d, J=5Hz, C6-H), 5) dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6, (2H, ls, = < ), 6, s, H H NJ q, J=5Hz, S H - 15 (2H, 15, 1 CH3 9, d, J=8Hz,-CONH-) 

 <Desc/Clms Page number 203> 

 TABLEAU 32 (suite) 
 EMI203.1 
 0il86 (3H, t, J=7Hz, > N (CH2) CH), - 153-158 1780, 1, < '-C 1 (decomp.) 1745, 1, 02-1, 87 (20H, m, CH.-N ' 1640 d, J=5Hz,-OCHO-), 53 (2H, ls, CHC2-H), 3J (2H, t, J=7Hz, > - (2H, ABq, J=15Hz, S 5, d, CH J=5Hz, C6-H), dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), (2H, 1s, 75 H H S 

 <Desc/Clms Page number 204> 

 TABLEAU 32 (suite) 
 EMI204.1 
 701 1CH3 9, d, J=8Hz,-CONH-) 1, (12H, m,-C ) , Q 0 NCHCH), 47 (2H, ls, C2-H), m - -NN-CHCH-145-147 " 'J=7Hz, -N '378 ), 30, 5, 01 1675, 3 $ 1640 (2H, ABq, J=15Hz, SJ-), 5. d, J=5Hz, C6-H), 6, 06 (3H, m,-OCH 6, 55 (2H, ls, = < ), H H N-rrs, k), 12 ), S 9.

   d, J=8Hz,-CONH-) 

 <Desc/Clms Page number 205> 

 (lH, q, J=5Hz,-OCHO-),TABLEAU 32 (suite) 
 EMI205.1 
 23 (6H, t, J=7Hz, NCHCH-, - 55 (3H, d, J=5Hz, -CHOCOOCH 3, 53 (2H, ls, C2-H), 2 CH3 '==1 Z-CH CH 3 3 1640 g NCHCH), 386 ), 19 (2H, q, J=7Hz, 5, 05 (2H, ABq, J=15Hz, S.), ) 521 d, J=5Hz, C6-H), 86 (lH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6)'52, 6, (2H, ABq, J=6Hz, N ) H H S H 6, q, J=5Hz,-OCHO-), iCH3 

 <Desc/Clms Page number 206> 

 TABLEAU 32 (suite) 
 EMI206.1 
 7, 02 (2H, ls, d, J=8Hz,-CONH-) 1, (3H, t, J=7Hz, > NCHCH), 3, (2H, ls, C2-H), (2H, Y"""8''"J=7Hz, 99 (3H, s, fi) K 1680" 2 1 'NCH CH 1640- - -CH2CH, 17-5 , - ), d, J=5Hz, C6-H), 3 y, y 6 5, dd, J=5Hz, J=8Hz, C-H), 6 (2H, ABq, J=7Hz, J=\), s, H H N A), S H 0 7, ). 



  H--o)--H H j H H H 

 <Desc/Clms Page number 207> 

 TABLEAU 32 (suite) 
 EMI207.1 
 , 87 d, J=8Hz,-CONH-) 0, m, - CH 0 0 139-144 1780, - (CH CH - < ''2-' 1640 2 CHCH 0, NCHCHg), s,-OCH-), 4, 30 (2H, t, J=7Hz, - 39, 5, 12 (2H, ABq, J=15Hz, Sil), : 5, d, J=5Hz, C6-H), (lH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,, (2H, ls, H H - s, J), 7, 28 (2H, ls, S H 9, d, J=8Hz,-CONH-) 

 <Desc/Clms Page number 208> 

 TABLEAU 32 (suite) 
 EMI208.1 
 1, (3H, t, J=7HZ, NCHCH), 220 53 1 3 - CHC==CCH . 



  2,1 .,mp.) -H), 73 ;)/ (decomp.)-L/ou, 1640 1640 o 0 J15Hz, CH (3H, m, C6-H,-OCH2C=), 87 (lH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6, 59 = < ), H H s,/), 17 (2H, ls,-NH), S H 9)'62 (lH, d, J=8Hz, &verbar; 

 <Desc/Clms Page number 209> 

 TABLEAU 32 (suite) 
 EMI209.1 
 124 31 (3H, CH3 s, -CH), 40 (2H, ls, C2-H), - H 141-142 1775, 399 01, 33 ! - ' "1 2 5, d, J=5Hz, C6-H), 5in61-6114 (3H, m,-OCH C7-H), 6 (2H, ls,-NH), 6, S H 7/24 (2H, ABq, J=10Hz, H), OH 9, d, J=8Hz,-CONH-) i 

 <Desc/Clms Page number 210> 

 TABLEAU 32 (suite) 
 EMI210.1 
 119 ), (6H, -CH ! (2H, ls, C2-H), - 2 /1740, - (3H, s,-OCH), 02, S 0 1640 (2H, ABq, J=15Hz, S), 2 5, d, J=5Hz, C6-H), 6J (3H, m, C-H,-OCHO-), 6...

   (2H, S H m,-NH), 98 -H) 

 <Desc/Clms Page number 211> 

 TABLEAU 32 (suite) 
 EMI211.1 
 1, (9H, s,-C ) ), 43 *3 (4H, ls, C : -CH (3H, s, (2H, /1745, (decomp.) 1660 o 2 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5, 60-6, (3H, m, C7-H, (1H, s, N-rr-), (2H, S H ABq, J=10Hz, JC'9, 62 d, J=8Hz,-CONH-) 

 <Desc/Clms Page number 212> 

 TABLEAU 32 (suite) 
 EMI212.1 
 *3 124 ) ), 53 is, C2-H), 4, 06 (3H, s, 4, (2H, ABq, J=15Hz, s S), d, J=5Hz, - 134-137 1780, "-'"V -CH- 0 1680 S (5H, m, 1650 - 88 (1H, s, NX)'7, (2H, S H ABq, J=5Hz, < H), H > -H), 59 d, J=8Hz, - (mesuré 

 <Desc/Clms Page number 213> 

 TABLEAU 32 (suite) 
 EMI213.1 
 *3 18 ) d, J=6Hz,-OCHO-), (3H, s, 1 CH3 chug - 143-145 1780, - 47 1 ' -NH), (3H, s, 3"tr- 5, 29 (2H, ABq, J=15Hz, S), lCH 5, 22 d, J=5Hz, C6-H), 5, dd, J= C-H), 92 s, NX)' S H 6,, (2H, ABq, J=10Hz, H X q, J=6Hz,-OCHO-), 1 CH, 9.

   d, J=8Hz,-CONH-) 

 <Desc/Clms Page number 214> 

 
1TABLEAU 32 (suite) 
 EMI214.1 
 1, (9H, s,-C ) , 3, 65 (2H, 15, C2-H), 0 0 41P44, (2H, ABq, J=15Hz, H -CH d, J=5Hz, 2 (0) -CH- 1650 C6-H), 5, - 89 s, H H - J), 36 (2H, 1s, NH-), S 0 7, 27 (5H, m, '-\))' 981 d, J=8Hz,-CONH-) Note : *1 Diastéréoisomère 
 EMI214.2 
 1 *2 Chlorhydrate (le sel est préparé de façon usuelle) *3 On obtient le composé recherché en faisant réagir le sel d'acide   trifluoracé-   tique avec un halogénure en présence de 1, 8-diazabicycloL5, 4,   OJ-7-undécène   à une température   de-5   à 0  C.

   

 <Desc/Clms Page number 215> 

 
 EMI215.1 
 (4) A une solution de 1, 05 g d'acide 7- - (2, 3-diméthyl-6-oxoA 3 l, -céphem-4-carboxylique obtenu en (1) ci-dessus dans 10 ml de méthanol, on ajoute 0, 38 ml d'acide chlorhydrique concentré et on soumet le mélange résultant à une réaction à 35  pendant deux heures. Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu 10 ml d'éther diéthylique, puis on recueille les cristaux par filtration et on obtient 0, 43 g (rendement : 84, 8 %) de chlorhydrate d'acide 7- - (2, 3-diméthyl-6-oxoA 3 l, 6-dihydropyrazinyl)] méthylt-Z3-céphem-4-carboxylique ayant un point de fusion de 250  C ou plus. 



  IR (KBr) cm* : o 1765, 1660, 1620 RMN (d6-DMSO) valeurs b 2, (6H, is,-CH-x 2), 3, (2H, ls, C2-H), 3190 4, (2H, ABq, J=15Hz, H- 5, d, jazz C.-H),'" b 578 dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6, s, 5 S'TH) 7, 979 dd, J=8Hz,-CONH-) 

 <Desc/Clms Page number 216> 

 
 EMI216.1 
 Exemple 12 (1) D'une façon similaire à celle de l'exemple 7- on obtient les composés énumérés dans le tableau 33 à partir des matières de départ indiquées ci-dessous. 
 EMI216.2 
 



  N ( H OCHCOOR (matière de départ, syn-isomère) NH : 01- 0 0 2 o JN---CHN \t COOCH (o)) 2 / CN (&commat;) \ 'OCHCOOR COOCH ze 2 (composé recherché, syn-isomère) 

 <Desc/Clms Page number 217> 

 
 EMI217.1 
 TABLEAU 33 
 EMI217.2 
 1 Composé P. 



  1 ! 1780, 1720, - 1 , 1780, 1720, g 1 150-152 1780, 1720, 1 j 1645 1 1 
 EMI217.3 
 (2) On obtient les composés du tableau 34 en faisant réagir les composés précités de façon similaire comme dans l'exemple 7- (2) 

 <Desc/Clms Page number 218> 

 TABLEAU   34   
 EMI218.1 
 J1 HCOOH. H . 



  S-ii N N-CH \, OC 2 (syn-isomère) P . . 



  Composé - l (3H, t, J=7 3) (2H, ls, C2-H), 3" -/012'"' (2H, /1680, 1670, (2H, m, 1630 S), 20 d, J=5Hz, 2 C6-H), 5, dd, J=5Hz, J=9Hz, C7-H), 6. (2H, s, = 98 H H (lH, s, T), 730 S 

 <Desc/Clms Page number 219> 

 TABLEAU 34 (suite) 
 EMI219.1 
 8, s, HCOOH), 80 (1H, d, J=9Hz,-CONH-) 1, (3H, t, J=7Hz, > NCH H 2, 80 (4H, m, 2, 00 (2H, \", 80 125-128 -TC) ) p.) 0' 1635 3, 1635 H H 3, (2H, q, J=7Hz, NCHCH), 5, 4, 50-5, 00 (2H, m, Sua), 25 (1H, d, 2 J=5Hz, C dd, J=5Hz, J=9Hz, C7-H), 6, (2H, s, , ), 96 H H S H 1 

 <Desc/Clms Page number 220> 

 TABLEAU 34 (suite) 
 EMI220.1 
 7 7/30 (3H, m, H), ) H H 8, 9, d, J=9Hz,-CONH-) 1) (6H, t, J=7Hz, NCHCH, - -CH 122-123 1770, 3, (2H, q, J=7Hz, NCHCH), " 1670, 18 (2H, q, J=7Hz, 1640 477 (2H, m, S 24 (1H, d, CH,J=5Hz, C6-H), 5, 91 (1H, dd, J=5Hz, J=9Hz, C7-H), 69 (2H, s, 1 

 <Desc/Clms Page number 221> 

 TABLEAU   34   (suite)

   
 EMI221.1 
 '\), s, N H H S 8 s, HCOOH), d, J=9Hz,-CONH-) L-1 m 1 

 <Desc/Clms Page number 222> 

 Exemple 13 (1) A une solution de 2,72 g d'acide   2- (2-t-amyloxycarboxa-   midothiazol-4-yl) acétique dans 40 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute 1,06 g de N-méthylmorpholine, et on refroidit le mélange   à-35    C. On ajoute ensuite 1,12 g de chlorocarbonate d'éthyle et on soumet le mélange à une réaction à une température de-35 à-25  C pendant 1, 5 heure, après quoi on ajoute 5, 18 g 
 EMI222.1 
 de 7-amino-3-l- 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl)]- -A-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle, et on soumet le mélange à réaction pendant une heure à une température de - 30 à - 20  C et ensuite pendant une heure à une température de - 10 à +   10    C.

   Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu dans 40 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'eau. On sépare la couche organique et on ajoute de nouveau 30 ml d'eau. On règle le mélange à pH 7, 0 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium avec refroidissement à la glace. On sépare la couche organique, la lave avec 30 ml d'eau et 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, puis la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. 



  On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute au résidu 35 ml d'éther diéthylique, puis on recueille les cristaux par filtration pour obtenir 3,62 g (rendement : 90,5 %)   de 7-[2-(2-t-amiyloxycarboxamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-{[1- (4- éthyl-2, 3-dioxo-1, 2,3, 4-tétrahydropyrazinyl] méthyl-A-céphem-4-   carboxylate de diphénylméthyle ayant un point de fusion de   152-154  C   (décomp. ). 
 EMI222.2 
 



  IR (KBr) cm-1 '''De façon similaire, on obtient le composé suivant : 6, g (rendement : 82, 7 %) de 7- acétamido]-3- 2, 3, 6-tétrahydropyridazinyl)] méthyl -céphem-4-carboxylatedediphénylméthyle. 



  P. F. : 136-139  (décomp.) IR (KBr) cm : 1780, 1720, 1665 
On obtient les composés du tableau 35 en soumettant les composés obtenus ci-dessus (1) à une réaction de la même manière que dans l'exemple   6- (3).   

 <Desc/Clms Page number 223> 

 TABLEAU35 
 EMI223.1 
 
 EMI223.2 
 Composé-j. KRr P. 'RMN R2 1, (3H, t, J=7Hz, NCH2CH3)' 3.

   (2H, Ir 1-1 2 3 1 109-115 81 (4H, NCHCH-, - -' (decomp.) 1690, - 1630 N--CH2-), 47, (2H, ABq, J=15Hz, s S), d, J=5Hz, C6-H), S),--CH \ 5, (3H, m, C7-H, H). 81 7 H H s, N 9, 24 (1H, d, J=8Hz,-CONH-) S 

 <Desc/Clms Page number 224> 

 TABLEAU 35 (suite) 
 EMI224.1 
 343 (2H, 1s, N-n-CH-), o 1770, S HN > 200 1710, 5, (2H, ls, ), 5. d, J=5Hz, 1 1670, \ - 0 C6-H), 5, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6, s, NJC), (2H, ABq, s H S JlOHz,) d, J=8Hz,-CONH-) - 

 <Desc/Clms Page number 225> 

 Exemple 14
Dans 48 ml de N, N-diméthylacétamide, on dissout 6,82 g 
 EMI225.1 
 de 7- (4-bromo-3-oxobutylamido)-3-ï 2, 3, 4tétrapydropyrazinyl)]-méthyl-A-céphem-4-carboxylate de diphénylméthyle et 1 g de thiourée, et on soumet le mélange à une réaction à température ambiante pendant deux heures.

   Une fois la réaction terminée, on verse le mélange dans un solvant mixte de 500 ml d'eau et 500 ml d'acétate d'éthyle et on règle le mélange à pH 6,7 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium. On sépare la couche organique et la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. 



  Ultérieurement, on dissout le résidu dans 33 ml d'acide trifluoracétique et 8 ml d'anisole et on fait réagir le mélange à la température ambiante pendant une heure. Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. Au résidu on ajoute 40 ml d'éther diéthylique et on recueille les cristaux par filtration pour obtenir 4,50 g (rendement : 74,1 %) de sel d'acide trifluoracétique d'acide   7- [2- 2-   
 EMI225.2 
 aminothiazol-4-yl) acétamido]-3- 2, 3, 4tétrahydropyrazinyl)] méthyl}-A-céphem-4-carboxylique ayant un point de fusion de 109-1150 C (déc.). 



  De façon similaire, on obtient le composé suivant sel d'acide trifluoracétique d'acide   7- [2- (2-aminothiazol-4-yl)     acétamido]-3-{[1-(3,6-dioxo-1, 2,3, 6-tétrahydropyridazinyljméthyl) -#3-céphem-4-carboxylique, P. F. : 200  C ou plus.   



   Les propriétés physiques (valeurs IR, RMN) de ce composé sont identiques à celles de l'exemple   13- (2).   

 <Desc/Clms Page number 226> 

 



  Exemple de préparation 1
On traite une solution aqueuse de sel de sodium d'acide   7-[2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -méthoxyiminoacétamidoJ-3-      l[1-   (2, 3-dioxo-1, 2,3,   4-tétrahydropyrazinyl)]méthyl}-#3-céphem   - 4-carboxylique, de façon classique pour obtenir un sel de sodium lyophilisé et stérilisé. On dissout 1 gramme (quantité active) du sel de sodium dans 20 ml d'une solution saline physiologique pour obtenir une solution pour injection. 



  Exemple de préparation 2
On dissout 1 gramme (quantité active) du produit lyophilisé obtenu dans l'exemple de préparation 1 dans 4 ml d'une solution aqueuse à 0, 5 % (pds/vol. ) de chlorhydrate de lidocaine pour obtenir une solution pour injection diluable. 



  Exemple de préparation 3
On dissout 1 gramme (quantité active) du produit lyophilisé obtenu dans l'exemple de préparation 1 dans 20 ml d'une solution à 5 % de glucose pour obtenir une solution pour injection. 



   En outre, les autres composés de formule (I) peuvent également être convertis en produits lyophilisés correspondants (sels de sodium) ou solutions pour injection en les traitant de la même manière que dans les exemples de préparation 1 à 3.

Claims (1)

  1. oREVENDICATIONS 1. Dérivé de céphalosporine représenté par la formule ci-dessous, ou sel de celui-ci : EMI227.1 formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène EMI227.2 2 ou un groupement protecteur de la fonction carboxyle ; représente un groupement de formule : EMI227.3 o 0 0 N - ' \=1 R9 1 0 1 1 R14 ou j,.--.- \ - N oU -N R1S o R2où R représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, nitro, carbamoyle ou thiocarbamoyle, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alcadiényle, cycloalkyle, cycloalcényle, cycloalcadiényle, aryle, aralkyle, acyle, alcoxy, alkylthio, acyloxy, cycloalkyloxy, aryloxy, alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle, acyloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyle, arylsulfonyle, hétérocycle-sulfonyle, alkylcarbamoyle, dialkylcarbamoyle, alkylthiocarbamoyle,
    dialkylthio- <Desc/Clms Page number 228> carbamoyl, acylcarbamoyle, acylthiocarbamoyle, alkylsulfonylcarbamoyle, arylsulfonylcarbamoyle, alkylsulfonylthiocarbamoyle, arylsulfonylthiocarbamoyle, sulfamoyl, alkylsulfamoyle, dialkylsulfamoyle, alcoxythiocarbonyle, alkylidèneamino, cycloalkylméthylèneamino, arylméthylèneamino, hétérocycle-méthylèneamino ou hétérocyclique, EMI228.1 éventuellement substitué, ou bien un groupement de formule EMI228.2 Rib - R17 EMI228.3 peuvent ëtre identiques ou différents, un atome i 17 d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien forment un cycle avec l'atome d'azote qui leur est adjacent, , 7 8 9 10 11 12 14 chacun des substituants R, R, R, R, , , R 15 et qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou bien un radical alkyle, aralkyle ou aryle.
    substitué, 13 R13 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement carboxyle, sulfo, carbamoyle ou thiocarbamoyle, ou un radical alkyle, aralkyle, aryle, alcoxy, alkylthio, acyle, alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle, acyl- EMI228.4 oxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyle, hétérocycle-sulfonyle, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyle, alkylthiocarbamoyle, dialkylthiocarbamoyle, acylcarbamoyle, acylthiocarbamoyle, alkylsulfonylcarbamoyle, arylsulfonylcarbamoyle, alkylsulfonylthiocarbamoyle ou arylsulfonylthiocarbamoyle, éventuellement substitué ; R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy ; R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène;RR représente un atome d'hydrogène ou un groupement amino éventuellement protégé ;
    A représente un groupement de formule-CHL-, ou un groupement de formule EMI228.5 <Desc/Clms Page number 229> dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitué, ou bien un groupement protecteur de la fonction EMI229.1 0 R19 hydroxyle, ou bien un groupement de formule P19 20 chacun des substituants R et R, qui peuvent être identiques ou différents, représente un groupement hydroxyle ou un radical alkyle, aralkyle, aryle, alcoxy, aralkyloxy ou aryloxy, et la liaison signifie que le composé peut être un isomère syn ou un isomère anti ou un mélange des deux.
    2. Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon la revendication 1, dans la formule duquel R3 est un atome d'hydrogène.
    3. Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon la revendication 1 ou 2, dans la formule duquel EMI229.2 4 R est un atome d'hydrogène.
    4. Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans la formule duquel R5 est un groupement amino.
    5. Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci EMI229.3 selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans la formule duquel A est un groupement de formule EMI229.4 - - N dans laquelle R et la liaison ont les f 18 OR EMI229.5 mêmes définitions que dans la revendication 1.
    6. Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci 1 R selon la revendication 5, dans la formule duquel est un radical alkyle éventuellement substitué.
    7. Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans la <Desc/Clms Page number 230> EMI230.1 - formule duquel A est un groupement de formule N ""'OCH 3 EMI230.2 -i-uj-c yn/.
    8. Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans EMI230.3 - Il la formule duquel A est un groupement de formule N 1 OC (isomère syn) dans laquelle R a la même définition que EMI230.4 dans la revendication 1.
    9. Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans la formule duquel A est un groupement de formule EMI230.5 EMI230.6 (isomère syn) dans laquelle a la même définition que dans la revendication 1.
    10. Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans la EMI230.7 0 C) 2 HO formule 6'==1 laquelle R a la même définition que dans la revendication EMI230.8 1.
    11. Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon la revendication 10, dans la formule duquel est un atome d'hydrogène, un radical hétérocyclique, un radical alkyle, aralkyle ou cycloalkyle. ou bien EMI230.9 R16 un groupement de formule-N '" EMI230.10 et ont les mêmes définitions que dans la revendication 1. <Desc/Clms Page number 231> EMI231.1
    12. Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon la revendication 10, dans la formule duquel est un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aralkyle ou cycloalkyle, substitué, ou bien un groupement EMI231.2 R de laquelle R et ont les \ EMI231.3 mêmes définitions que dans la revendication 1.
    13. Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans 2 la formule duquel R est un groupement de formule EMI231.4 RD R L \"N - R9 N R9 78 N R dans laquelle R, ont les mêmes définitions EMI231.5 que dans la revendication 1.
    14. Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon la revendication 13, dans la formule duquel chacun 7 des substituants R et R, qui peuvent être identiques ou différents, est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
    15. Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans 2 la formule duquel R est un groupement formule EMI231.6 EMI231.7 d l il 1 UI 1 IL. l ^ d'f'.. dans laquelle R, R et R ont les mêmes définitions que dans la revendication 1.
    16. Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon la revendication 15, dans la formule duquel chacun d b. 10 11 12. t ^t des R et qui peuvent être identiques ou différents, est un atome d'hydrogène ou <Desc/Clms Page number 232> EMI232.1 d'halogène ou un radical alkyle.
    17. Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans la EMI232.2 formule duquel R un groupement de nez - ? zo 1314 dans laquelle R, les mêmes définitions EMI232.3 que dans la revendication 1.
    1 Dérivé de céphalosporine ou sel de celui-ci selon la revendication 17, dans la formule duquel chacun d b. 13 14 15. . d. des R et qui peuvent être identiques ou différents, est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
    19. Acide 7- méthoxyiminoacétamido]-3- {[1- (2, 3-dioxo-1, 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl) méthyl}-A-céphem-4-carboxylique, ester de celui-ci ou sel de celui-ci.
    20. Acide 7- carboxyméthoxyiminoacétamido]-3- 3-dioxo-1, 2, 3, 4tétrahydropyrazinyl) méthyl}-A-céphem-4-carboxylique, ester de celui-ci ou sel de celui-ci.
    21. Acide 7- méthoxyiminoacétamido]-3- (4-méthyl-2, 3-dioxo-1, 2, 3, 4tétrahydropyrazinyl)]méthyl-A-céphem-4-carboxylique, ester de celui-ci ou sel de celui-ci.
    22. Acide 7- carboxyméthoxyiminoacétamido]-3- { (4-méthyl-2, 3-dioxo- 1, 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl) méthyl}-A-céphem-4carboxylique, ester de celui-ci ou sel de celui-ci.
    23. Acide 7-[2- méthoxyiminoacétamido]-3- (4-éthyl-2, 3-dioxo-1, 2, 3, 4tétrahydropyrazinyl) méthyl}-A-céphem-4-carboxylique, ester de celui-ci ou sel de celui-ci.
    24. Acide 7- <Desc/Clms Page number 233> EMI233.1 carboxyméthoxyiminoacétamido]-3- { (4-éthyl-2, 3-dioxo- 1, 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl) méthyl}-A-céphem-4carboxylique, ester de celui-ci ou sel de celui-ci.
    25. Acide 7- méthoxyiminoacétamido]-3- (4-isopropyl-2, 3-dioxo- 1, 2, 3, 4-tétrahydropyrazinyl) méthyl}-A3-céphem-4carboxylique, ester de celui-ci ou sel de celui-ci.
    26. Acide 7- méthoxyiminoacétamido]-3- (4-diméthylamino-2, 3dioxo-1, 2, 3, 4, tétrahydropyrazinyl) méthyl}-A-céphem-4carboxylique, ester de celui-ci ou sel de celui-ci.
    27. Acide 7-l2- carboxyméthoxyiminoacétamido]-3- 2, 3-dioxo-1, 2, 3, carboxylique, ester de celui-ci ou sel de celui-ci.
    28. Acide 7- méthoxyiminoacétamido]-3- {[1- méthyl}-A-céphem-4-carboxylique, ester de celui-ci ou sel de celui-ci.
    29. Acide 7- méthoxyiminoacétamido]-3- { (3, 6-dioxo-1, 2, 3, 6-tétrahydropyridazinyl) méthyl)-A3-céphem-4-carboxylique, ester de celui-ci ou sel de celui-ci.
    30. Acide 7- carboxyméthoxyiminoacétamido]-3- 6-dioxo-1, 2, 3, 6tétrahydropyridazinyl) -céphem-4-carboxylique, ester de celui-ci ou sel de celui-ci.
    31. Acide 7- méthoxyiminoacétamido]-3- {[1- 6-dihydropyridazinyl) méthyl}-A3-céphem-4-carboxylique, ester de celui-ci ou sel de celui-ci.
    32. Acide 7- carboxyméthoxyiminoacétamido]-3- 6dihydropyridazinyl) méthyl}-A3-céphem-4-carboxylique, ester de celui-ci ou sel de celui-ci. <Desc/Clms Page number 234> EMI234.1
    JJ. de préparation d'une représentée par la formule suivante, ou d'un sel de EMI234.2 celle-ci : R3 R3 N N N-CH S R4 0 1 R EMI234.3 formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène 2 ou un groupement protecteur de la fonction carboxyle ; représente un groupement de formule EMI234.4 EMI234.5 où représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, nitro, carbamoyl, thiocarbamoyle ou sulfamoyl, ou bien un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alcadiényle, cycloalkyle, cycloalcényle, cycloalcadiényle, aryle, aralkyle, acyle, alcoxy, alkylthio, acyloxy, cyoalkyloxy, aryloxy, alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle, acyloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, alkylsulfonyle, cycloalkylsulfonyle, arylsulfonyle, <Desc/Clms Page number 235> EMI235.1 hétérocycle-sulfonyle, alkylcarbamoyle, dialkylcarbamoyle, alkylthiocarbamoyle,
    dialkylthiocarbamoyle, acylcarbamoyle, oacylthiocarbamoyle, alkylsulfonylcarbamoyle, arylsulfonylcarbamoyl, alkylsulfonylthiocarbamoyle, arylsulfonylthiocarbamoyle, alkylsulfamoyle, dialkylsulfamoyle, alcoxythiocarbonyle, alkylidèneamino, cycloalkylméthylèneamino, arylméthylèneamino, hétérocycle-méthylèneamino ou hétérocy- EMI235.2 clique, éventuellement substitué, ou bien un groupement de EMI235.3 , 16 formule-N des substituants R16 et 1-7 R17 EMI235.4 qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien et peuvent former un cycle avec l'atome d'azote qui 7 R leur est adjacent ;
    des substituants R, R 9 10 11 12 14 15. ^ "d' R, R, R, R et qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou bien un radical alkyle, aralkyle ou aryle éventuellement substitué R R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement carboxyle, sulfo, carbamoyl ou thiocarbamoyle, ou bien un radical alkyle, aralkyle, aryle, alcoxy, alkylthio, acyle, alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle, acyloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyle, arylsulfonyle, hétérocycle-sulfonyle, alkylcarbamoyle, dialkylcarbamoyle, alkylthiocarbamoyle, dialkylthiocarbamoyl, acylcarbamoyle, acylthiocarbamoyle, alkylsulfonylcarbamoyle, arylsulfonylcarbamoyle, alkylsulfonylthiocarbamoyle ou arylsulfonylthiocarbamoyle, EMI235.5 un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy ;
    R psprésauriabcmed'hogae cu e ésgrteuatEn ogaO gtTOLpems éventuellement protégé ; A représente un groupement de formule-CH-, un groupement de formule <Desc/Clms Page number 236> EMI236.1 Il N dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, e 18 6R18 ou un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aralkyle, aryle ou hétérocyclique, éventuellement substitué, ou un groupement protecteur de la fonction hydroxyle, ou un groupement de formule EMI236.2 O/R 19 il - chacun des substituants R et R, qui '" EMI236.3 peuvent être identiques ou différents, représente un groupement hydroxyle ou un radical alkyle, aralkyle, aryle, alcoxy, aralkyloxy ou aryloxy ;
    et la liaison signifie que le composé peut être un isomère syn ou un isomère anti ou un mélange des deux, caractérisé en ce qu'il consiste [A] à faire réagir un composé répondant à la formule suivante, ou bien EMI236.4 un sel de celui-ci : R3 R3 R28 J--N"-CH '1 0 COOR EMI236.5 formule dans laquelle représente un groupement amino EMI236.6 ou bien un groupement de formule R31 '" C=C-NH- 32 f Razz R R EMI236.7 31 32 33 dans laquelle chacun des substituants R, R et R, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un reste organique ne participant pas à la réaction, ou bien un groupement de formule EMI236.8 <Desc/Clms Page number 237> 34 35 dans laquelle chacun des substituants R et R, qui peuvent être identiques ou différents,
    représente un atome d'hydrogène ou un reste organique ne participant pas à la 1 2 3 réaction, et R, R et R ont les mêmes définitions que ci-dessus, avec un composé représenté par la formule EMI237.1 suivante, ou avec un dérivé réactif de celui-ci au niveau du EMI237.2 groupement carboxyle :
    R5 N- ( N-r S EMI237.3 45 formule dans laquelle R, R et A ont les mêmes définitions que ci-dessus, ou [B] à faire réagir un composé répondant à la formule EMI237.4 suivante, ou un sel de celui-ci : EMI237.5 EMI237.6 j-u-mu-Lt-ud. mj-ë L 123 R, et A ont les mêmes définitions que ci-dessus, avec un composé représenté par la formule : EMI237.7 dans laquelle R5 a la même définition que ci-dessus, ou [C] à faire réagir un composé répondant à la formule suivante, ou un sel de celui-ci : EMI237.8 <Desc/Clms Page number 238> EMI238.1 1 2 3 4 5 ^ formule dans laquelle R, R et ont les mêmes définitions que ci-dessus, avec un composé représenté par la formule suivante, ou un avec un sel de celui-ci :
    HONOR EMI238.2 2 formule dans laquelle R18 a la même définition que ci- dessus, et, le cas échéant, après l'étape [A], [B] ou [C], à éliminer le groupement protecteur, à protéger le groupement carboxyle ou à transformer le produit en un sel de celuici.
    34. Procédé selon la revendication 33, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé répondant à la formule suivante, ou un sel de celui-ci : EMI238.3 EMI238.4 1 2 3 28 formule dans laquelle R, R, R et R ont les mêmes définitions que dans la revendication 33, avec un composé représenté par la formule suivante, ou avec un dérivé réactif de celui-ci au EMI238.5 EMI238.6 45 formule dans laquelle R, R et A ont les mêmes définitions que dans la revendication 33, puis, le cas échéant, à éliminer le groupement protecteur, à protéger le groupement carboxyle ou à transformer le produit en un sel de celui-ci.
    35. Procédé selon la revendication 34, <Desc/Clms Page number 239> EMI239.1 caractérisé en ce que A représente un groupement de EMI239.2 - H formule dans laquelle R18 formule N OR EMI239.3 ont la même définition que dans la revendication 33.
    36. Procédé selon la revendication 34 ou 35, caractérisé en ce qu'oneffectue la réaction à une température de-50 C à + 400C.
    37. Procédé selon la revendication 33, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé représenté par la formule suivante, ou un sel de celui- EMI239.4 ci R 1 XCHCO-A-CONH----S --N-CHR 011 COOR EMI239.5 1 formule dans laquelle R, R, R, A et X ont les mêmes définitions que dans la revendication 33, avec un composé représenté par la formule : EMI239.6 EMI239.7 dans laquelle a la même définition que dans la revendication 33, puis, le cas échéant, à éliminer le groupement protecteur, à protéger le groupement carboxyle ou à transformer le produit en un sel de celui-ci.
    38. Procédé selon la revendication 37, caractérisé en ce que A représente un groupement de EMI239.8 - il formule laquelle R et la liaison formule N dans OR EMI239.9 ont les mêmes définitions que dans la revendication 33. <Desc/Clms Page number 240>
    39. Procédé selon la revendication 37 ou 38, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de 00 à 100 C.
    40. Procédé selon la revendication 33, de préparation d'un composé représenté par la formule suivante, EMI240.1 ou d'un sel de celui-ci : R3 R s 5 N-n---CCONH----- R 4 R OR COORl EMI240.2 1 2 3 4 5 18 formule dans laquelle R, R, R, R, R, R et la liaison ont les mêmes définitions que dans la revendication 33, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé représenté par la formule suivante, EMI240.3 ou un sel de celui-ci :
    R3 1 1 R ¯ < l 1 2 S--L i-N !/" 'i COOR EMI240.4 1 234 5 formule dans laquelle R, R, R, R et R ont les R4 mêmes définitions que dans la revendication 33, avec un composé représenté par la formule suivante, ou avec un sel de celui-ci : HONOR EMI240.5 2 formule dans laquelle R a la même définition que dans la revendication 33, puis, le cas échéant, à éliminer le groupement protecteur, à protéger le groupement carboxyle ou à transformer le produit en un sel de celui-ci. <Desc/Clms Page number 241>
    41. Procédé selon la revendication 40, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de 00 à 1000C.
    42. Acide 7- (amino éventuellement substitué)- 3-méthyl substitué-ss3-céphem-4-carboxylique représenté par la formule suivante, ou sel de celui-ci : EMI241.1 formule dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction carboxyle ; R2 EMI241.2 représente un groupement de formule : EMI241.3 0 0.
    HG "'"y.""'Y. o - NiR9 -R12 -N 15 b R R8 0 RR14où RE représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, nitro, carbamoyl, thiocarbamoyle ou sulfamoyle, ou bien un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alcadiényle, cycloalkyle, cycloalcényle, cycloalcadiényle, aryle, aralkyle, acyle, alcoxy, alkylthio, acyloxy, cycloalkyloxy, aryloxy, alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle, acyloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, alkylsulfonyle, cycloalkylsulfonyle, arylsulfonyle, hétérocycle-sulfonyle, alkylcarbamoyle, dialkylcarbamoyle, alkylthiocarbamoyle, dialkylthiocarbamoyle, acylcarbamoyle, acylthiocarbamoyle, alkylsulfonylcarbamoyle, EMI241.4 arylsulfonylcarbamoyle, alkylsulfonylthiocarbamoyle, arylsulfonylthiocarbamoyie, sulfamoyle, alkylsulfamoyle, dialkylsulfamoyle, alcoxythiocarbonyle, alkylidèneamino, cycloalkylméthylèneamino,
    arylméthylèneamino, hétérocycleméthylèneamino ou hétérocyclique, éventuellement <Desc/Clms Page number 242> EMI242.1 R16 substitué, ou un groupement de formule-N R17 EMI242.2 h d b'1 bl 1. ^ chacun R etR, peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien R16 et R17 peuvent former un cycle avec l'atome d'azote qui leur est adjacent ; EMI242.3 . 7 8 9 10 11 12 chacun des substituants R, R, R, Ruz Ruz Riz 14 16, ^'d'd'ff' R etR, peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical 1 3 alkyle, aralkyle ou aryle. éventuellement substitué ;
    R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement carboxyle, sulfo, carbamoyle ou thiocarbamoyle, ou bien un radical alkyle, aralkyle, aryle, alcoxy, alkylthio, acyle, alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle, acyloxy- EMI242.4 carbonyle, aralkyloxycarbonyle, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, arylsulfonyle, hétérocycle-sulfonyle, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyle, alkylthiocarbamoyle, dialkylthiocarbamoyle, acylcarbamoyle, acylthiocarbamoyle, alkylsulfonylcarbamoyle, arylsulfonylcarbamoyle, alkyl- sulfonylthiocarbamoyle ou arylsulfonylthiocarbamoyle, EMI242.5 éventuellement R représente un atome 7 R d'hydrogène ou un radical alcoxy ;
    R représente un EMI242.6 groupement amino, un groupement de formule R31 C-C-NHR" R 31 32 33 dans laquelle chacun des substituants R, R et R, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome EMI242.7 d'hydrogène ou un reste organique, ou bien un groupement de EMI242.8 R34 formule laquelle chacun des substituants ruz R <Desc/Clms Page number 243> R34 R et R qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un reste organique.
    43. Acide 7- (amino éventuellement substitué)- 3-méthyl substitué-A -céphem-4-carboxylique ou sel de celui-ci selon la revendication 42, dans la formule duquel R3 est un atome d'hydrogène.
    44. Acide 7- (amino éventuellement substitué)-3- EMI243.1 méthyl ou sel de celuici selon la revendication 43, dans la formule duquel 28.
    R est un groupement amino.
    45. Acide 7- éventuellement substitué)-3méthyl ou sel de celuici selon la revendication 44, dans la formule duquel R est EMI243.2 un groupement de formule 0 0 H - EMI243.3 dans laquelle a la même définition que dans la revendication 42.
    46. Acide 7- (amino éventuellement substitué)-3méthyl substitué-#3-céphem-4-carboxylique ou sel de celui- ci selon la revendication 45, dans la formule duquel EMI243.4 est un atome d'hydrogène, un radical hétérocyclique ou un radical alkyle, aralkyle ou cycloalkyle) EMI243.5 R16 substitué, ou bien un groupement de formule-N ""- EMI243.6 dans laquelle R ont les mêmes définitions que dans la revendication 42.
    47. Acide 7- (amino éventuellement substitué)-3- EMI243.7 méthyl ou sel de celuici selon la revendication 46, dans la formule duquel est un radical dialkylamino ou un atome d'hydrogène, ou bien un radical alkyle, aralkyle ou cycloalkyle éventuellement substitué par un groupement alcanoyloxy ou <Desc/Clms Page number 244> EMI244.1 ¯ carboxyle ou un groupement de formule'\ Y 24 0 dans laquelle R24 représente un radical alkyle EMI244.2 48. Acide 7- éventuellement substitué)-3méthyl 3-céphem-4-carboxylique ou sel de celuici selon la revendication 45, dans la formule duquel est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle ou cycloalkyle, substitué, ou bien un EMI244.3 R groupement de formule 7 EMI244.4 les mêmes définitions que dans la revendication 42.
    49. Acide 7- éventuellement substitué)-3méthyl ou sel de celuici selon la revendication 48, dans la formule duquel est un groupement dialkylamino ou un atome d'hydrogène, ou bien un radical alkyle, aralkyle ou cycloalkyle éventuellement substitué par un radical acyloxy.
    50. Acide (7-amino éventuellement substituE9-3méthyl ou sel de celuici selon la revendication 44, dans la formule duquel R est EMI244.5 R7 un groupement de formule' o o n EMI244.6 les mêmes définitions que dans la revendication 42.
    51. Acide 7- éventuellement substitué)-3méthyl ou sel de celuici selon la revendication 50, dans la formule duquel chacun - des substituants R et R, qui peuvent être identiques ou différents, est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
    52. Acide 7- éventuellement substitué)-3méthyl ou sel de celuici selon la revendication 44, dans la formule duquel R2 <Desc/Clms Page number 245> EMI245.1 U est un groupement de formule RIO-N \ o EMI245.2 d l 11 10 R11 t R12 l d'f'" dans ont les mêmes définitions que dans la revendication 42.
    53. Acide 7- éventuellement substitué)-3méthyl ou sel de celuici selon la revendication 52, dans la formule duquel h d b. 10 11 t R12.
    ,RetR, peuvent être identiques ou différents, est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle.
    54. Acide 7- éventuellement substitué)-3méthyl ou sel de celuici selon la revendication 44, dans la formule duquel EMI245.3 R2 est un groupement de formule R NrR l=R14 -N R" o EMI245.4 13 14 15 dans laquelle et ont les mêmes définitions que dans la revendication 42.
    55. Acide 7- éventuellement substitué)-3méthyl ou sel de celuici selon la revendication 54, dans la formule duquel h d b. 13 R14 R1S. ^ etR, peuvent être identiques ou différents, est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
    56. Procédé de préparation d'un acide 7- éventuellement carboxylique représenté par la formule suivante, ou d'un sel de celui-ci : <Desc/Clms Page number 246> EMI246.1 EMI246.2 formule dans laquelle un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction carboxyle ; R2 représente un groupement de formule : EMI246.3 0 HG VN -N N-R, 10- '=='-N9 1 12 OU - Y.,-"- r o l 0 ;
    Ê-Nl CR'5 0 EMI246.4 où représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, nitro, carbamoyl, thiocarbamoyle ou sulfamoyl, ou bien un radical alkyle, alcényle, alcynyle, alcadiényle, cycloalkyle, cycloalcényle, cycloalcadiényle, aryle, aralkyle, acyle, alcoxy, alkylthio, acyloxy, cycloalkyloxy, aryloxy, alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle, acyloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyle, arylsulfonyle, hétérocycle-sulfonyle, alkylcarbamoyle, dialkylcarbamoyle, alkylthiocarbamoyle, dialkylthiocarbamoyle, acylcarbamoyl, acylthiocarbamoyle, alkylsulfonylcarbamoyle, arylsulfonylcarbamoyle, alkylsulfonylthiocarbamoyle, arylsulfonylthiocarbamoyle, alkylsulfamoyle, dialkylsulfamoyle, alcoxythiocarbonyle, amino, arylméthylèneamino, hétérocycle-méthylèneamino ou hétérocyclique, éventuellement substitué,
    ou bien un EMI246.5 R groupement de formule-N où chacun des substituants EMI246.6 16-1/ zo et qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou 1 C 1'7 bien R16 et R17 peuvent former un cycle avec l'atome <Desc/Clms Page number 247> EMI247.1 d'azote qui leur est adjacent ; chacun des substituants 7 8 9 10 11 12 14 15. ^ R, R, R, R, R, R, et R, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou bien un radical alkyle, aralkyle ou aryle éventuellement substitué ;
    R13 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement carboxyle, sulfo, carbamoyle ou thiocarbamoyle, ou bien un radical alkyle, aralkyle, aryle, alcoxy, alkylthio, acyle, alcoxycarbonyle, cycloalkyloxycarbonyle, acyloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, alkylsulfonyle, cycloalkylsulfonyle, arylsulfonyle, hétérocycle-sulfonyle, alkylcarbamoyle, dialkylcarbamoyle, alkylthiocarbamoyle, dialkylthiocarbamoyle, acylcarbamoyle, acylthiocarbamoyle, alkylsulfonylcarbamoyle, arylsulfonylcarbamoyle, alkylsulfonylthiocarbamoyle ou arylsulfonylthiocarbamoyle, EMI247.2 éventuellement substitué ; représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy ;
    R28 représente un EMI247.3 groupement amino, un groupement de formule 31 C=C-NHR33 R EMI247.4 31 32 33 dans laquelle chacun des substituants et R33, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un reste organique ne participant pas à la réaction, ou bien un groupement de formule EMI247.5 R34 - laquelle chacun des substituants R34 et R35 EMI247.6 R, qui peuvent être'identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un reste organique ne participant pas à la réaction, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un acide céphalosporanique représenté par la formule suivante, ou un sel de celui-ci : <Desc/Clms Page number 248> EMI248.1 formule dans laquelle R3 et R28 ont les mêmes définitions que ci-dessus ;
    R29 représente un radical acyloxy ou EMI248.2 carbamoyloxy, substitué ; et Z représente 1- /S avec un composé de formule : EMI248.3 EMI248.4 1 z li 14 1 1-) où R , , ont les mêmes définitions que ci-dessus, ou avec un sel de celui-ci, en présence d'un acide ou d'un composé complexe d'acide, puis, le cas échéant, à éliminer le groupement protecteur, à protéger le groupement carboxyle ou à transformer le produit en un sel de celui-ci.
    57. Procédé de préparation d'un acide 7- (amino éventuellement substitué)-3-méthylsubstitué-A-céphem-4- carboxylique ou d'un sel de celui-ci selon la revendication 56, caractérisé en ce que R3 est un atome d'hydrogène.
    58. Procédé de préparation d'un acide 7- (amino éventuellement substitué)-3-méthyl substitué-#3- céphem-4-carboxylique ou d'un sel de celui-ci selon la revendication 57, caractérisé en ce que ledit acide ou ledit composé complexe d'acide est un acide de Lewis ou un composé complexe d'un acide de Lewis.
    59. Procédé de préparation d'un acide 7- EMI248.5 (amino éventuellement substitué)-3-méthyl substitué- 3-céphem-4-carboxylique ou d'un sel de celui-ci selon la revendication 58, caractérisé en ce que ledit acide de Lewis ou ledit composé complexe de l'acide de Lewis est le trifluorure de bore ou un composé complexe de ce <Desc/Clms Page number 249> EMI249.1 dernier.
    60. Procédé de préparation d'un acide 7- éventuellement céphem-4-carboxylique ou d'un sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 56 à 59, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un solvant organique. EMI249.2
    61. Procédé de préparation d'un acide 7- éventuellement carboxylique ou d'un sel de celui-ci selon la revendication 60, caractérisé en ce que ledit solvant organique est un acide carboxylique organique, un ester, un nitroalcane ou un sulfolane.
    62. Procédé de préparation d'un acide 7- EMI249.3 (amino éventuellement substitué)-3-méthyl substitué- -céphem-4-carboxylique ou d'un sel de celui-ci selon l'une quelconque des revendications 56 à 61, caractérisé 29 en ce que R est un radical 63. Procédé de préparation d'un acide 7- (amino éventuellement substitué)-3-méthyl substituéou d'un sel de celui-ci selon acetoxy.l'une quelconque des revendications 56 à 62, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de OOC à 80 C.
    64. Composition pharmaceutique utilisable pour le traitement d'infections bactériennes chez les êtres humains et les animaux, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité à efficacité antibactérienne d'une céphalosporine ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celle-ci selon l'une quelconque des revendications 1 à 32, en association avec un diluant inerte ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
BE0/211891A 1982-11-17 1983-11-17 Nouvelles céphalosporines, procédés pour les préparer, agents antibactériens les contenant, intermédiaires pour leur préparation, et procédé de préparation des intermédiaires BE898249A (fr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57200382A JPS5993085A (ja) 1982-11-17 1982-11-17 新規セフアロスポリン類
JP58067871A JPS59193893A (ja) 1983-04-19 1983-04-19 新規セフアロスポリン類
JP58199945A JPS6092293A (ja) 1983-10-27 1983-10-27 新規セファロスポリン類

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BE898249A true BE898249A (fr) 1984-05-17

Family

ID=27299565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE0/211891A BE898249A (fr) 1982-11-17 1983-11-17 Nouvelles céphalosporines, procédés pour les préparer, agents antibactériens les contenant, intermédiaires pour leur préparation, et procédé de préparation des intermédiaires

Country Status (12)

Country Link
KR (1) KR870000611B1 (fr)
AU (2) AU549861B2 (fr)
BE (1) BE898249A (fr)
CA (2) CA1253486A (fr)
CH (2) CH657135A5 (fr)
DE (2) DE3341591A1 (fr)
DK (1) DK521883A (fr)
ES (3) ES8602815A1 (fr)
FI (1) FI75827C (fr)
FR (1) FR2536074B1 (fr)
GB (2) GB2131800B (fr)
NL (1) NL192792C (fr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6064986A (ja) * 1983-09-20 1985-04-13 Toyama Chem Co Ltd セファロスポリン類の製造法
GB2161476B (en) * 1984-05-25 1988-01-27 Toyama Chemical Co Ltd 2-aminothiazolyl-2-methoxyimino acetamides and their use in preparing cephalosporins
AT397086B (de) * 1984-05-25 1994-01-25 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von neuen 2-(2-aminothiazol-4-4yl)-2-(syn)-alkoxyimino- acetamiden

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53119885A (en) * 1977-03-29 1978-10-19 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivatives
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5492986A (en) * 1977-12-28 1979-07-23 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivative
NZ198350A (en) * 1980-09-25 1985-02-28 Toyama Chemical Co Ltd Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
FI75827B (fi) 1988-04-29
GB2171697A (en) 1986-09-03
FI834183A (fi) 1984-05-18
FR2536074A1 (fr) 1984-05-18
ES8607320A1 (es) 1986-05-16
DE3341591A1 (de) 1984-05-17
CA1253486A (fr) 1989-05-02
ES527333A0 (es) 1985-12-01
DK521883A (da) 1984-05-18
CH657135A5 (de) 1986-08-15
FI834183A0 (fi) 1983-11-15
DE3347928C2 (fr) 1993-05-06
GB2131800B (en) 1986-07-09
AU2142983A (en) 1985-05-23
ES8607321A1 (es) 1986-05-16
AU549861B2 (en) 1986-02-20
DE3341591C2 (fr) 1988-04-07
FI75827C (fi) 1988-08-08
CA1276139C (fr) 1990-11-13
FR2536074B1 (fr) 1986-09-05
GB8603333D0 (en) 1986-03-19
ES544724A0 (es) 1986-05-16
ES8602815A1 (es) 1985-12-01
KR840006668A (ko) 1984-12-01
ES544723A0 (es) 1986-05-16
DK521883D0 (da) 1983-11-15
NL8303955A (nl) 1984-06-18
GB2131800A (en) 1984-06-27
GB2171697B (en) 1987-07-01
NL192792B (nl) 1997-10-01
KR870000611B1 (ko) 1987-03-25
GB8330599D0 (en) 1983-12-21
AU4742185A (en) 1986-01-02
CH660010A5 (de) 1987-03-13
NL192792C (nl) 1998-02-03
AU565648B2 (en) 1987-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2727753C2 (fr)
KR870000848B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
CH630632A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer cephalosporinderivate.
FR2511377A1 (fr) Nouvelles cephalosporines, et leurs sels
FR2512449A1 (fr) Quinoleinium-betaines de cephalosporine et leur application pharmacolique
BE897864A (fr) Procede de production de composes de 3-vinyl-3-cephem 7-substitues et nouveaux produits ainsi obtenus
CH662120A5 (de) Verfahren zur herstellung von cephalosporinen.
CH617703A5 (en) Process for the preparation of the syn-isomer or of a mixture of syn- and anti-isomers of novel antibiotically active 7 beta -acylamino-ceph-3-em-4-carboxylic acids
CH625526A5 (fr)
CH626370A5 (en) Process for the preparation of the syn isomer or of a mixture of syn and anti isomers of 7beta-acylamidoceph-3-em-4-carboxylic acids with antibiotic activity
US4350692A (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acids
FR2496666A1 (fr) Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant
SU1249017A1 (ru) Цефалоспорины как промежуточные продукты в синтезе цефалоспоринов,обладающих антибактериальными свойствами
BE898249A (fr) Nouvelles céphalosporines, procédés pour les préparer, agents antibactériens les contenant, intermédiaires pour leur préparation, et procédé de préparation des intermédiaires
NL8003317A (nl) Nieuwe cefalosporinen en werkwijze ter bereiding daarvan.
JPH02138283A (ja) ７‐アミノチアゾリルアセトアミドセファロスポラン酸の新規な０‐置換オキシム誘導体
US4687769A (en) 3-(3,3,3-trifluoropropenyl) cephalosporins
FR2564095A1 (fr) Antibiotiques de cephalosporine, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2536402A1 (fr) Cephalosporines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPH0530836B2 (fr)
KR860000487B1 (ko) 세팔로스포린의 제조방법
DE2760488C2 (de) Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
US4022895A (en) Substituted phenylglycylcephalosporins
BE879664A (fr) Nouvelles cephalosporines, leur preparation et compositions les contenant
DE2404592A1 (de) Antibakterielle mittel und deren herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
RE Patent lapsed

Owner name: TOYAMA CHEMICAL CO. LTD

Effective date: 19991130