Nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur utilisation comme médicaments La présente invention a pour objet de nouveaux composés hétérocycliques, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.
L'invention concerne les composés hétérocycliques de formule I
dans laquelle
<EMI ID=1.1>
l'un des symboles A et B signifie N et l'autre CH, Z représente un cycle condense ayant deux atomes de carbone en commun avec le cycle contenant A et B, ledit cycle Z correspondant à la formule II ou III
<EMI ID=2.1>
dans lesquelles
<EMI ID=3.1>
l'autre, l'hydrogène, alkyle en Cl-C6 ou phénylal-
<EMI ID=4.1>
le cycle phényle par halogène, alkyle en Cl-C4 ou alcoxy en Cl-C4, et
<EMI ID=5.1>
ou bien
<EMI ID=6.1>
lène ou pentaméthylène, R3 représente l'hydrogène ou alkyle en Cl-C4,
m signifie 1 ou 2,
R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de
l'autre, l'hydrogène, un halogène, alkyle en Cl-C4, alcoxy en Cl-C4, acyle en C2-C4 ou trifluorométhyle, et
<EMI ID=7.1>
X représente -CO- et n signifie 1, 2 ou 3, ou bien
X représente -0- et n signifie 2 ou 3,
et leurs sels d'addition d'acides.
Dans la formule I, R3 est fixé sur un atome de carbone du cycle. Halogène signifie le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore.
R4 est avantageusement en para du reste X.
R4 signifie de préférence un halogène, spécialement le
<EMI ID=8.1>
logène. X signifie avantageusement -0-, mais plus avantageusement -CO-. Des valeurs particulièrement appropriée pour n sont 2 ou 3, de préférence 3. Une valeur préférée
<EMI ID=9.1>
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule I, procédé selon lequel a) pour préparer un composé de formule la
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
fications données précédemment,
on fait réagir un composé de formule IV
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
fications données précédemment et X' a la même signification que X, le groupe carbonyle représenté par X' étant protégé si nécessaire, avec un composé de formule V
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
ment, et
i) Y et Z ensemble avec l'atome de carbone auquel
ils sont liés signifient -CO- et U est un groupe éliminable, ou bien
ii) Y, Z et U sont des groupes éliminables, ou b) pour préparer un composé de formule Ib
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
significations données précédemment, on fait réagir
<EMI ID=18.1>
l'hydrogène, avec un composé de formule VI
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
précédemment, et on élimine subséquemment tout groupe protecteur présent-du groupe carbonyle.
<EMI ID=21.1>
signifie l'hydrogène, peuvent exister sous la forme tautomère renrésentée car la formule la'
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1> tions données précédemment. De telles formes tautomères font également partie de la présente invention.
Le procédé a) peut être effectué de manière classique pour des cyclisations analogues, par exemple par condensation. On opère de façon appropriée à une température comprise entre 40[deg.] et 200[deg.], de préférence entre 80[deg.] et 140[deg.]. Si nécessaire, la réaction peut également être effectuée en présence d'un solvant organique inerte. Des solvants appropriés comprennent le tétrahydrofuranne, le dioxanne, la méthyl- éthylcétone, le diméthylsulfoxyde, le n-propanol, le toluène ou la N-méthylpyrrolidone. Un excès d'un composé de formule V peut être utilisé pour fournir le milieu réactionnel. Dans les composés de formule V, U signifie par exemple un halogène, spécialement le chlore ou le brome, hydroxy, alcoxy en Cl-C4,
<EMI ID=24.1>
est effectuée avantageusement en présence d'un acide, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide polyphosphorique, lorsque Y et Z ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés signifient -CO- et U signifie hydroxy, alcoxy en
<EMI ID=25.1>
Z sont des groupes éliminables, il s'agit de préférence de groupes alcoxy en Cl-C4.
Les composés de formule la peuvent également être obtenus par cyclisation d'un composé de formule VII
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
tions données précédemment. La cyclisation peut être effectuée à des températures comprises entre 60[deg.] et 230[deg.], de préférence comprises entre 100[deg.] et 150[deg.]. La réaction peut être effectuée en présence ou en l'absence de solvant. Des solvants appropriés comprennent le dioxanne, le diméthylsulfoxyde, le n-propanol, le toluène ou la Nméthylpyrrolidone.
On opère avantageusement en présence d'un acide, tel que l'acide chlorhydrique ou polyphosphorique. La cyclisation peut également être effectuée sans acide.
Le procédé b) peut être effectué de manière classique pour des condensations cycliques analogues. Le procédé est effectué avantageusement à des températures comprises entre 40[deg.] et 160[deg.], de préférence comprisesentre 60[deg.] et 120[deg.]. Des solvants appropriés comprennent le méthanol, le tétrahydrofuranne, le dioxanne,le toluène ou le n-propanol.
Lorsque X représente -CO- dans le composé résultant de formule I, il peut être avantageux d'utiliser un groupe protecteur du groupe carbonyle, comme par exemple un groupe dialkylacétal tel que le groupe diméthylou diéthylacétal, ou un groupe alkylène-acétal tel que le groupe éthylène- ou n-propylène-acétal. L'élimination d'un tel groupe peut être effectuée de manière connue.
Les composés de formule IV peuvent, par exemple, être obtenus selon le schéma réactionnel suivant :
(voir schéma page suivante)
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
chlore.
Tout groupe protecteur du groupe carbonyle peut être éliminé de manière connue,soit avant la condensation avec le composé de formule V ou VI, soit par
la suite.
Les composés de formule VII peuvent être obtenus en faisant réagir un composé de formule IV avec un composé de formule V. La réaction est effectuée avantageusement en présence d'un agent accepteur d'acide tel que la triéthylamine ou la pyridine. On opère de façon appropriée à des températures comprises entre 0[deg.] et 60[deg.], de préférence comprises entre 20[deg.] et 40[deg.]. La réaction peut être effectuée en l'absence ou en présence d'un solvant organique inerte. Des solvants appropriés comprenneni le toluène, le n-propanol, le dioxanne ou la N-méthylpyrrolidone. Les composés résultants de formule VII peuvent être cyclisés in situ en composés de formule Ia par réglage approprié de la température de réaction.
La réaction peut être suivie par des moyens classiques, par exemple par chromatographie en couche mince, afin de déterminer le moment où on obtient des rendements satisfaisants en composé de formule VII ou Ia.
Lorsqu'on ne décrira pas en détail la préparation d'un produit de départ particulier, il s'agira d'un composé connu ou qui peut être préparé de manière connue à partir de produits connus ou de manière analogue à celle décrite dans la présente demande.
Les composés de formule VII, dans laquelle
<EMI ID=30.1>
intérêt particulier.
Les composés de formule I et VII peuvent être transformés de manière connue en soi en leurs sels d'addition d'acideset inversement. Les acides appropriés pour la formation de sels comprennent par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide succinique,
<EMI ID=31.1>
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées.
Dans les tableaux, les abréviations suivantes ont été utilisées : 1) bis-maléate
2) chlorhydrate
3) dichlorhydrate
4) décomposition
Exemple 1
<EMI ID=32.1>
On fait bouillir pendant 5 heures 9 g de 1-(4-fluorophényl)-4-[4-(2,3-diamino-pyridine-6-yl)-
<EMI ID=33.1>
à 98 %. On dilue le mélange avec 80 ml d'eau et on l'alcalinise à la température ambiante avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau, on le sèche et on le dissout dans de l'acétate d'éthyle chaud. On traite la solution chaude par du charbon actif et on la filtre. Par refroidissement, le composé du titre précipite; il fond à 166-167[deg.].
Le produit peut être purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'acétone comme
<EMI ID=34.1>
Le produit de départ peut être obtenu comme suit : Tout en agitant, on chauffe pendant 2 heures et demie au reflux 6 g de 2-amino-6-chloro-3-nitropyridine,
12,6 g de dichlorhydrate de 1-(4-fluorophényl)-4-(1-pi-
<EMI ID=35.1>
dans 120 ml de n-propanol. On traite ensuite le mélange par 400 ml d'eau, on l'agite pendant encore 10 minutes et on le refroidit dans un bain de glace. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau, on le dissout dans du chlorure de méthylène, on
<EMI ID=36.1>
On obtient ainsi la 1-(4-fluorophényl)-4-[4-(2-amino-
<EMI ID=37.1>
128-130[deg.], que l'on dissout, sans autre purification, dans 400 ml de méthanol. On ajoute 3 g de palladium sur charbon (5 %) à la solution et on hydrogène le mélange sous-des conditions normales. On sépare le catalyseur par filtration et on élimine le solvant par distillation,
<EMI ID=38.1>
utilise pour la réaction suivante sans purification supplémentaire.
Exemple 2
<EMI ID=39.1>
On chauffe pendant 5 heures au reflux 7,5 g de 1-(4-fluorophényl)-4-[4-(2,3-diamino-pyridine-6-yl)-
<EMI ID=40.1>
d'acide formique à 99 %. On élimine ensuite l'acide formique par distillation, on dilue le résidu avec deux fois sa quantité d'eau et on l'alcalinise avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau et on le reprend dans 80 ml d'acétone chaude. On filtre la solution et on la refroidit. On filtre le précipité qui s'est formé et on le recristallise dans l'acétate d'éthyle en présence de charbon actif, ce qui donne
le composé du titre; il fond à 167-168[deg.].
Le produit de départ peut être obtenu comme suit : <EMI ID=41.1>
On chauffe pendant 2 heures et demie au reflux 5,6 g de 2-amino-6-chloro-3-nitro-pyridine, 10 g de
<EMI ID=42.1>
pipérazine, 5 g de carbonate de potassium et 100 ml de n-propanol. Après refroidissement, on sépare par filtration le précipité qui s'est formé. On concentre le filtrat à environ 10 ml et on le dilue avec le même volume d'éther diisopropylique. Le produit cristallisé résultant est mélangé avec le précipité mentionné ci-dessus et réparti entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On filtre la phase organique et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre;
il fond à 117-118[deg.].
<EMI ID=43.1>
On dissout à chaud 12 g du composé de l'exemple a) ci-dessus dans 1200 ml de méthanol. Après addition de 1 g de palladium sur charbon (5 %), on hydrogène le mélange sous des conditions normales. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore la solution, ce qui donne le composé du titre qui peut être utilisé tel quel sans autre purification. F =
118-119[deg.] (après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diisopropylique).
Exemple 3
De manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on obtient les composés suivants de formule la dans laquelle m signifie 1 et R3 signifie l'hydrogène,
en passant par les composés correspondants de formule VII
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
Exemple 4
4-[4-(4,5-diacétylamino-2-pyridinyl)-1-pipérazinyl]1-(4-fluorophényl)-1-butanone (composé VII)
On agite pendant 20 heures à la température ambiante 8,3 g de 1-(4-fluorophényl)-4-[4-(4,5-diaminopyridine-2-yl)-1-pipérazinyl]-1-butanone avec 4,5 ml de chlorure d'acétyle, 9 ml de triéthylamine et 150 ml de toluène. On sépare par filtration le précipité qui s'est formé et on le dissout dans de l'acide chlorhydrique 2N. On traite la solution par du charbon actif, on la filtre et on l'alcalinise avec de l'ammoniaque. On lave le précipité résultant avec un petit volume d'éther et d'éthanol et on le recristallise dans l'éthanol, ce qui donne le composé du titre; il fond à 206-209[deg.] (séché sous vide poussé au-dessus de 120[deg.]).
Le produit de départ peut être préparé comme décrit à l'exemple 1 en partant de la 4-amino-2-chloro-
<EMI ID=46.1>
5-nitro-pyridine-2-yl)-1-pipérazinyl]-1-butanone. On obtient ainsi la 1-(4-fluorophényl)-4-[4-(4,5-diamino-pyri-
<EMI ID=47.1>
après cristallisation dans l'acétate d'éthyle.
Exemple 5
De manière analogue à celle décrite à l'exemple 4, on prépare les composés suivants de formule VII dans laquelle m signifie 1 et R3 l'hydrogène.
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
Exemple 6
<EMI ID=50.1>
(composé de formule Ia à partir du composé de formule VII)
Tout en agitant, on chauffe pendant 1 heure
<EMI ID=51.1>
polyphosphorique. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante, on le traite par 200 ml d'eau, on l'alcalinise avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche l'extrait et on l'évapore. On recristalli-
<EMI ID=52.1>
thane et d'éther diisopropylique, ce qui donne le composé du titre; il fond à 180-183[deg.].
Le bis-maléate fond à 172-173,5[deg.].
Exemple 7
<EMI ID=53.1>
2,3-dione dans 250 ml de méthanol. On évapore le solvant, on dissout le résidu d'évaporation dans de l'acétate d'éthyle chaud, on traite la solution par du charbon actif, on la filtre et on la refroidit, ce qui donne le composé du titre; il fond à 155-156[deg.].
Exemple 8
De manière analogue à celle décrite à l'exemple 7, on prépare les composés suivants de formule Ib dans laquelle m signifie 1 et R3 l'hydrogène.
(voir tableau page suivante)
<EMI ID=54.1>
Les composés de formules I et VII possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments.
En particulier, les composés exercent une action neuroleptique comme il ressort des essais classiques effectués sur les animaux, par exemple de l'inhibition de la locomotion chez la souris. Dans cet essai, on utilise des souris mâles (OF-1, Sandoz Bâle) pesant de 18 à 24 g. Les animaux sont répartis par groupes de trois et on leur administre par voie orale une dose de 3,2, 10, 32, 100 et 320 mg de la substance à essayer. Une heure après administration de la substance à essayer, on observe les animaux individuellement et on compare leur locomotion à celle des animaux témoins.
<EMI ID=55.1>
également une affinité pour les sites de liaison de la
<EMI ID=56.1>
décrite par J. Leysenet coll. dans Biochem. Pharmac. 27,
307 (1978)]. On opère de la manière suivante :
On homogénéisé des tissus de striatum frais de veau dans 25 fois leur volume de tampon Tris (pH 7,4, 50 mM, 120 mM chlorure de sodium) et on centrifuge. On met en suspension les culots de centrifugation dans 22 fois leur volume de tampons Tris, on incube pendant 15 minutes à 37[deg.] et on centrifuge. Les culots de centrifugation sont mis en suspension dans 300 fois leur volume de tampon Tris. Les mélanges d'essais sont constitués par : 45 mM de tampon Tris pH 7,7, 108 mM de chlorure de sodium, des membranes correspondant à 6 mg de poids
<EMI ID=57.1>
cinanserine pour éliminer la contribution des sites de
<EMI ID=58.1>
détermination de l'affinité non spécifique aux sites de liaison. Pour déterminer l'effet compétitif spécifique au niveau des sites de liaison de la <3>H-spiperone, on ajoute les substances à essayer à 5 à 9 concentrations
<EMI ID=59.1>
duplicate. Après incubation pendant 40 minutes à la température ambiante, les mélanges d'essais sont rapidement filtrés sur filtre Whatman GF/B. Les filtres sont lavés à deux reprises avec 5 ml de tampon Tris refroidi à
la glace et la radio-activité des filtres est déterminée dans un compteur à scintillation.
Grâce à ces propriétés, les composés de formules 1 et VII peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme agents neuroleptiques. Pour cette indication, ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre environ 25 mg et environ 600 mg de substance active, que l'on administrera avantageusement en doses fractionnées deux à quatre fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 6 mg et environ 300 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée.
<EMI ID=60.1> VII exercent une action antihypertensive comme il ressort des essais classiques, par exemple dans l'essai d'affini-
<EMI ID=61.1>
zosine [modification de la méthode décrite par P. Greengrass et coll. dans Eur. J. Pharmac. 55, 323-326 (1979)]. L'essai est effectué de la manière suivante :
On homogénéise, à l'aide d'un appareil Polytron PT 20, du cortex frais de veau dans 20 fois son volume de tampon Tris-HCl (50 mM, pH 7,7) et on centrifuge à 30.000 g pendant 25 minutes. On met en suspension les culots de centrifugation dans 13 fois leur volume du même tampon, on incube pendant 15 minutes à 37[deg.] et on recentrifuge à 50.000 g pendant 11 minutes. Les culots de cette centrifugation sont congelés à -20[deg.] et remis en suspension dans 60 fois leur volume du même tampon que celui décrit ci-dessus, avant l'utilisation pour la détermination de l'affinité aux sites de liaison. La composition des mélanges d'essais (volume total = 2 ml) est comme suit : 50 mM de tampon Tris-HCl pH 7,7, des membranes correspondant à
<EMI ID=62.1>
sine. Les mélanges d'essais pour la détermination de l'affinité non spécifique auxsitesde liaison contiennent
<EMI ID=63.1>
Pour déterminer le pouvoir compétitif spécifique des substances aux sites;, de liaison de la <3>H-Prazosine
(différence entre l'affinité totale et l'affinité non spécifique), les substances à essayer sont ajoutées à
5 à 9 concentrations différentes comprises entre 1 nM et
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
d'essais sont filtrés rapidement sur des filtres Whatman GF/B. On lave les filtres à deux reprises avec 5 ml de tampon Tris refroidi à la glace et on détermine la radio-activité des filtres dans un compteur à scintillation.
Grâce à ces propriétés, les composés de formules 1 et VII peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme agents anti-hypertenseurs. Pour cette indication, ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre environ 5 mg et environ 100 mg de substance active, que l'on administrera avantageusement en doses fractionnées deux à quatre fois par jour sous for-
<EMI ID=66.1>
et environ 50 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée.
De plus, les composés de formules 1 et VII exercent une action bradycardisante, comme il ressort des essais classiques effectués sur les animaux. C'est ainsi par exemple que dans l'essai in vitro effectué sur l'oreillette du cobaye selon la méthode décrite par R.P. Hofet coll. dans J. of Cardiovascular Pharmacology 5, 176-183 (1983), on observe une baisse du rythme cardiaque de l'oreillette battant spontanément lorsque les composés sont ajoutés à une concentration du bain
<EMI ID=67.1>
Grâce à ces propriétés, les composés de formules 1 et VII peuvent par conséquent être utilisés
en thérapeutique comme agents bradycardisants. Pour cette indication, ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre environ 10 mg et 100 mg de substance active, que l'on administrera avantageusement en doses fractionnées deux à quatre fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 2 mg et environ
50 mg de substance active, ou sous une forme à libération retardée.
Les composés de formules 1 et VII peuvent être administrés sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. De tels sels d'addition d'acidesexervent le même ordre d'activité que les bases libres correspondantes.
L'invention concerne donc les composés de formules I et VII, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation comme médicaments, en particulier comme agents neuroleptiques, agents anti-hypertenseurs et agents bradycardisants.
L'invention concerne également un médicament contenant, comme principe actif, un composé de
<EMI ID=68.1>
me d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique.
En tant que médicaments, les composés de formules I et VII peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule I ou VII sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions pharmaceutiques, qui font également partie de la présente invention, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter par exemple sous forme de solutions, de capsules ou de comprimés.
L'aciton neuroleptique est l'indication préférée pour les composés de formule I. Pour cette indication, les composés préférés sont ceux des exemples 1 et 3i.
L'action bradycardisante est l'indication préférée pour les composés de formule VII. Le composé
de l'exemple 8g est préféré pour cette indication.
Dans un groupe de composés de formule I, A signifie CH, B signifie N, Z représente un cycle de
<EMI ID=69.1>
thyle et Xreprésente -CH2- et n signifie 0, 1, 2 ou 3, ou bien X représente -CO- et n signifie 1 , 2 ou 3, ou bien X représente -0- et n signifie 2 ou 3, et leurs sels d'addition d'acides.
Dans un autre groupe de composés de formule I, A signifie N, B signifie CH, Z représente un cycle de
<EMI ID=70.1>
méthyle et X représente -CH2- et n signifie 0, 1, 2 ou 3, ou bien X représente -CO- et n signifie 1, 2 ou 3, ou bien X représente -0- et n signifie 2 ou 3, et leurs sels d'addition d'acides.
Un autre groupe de composés comprend les composés de formule I dans laquelle A signifie CH, B signi-
<EMI ID=71.1>
R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre,
<EMI ID=72.1>
représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre,
<EMI ID=73.1>
présente -CO- et n signifie 1, 2 ou 3, ou bien X représente -0- et n signifie 2 ou 3, et leurs sels d'ad-dition d'acides.
Dans un autre groupe de composés de formule I, A signifie N, B signifie,CH, Z représente un cy-
<EMI ID=74.1>
indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou alkyle
<EMI ID=75.1>
indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halo-
<EMI ID=76.1>
0, 1, 2 ou 3, ou bien X représente -CO- et n signifie 1, 2 ou 3, ou bien X représente -0- et n signifie 2 ou 3,et leurs sels d'addition d'acides.
Un autre groupe de composés comprend les composés de formule I dans laquelle l'un des symboles A et B signifie N et l'autre signifie CH, Z représente un cycle de formule II, R-, et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou alkyle
<EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
présente -CO- et n signifie 3, ou bien X représente
-0- et n signifie 3,ou un sel d'addition d'acide de ces composés.
Un autre groupe de composés comprend les composés de formule I, dans laquelle l'un des symboles A et B signifie N et l'autre CH, Z représente un cycle
<EMI ID=80.1>
signifient ensemble tétraméthylène, R3 représente
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
gnifie 3, ou bien X représente -0- et n signifie 3, ou un sel d'addition d'acide de ces composés.
The present invention relates to new heterocyclic compounds, their preparation and their use in therapeutics, as active principles of medicaments.
The invention relates to heterocyclic compounds of formula I
in which
<EMI ID = 1.1>
one of the symbols A and B signifies N and the other CH, Z represents a condensed ring having two carbon atoms in common with the ring containing A and B, said ring Z corresponding to formula II or III
<EMI ID = 2.1>
in which
<EMI ID = 3.1>
the other, hydrogen, C1-C6 alkyl or phenylal-
<EMI ID = 4.1>
the phenyl ring by halogen, C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy, and
<EMI ID = 5.1>
or
<EMI ID = 6.1>
lene or pentamethylene, R3 represents hydrogen or C1-C4 alkyl,
m means 1 or 2,
R4 and R5 each independently represent one of
the other, hydrogen, halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C2-C4 acyl or trifluoromethyl, and
<EMI ID = 7.1>
X represents -CO- and n signifies 1, 2 or 3, or else
X represents -0- and n means 2 or 3,
and their acid addition salts.
In formula I, R3 is attached to a ring carbon atom. Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine.
R4 is advantageously in para of the remainder X.
R4 preferably means halogen, especially the
<EMI ID = 8.1>
logene. X advantageously means -0-, but more advantageously -CO-. Particularly suitable values for n are 2 or 3, preferably 3. A preferred value
<EMI ID = 9.1>
The present invention also relates to a process for preparing a compound of formula I, process according to which a) for preparing a compound of formula la
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
previously given information,
a compound of formula IV is reacted
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
given above and X 'has the same meaning as X, the carbonyl group represented by X' being protected if necessary, with a compound of formula V
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
lying, and
i) Y and Z together with the carbon atom at which
they are linked mean -CO- and U is an eliminable group, or
ii) Y, Z and U are eliminable groups, or b) to prepare a compound of formula Ib
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
meanings given previously, we react
<EMI ID = 18.1>
hydrogen, with a compound of formula VI
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
previously, and any protective group present is subsequently removed from the carbonyl group.
<EMI ID = 21.1>
means hydrogen, can exist in the tautomeric form represented because the formula la '
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1> tions given previously. Such tautomeric forms are also part of the present invention.
Method a) can be carried out conventionally for analogous cyclizations, for example by condensation. One operates in an appropriate manner between 40 [deg.] And 200 [deg.], Preferably between 80 [deg.] And 140 [deg.]. If necessary, the reaction can also be carried out in the presence of an inert organic solvent. Suitable solvents include tetrahydrofuran, dioxane, methyl ethyl ketone, dimethyl sulfoxide, n-propanol, toluene or N-methylpyrrolidone. An excess of a compound of formula V can be used to provide the reaction medium. In the compounds of formula V, U signifies, for example, a halogen, especially chlorine or bromine, hydroxy, C1-C4 alkoxy,
<EMI ID = 24.1>
is advantageously carried out in the presence of an acid, such as hydrochloric acid or polyphosphoric acid, when Y and Z together with the carbon atom to which they are bonded signify -CO- and U signifies hydroxy, alkoxy in
<EMI ID = 25.1>
Z are removable groups, they are preferably C1-C4 alkoxy groups.
The compounds of formula la can also be obtained by cyclization of a compound of formula VII
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
previously given. Cyclization can be carried out at temperatures between 60 [deg.] And 230 [deg.], Preferably between 100 [deg.] And 150 [deg.]. The reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent. Suitable solvents include dioxane, dimethylsulfoxide, n-propanol, toluene or Nmethylpyrrolidone.
It is advantageously carried out in the presence of an acid, such as hydrochloric or polyphosphoric acid. Cyclization can also be carried out without acid.
Method b) can be carried out in a conventional manner for analogous cyclic condensations. The process is advantageously carried out at temperatures between 40 [deg.] And 160 [deg.], Preferably between 60 [deg.] And 120 [deg.]. Suitable solvents include methanol, tetrahydrofuran, dioxane, toluene or n-propanol.
When X represents -CO- in the resulting compound of formula I, it may be advantageous to use a protecting group for the carbonyl group, such as for example a dialkylacetal group such as the dimethyl or diethylacetal group, or an alkylene-acetal group such as the ethylene- or n-propylene-acetal group. The elimination of such a group can be carried out in a known manner.
The compounds of formula IV can, for example, be obtained according to the following reaction scheme:
(see diagram on next page)
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
chlorine.
Any protecting group for the carbonyl group can be removed in a known manner, either before condensation with the compound of formula V or VI, or by
the following.
The compounds of formula VII can be obtained by reacting a compound of formula IV with a compound of formula V. The reaction is advantageously carried out in the presence of an acid accepting agent such as triethylamine or pyridine. The operation is carried out in an appropriate manner at temperatures between 0 [deg.] And 60 [deg.], Preferably between 20 [deg.] And 40 [deg.]. The reaction can be carried out in the absence or in the presence of an inert organic solvent. Suitable solvents include toluene, n-propanol, dioxane or N-methylpyrrolidone. The resulting compounds of formula VII can be cyclized in situ to compounds of formula Ia by appropriate adjustment of the reaction temperature.
The reaction can be followed by conventional means, for example by thin layer chromatography, in order to determine the moment when satisfactory yields of the compound of formula VII or Ia are obtained.
When the preparation of a particular starting product is not described in detail, it will be a known compound or one which can be prepared in a known manner from known products or in a manner analogous to that described herein. request.
The compounds of formula VII, in which
<EMI ID = 30.1>
special interest.
The compounds of formulas I and VII can be converted in a manner known per se into their acid addition salts and vice versa. Acids suitable for salt formation include, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid, succinic acid,
<EMI ID = 31.1>
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. All temperatures are given in degrees Celsius and are not corrected.
In the tables, the following abbreviations have been used: 1) bis-maleate
2) hydrochloride
3) dihydrochloride
4) decomposition
Example 1
<EMI ID = 32.1>
9 g of 1- (4-fluorophenyl) -4- [4- (2,3-diamino-pyridine-6-yl) - are boiled for 5 hours.
<EMI ID = 33.1>
98%. The mixture is diluted with 80 ml of water and made basic at room temperature with a concentrated solution of sodium hydroxide. The precipitate which has formed is separated by filtration, washed with water, dried and dissolved in hot ethyl acetate. The hot solution is treated with activated carbon and filtered. Upon cooling, the title compound precipitates; it melts at 166-167 [deg.].
The product can be purified by chromatography on silica gel using acetone as
<EMI ID = 34.1>
The starting product can be obtained as follows: While stirring, 6 g of 2-amino-6-chloro-3-nitropyridine are heated for 2 and a half hours at reflux
12.6 g of 1- (4-fluorophenyl) -4- (1-pi-) dihydrochloride
<EMI ID = 35.1>
in 120 ml of n-propanol. The mixture is then treated with 400 ml of water, stirred for another 10 minutes and cooled in an ice bath. The precipitate which has formed is filtered off, washed with water, dissolved in methylene chloride,
<EMI ID = 36.1>
This gives 1- (4-fluorophenyl) -4- [4- (2-amino-
<EMI ID = 37.1>
128-130 [deg.], Which is dissolved, without further purification, in 400 ml of methanol. 3 g of palladium on carbon (5%) are added to the solution and the mixture is hydrogenated under normal conditions. The catalyst is separated by filtration and the solvent is removed by distillation,
<EMI ID = 38.1>
use for the next reaction without further purification.
Example 2
<EMI ID = 39.1>
Heated for 5 hours at reflux 7.5 g of 1- (4-fluorophenyl) -4- [4- (2,3-diamino-pyridine-6-yl) -
<EMI ID = 40.1>
99% formic acid. The formic acid is then removed by distillation, the residue is diluted with twice its amount of water and made alkaline with a concentrated solution of sodium hydroxide. The precipitate which has formed is filtered off, washed with water and taken up in 80 ml of hot acetone. The solution is filtered and cooled. The precipitate which has formed is filtered and recrystallized from ethyl acetate in the presence of activated carbon, which gives
the title compound; it melts at 167-168 [deg.].
The starting material can be obtained as follows: <EMI ID = 41.1>
5.6 g of 2-amino-6-chloro-3-nitro-pyridine, 10 g of
<EMI ID = 42.1>
piperazine, 5 g of potassium carbonate and 100 ml of n-propanol. After cooling, the precipitate which has formed is separated by filtration. The filtrate is concentrated to about 10 ml and diluted with the same volume of diisopropyl ether. The resulting crystallized product is mixed with the above-mentioned precipitate and partitioned between water and methylene chloride. The organic phase is filtered and evaporated, which gives the title compound;
it melts at 117-118 [deg.].
<EMI ID = 43.1>
12 g of the compound of example a) above are dissolved hot in 1200 ml of methanol. After adding 1 g of palladium on carbon (5%), the mixture is hydrogenated under normal conditions. The catalyst is filtered off and the solution is evaporated to give the title compound which can be used as it is without further purification. F =
118-119 [deg.] (After recrystallization from a mixture of ethyl acetate and diisopropyl ether).
Example 3
Analogously to that described in Example 1, the following compounds of formula la are obtained in which m signifies 1 and R3 signifies hydrogen,
via the corresponding compounds of formula VII
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
Example 4
4- [4- (4,5-diacetylamino-2-pyridinyl) -1-piperazinyl] 1- (4-fluorophenyl) -1-butanone (compound VII)
Stirred for 20 hours at room temperature 8.3 g of 1- (4-fluorophenyl) -4- [4- (4,5-diaminopyridine-2-yl) -1-piperazinyl] -1-butanone with 4, 5 ml of acetyl chloride, 9 ml of triethylamine and 150 ml of toluene. The precipitate which has formed is separated by filtration and dissolved in 2N hydrochloric acid. The solution is treated with activated carbon, filtered and made alkaline with ammonia. The resulting precipitate is washed with a small volume of ether and ethanol and recrystallized from ethanol to give the title compound; it melts at 206-209 [deg.] (dried under high vacuum above 120 [deg.]).
The starting material can be prepared as described in Example 1 starting from 4-amino-2-chloro-
<EMI ID = 46.1>
5-nitro-pyridine-2-yl) -1-piperazinyl] -1-butanone. This gives 1- (4-fluorophenyl) -4- [4- (4,5-diamino-pyri-
<EMI ID = 47.1>
after crystallization from ethyl acetate.
Example 5
Analogously to that described in Example 4, the following compounds of formula VII are prepared in which m signifies 1 and R 3 signifies hydrogen.
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
Example 6
<EMI ID = 50.1>
(compound of formula Ia from the compound of formula VII)
While stirring, it is heated for 1 hour
<EMI ID = 51.1>
polyphosphoric. The reaction mixture is then cooled to room temperature, treated with 200 ml of water, made alkaline with an aqueous solution of sodium hydroxide and extracted with methylene chloride. The extract is dried and evaporated. We recrystalli-
<EMI ID = 52.1>
thane and diisopropyl ether, which gives the title compound; it melts at 180-183 [deg.].
The bis-maleate melts at 172-173.5 [deg.].
Example 7
<EMI ID = 53.1>
2,3-dione in 250 ml of methanol. The solvent is evaporated off, the evaporation residue is dissolved in hot ethyl acetate, the solution is treated with active carbon, filtered and cooled, giving the title compound; it melts at 155-156 [deg.].
Example 8
Analogously to that described in Example 7, the following compounds of formula Ib are prepared in which m signifies 1 and R 3 represents hydrogen.
(see table on next page)
<EMI ID = 54.1>
The compounds of formulas I and VII have interesting pharmacological properties and can therefore be used therapeutically as medicaments.
In particular, the compounds exert a neuroleptic action as appears from conventional tests carried out on animals, for example the inhibition of locomotion in mice. In this test, male mice (OF-1, Sandoz Basel) weighing 18 to 24 g are used. The animals are divided into groups of three and given a dose of 3.2, 10, 32, 100 and 320 mg of the test substance orally. One hour after administration of the test substance, the animals are observed individually and their locomotion is compared with that of the control animals.
<EMI ID = 55.1>
also an affinity for the binding sites of the
<EMI ID = 56.1>
described by J. Leysenet coll. in Biochem. Pharmac. 27,
307 (1978)]. We operate as follows:
Homogenized fresh calf striatum tissues are homogenized in 25 times their volume of Tris buffer (pH 7.4, 50 mM, 120 mM sodium chloride) and centrifuged. The centrifugation pellets are suspended in 22 times their volume of Tris buffers, incubated for 15 minutes at 37 [deg.] And centrifuged. The centrifugation pellets are suspended in 300 times their volume of Tris buffer. The test mixtures consist of: 45 mM Tris buffer pH 7.7, 108 mM sodium chloride, membranes corresponding to 6 mg by weight
<EMI ID = 57.1>
cinanserin to eliminate the contribution of
<EMI ID = 58.1>
determination of non-specific affinity for binding sites. To determine the specific competitive effect at the binding sites of <3> H-spiperone, the test substances are added at 5 to 9 concentrations
<EMI ID = 59.1>
duplicate. After incubation for 40 minutes at room temperature, the test mixtures are quickly filtered through a Whatman GF / B filter. Filters are washed twice with 5 ml of Tris buffer cooled to
the ice and the radioactivity of the filters is determined in a scintillation counter.
Thanks to these properties, the compounds of formulas 1 and VII can therefore be used in therapy as neuroleptic agents. For this indication, they will be prescribed at a daily dose of between approximately 25 mg and approximately 600 mg of active substance, which will advantageously be administered in divided doses two to four times per day in the form of unit doses each containing between approximately 6 mg and about 300 mg of active substance, or in a delayed release form.
<EMI ID = 60.1> VII exert an antihypertensive action as appears from conventional tests, for example in the affinity test
<EMI ID = 61.1>
zosin [modification of the method described by P. Greengrass et al. in Eur. J. Pharmac. 55, 323-326 (1979)]. The test is carried out as follows:
Homogenized using a Polytron PT 20 apparatus, fresh calf cortex in 20 times its volume of Tris-HCl buffer (50 mM, pH 7.7) and centrifuged at 30,000 g for 25 minutes. The centrifugation pellets are suspended in 13 times their volume of the same buffer, incubated for 15 minutes at 37 [deg.] And recentrifuge at 50,000 g for 11 minutes. The pellets from this centrifugation are frozen at -20 [deg.] And resuspended in 60 times their volume of the same buffer as that described above, before use for determining the affinity at the binding sites. The composition of the test mixtures (total volume = 2 ml) is as follows: 50 mM Tris-HCl buffer pH 7.7, membranes corresponding to
<EMI ID = 62.1>
sine. Test mixtures for the determination of non-specific affinity to binding sites contain
<EMI ID = 63.1>
To determine the specific competitive power of substances at sites ;, binding of <3> H-Prazosine
(difference between total affinity and non-specific affinity), the substances to be tested are added to
5 to 9 different concentrations between 1 nM and
<EMI ID = 64.1>
<EMI ID = 65.1>
tests are quickly filtered on Whatman GF / B filters. The filters are washed twice with 5 ml of ice-cold Tris buffer and the radioactivity of the filters is determined in a scintillation counter.
Thanks to these properties, the compounds of formulas 1 and VII can therefore be used in therapy as antihypertensive agents. For this indication, they will be prescribed at a daily dose of between approximately 5 mg and approximately 100 mg of active substance, which will advantageously be administered in divided doses two to four times a day in a form
<EMI ID = 66.1>
and about 50 mg of active substance, or in a delayed release form.
In addition, the compounds of formulas 1 and VII exert a bradycardizing action, as appears from the conventional tests carried out on animals. Thus, for example, in the in vitro test carried out on the guinea pig's atrium according to the method described by R.P. Hofet coll. in J. of Cardiovascular Pharmacology 5, 176-183 (1983), there is a drop in the heart rate of the atrium beating spontaneously when the compounds are added to a concentration of the bath
<EMI ID = 67.1>
Thanks to these properties, the compounds of formulas 1 and VII can therefore be used
in therapy as bradycardisants. For this indication, they will be prescribed at a daily dose of between approximately 10 mg and 100 mg of active substance, which will advantageously be administered in divided doses two to four times a day in the form of unit doses each containing between approximately 2 mg and about
50 mg of active substance, or in a delayed release form.
The compounds of formulas 1 and VII can be administered in the form of a free base or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt. Such acid addition salts maintain the same order of activity as the corresponding free bases.
The invention therefore relates to the compounds of formulas I and VII, in the form of a free base or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt, for use as medicaments, in particular as neuroleptic agents , antihypertensive agents and bradycardia agents.
The invention also relates to a medicament containing, as active ingredient, a compound of
<EMI ID = 68.1>
me of a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
As medicaments, the compounds of formulas I and VII can be used in the form of pharmaceutical compositions containing a compound of formula I or VII in the form of a free base or in the form of an acceptable acid addition salt of the point of pharmaceutical view, in combination with a pharmaceutically acceptable diluent or vehicle. Such pharmaceutical compositions, which also form part of the present invention, can be prepared according to the usual methods and can be presented, for example, in the form of solutions, capsules or tablets.
The neuroleptic aciton is the preferred indication for the compounds of formula I. For this indication, the preferred compounds are those of Examples 1 and 3i.
The bradycardizing action is the preferred indication for the compounds of formula VII. The compound
from Example 8g is preferred for this indication.
In a group of compounds of formula I, A signifies CH, B signifies N, Z signifies a ring of
<EMI ID = 69.1>
thyle and X represents -CH2- and n signifies 0, 1, 2 or 3, or else X signifies -CO- and n signifies 1, 2 or 3, or else X signifies -0- and n signifies 2 or 3, and their salts addition of acids.
In another group of compounds of formula I, A signifies N, B signifies CH, Z signifies a ring of
<EMI ID = 70.1>
methyl and X represents -CH2- and n means 0, 1, 2 or 3, or else X represents -CO- and n means 1, 2 or 3, or else X represents -0- and n means 2 or 3, and their acid addition salts.
Another group of compounds includes the compounds of formula I in which A signifies CH, B signifies
<EMI ID = 71.1>
R3 each represents, independently of one another,
<EMI ID = 72.1>
represent each, independently of each other,
<EMI ID = 73.1>
has -CO- and n means 1, 2 or 3, or X represents -0- and n means 2 or 3, and their acid addition salts.
In another group of compounds of formula I, A signifies N, B signifies, CH, Z signifies a cy-
<EMI ID = 74.1>
independently of each other, hydrogen or alkyl
<EMI ID = 75.1>
independently of each other, hydrogen, a halo-
<EMI ID = 76.1>
0, 1, 2 or 3, or else X represents -CO- and n signifies 1, 2 or 3, or else X represents -0- and n signifies 2 or 3, and their acid addition salts.
Another group of compounds comprises the compounds of formula I in which one of the symbols A and B signifies N and the other signifies CH, Z represents a ring of formula II, R-, and R2 each represent, independently one on the other, hydrogen or alkyl
<EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
presents -CO- and n means 3, or X represents
-0- and n means 3, or an acid addition salt of these compounds.
Another group of compounds includes the compounds of formula I, wherein one of the symbols A and B signifies N and the other CH, Z represents a ring
<EMI ID = 80.1>
together mean tetramethylene, R3 represents
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1>
denotes 3, or else X represents -0- and n signifies 3, or an acid addition salt of these compounds.