"Composés hétérocycliques contenant un groupe
C-acétyle et leur procédé de préparation"
Composés hétérocycliques contenant un groupe C-acétyle et leur procédé de préparation.
La présente invention concerne de nouveaux composés hétérocycliques contenant un groupe C-acétyle et leur procédé de préparation. Plus particulièrement, la présente invention concerne de nouveaux composés ayant la formule générale (III):
<EMI ID=1.1>
dans laquelle :
R est un groupe protecteur approprié pour une protection temporaire des amines et des amides.ou bien un groupe aryle, et
Z est un groupe alkyle.
Dans la définition de R, le groupe protecteur approprié pour une protection temporaire des amines et des amides est de préférence un groupe benzyle éventuellement substitué, et le terme "groupe aryle" est utilisé de préférence pour désigner un groupe phényle qui peut être éventuellement substitué.
Dans la définition de Z, le terme "alkyle" est utilisé pour désigner des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée, de préférence ayant 1 à 4 atomes de carbone et,mieux, pour désigner les groupes méthyle ou éthyle.
Les composés de la formule générale (III) dans laquelle R est un groupe aryle, de préférence un groupe phényle éventuellement substitué, sont des produits pharmaceutiquement actifs qui,plus particulièrement possèdent des propriétés antihypoxiques.
<EMI ID=2.1>
laquelle R représente un groupe protecteur, sont des produits intermédiaires valables d'une nouvelle voie de synthèse pour la préparation de la thiénamycine. La synthèse de la thiénamycine, dans laquelle les produits intermédiaires de la formule générale (III) sont obtenus.plus commodément et avec un rendement plus élevé que les produits intermédiaires des synthèses de la thiénamycine connus jusqu'à présent, est illustrée sur le schéma, ci- joint. Les produits composes de la
formule générale (III) représentatifs que l'on préfère davantage, contiennent un groupe 2,4-diméthoxybenzyle à la place de R.
La thiénamycine est un antibiotique bien connu avec un large spectre d'activité.qui a d'abord été préparé par voie microbiologique (spécification du brevet US n[deg.] 3 950 357) puis par voie synthétique (Demande de brevet allemande publiée
n[deg.] 2 751 597).
Les auteurs de la présente invention envisagent
de fournir une nouvelle voie de synthèse par laquelle le
<EMI ID=3.1>
simultanément.
Ils ont découvert qu'en acylant un (amino substitué)
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
dans laquelle R et Z ont les définitions ci-dessus, avec un dicétène et en soumettant le produit acylé à la cyclisation,
<EMI ID=6.1>
désirés.
Selon un autre aspect de la présente invention, un procédé pour la préparation des nouveaux composés de la
<EMI ID=7.1>
définitions que données ci-dessus, est fourni, et il consiste à faire réagir un composé de la formule générale (Dedans laquelle R et Z ont les mêmes définitions que ci-dessus,avec
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
obtenu, qui contient éventuellement également un composé de formule générale (IIb):
<EMI ID=10.1>
dans laquelle R et Z ont les définitions ci-dessus, avec un alcoolate de métal alcalin et de l'iode ou avec un réactif similaire, et à isoler un composé, de la formule générale
(III) obtenu,dans lequel R et Z ont la définition ci-dessus,:. à partir du mélange réactionnel.
Selon la présente invention, dans un premier stade de la synthèse des composés de formule générale (III), un
<EMI ID=11.1>
Si les composés de formule générale (III) appropriés pour la préparation de la thiénamycine doivent être préparés, dans la formule générale (I) R représente un groupe protecteur approprié pour une protection temporaire des groupes amino et amido, de préférence un groupe benzyle ou benzyle substitué,
<EMI ID=12.1>
2,4-diméthoxybenzyle. Le composé de départ de la formule générale (I) que l'on préfère davantage est le (2,4--
<EMI ID=13.1>
composé est décrit dans l'exemple 1. Le composé de formule générale (I)�dans laquelle R est un groupe benzyle est connu
<EMI ID=14.1>
Si les composés de formule générale (III) montrant
une activité pharmaceutique doivent être préparés, dans la formule générale (I),.R représente un groupe aryle, de préférence un groupe phényle ou chlorophênyle. Certains des composés de formule générale (1") dans laquelle R est un groupe aryle, comprenant les composés dans lesquels R est un groupe phényle, sont connus dans la technique [Ber. 31 1815 (1895)� . Les
autres composés de départ représentatifs de formule générale
(I) peuvent être préparés par des procédés connus dans la bibliographie.
Les composés de formule générale (I) sont mis à
réagir avec le dicétène en présence d'un solvant organique. Comme solvant organique , on peut utiliser un solvant inerte
tel que le tétrahydrofuranne et le dioxanne ou des acides carboxyliques aliphatiques saturés qui sont liquides à la température ordinaire, par exemple les acides formique, acétique, propionique, etc.
La réaction est de préférence réalisée à des températures élevées,dans certains cas à la température d'ébullition du solvant.
Dans le premier stade de la réaction, les composés
de formule générale (lia) et éventuellement (IIb) sont obtenus. Dans les exemples concrets révélés dans la présente demande, dans les conditions de mesure de la RMN-H (CDC13) , la forme correspondant à la formule générale (lia) peut être décelée. Si,un composé dans lequel R est un groupe de 2,4-dimêthoxybenzyle est préparé, également la forme tautomère correspondant à la formule générale (IIb) peut être décelée dans le mélange réactionnel en une quantité inférieure à 5%. Tous les composés de formule générale (IIa) et (IIb) sont nouveaux.
Dans le second stade de la réaction, les composés de formule générale (IIa),qui peuvent contenir également des composés de formule générale (IIb)�sont transformés en composé de formule générale (III). Dans ce stade de la réaction, on utilise des alcoolates de métaux alcalins réactifs et de l'iode ou des réactifs similaires. La réaction est de préférence effectuée en présence d'un excès d'alcoolate de métal alcalin utilisé, de préférence un excès d'éthylate ou de méthylate de sodium ou de potassium. L'iode peut être remplacée par du brome ou une combinaison de brome et d'un thiocyanate de métal alcalin. Les réactifs qu'on préfère davantage sont l'iode et l'ëthylate de sodium. La réaction est effectuée de préférence en présence d'un alcanol inférieur, de préférence l'éthanol,' ou d'un mélange d'alcanol et d'éther sous refroidissement.
Les nouveaux composés de formule générale (III) obtenus dans la réaction sont isolés du mélange réactionnel par des procédés connus dans la technique. L'isolation peut, par exemple être effectuée par chromatographie en couche mince ou par extraction et/ou évaporation.
La présente invention est illustrée par les exemples descriptifs et non limitatifs ci-après.
Exemple 1
a) On fait bouillir,pendant 8 heures,50 g (0,30 mole) de 2,4-diméthoxybenzaldéhyde et 34,4 ml (33,6 g, 0,31 mole) de benzylamine dans 300 ml de toluène sec en présence de 1 g
<EMI ID=15.1>
est continuellement éliminée par un séparateur d'eau. Ensuite, le toluène est chassé par distillation. L'huile résiduelle est dissoute dans 120 ml de dioxanne et 3,2 g de tétrahydroborate de sodium (III) sont ajoutés en refroidissant extérieurement avec de la glace, puis on ajoute encore 3,2 g du même composé après agitation pendant 2 heures.
Le mélange réactionnel est abandonné pendant 3 jours, dilué avec 400 ml d'eau,et l'huile résiduelle est secouée avec de l'éther, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé jusqu'à la moitié de son volume original. Ensuite, de l'acide chlorhydrique dans l'éthanol est ajouté goutte à goutte à la solution d'éther, tout en refroidissant avec de l'eau glacée.
<EMI ID=16.1>
Calculé : C 65,41%, H 6,85%, Cl 12,07%, N 4,77%; Trouvé C 65,63%, H 7,30%, Cl 11,69%, N 4,72%.
b) On transforme le composé obtenu dans le stade la) en la base correspondante,et 175 g (0,68 mole) de benzyl-(2,4diméthoxybenzy� aminé obtenue sont, agités avec 89, 6 g (0,38 mole, <EMI ID=17.1>
jusqu'à ce que le mélange réactionnel se solidifie. Le mélange solidifié-est trituré avec environ 1 litre d'éther et le précipité cristallin est séparé par filtration.
(Dans ce procédé, l'excès de l'amine de départ peut être récupéré sous forme de bromhydrate avec un rendement de
95%). Le filtrat est évaporé et l'huile résiduelle est triturée avec de l'éthanol.
<EMI ID=18.1>
cristallisation dans l'éthanol.
Analyse pour C23H29N06 (415,47) .
Calculé : C 66,49%, H 7,04%, N 3,37%;
Trouvé C 66,58%, H 7,09%, N 3,43%.
<EMI ID=19.1> sont hydrogénés en présence d'environ 20 g d'un catalyseur à base de palladium sur du charbon, dans 500 ml d'éthanol sous la pression atmosphérique.
<EMI ID=20.1>
malonate de diéthyle qui, si on le désire, peuvent être transformés en le chlorhydrate correspondant avec l'acide chlorhydrique. Le chlorhydrate fond à 122-124[deg.]C, après cristallisation dans l'acétate d'éthyle.
<EMI ID=21.1>
Calculé : C 53,11%, H 6,69%, Cl 9,80%, N 3,87%; Trouvé C 52,51%, H 6,77%, Cl 10,30%, N 4,09%.
<EMI ID=22.1>
Spectre RMN-�H (CDC13) . 1,3 t (6H) ; 3,78 s (3H); 3,82 s (3H) ;
4,21 q (4H); 6,20 s (2H); 6,4-6,6 m
(2H) + 7,3-7,55 m (1H); 7,7 sz s (1H).
d) On fait bouillir 39,6 g (0,122 mole) de(2,4-diméthoxybenzylaminomalonate de diéthyle préparé selon l'exemple lc) avec 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mole) de dicétène dans 80 ml d'acide acétique glacial pendant 1/2 heure. L'acide acétique glacial est chassé par distillation au bain-marie,sous vide, l'huile'résiduelle est cristallisée par trituration avec 150 ml
<EMI ID=23.1>
acétate d'éthyle et recristallisée en ajoutant de l'éther de pétrole.On obtient 29,6 g (60%) de N-(2,4-diméthoxybenzyl)-3hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou le tautomère de ce produit. Point de fusion :
106 à 107[deg.]C.
Analyse pour C20H27N08 (409,43) :
Calculé : C 58,67%, H 6,65%, N 3,42%;
Trouvé C 58,79%, H 6,33%, N 3,34%.
<EMI ID=24.1>
2,08 (<Q,1H); 2,65 sz s (2H); 3,75 s
(6H); 3,8-4,15 m (4H); 6,7 sz s (2H);
6,25-6,45 m + 7,0-7,25 m (3H).
e) On met en suspension 20,5 g (50 mmoles) du produit de l'exemple ld) dans 50 ml d'éther anhydre et par deux ampoules à brome, simultanément .3,45 g (150 mmoles) de sodium métallique dans 100 ml d'éthanol absolu,et 12,7 g (50 mmoles) d'iode dans 150 ml d'éther anhydre, sont rapidement ajoutés tout en agitant énergiquement et en refroidissant extérieurement avec de la glace. Au mélange, on ajoute 5 g de bisulfite de soldium dissous dans 200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Le mélange est versé dans un entonnoir à décantation et la précipitation des sels minéraux est arrêtée en ajoutant 60 ml d'eau. La phase aqueuse est séparée et secouée avec deux fois 100 ml d'éther. La phase organique
est déshydratée sur du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux (18,5 g) est recristallisé dans 30 ml de 2-propanol. On obtient 10,9 g (54%) de
<EMI ID=25.1>
xylate de diéthyle fondant à 84-85[deg.]C après recristallisation dans le 2-propanol.
<EMI ID=26.1>
Calculé : C 58,96%, H 6,19%, N 3,44%; Trouvé C 58,99%, H 6,04%, N 3,57%.
Spectre IR (KBr) : 2900, 1780, 1740, 1710 cm .
<EMI ID=27.1>
6,4 m (2H) + 7,07 d (1H) .
Exemple 2
a) A un mélange de 59,2 g (41,2 ml, 0,199 mole) de <EMI ID=28.1>
de triéthylamine, 24.g (24,3 ml, 0,207 mole) de benzylamine sont ajoutés goutte à goutte tout en refroidissant extérieurement intensivement avec de l'eau glacée, et en agitant énergiquement. Un mélange épais est obtenu qui est difficile à agiter. Le mélange est abandonné pendant 1,5 heure, trituré avec 100 ml d'éther, les cristaux précipités sont séparés
par filtration et au filtrat est ajouté goutte à goutte de-l'acide chlorhydrique dans l'éthanol. Le précipité cristallin est séparé par filtration et lavé avec de l'éther.
On obtient 23 g (31%) de benzylaminomalonate de diéthyle.HCl (composé de formule générale (I))fondant à
146-148[deg.]C avec décomposition.
b) 2,52 g (9,5 mmoles) de benzylaminomalonate de diéthyle préparé selon l'exemple 2a) dans 10 ml d'acide acétique glacial sont agités avec 0,8 g (0,73 ml. , 9,5 mmoles) de dicétène. L'acide acétique glacial est chassé par distillation sous vide. 3,06 g (92%) de N-benzyl-3-hydroxy3-mêthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylate de diéthyle de formule générale (lia) et/ou le tautomère ayant la formule <EMI ID=29.1>
Spectre RMN-<1>H (CDC13).- 1,12 t (6H) ; 1,51 (3H) ; 2,68 s (2H);
3,65-4,25 m (5H); 4,8 s (2H); 7,2 s
<EMI ID=30.1>
c) On fait réagir le produit de l'exemple 2b) avec de l'éthylate de sodium et de l'iode comme décrit dans l'exempte lc). Par la chromatographie préparative en couche mince, on isole le 3-acétyl-1-benzyl-4-oxo-2,2-azétidinedicarboxylate de diéthyle sous forme d'un produit huileux. <EMI ID=31.1>
Spectre RMN- <1>3 C (CDC13): 13,61; 13,75; 30,07; 46,12; 62,47;
62,68; 65,74; 68,67; 127,74; 128,20;
128,37; 128,46; 128,54; 135,53; 162,57;
166,18; 166,30; 197,42.
Exemple 3
a) On fait bouillir 38 g (0,152 mole) d'anilino- <EMI ID=32.1>
38 ml d'acide acétique glacial avec 15,3.g (13,9 ml, 0,182 mole) de dicétène pendant 1/2 heure. L'acide acétique glacial est chassé par distillation sous vide au bain-marie. L'huile résiduelle est cristallisée par cristallisation avec de l'éther.
On obtient 36,5 g (72%) de N-phényl-3-hydroxy-3-
<EMI ID=33.1>
générale (lia) et/ou un composé correspondant de formule générale (IIb). Point de fusion : 98 à 99[deg.]C (mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole).
Analyse pour C17H21N06 (335,35):
Calculé C 60,88%, H 6,31%, N 4,18%;
Trouvé C 60,83%, H 6,15%, N 4,43%.
<EMI ID=34.1>
2,8 s (2H); 3,6 sz s (1H); 4-4,45 m
(4H); 7,2 s (5H).
b) 10,2 g (0,447 mole) de sodium métallique sont.dissous <EMI ID=35.1>
diéthyle préparé selon l'exemple 3a) sont ajoutés à la solution,. puis on ajoute 37,9 g (0,149 mole) d'iode dans 200 ml d'éther anhydre tout en agitant énergiquement. Une fois la réaction terminée, 8,5 ml (89 g, 0,149 mole) d'acide acétique glacial,
200 ml d'eau et 100 ml d'éther sont ajoutés au mélange réactionnel, la phase organique est séparée et la. phase aqueuse est secouée avec 100 ml d'éther. Les phases éthérées.sont combinées, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat
est évaporé. Le résidu huileux est recristallisé dans 50 ml
de 2-propanol. On obtient 31 g (62%) de 3-acétyl-1-phényl4-oxo-2,2-azétidinedicarboxylate de.diéthyle de formule générale (III),fondant à 55-56[deg.]C après cristallisation dans le 2-propanol.
<EMI ID=36.1>
Calculé : C 61,25%, H 5,75%, N 4,20%;
Trouvé C 61,38%, H 5,89%, N 4,24%.
<EMI ID=37.1>
Spectre RMN-<1>H (CDC13) : 1,12 t (6H) ; 2,3 s (3H) ; 4, 25 q (4H) ;
4,75 s (1H) ; 7,0-7,6 m (5H) .
Exemple 4
Le stadesde la réaction décrits dans l'exemple la)
et lb) peuvent être réalisés également dans une version combinée sans isoler le produit de l'exemple la) de la façon suivante :
109,7 g (0,66 mole) de 2,4-diméthoxybenzaldéhyde
et 72 ml (0,66 mole) de benzylamine dans 660 ml de méthanol sont agités à la température ordinaire pendant 20 minutes.
La suspension initiale devient lentement une solution claire. A cette solution,.13,2 g (0,33 mole) de tétrahydroborate de sodium (III-) sont ajoutés par petites portions tout en refroidissant extérieurement avec de l'eau glacée. Le cours de la réaction est contrôlé par la chromatographie en couche mince
<EMI ID=38.1>
d'acétone). Une fois la réaction terminée, le mélange est évaporé à siccité sous vide, au résidu on ajoute 300 ml d'eau et on le secoue avec 500 ml d'éther. La phase aqueuse est extraite avec deux fois 200 ml d'éther. Les phases éthérées combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, après quoi 112 ml (0,66 mole) de bromomalonate de diéthyle
et 93 ml (0,66 mole) de triéthylamine sont ajoutés à la solution d'éther. Le mélange réactionnel est agité à la température ordinaire pendant 2 à 3 jours. Le bromure de triéthylammonium précipité est filtré et lavé avec de l'éther. La liqueur mère est cristallisée dans 150 ml d'éthanol. On obtient 210 g de produit brut qui est recristallisé dans 400 ml d'éthanol .
On obtient 197 g (72%) de N-benzyl-N-(2,4-diméthoxybenzyl)-aminomalonate de diéthyle. Les constantes physiques du produit obtenu sont identiques à celles du produit de l'exemple lb).
Exemple 5
<EMI ID=39.1>
hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diëthyle sont mis en suspension dans 50 ml d'éther diéthylique sec. A la suspension, une solution de 1,72 g de sodium métallique dans 30 ml d'éthanol absolu et une solution de
6,35 g (0,025 mole) d'iode dans 50 ml d'éther diéthylique
sec, sont ajoutés goutte à goutte tout en agitant énergiquement et en refroidissant extérieurement avec de la glace. Le mélange est versé dans 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, après quoi 2 g de bisulfite de sodium et 2 ml d'acide acétique glacial sont ajoutés. La phase éthérée est séparée et la phase aqueuse est secouée avec trois fois 50 ml d'éther diéthylique. Les phases éthérées combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est trituré avec du 2-propanol pour donner 6,2 g (68%) du composé en titre sous forme cristallisée. Point de fusion : 70[deg.]C à 71[deg.]C (éthanol).
Analyse pour C18H21N07 (363,38):
Calculé : C 59,50%, H 5,82%, N 3,85%;
Trouvé C 59,04%, H 5,84%, N 4,08%.
<EMI ID=40.1>
1,22 (t, 3H, J=7,2 Hz),
2,33 (s, 3H) , 3,7 (s, 3H) ,
4,17 (q, 2H, J=7,2 Hz), 4,19 (q,2H, J=7,2 Hz), 4,7 (s, 1H) , 6,7
<EMI ID=41.1>
Le composé de départ de cet exemple est préparé dela façon suivante :
a) 24,6 g (0,2 mole) de 4-méthoxyaniline et 23,9 g
(17 ml, 0,1 mole) de bromomalonate de diéthyle sont agités à la température ordinaire pendant deux jours. La substance obtenue est triturée avec 100 ml d'éther diéthylique, le
<EMI ID=42.1>
filtration et lavé avec une petite quantité d'éther diéthylique. La liqueur mère est évaporée et le résidu est cristallisé en ajoutant une solution aqueuse diluée d'acide acétique. Obtenu : 13,2 g (47%) de 4-mêthoxyanilinomalonate de diéthyle fondant à 64-65[deg.]C (éthanol).
<EMI ID=43.1>
Calculé : C 59,77%, H 6,81%, N 4,99%; Trouvé C 59,99%, H 6,97%, N 5,25%.
<EMI ID=44.1>
3,67 (s, 3H) , 4,2 (q, 4H,
J=7,2 Hz), 4,62 (s, 1H),
4,1-4,5 (sz. s, 1H) ,
6,55 (2H)+6,73(2H), (AA'BB',
J=9 Hz) .
b) On fait bouillir 11,2 g (0,04 mole) de 4-méthoxyanilinomalonate de diéthyle dans 15 ml d'acide acétique glacial avec 4 g (3,7 ml , 0,048 mole) de dicétène pendant 1/2 heure. La solution est évaporée sous vide; le résidu huileux est trituré avec de l'éther diéthylique et filtré.
<EMI ID=45.1>
son tautomère,, fondant à 136-137[deg.]C (acétate d'éthyle).
Analyse pour C18H23N07 (<3>65,<3>8):
Calculé : C 59,17%, H 6,39%, N 3,83%;
Trouvé C 58,98%, H 6,90%, N 4,04%.
<EMI ID=46.1>
Spectre RMN-<1>H (CDC13) : 1,07 (t, 3H, J=7,2 Hz),
1,28 (t, 3H, J=7, 2 Hz) , 1,58 (s, 3H), 2,76 (s, 2H), 3,64 (s, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 4,1 (q, 2H, J=7, 2 Hz) , 4,27 (q, 2H, J=7,2 Hz), 6,7 (2H)+7,0(2H), (AA'BB', J=9 Hz).
Explication du schéma réactionnel A :
1 formation du cétal ou du thiocétal (de préférence avec
l'éthylèneglycol ou avec le mercaptoéthanol)
2 dans laquelle Y1+ Y <2> = cétal ou thiocétal
3 halogénure de métal alcalin
4 chlorure d'acide alkyl--sulfonique ou arylsulfonique
<EMI ID=47.1>
6 dans laquelle Q est un groupe alkyle, de préférence
méthyle ou éthyle
7 acétone
<EMI ID=48.1>
10 2,3-dihydropyrane ou anhydride acétique
11 dans laquelle R est un groupe tétrahydropyranyle ou
acétyle
<EMI ID=49.1>
REVENDICATIONS
1. Composés de formule générale (III) :
<EMI ID=50.1>
dans laquelle :
R est un groupe protecteur approprié pour une protection
temporaire d'aminés et d'amides ou bien un groupe aryle, et Z est un groupe alkyle.