BE897117A - Nouveaux derives de la piperidine leur preparation et leur utilisation comme medicaments - Google Patents

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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 formée par
SANDOZ S. A. pour Nouveaux dérivés de la   pipéridine,   leur préparation et leur utilisation comme médicaments Invention de : Peter Donatsch,   Günther Engel,  
Bruno Hügi, Brian P. Richardson,
Paul Stadler Revendication des priorités des demandes de brevets déposées en SUISSE le 29 juin 1982 sous le n  3979/82, le 13 juillet 1982 sous le   n  4267/82,   le 30 novembre 1982 sous le   n    6950/82, le 30 novembre 1982 sous le n  6951/82, le 22 décembre 1982 sous le   n    7494/82, le 22 décembre 1982 sous le n  7495/82 et le 9 mars 1983 sous le 1256/83 au nom de SANDOZ S. A. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   La présente invention a pour objet des dérivés d'esterspipéridyliqueset de N-pipéridyl-amides de l'acide benzofque, y compris les analogues de l'acide benzo ? que comme les acides carboxyliques polycarbocycliques et hétérocycliques. 



   L'invention concerne également un procédé de préparation des composés et leur utilisation en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. 



   L'invention concerne plus particulièrement les esters pipéridyliques et les   N-pipéridyl-amides   d'acidescarboxyliques di-carbocycliques ou hétérocycliquesdont le noyau pipéridine contient un pont alkylène et les esters pipéridyliques et les   N-pipéridyl-     ami des d'aci des benzofques substi tués dont 1 e   noyau pipéridine contient un pont alkylène, 
 EMI2.1 
 - ayant le pont alkylène reliant deux atomes de carbone du noyau pipéridine, devant être substitué moins des positions ortho ou méta du cycle phényle, - tout ester pipéridylique d'acide benzofqùe non substi- tué aux deux positions ortho, ou substitué par un halo- gène ou alkyle à   l'une   au moins des positions ortho et seulement par l'hydrogène ou un halogène aux    posi-   tions méta et para,

   et ayant le pont alkylène reliant deux atomes de carbone du noyau pipéridine, devant avoir un pont alkylène contenant au moins 3 atomes de carbone, 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 - ester pipêridylique d'acide benzolque ayant un pont alkylène reliant un atome de carbone du noyau pipêridine à l'atome d'azote du même noyau et ayant un substituant oxy, devant avoir au moins un substi- tuant autre qu'un substituant oxy ou devant avoir seule- ment deux substituants oxy dans le noyau benzênique,   - tout   amide ou ester d'acide carboxylique   hêtêrocyclique   dont   l'hétérocycle   est monocyclique à six.

   chaînons et contient des atomes d'azote cycliques ou tout amide d'acide carboxylique   hétérocyclique   
 EMI3.2 
 dont l'hétérocycle contient deux atomes d'oxygène, devant avoir un pont alkylène reliant un atome de carbone du noyau pipéridine à l'atome d'azote du même noyau, - d'acide benzoïque devant avoir un pont alkylène reliant l'atome d'azote du noyau pipêridine à un atome de carbone du même noyau,   - tout N-pipéridyl-amide d'acide benzo@que   ne devant pas comporter des substituants halogène, hydroxy ou alkyle à l'une quelconque des positions ortho, et   - les   esters 8-aza-bicyclo[3. 2.   1Joct-3-yliques   ne devant pas dériver d'un acide thiophènecarboxylique ou naphta- lénique, et leurs sels. 



   Les sels des esters   pi péri dytiques   et des
N-pipéridyl-amides selon l'invention comprennent par exemple les sels d'addition d'acides et les sels d'ammonium quaternaire, par exemple sur l'atome d'azote de la   pipéridine.   Tous ces composes et sels seront désignés par la suite les composés de l'invention. 



   Les composés peuvent être substitues à n'importe quelle position. Tout substituant-ne doit pas former un cycle. Dans un groupe de composés, le groupe ester ou amide est fixé sur un système di-carbocy- 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 clique. Dans un autre groupe de composés, le groupe ester ou amide est fixé sur un système hétérocyclique, de préférence bicyclique et contenant avantageusement un hétéroatome cyclique. Avantageusement, le pont alkylène contient Åau moins trois atomes de carbone. 



  Dans un autre groupe de composés, le pont alkylène est fixé sur l'atome d'azote du noyau pipéridine. 



   L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule   1   
 EMI4.1 
 dans laquelle A représente un groupe de formule II 
 EMI4.2 
 dans laquelle la valence libre est située sur l'un des deux cycles, X signifie -CH2-, -NR3-, -O-, ou -S-,   R,   et R2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy en C1-C4, hydroxy, amino, (alkyl en Cl-C4) amino dialkyl en Cl-C4) amino, mercapto ou alkylthio en
Cl-Cet R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en   Cl-C4'   
 EMI4.3 
 alcényle en C ou aralkyle, j b ou bien A représente un groupe de formule III 
 EMI4.4 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 J dans laquelle R4 à R7 signifient, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino, nitro, (alkyl en C1-C4)-amino,

   di-(alkyl en
Cl-C4) amino, alcoxy en   Ci-C,, alkyle   en   Cl-C4'   (alcanoyl en Cl-C4) amino ou pyrrolyle, au moins un des substituants R4 et   Rr   devant avoir une signifi- cation autre que l'hydrogène, B représente -O- ou -NH-, D représente un groupe de formule IV 
 EMI5.2 
 dans laquelle n signifie 2,3 ou 4, et R8 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en   Cl-C7'   
 EMI5.3 
 alcényle en C3-C5 ou aralkyle, ou bien D représente un groupe de formule V 
 EMI5.4 
 D devant signifier un groupe de formule V lorsque
A signifie un groupe de formule III et B signifie-NH, - n devant signifier 3 ou 4.

   lorsque A signifie un groupe de formule III où soit R4 est l'hydrogène, soit R4 est un halogène ou alkyle et R5 à R7 sont choisis parmi l'hydrogène et un halogène, B signifie -O- et D signifie un groupe de formule IV, - lorsque A signifie un groupe de formule III et l'un des substituants R4   a   R7 est un alcoxy et D signifie 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 un groupe de formule V, l'un des autres substituants R4 à R7 devant avoir une signification autre que l'hy- 
 EMI6.1 
 drogène et alcoxy ou seulement deux des substituants R4 à R7 devant signifier un alcoxy, - devant signifier A signifie un groupe de formule III où   R4   est un halogène ou alkyle, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaire. 



   Tout reste alkyle est de préférence un groupe méthyle, éthyle ou propyle. Alcoxy signifie de préférence méthoxy ou   éthoxy.   Aralkyle signifie avantageusement aryl- (alkyle en    Cl-C4).   Alcényle signifie de préférence allyle ou méthallyle. 



   Tout reste aryle signifie de préférence un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, par exemple le fluor, et les groupes hydroxy, alkyle en   C1-C4'par   exemple méthyle, et alcoxy en   C1-C4'par   exemple méthoxy. Les groupes aryle substitués sont de préférence monosubstitués. Aralkyle signifie avantageusement benzyle. Par halogène, on entend le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. 



   A signifie avantageusement un groupe de formule II. 



   Le groupe ester ou amide peut être fixé en position 2,3, 4,5, 6 ou 7 du groupe de formule II ; cependant, le groupe ester ou amide est fixé de préférence en position 4 ou 5. Plus préférablement, le groupe ester ou amide est fixé sur le cycle contenant X, spécialement en position 3. Le groupe A est de préférence un reste indolyle. 



   R1 est fixé en position 4,5, 6 ou 7 du groupe de formule II, de préférence en position 5, et   R   en position 2 ou 3. L'invention comprend également 

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 les formes tautomères, par exemple lorsque R2 dans le groupe de formule II signifie hydroxy ou mercapto en position 2. 



   R3 signifie avantageusement l'hydrogène ou un groupe alkyle. Avantageusement, n signifie 3 ou 4, plus préférablement 3. 



   Dans le groupe de formule III, les substi- tuants R4 à R7 ont avantageusement les significations suivantes :
R4 = halogène, (alkyl en   Cl-C4)   amino ou alcoxy en   Cl-C4'     Rq   = H ou halogène,
R6 = H, amino, nitro, (alkyl en   Cl-C4) amino,   dialkyl en   Cl-C4)   amino, un halogène ou 1-pyrrolyle,
R7 = H ou halogène. 



   R6 a avantageusement une signification autre que l'hydrogène, un halogène ou pyrrolyle. 



   Dans le groupe de formule III, R7 signifie de préférence un halogène, de préférence le chlore ou l'iode, spécialement le chlore. 



   D'autres exemples de groupe de formule III comprennent le groupe 3,   5-dimêthoxyphênyle,   3, 5-diméthyl- phényle et spécialement 3,   5-dichlorophényle.   Le groupe de formule III peut également signifier un groupe 3- chloro-, 3-méthyl- ou 3,4,   5-trimêthoxyphényle.   



   Le groupe de formule IV peut exister sous différentes conformations. Par exemple le cycle à six . chaînons contenant l'atome d'azote et l'atome de carbone auquel est lié le reste B, c'est-à-dire le cycle pipéridinique, peut exister sous la conformation chaise ou bateau ou sous une conformation intermédiaire. 



   Le reste B peut avoir deux configura- tions différentes selon qu'il est situé au-dessus ou 

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 en-dessous du plan formé par les atomes de carbone du cycle pipéridinique, l'atome d'azote étant situé audessus du plan et le pont alkylène en-dessous de ce plan. Le reste B a la configuration a lorsqu'il est situé en-dessous du plan, du même côté que le   pont alkylène ; ceci correspond à la endo   et aussi à la configuration de la tropine etc... Le reste B a la configuration ss lorsqu'il est audessus du   plan, ldu même côté   que l'atome d'azote ; ceci correspond à la configuration exo et aussi à la configuration de la pseudotropine etc... Ci-après, on utilisera la nomenclature exo/endo. Les isomères endo sont préférés. 



     Rn   signifie de préférence un groupe alkyle, spécialement méthyle. 



   Le groupe de formule V est un groupe quinuclidinyle. Avantageusement, il s'agit du groupe 3- ou 4quinuclidinyle, spécialement3-quinuclidinyle. 



   Un groupe de composés comprend les composés de formule Ipa 
 EMI8.1 
 dans laquelle
R4pa signifie un halogène ou un groupe (alkyl en   Ci-c4)-   amino ou alcoxy en   Cl-C4'   
 EMI8.2 
 R signifie R6pa signifie un groupe amino, (alkyl en Cl-C4) amino opa (4 ou dialkyl en Cl-C4) amino, signifie l'hydrogène, le fluor, le chlore ou le brome, et 

 <Desc/Clms Page number 9> 

   l'hydrogène,R. signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en opa  
C1-C7ouaralkyle, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaire. 



   Un autre groupe de composés comprend les esters   homotropanyliques d'acides benzo@ques, en parti-   culier les composés de formule Ipb 
 EMI9.1 
 dans laquelle R4pa, R5pa, R6pa et R8pa ont les significations données précédemment et
R7pb signifie l'hydrogène ou un halogène, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaire. 



   Un groupe de composés comprend les composés de formule Iqa 
 EMI9.2 
 dans laquelle le groupe ester est fixé sur l'un ou l'autre des deux cycles, n'signifie 2 ou 3, et 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 R1, R2, R3 et R8 ont les significations données précé- demment, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurssels d'ammonium quaternaire. 



   Un autre groupe de composés comprend les esters tropanyliques et homotropanyliques d'acidesindolecarboxyliques, en particulier les composés de formule 
 EMI10.1 
 Iqb 
 EMI10.2 
 dans laquelle le groupe ester est fixé sur l'un ou l'autre des deux cycles,
Rlqb et R2qb signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en 
 EMI10.3 
 C-C signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4'    Cl-C4'R,.,   signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en   C, -C7   ou aralkyle, et n'a la signification donnée précédemment, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaire. 



   Un autre groupe de composés comprend les N-tropanyl-etN-homotrpanyl-amidesd'acidesindolecarboxyliques, en particulier les composés de formule Iqc 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 dans laquelle le groupe carboxamide est fixé sur l'un ou l'autre des deux cycles,    R2qc     a la   signification donnée précédemment pour R2 excepté un groupe hydroxy ou alcoxy en C1-C4, et 
 EMI11.2 
 n', , ont les significations données pret o o 
Rcédemment, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaire. 



   Un autre groupe de composés comprend les 
 EMI11.3 
 es en particulier les composés de formule Isa 
 EMI11.4 
 
 EMI11.5 
 dans laquelle R,, , es pa pa cations données précédemment, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaire. 



   Un autre groupe de composés comprend les 

 <Desc/Clms Page number 12> 

   N-qunuc1idinyl-amides dlacides benzo ? ques,   en particulier les composés de formule Isb 
 EMI12.1 
 dans laquelle R4pa, R5pa, R6pa et   R7pb   ont les   signi-   fications données précédemment, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et leurs sels d'ammonium quaternaire. 



   L'invention comprend également un procédé de préparation des composés de l'invention, procédé selon lequel on condense un acide carboxylique dicarbocyclique ou hétérocyclique approprié ou un acide ben-   zo ? que approprié,   ou un dérivé réactif de l'acide, ou un précurseur de l'acide ou du dérivé réactif, avec une pipéridylamine ou un pipéridinol appropriés dont le noyau   pipéridine contient   un pont alkylène, ou un précurseur de ces composés, et, si nécessaire, on transforme l'ester pipéridylique 
 EMI12.2 
 ou le N-pipéridyl-ami ou son sel d'addition d'acide ou son sel d'ammonium quaternaire, en ester pipéridylique ou en N-pipéridylamide désiré ou en son sel d'addition d'acide ou son sel d'ammonium quaternaire,

   et on récupère l'ester pipéridylique ou le N-pipéridylamide résultant sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire. 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 



   Plus particulièrement, l'invention concerne un procédé de préparation des composés de formule I, de leurs sels d'addition d'acides et de leurs sels d'ammonium quaternaire, procédé selon lequel a) on condense un composé approprié de formule VI 
 EMI13.1 
 dans laquelle A a la : signification donnée précédemment, ou un dérivé réactif de cet acide, ou un précurseur de l'acide ou du dérivé réactif, avec un composé approprié de formule VII 
 EMI13.2 
 dans laquelle B et D ont les significations données précédemment, ou un précurseur de ce composé, ou b) on alkyle un composé de formule   1   ayant un groupe amino secondaire pour obtenir un composé de formule I avec un groupe amino tertiaire, ou c) on élimine le ou les groupes protecteurs dans un composé de formule 1 sous forme protégée pour obtenir un composé de formule I, ou d)

   on soumet un composé de formule I dans laquelle A signifie un groupe de formule II et R2 signifie l'hydrogène, à une halogénation pour obtenir le composé correspondant où R2 signifie un halogène, ou e) on soumet un composé de formule I dans laquelle A signifie un groupe de formule II et R2 signifie un halogène, à une alcoxylation pour obtenir le composé correspondant où R2 signifie un groupe alcoxy, et on récupère le composé de formule I résultant sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire. 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 



   La condensation selon l'invention pour préparer les amides et les esters, peut être effectuée selon les méthodes classiques servant à la préparation de composés analogues. 



   Le groupe carboxylique peut par exemple être activé sous forme d'un dérivé réactif, spécialement pour la préparation des amides. De tels dérivés réactifs - appropriés de l'acide    peuvent-être formes   par réaction avec le N,   N'-carbonyl-diimidazole   pour former l'imida-   zolide   intermédiaire de l'acide, ou avec le N-hydroxysuccinimide. On peut également mettre en jeu un chlo- rure d'acide, produit par exemple par réaction avec le chlorure d'oxalyle. 



   Pour la préparation des esters, l'alcool peut être mis en jeu par exemple sous forme de sel de métal alcalin, de préférence sous forme de sel de lithium. De tels sels peuvent être préparés selon les méthodes habituelles, par exemple par réaction du n-butyl-lithium avec l'alcool dans le   tétrahydrofurannc.   



   Si on le désire, on peut opérer en présence d'une amine tertiaire ou hétérocyclique, comme la pyridine ou la   triéthylamine,   spécialement pour la préparation des amides. 



   Les températures réactionnelles appropriées peuvent être comprises entre   environ-10  et   environ
10 . Dans le cas des composés dans lesquels B signifie
NH et D signifie un groupe de formule V, la température de réaction peut aller par exemple jusqu'à environ 
 EMI14.1 
 0 100 , par exemple dans le méthanol ou l'éthanol bouil- lant. 



   D'autres solvants organiques inertes appropriés comprennent par exemple le   tétrahydrofuranne   ou le   diméthoxyéthane.   

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   Dans ces réactions, la configuration endo ou exo du substituant B dans le groupe de formule IV est supposée être conservée. Si on le désire, on peut faire réagir le composé de formule VII sous forme d'un mélange des isomères endo et exo et isoler ensuite l'isomère endo pur ou l'isomère exo pur, par exemple par chromatographie ou par cristallisation. 



   Les composés de l'invention peuvent être transformés en autres composés de l'invention, par exemple selon les méthodes habituelles. Certaines de ces transformations sont illustrées dans les procédés b), c), d) et e). 



   L'alkylation selon le procédé b) peut être effectuée de-manière classique. Tout groupe amino libre peut être alkyle, spécialement les composés de formule II dans laquelle X signifie NH. L'alkylation peut être effectuée de façon appropriée avec un halogénure d'alkyle en présence d'un alcoolate de sodium. Les températures appropriées peuvent être comprises entre   environ -500   et   environ -300.   



   L'élimination du ou des groupes protecteurs selon le procédé c) est spécifiquement appropriée pour la préparation de composés contenant des groupes 
 EMI15.1 
 amino secondaires, par exemple R8 = H dans le groupe de formule IV, ou des groupes amino primaires, par exemple Ré = NH 0 2* On peut par exemple préparer un composé de formule I sous forme protégée, par exemple RI étant 0 remplacé par un groupe protecteur du groupe amino secondaire, tel que le groupe benzyle. Le groupe benzyle peut ensuite être éliminé selon les méthodes connues, par exemple par hydrogénation pour donner le composé correspondant de formule I 

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 EMI16.1 
 dans laquelle Ro est l'hydrogène. 



  0 
L'hydrogénation peut être effectuée de façon appropriée en présence de palladium sur charbon actif, a la température ambiante ou à une température légèrement supérieure. Les solvants appropriés comprennent l'acide acétique, l'acétate d'éthyle et l'éthanol. 
 EMI16.2 
 Un groupe amino primaire tel que R6 b être protégé par exemple par un groupe N-benzyloxycarbonyle. Ce groupe peut ensuite être éliminé par hydrogénation, de   manière analogue a celle indiquée   ci- dessus. En présence d'un groupe benzyle, le groupe ben-   zyloxycarbonyle est généralement élimine d'abord,   de sorte que ce groupe peut être éliminé sélectivement. 



   Le groupe amino peut également être sous forme de groupe nitro. Ce groupe nitro peut être réduit sélectivement selon les méthodes habituelles, par exemple avec le fer dans l'acide chlorhydrique. 



   L'halogénation selon le procédé d) peut être effectuée selon les méthodes classiques. La N-chlorosuccinimid peut conduire par exemple à une chloration. De telles réactions peuvent être effectuées en suspension dans le chloroforme. La réaction avec le   N-iodo-succinimide   peut également conduire à une iodation. 



   La substitution d'un halogène réactif selon le procédé e) peut être effectuée selon les méthodes connues, par exemple par réaction avec un alcool approprié, par exemple à la température ambiante pendant au moins   10 a   20 heures. 



   On peut, si on le désire, utiliser un produit de départ sous forme d'un précurseur. Un tel précurseur doit pouvoir être transformé en produit de départ selon les méthodes habituelles ; cependant, le procédé de l'invention est plutôt effectué avec le précurseur et l'autre produit de départ ou les autres produits de 

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 départ, ou ses précurseurs ou leurs précurseurs. Le. produit résultant est alors transformé en composé de l'invention selon les méthodes habituelles, par exemple en utilisant les mêmes conditions de réaction que celles utilisées pour transformer le précurseur en produit de départ. Des précurseurs caractéristiques comprennent les formes protégées d'un produit de départ, par exemple dans lequel les groupes amino sont provisoirement protégés. 



   Les composés de l'invention peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. 



   Lorsque la préparation d'un produit de départ particulier ne sera pas décrite en détail, il s'agira d'un composé connu ou qui peut être préparé de manière analogue à des composés connus ou de manière analogue à celle décrite dans la description, par exemple dans les exemples, ou selon des procédés connus pour des composés analogues. 



   Les composés de formule VII dans laquelle B   signifie-NH-et   D signifie un groupe de formule IV où n signifie 4, sont des composés nouveaux qui font également partie de la présente invention. Ces composés de formule VII peuvent être préparés par exemple par réduction de l'oxime correspondante, de la même manière que pour les autres composés de formule VII dans laquelle B   signifie-NH-.   Les composés de formule VII dans laquelle B   signifie -0- peuvent   être préparés selon les méthodes habituelles, par réduction de la cétone correspondante. 



   Toutes les réductions ci-dessus peuvent être effectuées par exemple par hydrogénation catalytique, par exemple sur platine (ce procédé étant considéré comme conduisant essentiellement aux isomères endo), 

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 selon 1a méthode de Bouveault et Blanc, par exemple avec le sodium dans l'alcool amylique ou le butanol (ce procédé étant considéré comme conduisant essentiellement aux isomères exo) ou au moyen d'hydrure d'aluminium ou de borohydrure de sodium (conduisant souvent à un mélange d'isomères endo et exo). 



   Tout mélange des formes exo et endo peut être séparé-par chromatographie. 



   Les bases libres des composés de l'invention peuvent être transformées selon les méthodes habituellesenselsd'additiond'acides, etinversement Les acides appropriés pour la formation de sels comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide malonique, l'acide bromhydrique, l'acide maléique, l'acide ma- lique, l'acide fumarique, l'acide   méthanesulfonique,   l'acide oxalique et l'acide tartrique. Les sels d'ammonium quaternaire des composés de l'invention peuvent être préparés selon les méthodes habituelles, par exemple par réaction avec l'iodure de méthyle. 



   Les exemples suivants illustrent la présent invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius et sont non corrigées. Toutes les valeurs des spectre
RMN sont en ppm   (tétraméthylsilane   = 0 ppm). 



  Nomenclature
Endo-8-méthyl-8-aza-bicyclo[3. 2.    1Joct-3-yle= tropyle,    -tropyle ou a-tropanyle, 
 EMI18.1 
 Exo-8-méthyl-8-aza-bicyclo[3. 2. 1Joct-3-yle= pseudotropyle, 6-tropyle ou -tropanyle, Endo-9-mêthy1-9-aza-bicyc1o[3.3.1]non-3-y1e= tropanyle ou   isopel1étiérinyle,   Exo-9-méthyl-9-aza-bicyclo [3.3.1]non-3-yle=ss-homotropanyle,   a-isopellétiérinyle   ou pseudopellétiérinyle, 

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 l-aza-bicyclo[2. 2. 2]octyle= des composés des exemples A-2, A-3 et 8-6 ont été confirmées par analyse aux rayons X. La configuration des autres composés est considérée être celle des produits de départ de formule VII qui ont été utilisés pur, sauf indication contraire. 



  Dans les tableaux, la colonne désignée"Conf" donne la configuration du groupe B-D, c'est-à-dire endo ou exo. La colonne désignée"Prep"indique le n  l'exemple dans la série A décrivant le procédé de préparation. 



  Les abréviations suivantes ont été utilisées 111-1 = 5-chloro-2-méthoxy-4-méthvlaminophényle III-II = 2-méthoxy-4-diméthylaminophényle III-III = 4-amino-5-chloro-2-méthoxyphényle III-IV = 4-amino-2-méthoxyphényle III-V = 3-iodo-2-méthoxy-4-méthylaminophényle III-VI = 5-chloro-2-méthoxy-4-diméthylaminophényle III-VII = 2-chloro-4-aminophényle III-VIII = 3-iodo-4-amino2-méthoxyphényle III-IX = 2-méthoxy-4-méthylamino-phényle III-X = 2-chloro-4-nitrophényle III-XI = 4-bromo-2-méthoxyphényle III-XII = 3, 5-dichlorophényle III-XIII = 5-chloro-2-méthoxy-4- III-XIV = 2-méthoxy-4 (1-pyrrolyl) phényle 1) hydrogénomaléate 2) hydrogénomalonate 3) décomposition 4) bis 5) obtenu par réduction du composé 4-nitro correspondant 

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   quinuclidinyle.)-bromhydrate   7)

   en passant par l'intermédiaire de l'imidazolide 8) dans le spectre RMN au proton, la forme exo présente à environ 5,15 ppm un large multiplet pour l'hydrogène situé sur l'atome de carbone en posi- tion 3 et la forme endo un double triplet à 5,1 ppm pour le même hydrogène. L'alcool exo est   élué   avant l'isomère endo sur gel de silice (éluant : 
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 rH g 9) hydrogéno-oxa1ate 10) en présence de triéthylamine à la place de pyridine. 

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    CH2C12/5% méthanol/5% NH40H)EXEMPLE A-1,---    N-(endo-9-méthyl-9-aza-bicyclo[3. 3.   1]non-3-y1) indole-   3-carboxamide ou N- (3a-homotropany1) indole-3-carboxamide 
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 (procédé a) (Composé de formule I, dans laquelle A = groupe de formule II, position 3 ; R1 = R2 =H ; X = NH B = NH = groupe de formule IV, configuration < x 3 R8 = CH3) a) Chlorure de l'acide indo1e-3-carboxylique On met en suspension 32, 2 g (0, 2) dl anhydre dans 150 ml de chlorure de méthylène anhydre et, sous agitation, on ajoute à   200 en 30 minutes.   26 ml (0,3M) de chlorure d'oxalyle. Il se produit un dégagement gazeux.

   On agite le mélange pendant 3 heures 1/2 à   200.   Après avoir ajouté 150ml d'hexane, on agite le mélange pendant encore 20 minutes, on sépare par filtration le produit résultant, on le lave avec un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane 1 : 1 et on le sèche. sous vide à 20  ; on obtient ainsi le composé du titre sous forme de cristaux beiges, qui sont ensuite utilisés sans purification. F=135-136  (décomposition). 
 EMI21.2 
 b) 3. ou. 3-homotropanone-oxime On pulvérise dans un mortier 176 g (2, 15M) 
9-méthyl-9-aza-bicyclo[d'acétate de sodium et 150 g (2,15 M) de chlorhydrate d'hydroxylamine pour obtenir une pâte fine, on extrait avec 1 litre de méthanol, on sépare par filtration le sel et on traite la solution par 99,5 9 (0, 65M) d'endo-9méthyl-9-aza-bicyclo[3. 3. 1 ]nonan-3-one (3-homotropanone). 



  L'oxime commence à cristalliser au bout de 10 minutes et on agite le mélange pendant encore 4 heures à 20 . Pour le traitement ultérieur, on concentre le mélange sous vide, on traite le résidu par une solution   d-'hydrogéno-carbonate   de potassium et on extrait avec du chloroforme contenant 

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 un peu d'isopropanol. On réunit les phases organiques, on lave la phase globale avec un peu d'eau, on la sèche avec du sulfate de sodium et on la concentre ce qui donne le composé du titre.

   F = 126-127  (après cristallisation dans un mélange de toluène et   d'hexane).   c) Endo-9-méthyl-9-aza-bicyclo[3. 3. 1 ] non -3-yl- amine (ou   3&alpha;-amino-homotropane)  
On ajoute   à -100 pendant   2 heures une solution de 50,5 ml (0, 95M) d'acide sulfurique concentrédans 230 ml de tétrahydrofuranne anhydre à un mélange refroidi et sous agitation de 73 g (1,9M) d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 900 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On laisse le mélange reposer pendant la nuit. Au mélange agité à 300, on ajoute goutte à goutte pendant 30 minutes une solution de 80g   d'endo-9-mêthyl-9-aza-bicyclo     [3. 3. 1] nonan-3-oneoxinedans 1,   4 litre de tétrahydrofuranne anhydre et on laisse réagir pendant encore 3 heures à 40 . 
 EMI22.1 
 



  Pour le traitement ultérieur, le mélange réactionnel est refroidi à 10  on ajoute avec précaution 150 ml d'eau dans 150 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 1 heure à 300. On sépare par filtration le précipité résultant et on lave le résidu avec du chlorure de méthylène et de l'éther. On rassemble les phases organiques et on distille la phase globale, ce qui donne le 
 EMI22.2 
 0 composé du titre. E = 115-119 . (17-18 Torr)-nO =1, 5066 0 (La réduction donne essentiellement le produit endo.

   Une réduction analogue du 8-méthyl-8-aza-bicyclo[3. 2.   1 J-     octan-3-one-oxime   donne le produit exo). d)   N- (endo-9-méthyl-9-aza-bicyclo [3..   3.   1]nj3n-3-y-1)-   indole-3-carboxamide
On ajoute goutte à goutte à une température comprise entre-10  et 0  une solution de 15,4 g (O, lM) 

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 d'endo-9-méthyl-9-aza-bicyclo- [3.3.1]-non-3-yl-amine dans 50 ml de pyridine anhydre à une suspension agitée de 14,5 g (0, 08M) de chlorure de l'acide   indole-3-   carboxylique [obtenu à l'étape a] dans 50 ml de chlorure de méthylène anhydre. 
 EMI23.1 
 



  On chauffe à 200 suspension jaune ré- sultante et on l'agite pendant la nuit. On ajoute une solution aqueuse de carbonate de sodium 2N pour le traitement ultérieur. On extrait le mélange plusieurs fois avec du chlorure de méthylène et on le traite selon les méthodes habituelles. On obtient le compose du titre après 3 cristallisations. 



  F = 247-249  (décomposition). 



   EXEMPLE A-2 
 EMI23.2 
 Indole-3-carboxylate d'endo-8-méthyl-8-aza-bicyclo[3. 2. 1] oct-3-yle (procédé a) (Composé de formule I, dans laquelle A = groupe de formule II en position 3 ; R = R2 = H ; X = NH ; 3 = 0 ; D = groupe 1 IV, configuration a ; n = 2 ; Rg = CH3) 
On traite à une température comprise entre 00 et 10  6, 35 g (45mM)   dlendo-8-méthyl-8-aza-bicyclo-[3.   2. 



    1 ]octane-3-ol (tropine)   dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre   par, 17   ml d'une solution 2 molaire de butyllithium dans l'hexane. On agite le mélange pendant encore 30 minutes. On   él i mi ne l'hexane   sous vide et on le remplace par une quantité correspondante de tétrahydrofuranne, cequi 
 EMI23.3 
 donne le sel de lithium. 



  On ajoute au mélange 4, 8 9 (27mM) de chlorure de l'acide indole-3-carboxylique dans 20 ml de tétrahydro- furanne et on agite la suspension beige pendant la nuit à 20 . On traite le mélange de la manière habituelle en le répartissant entre du chlorure de méthylène et du carbonate de sodium, ce qui donne le composé du titre a l'état brut 

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 que l'on chromatographie sur gel de silice (250 g) en éluant avec du chlorure de méthylène contenant 10% de méthanol et 0, d'ammoniac. F = 201-202  (après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle). Chlorhydrate, F = 283-2850 (décomposition). Iodométhylate, F = 285-2870 (décomp.). 



  On peut également faire réagir le avec le carbonyl-diimidazole pour former l'imidazolide. On peut faire réagir l'imidazolide avec le sel de lithium mentionné plus haut, à une température comprise entre 10  et 15 , dans du tétrahydrofuranne. 



  EXEMPLE A-3 1-méthyl-N- 3. 1non-3y1) indole-3-carboxamide ou 1-methyl-N-(3 (3a-homotropanyl) indole-3-carboxamide (procédé b) (composé de formule 1 dans laquelle A = groupe de formule II en position 3 ; R-) = R2 = H X = NCH B = NH D = groupe de formule IV, configuration a ; n = 3 ; R8 = CH3). 



  A-50  traite goutte à goutte 0, (20mM) de sodium dissous dans 170 ml d'ammoniac liquide anhydre par 1, 3 ml (22, 5mM) d'éthanol absolu dilué avec un peu d'éther anhydre. On agite la suspension incolore résultante d'éthylate de sodium pendant 15 minutes à On ajoute 4, (15mM) de N- [3. 3. lJ-non-3-yl) indole-3-carboxamide, ce qui donne une solution limpide. On agite le mélange pendant 10 minutes à-50  on ajoute 1, 25 ml (20mM) d'iodure de méthyle dans 4 ml d'éther anhydre. 



  On agite le mélange à encore 4 heures 1/2. Pour le traitement ultérieur, on élimine l'ammoniac sous vide. On répartit le résidu entre du chlorure de méthylène et de l'eau et on le traite selon les 

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5%méthodes habituelles, ce qui donne une mousse incolore que l'on chromatographie sur 120 g de gel de silice, en   éluant   avec du chlorure de méthylène contenant 5% de méthanol et 3% d'ammoniac. F = 210-212  (recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de   ffié-     thanol).   Chlorhydrate, F = 295-297  (décomposition). 



   Le composé peut aussi être préparé d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, à partir de   l'acide 1-méthyl-indole-3-carboxylique.   



   EXEMPLE A-4 
 EMI25.1 
 5-fluoro-l-méthyl-indole-3-carboxylate d'endo-9-azabicyclo[3. ou 5-fluoro-1-méthyl-indole- 3-carboxylate de N-desméthyl-3a-homotropanyle (procédé c) (composé de formule I, dans laquelle A = groupe II en position 3 ; R-j = 5-F ; R2 = H ; X = NCH3 ; B =-0- groupe IV, configuration a ; n = 3 = H) On hydrogène à la température ambiante et sous pression normale 4, 9 g de 5-fluoro-l-méthyl-indole- 3-carboxylate d'endo-9-benzyl-9-aza-bicyclo[3. 3. 1non-3yle dans 200 ml d'éthanol en présence de 1, 5 g de palladium 
3. 1Jnon-3-yleà 10% sur charbon actif. Au bout de 45 minutes, l'absorption d'hydrogène est terminée (environ 230 ml) et le catalyseur est séparé par filtration. On élimine le solvant sous vide, ce qui donne le composé du titre. F = 130-131  (après recristallisation dans de l'éthanol contenant un peu d'hexane). 



   EXEMPLE A-5 
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 2-méthoxy-indole-3-carboxylate bicyclo[3. 2. lJoct-3-yle ou 2-méthoxy-indole-3-carboxylate   d'endo-8-méthyl-8-aza-de tropyle    (composé de formule I ; A = groupe II en position 3 : 

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 EMI26.1 
 RI = H ; R2 = 2-OCH3 ; X = NH ; B = 0 D = groupe IV, configuration a ; n = 2 ; R8 = CH3). 



  On ajoute à 20  68 g (20mM) d'indole-3carboxylate 2. 1Joct-3-yle à une suspension sous agitation de 4 g (30mM) de N-chlorosuccinimid dans 80 ml de chloroforme anhydre. On agite le mélange pendant 3 heures à 20 , ce qui donne le 2-chloroindole-3-carDoxylate 2. 1]oct-3-yle sous forme d'une solution jaune limpide. 



  On traite la solution jaune par 10 ml de méthanol absolu et on laisse reposer pendant la nuit. Le traitement ultérieur habituel par répartition du mélange entre une solution aqueuse de carbonate de sodium IN et du chlorure de méthylène, donne un produit à l'état brut qui est chromatographié sur gel de silice (30 fois la quantité) en utilisant comme éludant du chlorure de méthylène contenant 10% de méthanol et 0, 5% d'ammoniac. F 204-206  (après cristallisation dans l'éthanol). 



  EXEMPLE A-6 3-iodo-indole-4-carboxylate d'endo-8-méthyl-B-azabicyclo-[3. 2. 1Joct-3-yle (composé de formule 1, dans laquelle A = groupe de formule II en position 4 ; Ri = H = 3-1 ; X = B =-0- D = groupe IV, configuration a ; (procédé d). 



  A une suspension sous agitation de 2, 48 g (11mM) de N-iodosuccinimide dans 200 ml de chloroforme anhydre, on ajoute goutte à goutte à 15  solution de 

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 ;2, 84 g (lOmM)   d'indole-4-carboxylate d'endo-8-méthyl-8-   aza-bicyc1o [3. 2.   1]oct-3-y1e.   On agite le mélange pendant encore 30 minutes à   20 ,   on répartit le mélange entre une solution de carbonate de sodium IN et du chlorure de méthylène et on : soumet au traitement ultérieur. Le produit du titre fond à 163-165  (décomposition) après cristallisation dans   l'ethanol.   Le composé peut aussi être préparé a partir de l'acide 3-iodo-indole-4-carboxylique d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2. 



   EXEMPLE A-7 
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 5-chloro-2-méthoxy-4-méthylamino-benzoate de l-aza-bicyclo[2. 2. 2]oct-3-yle ou 5-ch1oro-2-méthoxy-4-Tiéthylamino- benzoate de 3-cuinuclidinyle (procédé a) (composé de formule I dans laquelle A = groupe III ; R4 = OCH3 ;   R5   = H ; R6 =   NHCH3 ; R7   = Cl; B = -O-; D = groupe V en position 3) a) Imidazolide de l'acide   5-chloro-4-méthylamino-2-     méthoxy-benzo ? que   
A une température comprise entre 20 et   25 ,   on ajoute 12 g de N, N'-carbonyldiimidazole à une solution sous agitation de 8 g d'acide   5-chloro-4-méthylamino-     2-méthoxy-benzoYque   dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre.

   On agite le mélange pendant 1 heure sous des conditions anhydres, puis on élimine le solvant à une température comprise entre 35 et 400. Le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène. Le mélange est ensuite lavé 2 à 3 fois avec de l'eau, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré. Le composé du titre est cristallisé dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane. F = 152-154 . 

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 b) 5-chloro-4-méthylamino-2-méthoxy-benzoate de l-aza-   bicyclo[2. 2. 2Joct-3-yle   
A une   température comprise entre 0  et 5  et   sous atmosphère d'azote sec, on ajoute goutte à goutte 
 EMI28.2 
 27 ml de n-butyllithium (1, 6 molaire) dans l'hexane une solution sous agitation de 5, 56 g de l-aza-bicyclo-[2. 2. 



    2   Joctane-3-ol (quinuclidine-3-ol) dans 100 ml de   tétra-   hydrofuranne anhydre. On agite le mélange pendant encore 10 à 15 minutes à une température comprise entre 0  et 5 , puis on ajoute une solution d'imidazolide de l'acide 5-ch-1-oro- 4-méthyl-amino-2-methoxy-benzofque dans 100 ml-de têtrahydrofuranne anhydre. On agite le mélange pendant 1 heure. 



  5   ml d'une   solution aqueuse saturée de bicarbonate de potassium sont ajoutés et la solution est décantée. Le résidu est lavé 2 fois avec du tétrahydrofuranne. On réunit les phases organiques, on sèche la phase globale sur sulfate de magnésium, on la filtre et on la concentre. Le produit à l'état brut est traité par une quantité équivalente d'acide malonique, ce qui donne   1'hydrognomalonate   du composé du titre, F = 170-172  (après cristallisation dans de   l'acétone).   



   EXEMPLE A-8 
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 4-amino-5-chloro-2-méthoxy-benzoate d'exo-8-benzyl-8aza-bicyclo[3. 2. 1Joct-3-yle ou 4-amino-5-chloro-2methoxy-benzoate de 8-benzyl-pseudo-nor-tropyle (procédé c) (Composé de formule I, dans laquelle A = groupe III ; R4 = OCH3 ; R5 =   H ; R6   = NH2 ; R7 = Cl ; B = 0 ; D = groupe IV, configuration ; n =   2 ; R8   = benzyle) 

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 a) Ester méthylique de l'acide 4-(N-benzy1oxycarbony1)-   amino-2-méthoxy-benzofque  
On chauffe au reflux pendant 2 heures 1/2 une solution de 42,1 g d'ester méthylique de l'acide 4-   amino-2-méthoxy-benzo@que   dans 600 ml de toluène avec 60 ml de chloroformiate de phényle. On refroidit la solution et on sépare par filtration le composé du titre. 
 EMI29.1 
 



  0 F =    137-138 .b)   Ester méthylique de l'acide 4- (N-benzyloxycarbonyl-   amino) -5-chloro-2-méthoxy-benzo@que  
On fait passer à   200 pendant 20 à   25 minutes 18 g de chlore gazeux (séché sur de l'acide sulfurique) à travers une solution sous agitation de 61, 4 g d'ester méthylique de l'acide   4- (N-benzyloxycarbonyl) amino-2-     méthoxy-benzolo. ue   dans 1 litre de chloroforme.

   On concentre le mélange réactionnel sous vide, ce qui donne le composé du titre qui est utilisé tel quel pour la réaction suivante. c) Acide   4-   (N-benzyloxycarbonylamino)-5-chloro-2-méthoxy- benzoïque
On ajoute goutte à goutte 200 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N à une solution agitée de 72,1 g de l'ester obtenu à l'étape b) dans   800 ml   de dioxanne. On agite le mélange pendant 20 heures et on élimine le solvant organique sous vide. On dissout le résidu dans de l'eau et on ajuste le pH à 5-6 avec de l'acide chlorhydrique 3N. On sépare le composé du titre par filtration et on le lave avec de l'eau.

   F = 182-183  (après cristallisation dans le méthanol). 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 d) Imidazolide de l'acide 4-(N-benzyloxycarbonylamino)-5- chloro-2-méthoxy-benzo ? que
Le composé est préparé de manière analogue à celle décrite à l'exemple A-7a. 
 EMI30.1 
 e) 4- benzoate d'exo-8-benzyl-8-aza-bicyclo[3. 2. 1Joct-3-yle Le composé est préparé de manière analogue à celle décrite à l'exemple A-7b. f) 4-amino-5-chloro-2-méthoxy-benzoate d'exc-8-benzyl- 8-aza-bicyclo[3. 2. 1Joct-3-yle 54 g de 4- chloro-2-méthoxy-benzoate d'exo-8-benzyl-8-aza-bicyclo [3. 2. 1]oct-3-y1e dans 100 ml d'éthanol sont hydrogénés en (N-benzyloxycarbonylamino)-5-chloro-2-méthoxy-présence de 0,7 g de palladium à 10% sur du charbon actif pendant 50 minutes à la pression atmosphérique jusqu'à absorption d'un équivalent d'hydrogène.

   Le mélange est filtré à travers un auxiliaire de filtration (Hyflo Supercell) et le filtrat est concentré. Le rédidu est chromatographié sur gel de silice avec du chlorure de méthylène contenant 5% de méthanol ; le composé du titre est obtenu sous forme de base libre. Le bromhydrate, préparé par réaction de la base avec HBr dans   l'éthanol,   
 EMI30.2 
 fond à 241-242 . 



  EXEMPLE A-9 4-amino-5-chloro-2-méthoxy-benzoate [3. ou 4-amino-5-chloro-2-méthoxy-benzoate de pseudo   nor-tropyle   (composé de formule I, dans laquelle A = groupe III ; R4 = OCH3   ; Rs   = H ; R6 =   NH2 ; R7 = Cl   ; B = 0 ; D = groupe IV, configuration    ;   n = 2 ; R8 = H) [procédé c)] 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 
 EMI31.1 
 8, de 4- méthoxy-benzoate d'exo-8-benzyl-8-aza-bicyclo 2. 1]oct- 
4 g3-yle dans 250   ni   d'acétate d'éthyle ou d'acide acétique sont hydrogénés pendant 2 heures en présence de 1, 2 g de palladium à 10% sur charbon actif à la pression atmosphérique et à une température comprise entre   20  et 25 .   



  On filtre le mélange (par exemple sur   Hyflo),   on évapore le filtrat et on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'hydroxyde de sodium IN puis avec de l'eau ; la phase globale est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. 



  Le produit est chromatographié sur gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène contenant   5%   de méthanol et du chlorure de méthylène contenant 20% de méthanol. 



  Le composé du titre est cristallisé sous forme de chlorhydrate. F = 258-259  (après cristallisation dans   1'methanol).   



   EXEMPLE A-10 Indole-4-carboxylate d'endo-8-méthyl-8-aza-bicyclo[3. 2.   U   oct-3-yle ou indole-4-carboxylate de tropyle 
 EMI31.2 
 (composé de formule I, dans laquelle A = groupe II en position 4 ; R-j = R2 R3 = ; B = 0 ; D = groupe IV, configuration a n = ; Rg A une température comprise entre 10 et 15  on traite goutte à goutte 7 g (50mM) d'endo-8-méthyl-8- = H ;aza-bicycloL3. 2.   1] octane-3-o1   (tropine) dans 15 ml de tëtrahydrofuranne anhydre par 20 ml   (40mM)   de butyllithium 2 molaire dans l'hexane. On agite le mélange 200 pendant 30 minutes, puis on le concentre à un volume 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 d'environ 10 ml pour éliminer l'hexane, ce qui donne le sel de lithium. On ajoute 10 ml de tétrahydrofuranne. 



   4,8 g (30mM) d'acide   indole-4-carboxylique   anhydre dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre sont traités par portions   par5, 85 g (36mM)   de N, N'-carbonyldiimidazole. On laisse le mélange reposer pendant 90 minutes à 20  puis on l'ajoute goutte à goutte au sel de lithium. La suspension résultante   sst   agitée pendant la nuit à 20  et est répartie entre du chlorure 
 EMI32.1 
 de méthylène/un peu d'isopropanol et du carbonate de sodium 1N. On lave les phases organiques, on sèche la phase globale sur sulfate de sodium et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre. F = 220-222  (décomp.) (après cristallisation dans   l'éthanol).   



   EXEMPLE A-11
Indole 4-carboxylate d'endo-9-méthyl-9-aza-bicyclo 
 EMI32.2 
 [3. 3. 1Jnon-3-yle ou indole-4-carboxylate de 3-homotropanyle (Composé de formule 1, dans laquelle A = groupe II en position X = NH = R2 = H ; R3 = NH ; B = 0 D = IV, configuration a ; n = 3 ; R8 = CH3) (procédé a) a) A une température comprise entre 10 et 15  on traite goutte à goutte 7, 65 9 (50mM) d'endo-9-méthyl- 9-aza-bicylo[3. 3. 1] nonane-3-o1 dans 15 ml de tétrahydrofuranne 2 molaire de butyl-lithium dans 1'hexane.

   Le mélange ré- sultant est agité pendant 30 minutes à   20 .   L'hexane est ensuite évaporé et remplacé par du tétrahydrofuranne pour donner une solution du sel de lithium. b) A la température ambiante on traite par 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 portions 4,8 9 (30mM) d'acide indole-4-carboxylique anhydre dans 15 ml de   tétrahydrof uranne   anhydre   par 5, 85 g   (36mM) de   ;   N'-carbonyldiimidazole. A la fin du dégagement gazeux, on laisse la solution reposer pendant 90 minutes à 20  et on y ajoute goutte à goutte le sel de lithium obtenu sous a) à une température comprise entre 10 et 15 . 



  On agite la suspension résultante pendant 15 heures à   20    et on répartit entre du chlorure de   méthylène/un   peu d'isopropanol et une solution de carbonate de   sodium 1N.   
 EMI33.1 
 



  On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche la phase globale sur sulfate de sodium et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre. F. = 189-190  (après cristallisation dans de   l'éthanol).   

 <Desc/Clms Page number 34> 

 



   EXEMPLES B 
On a préparé les composés de formule I suivants où D est un reste de formule IV : 
 EMI34.1 
 
<tb> 
<tb> Exemple <SEP> A <SEP> B <SEP> n <SEP> R8 <SEP> Conf. <SEP> Point <SEP> Prép.
<tb> de <SEP> fusion
<tb> B-1 <SEP> 5-chloroindol-3-yl <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 235-237 3) <SEP> 2
<tb> B-2 <SEP> 4-méthoxyindol-3-yl <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 193-194  <SEP> 2
<tb> B-3 <SEP> 5-methoxyindol-3-yl <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 214-2160 <SEP> 2 <SEP> 
<tb> B-4 <SEP> 1-méthylindol-3-yl <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 143-1440 <SEP> 3
<tb> 8-5 <SEP> indol-3-yl <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> exo <SEP> 239-24003) <SEP> 2
<tb> 8-6 <SEP> indol-3-yl <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 203-2 <SEP> (903)

   <SEP> 2
<tb> 8-7 <SEP> indol-3-yl <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> n-C3H7 <SEP> endo <SEP> 158-159  <SEP> 2
<tb> 8-8 <SEP> indol-3--yl <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> benzyl <SEP> exo <SEP> 164-165 8) <SEP> 2
<tb> B-9 <SEP> indol-3-yl <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> benzyl <SEP> endo <SEP> 162-16308) <SEP> 2
<tb> B-10 <SEP> indol-3-yl <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> endo <SEP> 261-26303) <SEP> 8f
<tb> B-11 <SEP> 5-fluorindol-3-yl <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> endo <SEP> 247-24803) <SEP> 4
<tb> B-12 <SEP> 1-méthylindoxyl <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> endo <SEP> 147-148  <SEP> 4
<tb> B-13 <SEP> indol-3-yl <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> H <SEP> endo <SEP> 234-235 3) <SEP> 4
<tb> B-14 <SEP> 5-méthylindol-3-yl <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 228-230  <SEP> 2
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 35> 

 
 EMI35.1 
 
<tb> 
<tb> Exempte <SEP> A <SEP> B <SEP> n <SEP> R8 <SEP> Conf.

   <SEP> Point <SEP> de <SEP> Prep.
<tb> fusion
<tb> B-15 <SEP> 2-méthylindol-3-yl <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 204-205  <SEP> 2
<tb> B-16 <SEP> 5-fluoro-1méthylindol-
<tb> 3-y1 <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 107-1080 <SEP> 3 <SEP> ou <SEP> 2
<tb> B-17 <SEP> 5-fluoro-indol-3-yl <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 244-24503) <SEP> 2
<tb> B-18 <SEP> 5-fluoro-1méthyl-indol-
<tb> 3-y1 <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> benzyl <SEP> endo <SEP> 127-128  <SEP> 3
<tb> B-19 <SEP> 1-méthyl-indol-3-yl <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 103-104  <SEP> 3
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 36> 

 
 EMI36.1 
 
<tb> 
<tb> Exemple <SEP> A <SEP> B <SEP> n <SEP> R8 <SEP> Conf.

   <SEP> Point <SEP> de <SEP> Prép.
<tb> fusion
<tb> B-20 <SEP> 5-méthyl-indol-3-yl <SEP> NH <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 265-267 3) <SEP> 1
<tb> B-21 <SEP> 5-fluoro-indol-3-yl <SEP> NH <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 220-222  <SEP> 1
<tb> B-22 <SEP> 1-méthyl-indol-3-yl <SEP> NH <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 169-1700 <SEP> 3 <SEP> ou <SEP> 1 <SEP> 
<tb> B-23 <SEP> 2-méthyl-indol-3-yl <SEP> NH <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 196-197 3) <SEP> 1
<tb> B-24 <SEP> indol-3-yl <SEP> HH <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> exo <SEP> 261-262)

   <SEP> 1 <SEP> 
<tb> B-25 <SEP> indol-3-yl <SEP> NH <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 205-206  <SEP> 1
<tb> B-26 <SEP> 5-chloro-indol-3-yl <SEP> NH <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 210-212  <SEP> 1
<tb> B-27 <SEP> indol-3-yl <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> benzyl <SEP> endo <SEP> 234-235  <SEP> 1
<tb> 6-28 <SEP> l-methyl-'indol-3-yl <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> benzyl <SEP> endo <SEP> 147-148  <SEP> 2
<tb> B-29 <SEP> 5-fluoro-indol-3-yl <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> benzyl <SEP> endo <SEP> 193-1940 <SEP> 2
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 37> 

 
 EMI37.1 
 
<tb> 
<tb> Exemple <SEP> A <SEP> B <SEP> n <SEP> R8 <SEP> Conf.

   <SEP> Point <SEP> de <SEP> Prep.
<tb> fusion
<tb> B-30 <SEP> benzothién-
<tb> 3-yl <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 129-1300 <SEP> 2
<tb> B-31 <SEP> benzothién-
<tb> 3-yl <SEP> NH <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 225-2260 <SEP> 17) <SEP> 
<tb> B-32 <SEP> benzofuran-
<tb> 3-yl <SEP> NH <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 199-201'1
<tb> B-33 <SEP> benzofuran-
<tb> 3-yl <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 77-78  <SEP> 2
<tb> B-34 <SEP> 1 <SEP> (H) <SEP> indén-
<tb> 3-y1 <SEP> NH <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 181-183  <SEP> 1
<tb> B-35 <SEP> indol-3-yl <SEP> NH <SEP> 4 <SEP> CH3 <SEP> exo <SEP> 264-266 3) <SEP> 110)
<tb> B-36 <SEP> indol-3-yl <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> CH3 <SEP> exo <SEP> 264-26703) <SEP> 2
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 38> 

 
EXEMPLES C 
On a préparé Tes composés de formule I suivants où 0 est un reste de formule IV :

   
 EMI38.1 
 
<tb> 
<tb> Exemple <SEP> A <SEP> B <SEP> n <SEP> Rg <SEP> Conf. <SEP> Point <SEP> de <SEP> Prep. <SEP> 
<tb> fusion
<tb> C-1 <SEP> indol-5-yl <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 191-193  <SEP> 2
<tb> C-2 <SEP> indol-5-yl <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 148-149  <SEP> 10
<tb> C-3 <SEP> 3-iodo-indol-5-yl <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 172-174  <SEP> 6
<tb> C-4 <SEP> incol-4-yl <SEP> NH <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> exo <SEP> 267-26903) <SEP> i
<tb> C-5 <SEP> indoi-4-yl <SEP> NH <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 221-223 3) <SEP> 1
<tb> C-6 <SEP> indol-5-yl <SEP> NH <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 220-221"1 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 39> 

 
EXEMPLES D 
De manière analogue à celle décrite ci-dessus, on a préparé les composés suivants dans lesquels A est un groupe de formule III et D est un groupe de formule IV :

   
 EMI39.1 
 
<tb> 
<tb> Exemple <SEP> A <SEP> B <SEP> n <SEP> R8 <SEP> Conf. <SEP> Point <SEP> de <SEP> prep. <SEP> 
<tb> fusion
<tb> D-1 <SEP> III-I <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 193-195*1) <SEP> 7
<tb> D-2 <SEP> III-II <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> benzyl <SEP> exo <SEP> 112-114 2) <SEP> 7
<tb> 0-3 <SEP> 111-111 <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 154-15502) <SEP> 7
<tb> D-4 <SEP> III-lII <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> endo <SEP> 168-16902) <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 0-5 <SEP> III-IV <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> endo <SEP> 184 <SEP> 18DE1) <SEP> 9
<tb> D-6 <SEP> III-IV <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> H <SEP> exo <SEP> 166-167 2) <SEP> 9
<tb> D-7 <SEP> III-IV <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 245-246 4) <SEP> 7
<tb> D-8 <SEP> III-VI <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> en <SEP> do <SEP> 146-147"2) <SEP> 7
<tb> D-9 <SEP> III-VII <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 210-211 5)

   <SEP> 7
<tb> D-10 <SEP> III-VIII <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 216 6) <SEP> 7
<tb> D-11 <SEP> III-V <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 164-1660 <SEP> 7 <SEP> 
<tb> 0-12 <SEP> III-IX <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 163-1640 <SEP> 7
<tb> D-13 <SEP> III-X <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 132-1330 <SEP> 7
<tb> D-14 <SEP> III-XI <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 91-92  <SEP> 7
<tb> D-15 <SEP> III-XII <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 170-171  <SEP> 7 <SEP> 
<tb> D-16 <SEP> III-XIII <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 158-1592) <SEP> 7
<tb> D-17 <SEP> III-XIV <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 159-1602) <SEP> 7
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 40> 

 EXEMPLES E 
 EMI40.1 
 t 
On a préparé les composés suivants de formule I, dans laquelle A est un groupe de formule II ou III et D est un groupe de formule V :

   
 EMI40.2 
 
<tb> 
<tb> Exemple <SEP> A <SEP> B <SEP> D <SEP> Point <SEP> de <SEP> Prep. <SEP> 
<tb> 



  (position) <SEP> fusion
<tb> E-1 <SEP> indol-3-yl <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> 2] <SEP> 9-221 4) <SEP> 3) <SEP> 7
<tb> E-2 <SEP> 111-1 <SEP> NH <SEP> 3 <SEP> 145-1470
<tb> 154-156  <SEP> 2) <SEP> 7*
<tb> E-3 <SEP> III-XII <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> 159-160  <SEP> 7
<tb> 
 * si nécessaire dans l'éthanol bouillant 

 <Desc/Clms Page number 41> 

 Produits de départ de formule VII représentatifs 
 EMI41.1 
 
<tb> 
<tb> EXEMPLE <SEP> n <SEP> R8 <SEP> Conf. <SEP> B <SEP> Caractéristiques <SEP> Nom <SEP> trivial <SEP> 
<tb> a) <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> 0 <SEP> F.

   <SEP> = <SEP> 59-61"tropine <SEP> 
<tb> b) <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> exo <SEP> 0 <SEP> F <SEP> = <SEP> 105-107  <SEP> pseudotropine
<tb> c) <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> NH <SEP> E <SEP> = <SEP> 82 /12mmHg <SEP> tropinamine
<tb> d) <SEP> 2 <SEP> CH3 <SEP> exo <SEP> HH <SEP> E <SEP> = <SEP> 75 /0,05 <SEP> mmHG <SEP> pseudotropinamine
<tb> e) <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> NH <SEP> E <SEP> = <SEP> 115 /17 <SEP> mmHg
<tb> f) <SEP> 3 <SEP> CH3 <SEP> endo <SEP> OH <SEP> amorphe <SEP> +
<tb> g) <SEP> 3 <SEP> benzyl <SEP> endo <SEP> OH <SEP> F <SEP> = <SEP> 69-70 +
<tb> h) <SEP> 2 <SEP> n-C3H7 <SEP> endo <SEP> OH <SEP> huile <SEP> ++ <SEP> 
<tb> 
 + préparés par réduction de la cétone avec   NaBH4   et séparation des isomères ++ préparés par réduction de la cétone avec   Nab4.   



   Produit principal. 

 <Desc/Clms Page number 42> 

 
 EMI42.1 
 i) 3. 1]déc-8-ylamine (pour l'exemple B-35) De manière analogue à celle décrite cidessous à l'exemple j), on fait réagir 15 g de sodium avec 9, 69 g d'acétate de 10-méthyl-10-azabicyclo[4. 3. 1]    N-méthyl-10-aza-bicyclo[4.décane-8-one-oxime [F   = 253-253,   5    préparée de manière analogue à celle décrite à l'exemple A-lb], ce qui donne une huile (point d'ébullition = 105/0,9   mmHg)   après   traiter. 1ent ultérieur   selon les méthodes classiques. 



     H   RMN (200 MHz) 3,27-3, 04 (multiplet, 2H, HC- (1)- et H-C   (6) ;   2,59 (singulet, 3H, H-C   (Il) ;   
 EMI42.2 
 2, 01-1, 49 multiplet, 13H 6 x 2H-C et H-C (8) ; 1, 24 (singuet, 2H : interchangeable avec 020) ; 13C RMN (25, 2 MHz) 56, 41 (d) doublet), 42, 85 (quartet C-11), 41,44 (doublet), 37,13 (triplet, C-7 et C-9), 32,54 (triplet, C-2 et C-5) et 24,88 (triplet C-3 et C-4).

   Le produit est supposé avoir la configuration exo. j)   N-.   méthyl-10-azabicyclo[4.3.1]décane-8-ol (pour l'exemple B-36)
On ajoute 5 g de morceaux de sodium à une solution chaude de 3,5 g de   8-méthyl-10-azabicyclo   [4.3.1]décane-8-onedans100mlden-butanolanhydre.On chauffe le mélange au reflux pendant une heure, on le refroidit et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à un pH de 2. On évapore le mélange à sec, ce qui donne un résidu qui est repris dans de l'hydroxyde de sodium. On extrait le mélange avec du chloroforme, on sèche et on distille : point d'ébullition = 90-95 /0, 025 mm Hg. 



     H   RMN (200 MHz) 4,07-4, 23 (multiplet, 'H-C (8) demie largeur environ   20Hz),-3,   63-3,69 (triplet, 0,33 H, J = 7Hz, HO-C- (8) un isomère interchangeable avec 

 <Desc/Clms Page number 43> 

 
 EMI43.1 
 D20), 2, 13-1, 38 (multiplet, 12H, 6 x CH2). 13C RMN (25, 2 MHz) 63,10 (doublet C-8), 56, 80 (doublet, C-1 et (C-6), 43,   13 (quartet, NCH3), 36,   30 (triplet C-7 et C-9), 34,80 (triplet, C-2 et   C-5),   25,04 (triplet C-3 et C-4). Le produit est supposé avoir la configuration exo. 



   Les composés de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments. 



   En particulier, les composés ont une activité antagoniste des récepteurs M de la sérotonine, comme il ressort des essais classiques. Par exemple, l'action inhibitrice des composés sur l'action de la sérotonine a été mise en évidence par la réduction de l'amplitude du potentiel d'action de la sérotonine dans l'essai effectué sur le nerf vague isolé du lapin, suivant le principe décrit par Riccioppo Neto, dans European Journal of Pharmacology (1978) 49 351-356, sous des conditions permettant la différenciation entre les potentiels d'action produits dans les fibres nerveuses myéliniques (fibres A) et ceux produits dans les petites fibres amyéliniques (fibres C), comme décrit par B. Oakley et R. Schater dans Experimental Neurobiology, A Laboratory Manual, University of Michigan Press, 1978, p. 85 à 96.

   La sérotonine exerce elle-même ses effets de façon sélective sur les fibres C et réduit progressivement l'amplitude du potentiel d'action de ces fibres en fonction de la dose. Cette action de la sérotonine n'est pas bloquée par les antagonistes connus de la sérotonine, tels que la metiotepine, le méthysergide et le BOL-148 qui sont considérés être des bloqueurs des récepteurs D de la sérotonine, mais pas des récepteurs M 

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 (voir Gaddam et Picarelli, Brit. J. Pharmacol. (1957), 12, 323-328). Il semble donc que la sérotonine réduise l'amplitude du potentiel d'action transmis par les fibres C, ce qui s'effectue par médiation des récepteurs M de la sérotonine qui sont situés sur ces fibres nerveuses. 



   L'essai peut être réalisé en établissant une courbe   dose/réponse   pour la sérotonine   (10-7 - 5   x   10-6M)   après avoir préparé le nerf. On élimine la sérotonine par lavage et lorsque le potentiel d'action de la fibre C a repris son amplitude originale, on ajoute le composé de l'invention à une concentration donnée entre   10-16   M et 
 EMI44.1 
 10-6 M et on le préincube avec le nerf pendant 30 à 60 minutes. Diverses concentrations de sérotonine   (10-7   à 10-4 M) sont alors appliquées avec le composé de l'invention, ce dernier étant à la même concentration que pendant la période de préincubation. 



   Les antagonistes des récepteurs M de l'invention soit bloquent complètement l'action de la   séro-   tonine (antagoniste non-compétitif), soit provoquent un décalage parallèle vers la droite de la courbe dose/ réponse de la sérotonine, des concentrations plus importantes de sérotonine étant nécessaires pour l'effet (antagoniste compétitif). La valeur pD'2 ou la valeur pA2 peuvent être obtenues selon les méthodes classiques. 



   L'activité antagoniste sur les récepteurs M de la sérotonine peut aussi être mise en évidence par l'inhibition de l'effet exercé par la sérotonine sur le coeur isolé du lapin, suivant la méthode décrite par J. R. 



  Fozard et coll. dans European Journal of Pharmacology, (1978) 49, 109-112, à des concentrations comprises entre 

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   10-11   et   10-5   M de composé de l'invention. Les valeurs   pD'o ou pAo   peuvent être calculées selon les méthodes classiques. 



   L'action des composés en tant qu'antagonistes des récepteurs M de la sérotonine pour le traitement des algies a été confirmée chez la souris dans l'essai de la plaque chaude, à une dose comprise entre 0, 1 et 100 mg/kg administrée par voie orale ou par voie sous-cutanée. 



   L'activité antagoniste sur les récepteurs M de la sérotonine a été mise en évidence également dans l'essai de la vésicule cantharidienne à une concentration d'environ   10-PI   M. On provoque la formation d'une vésicule sur la peau de l'avant-bras de sujets volontaires avec de la cantharidine. Lorsque la sérotonine est appliquée à la base de telles vésicules elle provoque une douleur qui peut être mesurée, son intensité étant proportionnelle à la concentration de sérotonine appliquée. Le procédé a été décrit par C. A.   Keele   et D. Armstrong dans Substances producing Pain and Itch, Edward Arnold, London, 1964, p. 30 à 57.

   Cette action algique de la sérotonine n'est pas inhibée par les antagonistes des récepteurs D de la sérotonine, tels que le diéthylamide de l'acide lysergique ou son dérivé bromé, et on considère qu'elle s'effectue par médiation des récepteurs M. 



   Dans la méthode utilisée on a mesuré la zone située sous la courbe, et non le sommet de l'amplitude, avec un intégrateur linéaire couplé à un indicateur d'intensité de douleur lequel était actionné par le volontaire. Lorsque les concentrations de sérotonine augmentent, on obtient une courbe   dose/réponse   cumulative de la sérotonine. Lorsqu'aucune autre réponse n'est obtenue par l'augmentation de la concentration de 

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5sérotonine, on élimine la sérotonine par lavage et on incube la vésicule avec une solution physiologique tampon pendant au moins 40 minutes avant d'appliquer le composé de l'invention, par exemple les composés préférés des exemples A-2 ou A-3.

   La substance à essayer est préincubée avec la base de la vésicule pendant 30 minutes à une concentration d'environ 10-8 M avant d'appliquer diverses concentrations de sérotonine. Une valeur   pA2   peut être obtenue selon les méthodes classiques. 



   Grâce à ces propriétés les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments, en particulier comme antagonistes des récepteurs M de la sérotonine, par exemple pour le traitement de la douleur, spécialement de la migraine, des céphalées vasculaires et des algies vasculaires de la face et des névralgies du trijumeau et aussi pour le traitement des troubles de la circulation cardiaque, par exemple   pourìetraitement   
 EMI46.1 
 des risques de mort soudaine et 
Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de l'invention seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 0,5 et 500 mg, avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune de 0,2 à 250 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée. 



   De plus, les composés de l'invention exercent une action   antiarythmique,   comme indiquée par leur activité antagoniste des récepteurs M de la sérotonine, et par les essais classiques. Par exemple, les composés inhibent les arythmies provoquées par la noradrénaline chez le rat anesthésié. Dans cet essai on injecte de la 

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 EMI47.1 
 aalg luaanad uoLUaAUL, "tV sap sa id -5anbL nb 1fJEf ua uos 'sanbj.

   A'jB - Lue 6). ue ua6e, ue ua'sanbt.s6Leue ua6e, nb quel ua ed'anbLjeu - un pleine euLUooes EL ap nadaDaj eBenboq un saenbsa suep saLpelew sa Inod euLUooas eL L ap W sjnedaoaj sap saSLuoBBue. nb lupq ua uoLBSL n, jnod jeLnoLjed uemBj. uc es - n, . uLûd np saLqe+daJJe aLBUapnb p Las un, p no apLOe, Lppc. unip ap awl snos aldwaxa Jed'alQefdaJJe ueLuenbt. neoBujjpud snos uoLuaAuL, saL DUOP AUUDDUOD UOLIUAAUL aquasaid 'oepa uot. . jeqj. uoj. snos no.'eALoe sqns ap 6w OS2 La 2'0 UOULAUG arqua UPUaqUOD SaJLeLUn awoJ oJ fJeJ uoL33CuL d no eo aloha jed +uawasna6e+ueAe'6w Za S'o qonb stulwpe uo3s A'jBj.

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 <Desc/Clms Page number 48> 

 [ ap sasodwoo saladministres sous forme de base libre, ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, par exemple d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quarternaire appropries. De tels sels présentent le même ordre d'activité que les bases libres corres- pondantes.

   En outre, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un composé de l'invention, en particulier un composé de formule I, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quarternaire acceptables du point de vue pharmaceutique, en association avec un véhicule ou diluant acceptable du point de vue pharma- ceutique. De tels compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter sous forme de solutions, de capsules ou de comprimés. 



   Un. groupe de composés comprend les composés de formule I dans laquelle A est un groupe de formule II, dans laquelle   R-j   et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en   C1-C4,   ou un groupe alkoxy en   C-j-C4, R2   est en position 4 ou 5, R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en   Cl-C4,   la valence libre est en position 3,4 ou
5 ; ou un groupe de formule III dans laquelle R4 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkoxy en C1-C4; 
 EMI48.1 
 Rc, représente ou un halogène 6 s'gni-Fie amino, nitro, alkylamin en C-j-C4, en Cl-C4%- . l'hydrogène'l'hydrogène ou un halogène ;

   D est un groupe de formule IV dans   laquelle Rg représente l'hydrogène,   un groupe alkyle en   Cl-C4   ou benzyle ou un groupe de formule V dans laquelle la valence libre est fixée en position 3 et avec les conditions indiquées pour la   formule I.   

 <Desc/Clms Page number 49> 

 



   L'invention comprend également un médicament contenant, comme principe actif, un composé de l'invention, en particulier un composé de formule I, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire acceptables du point de vue pharmaceutique.

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS 1. Les esters pipéridyliques et les N- pipéridyl-amides d'acides carboxyliques di-carbocy- cliques ou hétérocycliques dont le noyau pipéridine contient un pont alkylène et les esters pipéridyliques et les péridylami des d'acides benz'quels substitués dont le noyau pipéridine contient un pont alkylène, - tout ester pipéridylique d'acide benzolque ayant le pont alkylène reliant deux atomes de carbone du noyau pipéridine, devant être substitué à l'une au moins des positions ortho ou méta du cycle phényle, - tout ester pipéridylique d'acide benzo ? que non substi- tué aux deux positions ortho,
    ou substitué par un halo- gène ou alkyle à l'une au moins des positions orthc et seulement par l'hydrogène ou un halogène aux positions méta et para, et ayant le pont alkylène reliant deux atomes de carbone du noyau pipéridine, devant avoir un pont alkylène contenant au moins 3 atomes de carbone, EMI50.1 - ester pipéridylique d'acide benzotque ayant un pont alkylène reliant un atome de carbone du noyau pipéridine à l'atome d'azote du même noyau et ayant un substituant oxy, devant avoir au moins un substituant autre qu'un substituant oxy ou devant avoir seulement deux substituants oxy dans le noyau benzénique,
    - tout amide ou ester d'acide carboxylique hétéro- cyclique dont l'hétérocyçle est monocycl-ique à Schaînons et contient des atomes d'azote cycliques ou tout amide d'acide carboxylique hétërocyclique dont l'hétérocyclecontientdeuxatomesd'oxygène, devant avoir un pont alkylène reliant un atome de carbone du noyau pi péri dîne a l'atome d'azote du même noyau, <Desc/Clms Page number 51> - tout N-pipéridyl-amide d'acide benzo@que devant avoir un pont alkylène reliant l'atome d'azote du noyau pipéridine à un atome de carbone du même noyau, - tout N-pipéridyl-amide d'acide benzo@que ne devant pas comporter des substituants halogène, hydroxy ou alkyle à l'une quelconque des positions ortho, et - les esters 8-aza-bicyclo[3. 2.
    1 [oct-3-yliques ne devant pas dériver d'un acide thiophènecarboxylique ou naphta- lénique.
    2. Les composés de formule EMI51.1 dans laquelle A représente un groupe de formule II EMI51.2 dans laquelle la valence libre est située sur l'un des deux cycles, EMI51.3 X signifie-CH-,-NR--,-O-, R, et R2 signifient chacun, indépendamment l'un de < l'autre, un halogène ou un groupe alcoxy en Cl-C4'hydroxY, en Cl-C4) amino, dialkyl en Cl-C4) amino, mercapto ou alkylthio en Cl-C4, et R3 ou un groupe alkyle en C.-C., alcényle en C-C, ou aralkyle, ou bien A représente un groupe de formule III EMI51.4 <Desc/Clms Page number 52> dans laquelle R4 à Ry signifient, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino, nitro, (alkyl en C1-C4)-amino, di-(alkyl en Cl-C4) amino, alcoxy en C, -C4' alkyle en CI-C4' (alcanoyl en Cl-C4) amino ou pyrrolyle,
    au moins un des substituants R4 et RS devant avoir une signifi- cation autre que l'hydrogène, B représente -O- ou -NH-, D représente un groupe de formule IV EMI52.1 dans laquelle n signifie 2,3 ou 4, et R8 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C7' alcényle en C3-C5 ou aralkyle, ou bien D représente un groupe de formule V EMI52.2 - D devant signifier un groupe de formule V lorsque A signifie un groupe de formule III et B signifie-NH, - n devant signifier 3 ou 4. lorsque A signifie un groupe de formule III ou soit R4 ;
    est l'hydrogène, soit R4 est un halogène ou alkyle et R5 à R7 <Desc/Clms Page number 53> sont choisis parmi l'hydrogène et les halogènes, B signifie -O- et D signifie un groupe de formule IV, - lorsque A signifie un groupe de formule III et l'un EMI53.1 des substituants R. est un alcoxy et D signifie un groupe de formule V, l'un des autres substituants R4 à devant avoir une signification autre que l'hydrogène ou alcoxy ou seulement deux des substituants a RyR4 à R7 devant signifier un alcoxy, - B devant signifier -O- lorsque A signifie un groupe de formule III où R4 est un halogène ou alkyle, 3.
    Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que aryle signifie un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et groupes alkyle en CI-C4, hydroxy et alcoxy en Cl-C4, et aralkyle signifie un radical alkyle en CI-C4 substitué par un groupe phényle non substitué ou par un groupe phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle en CI-C4, hydroxy et alcoxy en Cl-C4- 4.
    Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule Ipa EMI53.2 <Desc/Clms Page number 54> EMI54.1 dans laquelle R4pa signifie un halogène ou un groupe (a1ky1 en Ci-c4)amino ou alcoxy en C, R, signifie 1'hydrogène, pa R6pa signifie un groupe amino, en Cl-C4) amino opa'' ou dialkyl en Ci-c4) amino, R-signifie le fluor, le chlore ou le brome, et signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C,-C-ou 5. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule Ipb EMI54.2 pb. . -Rgpa < R6pa D dans laquelle EMI54.3 R4pa'RSpa'R6pa à la revendication 4, et R7pb signifie l'hydrogène ou un halogène.
    6. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule Iqa EMI54.4 / \ . 1 N 1 N 1 dans laquelle R3 EMI54.5 le groupe ester est fixé sur l'un ou l'autre des deux cycles, n'signifie 2 ou 3, et Ri. R3 et Rg ont les significations données la revendication 2. <Desc/Clms Page number 55>
    7. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule Iqb EMI55.1 dans laquelle le groupe ester est fixé sur l'un ou l'autre des deux cycles, Rlqb et R2qb signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, R3qb signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C4, R8qb signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, et n'signifie 2 ou 3.
    8. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il répond la formule Iqc EMI55.2 dans laquelle le groupe carboxamide est fixé sur l'un ou l'autre des deux cycles, et R2qc a la signification donnée pour R2 à la revendication 2 excepté un groupe hydroxy ou alcoxy <Desc/Clms Page number 56> en Cl-C4, et ne RI, R3 et Rg ont les significations données aux EMI56.1 revendications et 7.
    9. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule Isa EMI56.2 dans laquelle R4pa, RSpa'R6pa et R7pb ont les signifi- cations données aux revendications 4 et 5.
    10. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule Isb EMI56.3 dans laquelle R4pa R5pa, R6pa et R7pb ont les signifi- cations données aux revendications 4 et 5.
    11. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que A est un groupe. de formule II dans laquelle Ri et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un groupe alkyle en Cl-C4, ou un groupe alcoxy en Cl-C4, R2 est en position 4 ou 5, R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en CI-C4, la valence libre est en position 3, 4 ou 5 ;
    ou un <Desc/Clms Page number 57> EMI57.1 formule III laquelle R4 représente un halogène ou un en Cl-C4, Rc, représente l'hydrogène ou un halogène, R6 signifie amino, nitro, en Cl-C4) amino, di (alkyl en Cl-C4) ar. lino, un halogène ou 1-pyrrolyl, R7 l'hydrogène ou un halogène et un groupe de formule IV dans laquelle Rû représente l'hydrogène, un groupe alkyle en CI-C4 ou benzyle ou un groupe de formule V dans laquelle la valence libre est fixée en position 3, avec les conditions de la formule 1 selon la revendication 2.
    12. Lndole-3-.
    8-aza-bicycloL3. 2. 1 Joct-3-yle.
    13. Le l-méthyl-N- bicyclo[3. 3. 1 14. Les composés spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 13, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire.
    15. Un procédé de préparation des composés spécifiés à la revendication 1, de leurs sels d'addition d'acides et de leurs sels d'ammonium quaternaire, caractérisé en ce que l'on condense un acide carboxylique dicarbocyctique ou hétérocyclique approprié ou un acide benzoïque approprié, ou un dérivé réactif de l'acide, ou un précurseur de l'acide ou du dérivé avec une pypéridylamine ou un pipéridinol appropriés dont le noyau pipéridine contient un pont alkylène, ou un précurseur de ces composés, et, si nécessaire, on transforme l'ester pipéridylique ou le N-pipéridyl-amide ou son sel d'addition d'acide ou son sel d'ammonium quaternaire, en ester pipéridylique ou en N-pipéridylamide désiré ou en son sel d'addition d'acide ou son sel d'am- <Desc/Clms Page number 58> groupe demonium quaternaire,
    et on récupère l'ester pipéridylique ou le N-pipéridylamide résultant sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire.
    16. Un procédé de préparation des composés de formule 1 spécifiés à la revendication 2, caractérisé en ce que a) on condense un composé approprié de formule VI EMI58.1 dans laquelle A a la signification donnée à la revendication 2, ou un dérivé réactif de cet acide, ou un précurseur de l'acide ou du dérivé réactif, avec un composé approprié de formule VII EMI58.2 dans laquelle B et D ont les significations données à la revendication 2, ou un précurseur de ce composé, ou b) on alkyle un composé de formule 1 ayant un groupe amino secondaire pour obtenir un composé de formule l avec un groupe amino tertiaire, ou c) on élimine le ou les groupes protecteurs dans un composé de formule 1 sous forme protégée pour obtenir un composé de formule I, ou d)
    on soumet un composé de formule I dans laquelle A signifie un groupe de formule II et R2 signifie l'hydrogène, à une halogénation pour obtenir le composé correspondant où R2 signifie un halogène, ou <Desc/Clms Page number 59> EMI59.1 e) on soumet un composé de formule I dans laquelle A signifie un groupe de formule II et R2 signifie un halogène, à une alcoylation pour obtenir le composé correspondant où R2 signifie un groupe alcoxy, et on récupère le composé de formule I résultant sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire.
    17. Les composés spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 13, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire acceptables du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation comme médicaments.
    18. Les composés spécifiés à l'une quelconque revendications 1 à 13, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire acceptables du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation en tant qu'antagonistes des récepteurs M de la sérotonine, analgésiques, antimigraineux ou antiarythmiques.
    19. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, titre de principe actif, un composé spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 13 sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire du point de vue pharmaceutique.
    20. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme substance active un composé spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 13 sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quaternaire <Desc/Clms Page number 60> desacceptables du point de vue pharmaceutique-, en assc- citation avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique.
    21. Un compose de formule VII HB-D (VII) dans laquelle C signifie NH et D représente un groupe de formule IV EMI60.1 EMI60.2 dans e en C-j-Cy, c -C5 sous de sel sel d'aon'uni quaternaire.
    22. Produits et procédés en substance comme avec référence
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