BE890499A - NOVEL CEPHALOSPORINS, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION - Google Patents

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BE890499A
BE890499A BE0/206067A BE206067A BE890499A BE 890499 A BE890499 A BE 890499A BE 0/206067 A BE0/206067 A BE 0/206067A BE 206067 A BE206067 A BE 206067A BE 890499 A BE890499 A BE 890499A
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    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
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Description

       

   <EMI ID=1.1> 

  
lisés et un présidé de fabrication de ces. produits intermédiaires.

  
Les auteurs de la présente invention ont cherché à découvrir des

  
 <EMI ID=2.1> 

  
 <EMI ID=3.1> 

  
stables à l'action de la &#65533;-làctase'produite par les .bactéries, peu toxiques, administrâmes aussi bien par voie orale que par voie parentérale et donnant d 1 excellents résultats en thérapeutique humaine

  
 <EMI ID=4.1> 

  
ou tétrazolyle est rattaché au groupement exométhylène en position 3 du cycle de céphème, ledit groupe d'hétérocycle aromatique étant

  
 <EMI ID=5.1> 

  
ou tétrazolyle étant rattaché par une liaison carbone-azote, et qu' un groupe de formule suivante est rattaché au groupe amino en position 7 :

  

 <EMI ID=6.1> 


  
 <EMI ID=7.1> 

  
La présente invention a pour l'objet de nouvelles céphalosporines présentant cette structure, douées de propriétés bactéricides, ré-

  
 <EMI ID=8.1> 

  
toxiques et bien tolérées lors de l'administration orale ou parentérale et donnant d'excellents résultats en thérapeutique humaine et animale. 

  
Un autre objet de l'invention est de proposer un procédé pour la fabrication de ces nouvelles céphalosporines, ainsi que des pro-  duits intermédiares servant à cette fabrication et un procédé pour la fabrication de ces intermédiaires.

  
D'autres objets et avantages relatifs à l'invention apparaitront à la lumière de la description qui suit. 

  
Les nouvelles céphalosporines conformes à l'invention sont représentées par les composés et leurs sels répondant à la formule suivante (I) : 

  

 <EMI ID=9.1> 


  
 <EMI ID=10.1> 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
pouvant être protégé ou substitué; A représente un groupe selon la formule <EMI ID=12.1> 
 <EMI ID=13.1> 
 la formule: 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
et analogues; le terme "alkoxy" désigne -0- alkyle dont le groupe alkyle a les significations ci-dessus; le terme "alkyle inférieur"<1> signifie

  
 <EMI ID=15.1> 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
signifie -0- alkyle inférieur dont le groupe alkyle est comme défini ci¯ . dessus ; le terme acyle comprend des 

  
 <EMI ID=17.1>   <EMI ID=18.1> 

  
logues ; le terme cycloalkadiènyle comprend des cycloalkadiènyles en

  
 <EMI ID=19.1> 

  
le terme "aryle" désigne, par exemple, phényle, naphtyle, indanyle et analogues ; le terme "aralkyle" comprend des ar-alkyles inférieurs, par exemple benzyle, phénéthyle, 4-méthylbenzyle, naphtylméthyle et analogues ; le terme "groupe hétérocyclique" comprend des groupes ayant  au moins un hétéroatome choisi dans le groupe comprenant oxygène, azote et soufre, par

  
exemple furyle, thiényle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolylejbhia-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
désigne un groupe contenant un groupe hétérocycle comme défini ci-

  
 <EMI ID=21.1> 

  
gène" comprend les atomes de fluor, chlore, brome et iode.

  
 <EMI ID=22.1> 

  
Dans les formules représentées ci-dessus, R est -un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle. Ces derniers groupes, qui sont utilisés habituellement dans les domaines de la pénicilline et de la céphalosporine, sont disponibles et ils comprennent des groupes formant esters, qui peuvent être éliminés par réduction catalytique, par réduction chimique ou autres traitements sous conditions modérées, des groupes formant esters, qui peuvent être aisément éliminés par les organismes vivants et autres groupes formant esters qui peuvent être éliminés par traitement à l'eau ou à l'alcool, tels que groupes organiques contenant le silicium, le phosphore, l'étain ou analogues.

  
Les exemples typiques de groupes protecteurs de carboxyle sont les suivants:
(a) groupes alkyle
(b) groupes alkyle inférieurs substitués, au moins l'un des substituants étant halogène, nitro, carboalkoxy, acyle, alkoxy, oxo, cya- <EMI ID=23.1> 

  
tidino , aziridino, pyrrolidino, pipéridino, norpholino, thiomorpho- <EMI ID=24.1> 

  
amino, dialkylamino, acyloxy, acylamino, acylthio, dialkylaminocar- - , bonyle, . alkoxycarbonylamino, alkényloxy, aryloxy, aralkyloxy , . ali-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
cyclo-oxycarbonyloxy, alkényloxycarbonyle, aryloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, alicyclo-oxycarbonyle, hétérocyclo-oxycarbonyle, alkylanilino

  
et alkylanilino substitué par halogène, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur.

  
 <EMI ID=26.1> 
(d) groupes alkényle
(e) groupes alkynyle
(f) groupes phényle ou phényl substitués, au moins l'un des substituants étant choisi dans le groupe illustré sous (b), ou un groupe aryla répondant à la formule :

  

 <EMI ID=27.1> 


  
 <EMI ID=28.1>  leurs dérivés substitués, les substituants étant choisis parmi ceux énoncés sous (b) , ou répondant à la formule :

  

 <EMI ID=29.1> 


  
dans laquelle Y est un groupe alkylène inférieur, tel que -(CE 2)3

  
 <EMI ID=30.1> 

  
choisis parmi ceux énoncés sous (b).

  
 <EMI ID=31.1> 

  
substituant au moins est choisi dans le groupe énoncé en (b)

  
(h) groupes hétérocycliques, éventuellement substitués, un au moins des substituants étant choisi parmi ceux énoncés en (b)

  
 <EMI ID=32.1> 

  
titués, le substituant étant halogène ou méthyle ; groupes tétrahydronaphtyle alicycliques ou leurs dérivés substitués, le substituant étant halogène ou méthyle ; groupe trityle, cholestéryle ou bicy-

  
 <EMI ID=33.1> 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
dérivés substitués, le substituant étant halogène ou alkoxy inférieur.

  
Les groupes protecteurs de carboxyle énumérés ci-dessus sont cités à titre d'exemples, mais on peut utiliser tout autre groupe parmi ceux cités dans les brevets américains 3 499 909. 3 573 296 et 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
et 2 337 105..

  
Parmi eux on choisira de préférence ceux qui s'éliminent aisément

  
 <EMI ID=36.1> 

  
1,3-dioxol-4-yle., les.groupes acyloxyalkyle, acylthioalkyle, phtalidyle, indanyle, phényle, des groupes substitués ou non

  
 <EMI ID=37.1> 

  
formules:

  

 <EMI ID=38.1> 


  
 <EMI ID=39.1> 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
groupe alkyle, R8 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle ou hétérocyclique, substitué

  
 <EMI ID=42.1> 

  
n étant 0, 1 ou 2 et m étant 0, 1 ou 2.

  
Ces groupes protecteurs de carboxyle comprennent en particulier les

  
 <EMI ID=43.1>  

  
 <EMI ID=44.1> 

  
nylalkyle tels que méthoxycarbonylméthyle, éthoxycarbonylméthyle

  
et analogues ; des groupes phtalidyle, indanyle, phényle et des grou- .

  
 <EMI ID=45.1> 

  
carbone et ledit groupe triazolyle ou tétrazolyle étant rattaché au groupe 3-exométhylène par une liaison carbone-azote. Le groupe

  
 <EMI ID=46.1> 

  
est par exemple un groupe alkyle, alkényle, alkadiényle, cycloalkyle,  cycloalkényle, cycloalkadiènyle, aryle, aralkyle, hétérocyclique ou hétérocyclo -alkyle. Le groupe hétérocyclique aromatique comprend, par exemple, furyle, thiényle, pyridyle, benzofuryle, benzothiényle,

  
 <EMI ID=47.1> 

  
Puisque ces groupes triazolyle et tétrazolyle possèdent des isomères, n'importe quel atome d'azote présent dans le cycle peut être rattaché au 3-exométhylène.La présente invention les comprend tous. Des exemples spé-

  
 <EMI ID=48.1> 

  
En outre, les groupes aryle, acylamino, hétérocycles aromatiques, triazolyles et tétrazolyles représentés par peuvent être substitués par. au moins un substituant tel que halogène, alkyle, aral-

  
 <EMI ID=49.1>   <EMI ID=50.1> 

  
habituellement On peut utiliser pour . protéger le groupe hydroxyle,

  
 <EMI ID=51.1> 

  
tous les groupes connus pour cet usage*, en particulier les groupes acyle s'éliminant facilement tels que trichloroéthoxycarbonyle,

  
 <EMI ID=52.1> 

  
carbonyle, phtaloyle, succinyle, 1-adamantyloxycarbonyle, 8-quinolyloxycarbonyle, et analogues, ainsi que des groupes qui s'éliminent

  
 <EMI ID=53.1> 

  
alkylsilyles et analogues. Comme groupe de protection du groupe   <EMI ID=54.1>  sés habituellement dans les domaines de la pénicilline et de la

  
 <EMI ID=55.1> 

  
tués par un ou plusieurs substituants. Ces groupes de protection et ces substituants peuvent en plus être-substitués par un ow  plusieurs substituants tels que halogène, alkyle, nitro, hydroxyle,

  
 <EMI ID=56.1> 

  
cycliques tels que furyle, thiényle ou autres. Les croupes hydroxyle, amino..et carboxyle utilisés comme substituants peuvent être en plus protégés par un groupe approprié usuel comprenant p.ex. les groupes..de protection pour les groupes hydroxyle, amino et carboxyle

  
 <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  

 <EMI ID=59.1> 


  
 <EMI ID=60.1>  

  
 <EMI ID=61.1> 

  

 <EMI ID=62.1> 


  
comprend aussi son isomères syn et anti, ainsi que leurs "éloges.

  
 <EMI ID=63.1> 

  

 <EMI ID=64.1> 


  
 <EMI ID=65.1> 

  
également compris dans l'invention : 

  

 <EMI ID=66.1> 


  
 <EMI ID=67.1> 

  
représente un groupe imino qui peut être protégé ou substitué. Comme

  
 <EMI ID=68.1> 

  
groupe de protection pour le groupe imino représenté par R on peut employer des groupes utilisés habituellement dans les domaines . de la pénicilline et de la céphalosporine, comprenant en particulier les mêmes groupes que les groupes monovalents parmi les 

  
 <EMI ID=69.1> 

  
Comme substituant pour ledit groupe imino, on peut utiliser les

  
 <EMI ID=70.1> 

  
Parmi les sels du composé représenté, par la: formule (I), on peut mentionner les sels basiques ou acides connus dans le domaine de la pénicilline et de la céphalosporine, comprenant en particulier

  
 <EMI ID=71.1>  

  
 <EMI ID=72.1> 

  

 <EMI ID=73.1> 


  
 <EMI ID=74.1> 

  
tant sur les composés types selon l'invention. 

  
(1) Activité bactéricide. 

  
 <EMI ID=75.1> 

  
 <EMI ID=76.1> 

  
miné visuellement la croissance de bactéries. la concentration  minimum, à laquelle la croissance a été inhibée, est prise comme 

  
 <EMI ID=77.1>  

  
cellules par plateau (10 6 cellules/ml)-

  
Composés utilisés pour le test : <EMI ID=78.1>  

  
 <EMI ID=79.1> 

  
lique acide .

  
Les composée (A) et (L) désignés par l'astérisque ont été préparés selon l'exemple 21, etc, la position de la liaison du 1,2,4-triazole n'est pas spécifiée, car ce groupe a été attaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphème par une liaison carbone-azote, mais il n'a pas été décelé lequel des atomes d'azote a été attaché

  
au groupe exométhylène en position 3 du.cycle céphème. En plus, la position du substituant sur le groupe 1&#65533;2,4-triazolyle est spécifiée par référence à la position du substituant .dans le composé de départ utilisé. Ceci s'applique également, lorsqu'il n'a pas été confirmé lequel des atomes d'azote dans le 1,2,4-triazole est attaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphème. Par exemple,

  
 <EMI ID=80.1> 

  
analogue à celle exposée ci-dessus. 

  

 <EMI ID=81.1> 


  

 <EMI ID=82.1> 
 

  

 <EMI ID=83.1> 


  

 <EMI ID=84.1> 
 

  
 <EMI ID=85.1> 

  
les acides carboxyliques correspondants libres. Ces acides libres ont été dosée après leur récupération à partir des urines. 

  
Mode d'administration:

  
 <EMI ID=86.1> 

  
les bactéries testées figurant au tableau 2. 

  
(3) Test de toxicité aiguë

  
Trois composés à tester ont été administrés par voie intraveineuse 

  
 <EMI ID=87.1>  

  

 <EMI ID=88.1> 


  

 <EMI ID=89.1> 
 

  

 <EMI ID=90.1> 


  

 <EMI ID=91.1> 


  

 <EMI ID=92.1> 
 

  
 <EMI ID=93.1> 

  

 <EMI ID=94.1> 
 

  
les composés représentés- par la formule (I) et leurs sels peuvent être administrés aux. humains et aux animaux sous forme d'acide libre, de sel non toxique ou d'ester toléré physiologiquement pour traiter et prévenir des affections infectieuses d'origine bactérienne.

  
Il est préférable de les administrer par voie parentérale sous forme d'acide libre ou sel non toxique ou par voie orale sous forme d'ester toléré physiologiquement.

  
Dans ces cas, on peut les conditionner sous une forme habituelle-  ment.utilisée dans le domaine de médicaments à base de céphalosporine,.telle-que cachet, capsule, poudre, granule, fine granule, sirop, injectable (y compris par goutte), suppositoire et analogue. On peut utiliser pour de telles préparations, si nécessaire, des. diluants et/ou additifs comprenant des. excipients tels que amidon, lactose, sucrose, phosphate de calcium, carbonate de calcium et analogues, des_liants tels que gomme arabique, amidon, cellulose cristalline, carboxyméthyl cellulose, hydroxypropyl cellulose et analogues, des lubrifiants tels que talc, .stéarate de magnésium et analogues et des agents de division tels que carboxyméthyl de calcium, talc et analogues.

  
 <EMI ID=95.1> 

  
rine selon l'invention, on choisit la dose et la fréquence de l'administration selon le degré de l'affection et les autres facteurs. On administre habituellement la préparation soit par voie

  
 <EMI ID=96.1> 

  
du composé de céphalosporine selon l'invention en 1 à 4 fois par jour pour un adulte.

  
L'invention a non seulement pour l'objet des composés représentés. par la formule (I) et leurs sels, décrits précédemment, et des procédés pour leur fabrication, qui seront décrits ci-après, nais également des composés intermédiaires représentés par les formules
(IIIb), (IV) et (V) et leurs sels, dont la description suit, ainsi qu'un procédé pour la fabrication du composé intermédiaire représenté par la formule (IIIa) et ses sels, lequel procédé sera décrit ci-après. 

  

 <EMI ID=97.1> 


  
ou leurs sels

  

 <EMI ID=98.1> 


  
ou leurs sels 

  

 <EMI ID=99.1> 


  
ou leurs sels 

  

 <EMI ID=100.1> 


  
ou leurs sels Dans les formules.de.composés intermédiaires, qui précèdent, la si-

  
 <EMI ID=101.1> 

  
 <EMI ID=102.1> 

  
cornue ci-après. 

  
Le procédé pour la préparation de ces composés selon l'invention est décrit ci-après. A titre d'exemple, ces composés peuvent être préparés par ladite méthode.

  
Bien.que les composés intermédiaires selon l'invention et leurs sels, possèdent en soi des propriétés bactéricides, il est avantageux de les convertir,en céphalosporines nouvelles représentés par la formule (I), comme il sera expliqué par les schémas qui suivent. 

  

 <EMI ID=103.1> 


  

 <EMI ID=104.1> 
 

  

 <EMI ID=105.1> 


  

 <EMI ID=106.1> 
 

  

 <EMI ID=107.1> 
 

  

 <EMI ID=108.1> 
 

  

 <EMI ID=109.1> 
 

  
 <EMI ID=110.1> 

  
inférieur comme défini pour B, Y représente

  

 <EMI ID=111.1> 


  
 <EMI ID=112.1> 

  
 <EMI ID=113.1> 

  
un groupe de formule

  

 <EMI ID=114.1> 


  
 <EMI ID=115.1> 

  
rents, représentent un atome d'hydrogène ou un reste organique qui ne participe pas à la réaction, ou un groupe de formule

  

 <EMI ID=116.1> 


  
 <EMI ID=117.1> 

  
représentent des atomes d'hydrogène ou des restes organiques qui ne participent à la réaction, R 17 représente un groupe acyloxy ou carbamoyloxy, substitué ou non.

  
Pour les composés représentés par les formules (II) et (III) et

  
 <EMI ID=118.1> 

  
par la formule

  

 <EMI ID=119.1> 


  
un groupe représenté par la formule

  

 <EMI ID=120.1> 


  
et un groupe représenté par la formule 
 <EMI ID=121.1> 
 <EMI ID=122.1> 

  
du groupe précédent : 

  

 <EMI ID=123.1> 


  
On peut utiliser, en tant. que restes organiques.ne participant à la

  
 <EMI ID=124.1> 

  
(2) restes alicycliques: . groupes cycloalkyle et cycloalkényle

  
(3) restes aromatiques: groupes aryle <EMI ID=125.1>  <EMI ID=126.1> 

  
(6) groupes acyles: ceux dérivés des.acides organiques carboxy- 

  
liques, tels que les acides carboxyliques aliphatiques, alicycliques,

  
alicycloaliphatiques, aliphatiques substitués

  
 <EMI ID=127.1> 

  
carboxyliques organiques dans lesquels un noyau aroma-  tique, un groupe aliphatique ou alicyclique est attaché au groupe carbonyle par un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre,les acides carboxyliques aromatiques, les acides carboxyliques hétérocycliques et analogues.

  
 <EMI ID=128.1> 

  
ncique, méthoxyacétique, méthylthioacétique, acrylique, crotonique et analogues. Comme acides carboxyliques aliphatiques on peut citer

  
 <EMI ID=129.1> 

  
citer pour les acides carboxyliques alicycloaliphatiques, les acides cyclopentane-acétique, cyclohexane acétique, cyclohexadiène acétique

  
^7 et autres.

  
On peut-utiliser comme-restes aromatiques dans les-acides mentionnés ci-devant, des groupes aryle déjà mentionnés précédemment et r

  
 <EMI ID=130.1> 

  
précédemment. 

  
Les groupes individuels constituant ces acides carboxyliques peuvent être substitués par des substituants tels que halogène, hydroxyle,

  
 <EMI ID=131.1> 

  
tégé, carboxyle, carboxyle protégé ou analogues..

  
Comme groupe de protection pour-les groupes asino, hydroxyle et

  
 <EMI ID=132.1> 

  
 <EMI ID=133.1> 

  
xyle, comprennent, par exemple, les composés suivants :
(a) esters: on peut utiliser ceux appliqués dans les domaines de la pénicilline et de la céphalosporine, comprenant spécifiquement

  
 <EMI ID=134.1> 
(b) anhydrides du groupe carboxyle avec N-hydroxysuccinimide, N-hy- <EMI ID=135.1>  zole substitué en position 4,triazolopyridone et analogues.

  
 <EMI ID=136.1> 

  
 <EMI ID=137.1> 

  
yloxy, naphtoyloxy et analogues et les groupes carbamoyloxy. Ils peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants tels que halogène,.nitro, alkyle, alkoxy,alkylthio, acyloxy, acylamino, hydroxyle, carboxyle, sulfamoyle,carbamoyle, carboalkoxycarbamoyle, aroyl-

  
 <EMI ID=138.1> 

  
 <EMI ID=139.1> 

  
tiennes pour le R 17 peuvent être protégés au moyen de groupes de protection usuels, tels que mentionnés à propos du R<2>. 

  
 <EMI ID=140.1> 

  
mule (I) peuvent être utilisés. 

  
L'invention s'étend également à tous les isomères de composés inter-  nédiaires (p.ex. les isomères syn et anti, les tautomères, les iso-  mères optiques et analogues), aussi bien qu'à leurs mélanges, leurs  formes cristallines et leurs hydrates.  Ci-après suit une description du procédé pour la préparation de. 

  
 <EMI ID=141.1> 

  
sur le schéma de réaction précédent. 

  
(1) Par suite de la réaction de conversion en position 3 selon

  
 <EMI ID=142.1> 

  
réagir l'acide céphalosporanique représenté par la formule (II) ou  son dérivé sur le groupe carboxyle ou son sel avec un hydrocar-  bure aromatique substitué ou .non, un composé nitrile substitué ou non, un composé hétérocyclique aromatique substitué ou non, ouun triazole ou tétrazole qui peuvent être substitués au niveau des atones de carbone du cycle, dans un solvant organique en présence d'un acide ou d'un  composé complexe acide et ensuite en éliminant, si souhaitable, le groupe de protection et en ajoutant un agent de protection du  groupe carboxyle ou en transformant le groupe carboxyle en un sel. On peut, si nécessaire, éliminer le substituant sur le groupe  7-amino par une méthode conventionnelle pour obtenir un composé

  
 <EMI ID=143.1> 

  
Selon ce procédé de préparation, le composé représenté par la formule (II), son dérivé du groupe carboxyle ou son sel peut réagir avec un hydrocarbure aromatique, substitué ou non, pour donner un

  
 <EMI ID=144.1> 

  
groupe hydrocarbure aromatique correspondant, ou de façon similaire, il peut réagir avec un composé nitrile, substitué ou non, pour donner un composé de la formule (III) ou son sel, dans lequel R<2> est le groupe acylamino correspondant, soit il peut réagir avec un composé aromatique hétérocyclique, substitué ou non, pour donner  <EMI ID=145.1> 

  
substitué ou non, et plus particulièrement un composé de. formule

  
 <EMI ID=146.1> 

  
ment à l'échelle industrielle et on obtient un produit de grande  pureté et avec un haut rendement. 

  
On peut.utiliser, comme hydrocarbure aromatique substitua ou.non qui est l'un des reactifs dans cette réaction, 

  
 <EMI ID=147.1> 

  
 <EMI ID=148.1> 

  
nitrile, substitué ou non, on peut utiliser celui qui correspond - 

  
 <EMI ID=149.1> 

  
substitué ou non, on peut utiliser celui qui correspond au groupe

  
 <EMI ID=150.1> 

  
 <EMI ID=151.1> 

  
En tant que triazole ou tétrazole pouvant être substitués au niveau des atones carbone du cycle, on peut utiliser ceux qui correspondent au groupe

  
 <EMI ID=152.1> 

  
 <EMI ID=153.1> 

  
lange peuvent être utilisés comme réactifs.

  

 <EMI ID=154.1> 
 

  
 <EMI ID=155.1> 

  
identiques on différents. 

  
 <EMI ID=156.1> 

  
sique ou acide. Leur forme peut être la mine que celle mentionnée 

  
 <EMI ID=157.1> 

  
posé représenté par la formule (1). Le sel du composé représenté par la formule (il) peut être isolé au préalable et utilisé en-

  
 <EMI ID=158.1> 

  
Comme composés acides ou complexes acides conviennent des acides

  
 <EMI ID=159.1> 

  
 <EMI ID=160.1> 

  
 <EMI ID=161.1> 

  
 <EMI ID=162.1> 

  
 <EMI ID=163.1> 

  
 <EMI ID=164.1> 

  
trifluorure de bore avec des dialkyl éthers tels que diéthyl éther  di-n-propyl éther, di-n-butyl éther et analogues; des mélanges avec des esters carboxyliques tels que éthyl formate, éthyl acé-

  
 <EMI ID=165.1> 

  
 <EMI ID=166.1> 

  
xyliques organiques tels que.acide formique, acétique, trifluoroacétique, dichloroacé tique, propionique.et analogues; des cétones telles que acétone, méthyl éthyl cétone, méthyl isobutyl cétone et  analogues; des éthers tels que diéthyl éther, diisopropyl éther,

  
 <EMI ID=167.1> 

  
 <EMI ID=168.1>   <EMI ID=169.1> 

  
logues. Ces solvants auvent être employée Boule ou en mélanges.

  
 <EMI ID=170.1> 

  
ce" acides et les acides de Lads. La quantité de acide ou de Composé complexe utilisée est d'un mole par mole du. composé représenté par

  
 <EMI ID=171.1> 

  
peut varier selon. les conditions. Il est recommandé d'utiliser. l'acide ou le composé complexe d'acide en proportion de 2-10 moles par mole du composé. Lorsqu'on utilise le composé complexe d'acide,

  
 <EMI ID=172.1> 

  
ser ,un mélange de deux ou plus composés complexes.

  
 <EMI ID=173.1> 

  
posé hétérocyclique aromatique ou de triasole ou tétrazole à uti-  liser comme réactif est de 1 mole ou plus par mole du composé repré- . sente par la-formule (II) ou son dérivé ou son sel. Il est recomman-

  
 <EMI ID=174.1> 

  
 <EMI ID=175.1> 

  
et la durée de la réaction est- de- plusieurs minutés - A des di-  zaines d'heures. En présence d'eau dans le milieu de réaction, il est à craindre que des.réactions secondaires indésirables, telles que la lactonisation du produit de départ.et la cassure du cycle de

  
 <EMI ID=176.1> 

  
anhydre. Pour réaliser cette condition, or.. peut ajouter au milieu de.réaction un agent déshydratant tel qu'un composé de phospho-

  
 <EMI ID=177.1> 

  
chlorure de phosphore,.trichlorure de phosphore, oxychlorure de

  
 <EMI ID=178.1> 

  
analogue; un anhydride d'acide, p.ex. anhydride -acétique, anhydride tri fluvroac étique ou analogue; un agent dessicatif inorganique, p.ex.  sulfate de magnésium anhydre, chlorure de calcium anhydre; tamis  moléculaire, carbure de calcium ou analogue; et autres.

  
Si on utilise comme composé de départ un dérivé du composé salon

  
 <EMI ID=179.1> 

  
fois, selon le traitement appliqué après la réaction, obtenir un  <EMI ID=180.1> 

  
 <EMI ID=181.1> 

  
 <EMI ID=182.1>  <EMI ID=183.1>  <EMI ID=184.1> 

  
 <EMI ID=185.1> 

  
xyle, le composé désiré peut être obtenu en protégeant d'abord

  
ces groupes à l'aide du groupe protecteur mentionne ci-dessus avant

  
 <EMI ID=186.1> 

  
attaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphème par  l'intermédiaire d'une liaison carbone-carbone, on peut mettre en

  
oeuvre, en application de la réaction de conversion de la position 3 

  
mentionnée ci-dessus, un procédé connu selon lequel une pénicilline, 

  
 <EMI ID=187.1> 

  
pour provoquer l'ouverture du cycle et enfin à une série de réactions  pour former le cycle dihydrothiadine (à savoir* le squelette céphalos- 

  
 <EMI ID=188.1> 

  
J.M.C., 20, 1081 (1977). ; ibid., 20, 1086 (1977)].. 

  
Lorsqu'on obtient un composé de la formule (III), où B est un atome d'hydrogène, il peut-être converti en un composé-de formule (III)

  
 <EMI ID=189.1> 

  
Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japon, vol. 35, 568-574-
1977)). 

  
(2) Les réactions d'acylation selon les schémas 1 à 4 peuvent être effectuées toutes .de la même façon. Le composé représenté par la formule- (III) ou son sel est mis.en réaction avec un composé représenté par la formule (VI),- (VII), (IX), (XIIi ou (XIII) ou un dérivé réactif.pour obtenir un composé représenté par la formule

  
 <EMI ID=190.1> 

  
En tant que dérivés réactifs de composés représentés par les formules-(VI), . (VII), (IX),. (XII) et (XIII), on peut citer les halogénures d'acide, anhydrides d'acide, anhydride d'acide mixtes,  amides d'acide réactifs, esters réactifs et des dérivés réactifs for-  més entre le réactif Vilsmeier et le composé représenté par la

  
 <EMI ID=191.1> 

  
d'acide mixtes, on peut employer des anhydrides d'acide mixtes

  
 <EMI ID=192.1> 

  
butyl.carbonate et, analogue; des anhydrides d'acide mixtes avec

  
des acides inférieurs alkanoiques, éventuellement substitués par

  
un halogène tels que l'acide pivalique, trichloroacétique ou analogues.

  
Comme amide d'acide réactif, on peut utiliser, p.ex. N-acylsaccha-  rine, N-acylimidazole, N-acylsulfonamide, N-acylbenzoylamide, N,N'-

  
 <EMI ID=193.1> 

  
utiliser des esters cyanométhyle; phényle substitués, benzyle substitués, thiényle substitués et analogues.

  
 <EMI ID=194.1> 

  
ser un produit de la réaction d'un amide d'acide tel que diméthylformamide, N,N-diméthylacétamide ou analogues avec un agent d'halogénation tel que phosgène, chlorure de thionyle, trichlorure de phosphore, tribromure de phosphore, oxychlorure de phosphore, oxybromure de phosphore, pentachlorure de phosphore, trichlorométhyl chloroformate, chlorure d'oxalyle et analogues..

  
Lorsque. le composé de formule (VI), (VII), (IX), (XII) ou (XIII)

  
est utilisé à l'état d'acide libre ou de sel, on utilise un agent approprié de condensation. Comme tel,.on peut utiliser des carbodi-

  
 <EMI ID=195.1> 

  
acétylène et analogue, 2-halogénopyridinium (sel de) tel que le

  
iodure de 2-chloropyridinium méthyle,iodure de 2-fluoropyridinium

  
méthyle et analogues.

  
Ces.réactions d'acylation sont habituellement effectuées dans un

  
solvant approprié en présence ou en absence d'une base. Comme sol- 

  
vant, on emploie souvent des hydrocarbures halogénés tels que chlo-  roforme, dichlorure de méthylène et analogue, des éthers tels que

  
 <EMI ID=196.1> 

  
acétamide, acétone, eau et leurs mélanges. La base utilisée comprend des bases inorganiques tels.que hydroxydes alcalins, carbonates alcalins ou bicarbonates alcalins, acétates alcalins et analogues, 

  
 <EMI ID=197.1> 

  
 <EMI ID=198.1> 

  
^2. 

  
lutidine, collidine et analogue, des. amines secondaires telles que  dicyclohexylamine, diéthylamine et analogue.

  
La. quantité du composé représenté par la formule (VI), (VII), (IX), ([pound]Il) ou (XIII) ou son dérivé réactif utilisée dans la réaction d'acylation selon les schémas 1 à 4 est habituellement de 1 mole à plusieurs moles par mole de composé selon la formule (III) ou son sel.

  
 <EMI ID=199.1> 

  
dure de 10 minutes à 48 heures. 

  
Au cours de la réaction d'acylation selon le schéma 3, où A est

  
 <EMI ID=200.1> 

  
 <EMI ID=201.1> 

  
du.dicétène et d'un halogène selon la méthode publiée dans le Journal, of the Chemical Society, 97, 1987,(1910) et ensuite en. faisant réagir le produit de la réaction avec un composé de la formule (III) ou son sel.

  
 <EMI ID=202.1> 

  
 <EMI ID=203.1> 

  
un groupe protecteur de carboxyle, ce composé peut être converti de manière usuelle en composé correspondant ou son sel, dans lequel

  
 <EMI ID=204.1> 

  
R est un.atome d'hydrogène; lorsque c'est un composé de formule

  
 <EMI ID=205.1> 

  
composé peut être converti de manière usuelle en le composé correspondant ou son sel, dans lequel R est un groupe protecteur de carboxyle ;lorsque c'est un sel de formule (I), (IV), (V), (VIII) ou (X), ce composé

  
peut être converti en composé correspondant libre de manière usu-  elle.

  
Lorsque, au cours de ces réactions d'acylation, il existe parmi les

  
 <EMI ID=206.1> 

  
 <EMI ID=207.1> 

  
et il peut être éliminé à la fin de la réaction. 

  
 <EMI ID=208.1> 

  
sels ainsi obtenus peuvent être séparés de façon conventionnelle. 

  
 <EMI ID=209.1> 

  
 <EMI ID=210.1> 

  
il peut subir une réaction de nitrosation décrite ciaprès ( et éventuellement une réaction ultérieure d'alkylation)

  
pour convertir A en

  

 <EMI ID=211.1> 


  
et puis procéder à la réaction de la &#65533;v

  
 <EMI ID=212.1> 

  
La réaction de.nitrosation peut s'effectuer de la façon suivante:

  
 <EMI ID=213.1> 

  
son. sel avec un agent de nitrosation pour le convertir en composé représenté par la formule (VII) ou son sel est habituellement effectuée en milieu solvant. On emploie des solvants qui ne nuisent pas au déroulement de la réaction, tels que eau, acide acétique, benzène, méthanol, éthanol, tétrahydrofurane et analogue.  Comme agent de nitrosation; on utilise de préférence l'acide nitrique et ses dérivés tels que halogénures de nitrosyle (chlo-. rure, bromure , p.ex.), lee nitrites de métal alcalin (de sodium, de potassium, p.ex.), nitrites d'alkyle ( de butyle, de pentyle p.ex.). Lorsqu'un sel d'acide nitreux est utilisé comme agent de nitrosation, la réaction est de préférence effectuée en présence d'un acide inorganique ou organique tels que acide chlorhydrique, sulfurique, fornique, acétique ou analogue.

   Lorsqu'un ester d'acide -nitreux est utilisé comme agent de nitrosation, il est possible d'effectuer la réaction en présence d'une base forte telle que alcoolate de métal alcalin. Bien que la température de réaction  n'est pas critique, il est préférable d'effectuer la réaction en  refroidissant ou à température ambiante. On peut obtenir par une méthode conventionnelle des sels de composés représentés par la formule (X), dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène. Ces sels peuvent être les mêmes que ceux mentionnés à propos des sels de composés selon la formule (I). On peut séparer par la méthode  usuelle, ainsi que purifier, les composés ainsi obtenus conformes

  
 <EMI ID=214.1> 

  
leurs sels. On peut aussi les utiliser comme composé de départ pour la réaction suivante, sans les séparer.

  
(4) Après la réaction de nitrosation décrite ci-dessus, on

  
 <EMI ID=215.1> 

  
 <EMI ID=216.1> 

  
La réaction.d'alkylation s'effectue selon une méthode normale. Par exemple, elle- peut être terminée dans un intervalle de plusieurs minutes à plusieurs heures dans la plupart de cas , si

  
 <EMI ID=217.1> 

  
;empérature approchant la température ambiante. On peut utiliser l'importe quel solvant qui ne retarde pas la. réaction, p.ex.

  
 <EMI ID=218.1>   <EMI ID=219.1> 

  
 <EMI ID=220.1> 

  
On peut obtenir-aisément des sels du composé représente par la for-

  
 <EMI ID=221.1> 

  
usuelle.Ces sels sont les mêmes que les sels mentionnés à propos  des sels du composé représenté par la formule CI).. On peut séparer et purifier de manière connue les composés ainsi obtenus de

  
 <EMI ID=222.1> 

  
également possible de les utiliser comme produits de départ pour 

  
la réaction suivante, sans les séparer. 

  
 <EMI ID=223.1> 

  
s'obtient. en faisant réagir le composé selon la formule (X) ou

  
son sel avec un agent d'halogénation selon le schéma 2. Comme

  
agent d'halogénation,.on peut utiliser des halogènes tels que chlore, 

  
 <EMI ID=224.1> 

  
nimide ou analogue ; des complexes halogène-pyridine tels que per-  bromure hydrobromure de pyridinium ou analogues. La quantité d'agent d'ha-

  
 <EMI ID=225.1> 

  
minium, trifluorure de bore, tétrachlorure de titane ou analogue. Comme solvant, tout Boivent peut être employélorsqu'il ne nuit pas

  
 <EMI ID=226.1> 

  
chlorure de méthylène,-benzène ou analogue, seuls ou en mélange de deux ou plusieurs. La réaction s'effectue, soit en refroidissant,, soit à température élevée en un intervalle allant de 10 minutes à 24 heures.

  
 <EMI ID=227.1> 

  
réagir un composé représenté par la formule (V) ou son avec   <EMI ID=228.1> 

  
 <EMI ID=229.1> 

  
comme mentionné précédemment. La réaction s'effectue normalement  dans un solvant tel que eau, un alcool ou analogue . ou dans des.

  
 <EMI ID=230.1> 

  
se selon la,formule (XIV), on effectue la réaction de préférence

  
en présence d'une base.comprenant une base inorganique telle que hydro-

  
 <EMI ID=231.1> 

  
calcium, par exemple), phosphate de métal alcalino-terreux (de magnésium ou de calcium, par exemple) et phosphate acide de métal alcalin tel que phos-

  
 <EMI ID=232.1> 

  
telle qu'acétate de métal alcalin.,de sodium, ou de potassium par exemple, une. ,

  
 <EMI ID=233.1> 

  
(7) La fermeture du cycle selon les schémas 2 et 3 peut s'effec-  tuer en principe de la même façon. Ainsi, un composé représenté par 

  
la formule (IV), qui comprend (IVa), ou son sel réagit avec une thioformamide ou thiourée représenté par la formule (XI) pour obtenir un'composé représenté par la formule (la) ou (Ib) respectivement ou son sel. La réaction s'effectue en milieu solvant qui ne retarde

  
 <EMI ID=234.1> 

  
 <EMI ID=235.1> 

  
telle addition régularise parfois le déroulement de la réaction sans pro- 

  
 <EMI ID=236.1> 

  
niques ou organiques telles que hydroxydes de métaux alcaline, car- 

  
 <EMI ID=237.1> 

  
diméthylaniline et analogue. La réaction s'effectue normalement

  
 <EMI ID=238.1> 

  
 <EMI ID=239.1> 

  
représenté par la formule (XI) par équivalent du composé de la for-

  
 <EMI ID=240.1> 

  
ment de 1 à 48 heures, de préférence 1 à 10 heures. En outre, les 

  
 <EMI ID=241.1>  

  
 <EMI ID=242.1>  <EMI ID=243.1> 

  
 <EMI ID=244.1> 

  
miné après la .réaction. On peut séparer et purifier les composée 

  
 <EMI ID=245.1> 

  
 <EMI ID=246.1> 

  
 <EMI ID=247.1> 

  
 <EMI ID=248.1> 

  
composé représenté par la formule (Id) dans un solvant inerte tel 

  
 <EMI ID=249.1> 

  
acétamide, acétonitrile, méthanol, éthanol on leur mélange -

  
On ajoute à la solution résultante un composa représenté par la . 

  
 <EMI ID=250.1> 

  
réaction et puis. on fait réagir un agent d'halogénation. L'alcool inférieur est utilisé_en.excès et la quantité du composé (XV) est

  
 <EMI ID=251.1> 

  
 <EMI ID=252.1> 

  
 <EMI ID=253.1> 

  
acidifiant le milieu réactionnel. 

  
L'agent d'halogénation-utilisé est connu comme source d'atomes positifs 

  
 <EMI ID=254.1> 

  
 <EMI ID=255.1> 

  
quantité utilisée doit être suffisante pour fournir une quantité d'halogène positif équivalente à celle du composé (Id).

  
 <EMI ID=256.1>  

  
 <EMI ID=257.1> 

  
L'invention sera expliquée plus en détail à la. lumière des exemples de référence et ceux de préparation, donnés à titre d'illustration et qui ne limitent pas la portée de l'invention. 

  
Exemple de référence 1. 

  
 <EMI ID=258.1> 

  
bore-diéthyl éther pour former une solution, après quoi on a fait-réagir la solutionna la température ambiante pendant .5 -,heures. A la fin de la . réaction, on a éliminé le solvant par distillation à pression ré-

  
 <EMI ID=259.1> 

  
 <EMI ID=260.1> 

  
moyen d'ammoniaque à 28% en poids avec refroidissement à la glace. Les cristaux déposés ont été recueillis par filtration, lavés successive-

  
 <EMI ID=261.1> 

  
 <EMI ID=262.1>  

  
 <EMI ID=263.1> 

  

 <EMI ID=264.1> 


  
(2) On a mis en suspension dans 30 ml de méthanol 2,71 g d'acide 

  
 <EMI ID=265.1> 

  
(l)et on a additionné la suspension de 1,90 g d'acide monohydrate  de p-toluènesulfonique pour former une. solution. Ensuite, on a ajouté lentement à la solution à température ambiante 4 g de diphé-

  
 <EMI ID=266.1> 

  
rature pendant 30 minutes. A la fin de la réaction, le solvant a

  
été éliminé par distillation à pression réduite et le résidu ainsi

  
 <EMI ID=267.1> 

  
d'acétate d'éthyle, tandis que le pH a été ajusté au moyen de carbonate acide de sodium à la valeur de 7.0. Les.cristaux déposés ont été filtrés, lavés soigneusement à l'eau et séchés pour obtenir 2,84 g (rendement de 65%) de diphénylméthyl 7-amino-3-acétamido-

  
 <EMI ID=268.1> 

  

 <EMI ID=269.1> 


  
Exemple de référence 2 .

  
On a effectué des réactions et des traitements comme dans l'exem- 

  
 <EMI ID=270.1> 

  
acétique comme solvant. On a obtenu des produits figurant au tableau 4. 

  

 <EMI ID=271.1> 


  

 <EMI ID=272.1> 
 

  

 <EMI ID=273.1> 


  

 <EMI ID=274.1> 
 

  

 <EMI ID=275.1> 


  

 <EMI ID=276.1> 


  

 <EMI ID=277.1> 
 

  
 <EMI ID=278.1> 

  

 <EMI ID=279.1> 


  
Tableau .5

  

 <EMI ID=280.1> 


  
Exespicl 

  
 <EMI ID=281.1> 

  
tétrazole. Le mélange a été laissé pendant 17 heures à la température ambiante. A la fin de la réaction, le mélange réactionnel

  
 <EMI ID=282.1> 

  
 <EMI ID=283.1> 

  
 <EMI ID=284.1> 

  
 <EMI ID=285.1> 

  
 <EMI ID=286.1>   <EMI ID=287.1> 

  
 <EMI ID=288.1> 

  

 <EMI ID=289.1> 


  

 <EMI ID=290.1> 
 

  
 <EMI ID=291.1> 

  

 <EMI ID=292.1> 

FI" 

  
 <EMI ID=293.1> 

  

 <EMI ID=294.1> 

Exemple 2. 

  
 <EMI ID=295.1> 

  
et 7,1 de complexe trifluorure de bore-éther diéthyl et on a ajou-

  
 <EMI ID=296.1> 

  
lange pendant 7 heures à la température ambiante. A la fin de la  réaction, le solvant a été éliminé par. distillation à pression réduite  <EMI ID=297.1> 

  

 <EMI ID=298.1> 


  
 <EMI ID=299.1> 

  
obtenir des résultats figurent au tableau 6. Par la suite, les

  
 <EMI ID=300.1> 

  
 <EMI ID=301.1> 

  
obtenir les esters et acides carboxyli&#65533;ues figurant au tableau 7. 

  

 <EMI ID=302.1> 


  

 <EMI ID=303.1> 
 

  

 <EMI ID=304.1> 


  

 <EMI ID=305.1> 
 

  

 <EMI ID=306.1> 


  

 <EMI ID=307.1> 


  

 <EMI ID=308.1> 
 

  

 <EMI ID=309.1> 


  

 <EMI ID=310.1> 
 

  

 <EMI ID=311.1> 


  

 <EMI ID=312.1> 
 

  

 <EMI ID=313.1> 


  

 <EMI ID=314.1> 
 

  

 <EMI ID=315.1> 


  

 <EMI ID=316.1> 
 

  

 <EMI ID=317.1> 


  

 <EMI ID=318.1> 
 

  

 <EMI ID=319.1> 


  

 <EMI ID=320.1> 
 

  

 <EMI ID=321.1> 


  

 <EMI ID=322.1> 
 

  

 <EMI ID=323.1> 


  

 <EMI ID=324.1> 
 

  

 <EMI ID=325.1> 


  

 <EMI ID=326.1> 
 

  

 <EMI ID=327.1> 


  

 <EMI ID=328.1> 


  

 <EMI ID=329.1> 
 

  
 <EMI ID=330.1>  

  

 <EMI ID=331.1> 


  

 <EMI ID=332.1> 
 

  

 <EMI ID=333.1> 


  

 <EMI ID=334.1> 
 

  

 <EMI ID=335.1> 


  

 <EMI ID=336.1> 
 

  

 <EMI ID=337.1> 


  

 <EMI ID=338.1> 
 

  

 <EMI ID=339.1> 


  

 <EMI ID=340.1> 
 

  

 <EMI ID=341.1> 


  

 <EMI ID=342.1> 
 

  

 <EMI ID=343.1> 


  

 <EMI ID=344.1> 


  

 <EMI ID=345.1> 
 

  
 <EMI ID=346.1>  tableau 10. 
 <EMI ID=347.1> 
 <EMI ID=348.1> 
 
 <EMI ID=349.1> 
 <EMI ID=350.1> 
 <EMI ID=351.1> 
  <EMI ID=352.1> 

  
 <EMI ID=353.1> 

  
^conditions spécifiées dans le tableau 11 pour obtenir des résultats figurant également à ce tableau. 

  

 <EMI ID=354.1> 


  

 <EMI ID=355.1> 
 

  

 <EMI ID=356.1> 


  

 <EMI ID=357.1> 


  

 <EMI ID=358.1> 
 

  
 <EMI ID=359.1> 

  
La même réaction et le même traitement que dans l'exemple 2 ont été répétés, à l'exception du fait que 7-ACA a été' Remplacé par les composés- de départ spécifiés au tableau 12 pour obtenir des produits figurant au même tableau.

  
Tableau 12 

  

 <EMI ID=360.1> 


  
 <EMI ID=361.1> 

  
(1) On a dissous dans 40 ml de chlorure de méthylène anhydre

  
 <EMI ID=362.1> 

  
tique, puis 1,06 g de N-méthylmorpholine a été ajouté à la solution, après quoi le mélange a été refroidi à -35[deg.]C. Ensuite.,

  
1,12 g de chlorocarbonate d'éthyle a été ajouté et on a laissé réa-

  
 <EMI ID=363.1> 

  
 <EMI ID=364.1> 

  
 <EMI ID=365.1> 

  
 <EMI ID=366.1> 

  
sidu obtenu a été dissous dans un mélange de 40 ni d'acétate d'éthyle  <EMI ID=367.1>  <EMI ID=368.1> 

  
 <EMI ID=369.1> 

  

 <EMI ID=370.1> 


  
 <EMI ID=371.1> 

  
 <EMI ID=372.1> 

  
ré par distillation à pression réduite et le résidu a été dissous

  
 <EMI ID=373.1> 

  
 <EMI ID=374.1>  pendant 30 minutas. Ensuite, 1* solvant * été dilatai par distillation

  
 <EMI ID=375.1> 

  
 <EMI ID=376.1> 

  
 <EMI ID=377.1> 

  
 <EMI ID=378.1> 

  
refroidissement à la glace. La couche organise a été séparée,. puis

  
 <EMI ID=379.1> 

  
éliminé par distillation par pression réduite. De l'éther diétbylique a  été ajouté au résidu et les cristaux précipités ont été collectes par filtration, bien lavés avec de l'éther diéthylique puis séchés, ce qui 

  
 <EMI ID=380.1> 

  
 <EMI ID=381.1> 

  
Les propriétés physiques (IR et RMN) de ce composé étaient identiques 

  
à celles du composé obtenu ci-dessus. 

  
 <EMI ID=382.1> 

  

 <EMI ID=383.1> 


  
 <EMI ID=384.1> 
 <EMI ID=385.1> 
 
 <EMI ID=386.1> 
 <EMI ID=387.1> 

  

 <EMI ID=388.1> 


  
 <EMI ID=389.1>  <EMI ID=390.1> 

  
refroidissenent.On a. laissé le mélange réagir pendant 40 minutes à 5-10[deg.]C jusqu'à obtention d'une solution homogène. La solution a été versée

  
 <EMI ID=391.1> 

  
 <EMI ID=392.1>  distillation à pression réduite, on a additionné ,le résidu pour

  
 <EMI ID=393.1> 

  
a été réglé à 7,5 par addition du carbonate acide '. de sodium avec refroidissement. La couche aqueuse a été séparée et mélangée avec 40 ml d'acétate d'éthyle, tandis que le pH a été réglé à 2,0 par. addition d'acide chlorhydrique 2N en refroidissant.

  
 <EMI ID=394.1> 

  
et séchée au sulfate anhydre de magnésium. Le solvant a-été sé-

  
 <EMI ID=395.1> 

  
 <EMI ID=396.1> 

  
xylique, dont le point de fusion est de 138-142[deg.]C (décomp.)

  
 <EMI ID=397.1> 

  

 <EMI ID=398.1> 


  
(2) On a dissout dans 25 ml d'acide trifluoroacétique et 8 ml

  
 <EMI ID=399.1> 

  
gir la solution pendant 30 minutes à la température ambiante.

  
A la fin de la réaction, le solvant a été séparé par distillation à pression réduite et on a ajouté au résidu de l'éther diéthylique,les cristaux formés ont été filtres, lavés au diéthyl éther et séchss

  
 <EMI ID=400.1> 

  
 <EMI ID=401.1>   <EMI ID=402.1> 

  
 <EMI ID=403.1> 

  
Les propriétés physiques (IR et RMN) de ce produit sont identiques avec celles du produit obtenu selon l'exemple. 8 -(2).

Exemple 10.

  
 <EMI ID=404.1> 

  
 <EMI ID=405.1> 

  
 <EMI ID=406.1> 

  
on a laissé réagir le mélange résultant pendant 30 minutes entre <EMI ID=407.1>  <EMI ID=408.1> 

  
 <EMI ID=409.1> 

  
silyDacétamide, en refroidissant. La réaction a été effectuée à la température ambiante pendant 1 heure, après quoi le mélange a été

  
 <EMI ID=410.1> 

  
chlorure acide préparée précédemment dans le mélange en suspension. Vers la fin de l'addition, la température a été montée lentement et. la réaction s'est.

  
 <EMI ID=411.1> 

  
solvant a été séparé par distillation à pression réduite et le résidu a été dissous dans 30 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau, après cela la couche organique a été séparée, lavée avec 20 mld'eau, puis 20 ml de solution saturée de chlorure de sodium et séchée au moyen de sulfate anhydre de magnésium. Le solvant a été séparé par distillation à pression réduite. On a additionné le résidu de diéthyl éther et on a filtré les cristaux formés, qui ont été lavés

  
 <EMI ID=412.1> 

  
 <EMI ID=413.1> 

  
 <EMI ID=414.1>  

  
 <EMI ID=415.1> 

  
 <EMI ID=416.1> 

  
2 heures à la température ambiante. A la fin de la réaction, 

  
 <EMI ID=417.1> 

  
par addition de bicarbonate de sodium en refroidissant. Le précipité résultant a été filtré, lavé successivement à l'eau, à l'acétone

  
 <EMI ID=418.1> 

  
 <EMI ID=419.1> 

  
 <EMI ID=420.1> 

  
 <EMI ID=421.1> 

  

 <EMI ID=422.1> 


  
 <EMI ID=423.1> 

  
place de thiourée : 

  
 <EMI ID=424.1> 

  
 <EMI ID=425.1> 

  
 <EMI ID=426.1> 

Exemple 11.

  
En faisant réagir des composés de départ présentés au tableau 13

  
 <EMI ID=427.1> 

  
 <EMI ID=428.1>  

  

 <EMI ID=429.1> 


  

 <EMI ID=430.1> 
 

  

 <EMI ID=431.1> 


  

 <EMI ID=432.1> 
 

  

 <EMI ID=433.1> 


  

 <EMI ID=434.1> 
 

  

 <EMI ID=435.1> 


  

 <EMI ID=436.1> 
 

  

 <EMI ID=437.1> 


  

 <EMI ID=438.1> 
 

  

 <EMI ID=439.1> 


  

 <EMI ID=440.1> 
 

  

 <EMI ID=441.1> 


  

 <EMI ID=442.1> 
 

  

 <EMI ID=443.1> 


  

 <EMI ID=444.1> 
 

  

 <EMI ID=445.1> 


  

 <EMI ID=446.1> 
 

  

 <EMI ID=447.1> 


  

 <EMI ID=448.1> 
 

  

 <EMI ID=449.1> 


  

 <EMI ID=450.1> 
 

  

 <EMI ID=451.1> 


  

 <EMI ID=452.1> 
 

  

 <EMI ID=453.1> 


  

 <EMI ID=454.1> 
 

  

 <EMI ID=455.1> 


  

 <EMI ID=456.1> 
 

  

 <EMI ID=457.1> 


  

 <EMI ID=458.1> 
 

  

 <EMI ID=459.1> 


  

 <EMI ID=460.1> 
 

  
 <EMI ID=461.1> 

  
 <EMI ID=462.1> 

  
 <EMI ID=463.1> 

  
de dicétène dans 20 ml de chlorure anhydre de méthylène et on a effec-

  
 <EMI ID=464.1> 

  
goutte à goutte le mélange dans une solution de 4,62 g de diphényl-méthyl

  
 <EMI ID=465.1> 

  
 <EMI ID=466.1> 

  
On a laissé réagir le mélange à -30[deg.]C à -20[deg.]C pendant 30 minu-

  
 <EMI ID=467.1> 

  
réaction, on sépare le solvant par distillation à pression réduite, on dissout le résidu dans 60 ml d'acétate d'éthyle et 60 ml d'eau, on sépare la couche organique, on la lave successivement, avec

  
30 ml d'eau et 30 ml de solution. saturée de chlorure de sodium, on procède au séchage au moyen de sulfate anhydre dé magnésium et on sépare le solvant par distillation à pression réduite. On additionne le résidu de diéthyl éther et on filtre les cristaux formés pour 

  
 <EMI ID=468.1> 

  

 <EMI ID=469.1> 


  
 <EMI ID=470.1> 

  
ture ambiante pendant 2 heures. A la fin de la réaction, on a séparé le solvant par distillation, à pression réduite, le .résidu a été lavé au diéthyl éther, puis mélangé avec 100 ml d'acétate

  
 <EMI ID=471.1>  édition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium avec  refroidissement, ensuite on sépare la couche organique et on la sèche à l'aide de sulfate anhydre de magnésium. On a séparé lè solvant par distillation à pression réduite pour obtenir 5,9 g de

  
 <EMI ID=472.1> 

  
 <EMI ID=473.1> 

  
 <EMI ID=474.1> 

  
trifluoroacétique, ensuite on a laissé réagir le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. A la fin de la réaction, on

  
 <EMI ID=475.1> 

  
 <EMI ID=476.1> 

  

 <EMI ID=477.1> 

Exemple 13.

  
 <EMI ID=478.1> 

  
selon l'exemple 9-(1). Ensuite, on a additionné la solution en 

  
la refroidissant d' 1 g de triéthylamine' et de 2,9 g de pivaloyloxyméthyl iodure et on a laissé réagir le mélange pendant 30 minutes. A la fin de la réaction on a verse le mélange dans un solvant

  
 <EMI ID=479.1>   <EMI ID=480.1>  <EMI ID=481.1> 

  
 <EMI ID=482.1> 

  
 <EMI ID=483.1> 

  
le solvant par distillation à pression réduite, on a additionné le

  
 <EMI ID=484.1> 

  
addition de bicarbonate de sodium avec refroidissement. La couche

  
 <EMI ID=485.1> 

  
 <EMI ID=486.1> 

  
éther en agitant avec refroidissement à l'aide de la glace, . après quoi on obtient un précipita de poudre blanche. On le filtre, lave au diéthyl éther et recristallise à partir d'acétate d'éthyle 

  
 <EMI ID=487.1> 

  

 <EMI ID=488.1> 

-CONH-).

  
 <EMI ID=489.1> 

  
En faisant réagir les composés de départ énoncés aux tableaux

  
 <EMI ID=490.1> 

  
composés correspondants qui figurent aux tableaux 11 et 15. 

  

 <EMI ID=491.1> 


  

 <EMI ID=492.1> 
 

  

 <EMI ID=493.1> 


  

 <EMI ID=494.1> 
 

  

 <EMI ID=495.1> 


  

 <EMI ID=496.1> 
 

  

 <EMI ID=497.1> 


  

 <EMI ID=498.1> 


  

 <EMI ID=499.1> 
 

  

 <EMI ID=500.1> 


  

 <EMI ID=501.1> 
 

  

 <EMI ID=502.1> 


  

 <EMI ID=503.1> 
 

  
 <EMI ID=504.1> 

  
et on a laissé réagir la mélange, à la température ambiante pendant

  
 <EMI ID=505.1> 

  
On a laissé réagir le mélange pendant 20 minutes. A la fin de la

  
 <EMI ID=506.1> 

  
 <EMI ID=507.1> 

  
l'aide de bicarbonate de sodium, la couche organique a été séparée,

  
 <EMI ID=508.1> 

  
 <EMI ID=509.1> 

  
 <EMI ID=510.1> 

  
 <EMI ID=511.1> 

  

 <EMI ID=512.1> 


  
 <EMI ID=513.1> 

  
deux portions de 30 ml de diéthyl éther, 100 ml de diéthyl éther

  
 <EMI ID=514.1> 

  
 <EMI ID=515.1>   <EMI ID=516.1> 

  
 <EMI ID=517.1> 

  
 <EMI ID=518.1> 

  

 <EMI ID=519.1> 


  
 <EMI ID=520.1> 

  
 <EMI ID=521.1> 

  
 <EMI ID=522.1> 

  
 <EMI ID=523.1> 

  
 <EMI ID=524.1> 

  
 <EMI ID=525.1> 

  
de 2,43 g de N,N-diméthylaniline dans 50 ml de chlorure anhydre de méthylène. Après l'addition, la température a été légèrement  élevée et on a fait réagir le mélange à 0-5[deg.]C pendant 1 heure. A

  
 <EMI ID=526.1> 

  
 <EMI ID=527.1> 

  
d'éthyle et 50 ml d'eau. La couche organique a été séparée, lavée successivement à l'eau et à une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée au sulfate anhydre de magnésium, après quoi le solvant " été éliminé par distillation à pression réduite pour obtenir un produit visqueux. Le produit visqueux a été dissous  dans 15 ml de N,N-diméthylformamide. La solution a été additionnée  <EMI ID=528.1>  rature ambiante pendant 2 heures. A la fin de la réaction le

  
 <EMI ID=529.1>  

  
 <EMI ID=530.1> 

  
 <EMI ID=531.1> 

  
 <EMI ID=532.1> 

  
dans du diéthyl éther, ce qui a conduit au dépôt d'une poudre

  
blanche. on l'a filtrée, lavée soigneusement au diéthyl éther et 

  
 <EMI ID=533.1> 

  
identiques à celles du produit selon l'exemple 13.

Exemple 16. 

  
 <EMI ID=534.1> 

  
que dans l'exemple 9-(1), cnaobtenu le composé suivant : 

  
 <EMI ID=535.1> 

  
 <EMI ID=536.1> 

  
 <EMI ID=537.1> 

  

 <EMI ID=538.1> 


  
 <EMI ID=539.1> 

  
 <EMI ID=540.1> 

  
 <EMI ID=541.1>   <EMI ID=542.1> 

  
anhydre de magnésium et le solvant à été éliminé par distillation  à pression réduite. Le résidu a été additionna de diéthyl éther et les

  
 <EMI ID=543.1> 

  

 <EMI ID=544.1> 


  
 <EMI ID=545.1> 

  
 <EMI ID=546.1> 

  
 <EMI ID=547.1> 

  
 <EMI ID=548.1> 

  
 <EMI ID=549.1> 

  
 <EMI ID=550.1> 

  
 <EMI ID=551.1>  

  
 <EMI ID=552.1> 

  
RMN (dg-DMSO) ppm : 

  

 <EMI ID=553.1> 

Exemple 17.

  
(1) on a dissous dans 16 ml de N,N-diméthylacétamide 3,15 g

  
 <EMI ID=554.1> 

  
iminoacétique et on a ajouté goutte àgcutte à la solution 1,69 g d'oxychlorure de

  
 <EMI ID=555.1> 

  
dant 1,5 heure et on l'a versé goutte à goutte, dans me solution de 3, 16 g d'acide

  
 <EMI ID=556.1> 

  
de chlorure annydre de méthylène à la température de -30 à -20[deg.]C.

  
 <EMI ID=557.1> 

  
pendant 30 minutes et finalement à la tempérautre anbiante pendant
30 minutes. A la fin de- la réaction, le chlorure de méthylène a été éliminé par distillation à pression réduite et le résidu introduit dans un solvant mixte de 80 ml d'eau et de 100 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique a été séparée, on lui a ajouté 80 ml d'eau et le pH a été réglé à 7,0 par du bicarbonate de sodium. La couche aqueuse a été séparée, 80 ml d'acétate d'éthyle lui a été ajouté et le pH a été réglé à 1,5 par de l'acide chlorhydrique 2N avec refroidissement.- La couche organique a été séparée, lavée successivement avec 50 ml d'eau et 50 ml de solution saturée de chlorure de sodium_ et séchée au sulfate anhydre de magnésium, après quoi le solvant a été éliminé par. distillation à pression

  
 <EMI ID=558.1> 

  
 <EMI ID=559.1>   <EMI ID=560.1> 

  
 <EMI ID=561.1> 

  
(décomp.).

  
 <EMI ID=562.1> 
 <EMI ID=563.1> 
 <EMI ID=564.1> 
(2) On a dissous dans 30 ml d'acide trifluoroacétique 5,62 g

  
 <EMI ID=565.1> 

  
effectuée à la température ambiante après 30 minutes. A la fin de

  
la réaction on a éliminé le solvant par distillation à pression 

  
 <EMI ID=566.1> 

  
RMN(d6-DMSO) ppm :

  
 <EMI ID=567.1> 
 <EMI ID=568.1> 
  <EMI ID=569.1> 

Exemple 18.

  
(1) On a dissout dans 40 ml de chlorure anhydre de méthylène

  
 <EMI ID=570.1> 

  
pholine, après quoi on a refroidi le mélange à -35[deg.]C. Ensuite, on a additionné le mélange de 1,12 g de chlorocarbonate d'éthyle et on l'a fait réagir à -35[deg.]C à -25[deg.]C pendant 1,5 heure. Après 

  
 <EMI ID=571.1> 

  
on a réchauffé lentement . et on a fait réagir à la température ambiante pendant 3 heures. A la fin de la réaction, le solvant a été

  
éliminé par distillation à pression réduite. On a additionné le 

  
résidu de 50 ml d'éthyl acétate et de 40 ml d'eau pour dissoudre 

  
le résidu. La couche organique a été séparée, on l'.a additionné de 

  
40 ml J'eau et le pH a été réglé à 1,5 au moyen d'acide chlorhy- 

  
 <EMI ID=572.1> 

  
 <EMI ID=573.1> 

  
tion de bicarbonate de sodium avec application du refroidissement.  La couche organique a été séparée et séchée au sulfate anhydre de magnésium, après quoi le solvent a été éliminé par distillation à

  
pression réduite. Le résidu a été additionné de diéthyl éther et les cristaux fondes ont été filtrés pour obtenir 7,06 g (rendement de 93,0%) 

  
 <EMI ID=574.1> 
 <EMI ID=575.1> 
 
 <EMI ID=576.1> 
 <EMI ID=577.1> 

-CONH-). 

  
(2) Le composé obtenu précédemment a été soumis à la même réaction 

  
 <EMI ID=578.1> 

  
vant : 

  
 <EMI ID=579.1> 

  
Point de fusion : 123-125[deg.]C (décomp.) 

  
 <EMI ID=580.1> 

  
RMN (CD30D) ppm : 

  

 <EMI ID=581.1> 


  
 <EMI ID=582.1> 

  

 <EMI ID=583.1> 


  
 <EMI ID=584.1> 

  
sodium.

  
 <EMI ID=585.1> 

  
 <EMI ID=586.1> 

  
 <EMI ID=587.1> 
 <EMI ID=588.1> 
  <EMI ID=589.1> 

  

 <EMI ID=590.1> 


  
 <EMI ID=591.1> 

  
 <EMI ID=592.1> 

  
 <EMI ID=593.1> 

  
 <EMI ID=594.1> 

  
cristaux apparus ont été filtrés, lavés à l'eau, puis à l'acétone

  
 <EMI ID=595.1> 

  
 <EMI ID=596.1> 

  

 <EMI ID=597.1> 


  
 <EMI ID=598.1> 

  
On a obtenu en procédant de la même façon que ci-dessus le composé

  
 <EMI ID=599.1>   <EMI ID=600.1> 

  
 <EMI ID=601.1> 

  
 <EMI ID=602.1> 

  
 <EMI ID=603.1>  

  

 <EMI ID=604.1> 


  

 <EMI ID=605.1> 
 

  

 <EMI ID=606.1> 


  

 <EMI ID=607.1> 
 

  

 <EMI ID=608.1> 


  

 <EMI ID=609.1> 
 

  

 <EMI ID=610.1> 


  

 <EMI ID=611.1> 
 

  

 <EMI ID=612.1> 


  

 <EMI ID=613.1> 
 

  

 <EMI ID=614.1> 


  

 <EMI ID=615.1> 
 

  

 <EMI ID=616.1> 


  

 <EMI ID=617.1> 
 

  

 <EMI ID=618.1> 


  

 <EMI ID=619.1> 
 

  

 <EMI ID=620.1> 


  

 <EMI ID=621.1> 
 

  

 <EMI ID=622.1> 


  

 <EMI ID=623.1> 
 

  

 <EMI ID=624.1> 


  

 <EMI ID=625.1> 
 

  
Tableau 18
 <EMI ID=626.1> 
 Tableau 18 (suite)
 <EMI ID=627.1> 
  <EMI ID=628.1> 

  
dre de méthylène, puis on a fait réagir le mélange entre -30 et
-20[deg.]C pendant 30 minutes et à O-10[deg.]C pendant une heure. A la fin  de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation à pression réduite et le résidu obtenu a été dissouS dans 100 ml d'acétate d'éthyle et 80 ml d'eau. La couche organique a été séparée, lavée 

  
 <EMI ID=629.1> 

  
chlorure de sodium, puis séchée au sulfate anhydre de magnésium.

  
 <EMI ID=630.1> 

  
 <EMI ID=631.1> 

  
 <EMI ID=632.1> 

  

 <EMI ID=633.1> 


  
 <EMI ID=634.1> 

  
 <EMI ID=635.1>   <EMI ID=636.1> 

  

 <EMI ID=637.1> 


  
 <EMI ID=638.1> 

  
 <EMI ID=639.1> 

  
 <EMI ID=640.1> 

  
de cristaux, qui ont été filtrés et purifiés par chromatographie
(Wako gel de silice C-200; développement par solvant benzène : 

  
 <EMI ID=641.1>  <EMI ID=642.1> 

  
 <EMI ID=643.1>   <EMI ID=644.1> 

  

 <EMI ID=645.1> 


  
 <EMI ID=646.1> 

  
laissé réagir la solution à la température ambiante pendant deux  heures. A la fin de la réaction, on a versé le mélangé dans un

  
 <EMI ID=647.1> 

  
 <EMI ID=648.1> 

  
séparé la couche organique. La couche aqueuse a été extraite en Outre au moyen des deux portions de 300 ml d'acétate d'éthyle, on a réuni la couche organique, on l'a lavée avec deux portions

  
 <EMI ID=649.1> 

  
on a ajouté du diéthyl éther au résidu et les cristaux résultants

  
 <EMI ID=650.1> 

  
 <EMI ID=651.1>  

  

 <EMI ID=652.1> 


  
 <EMI ID=653.1> 

  
 <EMI ID=654.1> 

  
 <EMI ID=655.1> 

  
 <EMI ID=656.1>   <EMI ID=657.1> 

  

 <EMI ID=658.1> 


  
 <EMI ID=659.1> 
 <EMI ID=660.1> 
  <EMI ID=661.1> 

  

 <EMI ID=662.1> 

Exemple 24.

  
 <EMI ID=663.1> 

  
méthoxyiminobutyrique acide, 2,0 g de L-oxybenzotriazole et 4,62 g de diphénylméthyl

  
 <EMI ID=664.1> 

  
réagir le mélange à la même température pendant 30 minutes, puis

  
à la température ambiante pendant 5 Heures. A la fin de la réaction, on a filtré les insolubles et on a évaporé le solvant par distillation à pression réduite. Le résidu a été additionné de 40 ml d'acétate d'éthyle, on a filtré les insolubles; le filtrat a été lavé successivement avec une solution de bicarbonate de sodium

  
à 5% en poids et à l'eau, puis séché au sulfate anhydre de magnésium. Le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite. Le résidu a été purifié sur une colonne chromatographique (Wàko

  
gel de silice C-200, agent de développement benzène:acétate d'éthyle

  
 <EMI ID=665.1>  
 <EMI ID=666.1> 
 <EMI ID=667.1> 

  

 <EMI ID=668.1> 

-CONH-)-.

  
De la même façon que ci-fessu"" on a obtenu le composé suivant :

  
 <EMI ID=669.1> 

  

 <EMI ID=670.1> 


  
 <EMI ID=671.1> 

  

 <EMI ID=672.1> 


  
 <EMI ID=673.1> 

  
 <EMI ID=674.1> 

  
 <EMI ID=675.1> 

  
et on a ajouté à la suspension, es refroidissant, 2,02 g de tri-

  
 <EMI ID=676.1> 

  
 <EMI ID=677.1> 

  
ajouté 100 ni d'eau et on a séparé la couche aqueuse. Ensuite, la couche aqueuse a été additionné?de 100 ml d'acétate d'éthyle  <EMI ID=678.1> 

  
Après la séparation de petites quantités des insolubles, la couche organique a été séparée et séchée sur du sulfate anhydre de magné-

  
 <EMI ID=679.1> 

  
diazométhane et on a fait réagir le mélange pendant 30 minutes.

  
A la fin de la réaction, on a évaporé le solvant par, distillation à pression réduite; on a additionné le résidu d'éther isopropylique

  
 <EMI ID=680.1> 

  
 <EMI ID=681.1>  <EMI ID=682.1> 
 <EMI ID=683.1> 
 <EMI ID=684.1> 

  

 <EMI ID=685.1> 


  
 <EMI ID=686.1> 

-CONH-).

  
De la même façon que ci-dessus, on a obtenu le composé suivant :

  
 <EMI ID=687.1> 

  
 <EMI ID=688.1> 

  
 <EMI ID=689.1> 

  
 <EMI ID=690.1> 

  

 <EMI ID=691.1> 


  
 <EMI ID=692.1>  
 <EMI ID=693.1> 
 <EMI ID=694.1> 

  
 <EMI ID=695.1> 

  

 <EMI ID=696.1> 


  
 <EMI ID=697.1> 

  

 <EMI ID=698.1> 


  
 <EMI ID=699.1> 

  
=N-og) .

  
En procédant de la même manière que ci-dessus, on a obtenu le composé suivant

  
 <EMI ID=700.1> 

  
 <EMI ID=701.1>   <EMI ID=702.1> 
 <EMI ID=703.1> 
 <EMI ID=704.1> 

  

 <EMI ID=705.1> 


  
 <EMI ID=706.1> 

  
obtenu précédemment En (2) 

  
de la même manière que selon l'exemple 22- (3) pour obtenir le

  
 <EMI ID=707.1> 

  
 <EMI ID=708.1> 

  
 <EMI ID=709.1> 

  
tiques à celles des composés obtenus dans 1* exemple 24.

Exemple 26. 

  
 <EMI ID=710.1>   <EMI ID=711.1>  

  
 <EMI ID=712.1>  

  
 <EMI ID=713.1>  

Exemple 28. 

  
 <EMI ID=714.1> 

  
 <EMI ID=715.1> 

  
une solution de 1 g de nitrite de sodium dans 6 ml d'eau, en re-

  
 <EMI ID=716.1> 

  
réagir à la température ambiante pendant 2 heures. A la fin de la 

  
 <EMI ID=717.1> 

  
cristaux qui ont été filtrés, lavés à l'eau et séchés pour obtenir

  
 <EMI ID=718.1> 

  
 <EMI ID=719.1> 

  
 <EMI ID=720.1> 

  

 <EMI ID=721.1> 


  
 <EMI ID=722.1> 

  

 <EMI ID=723.1> 


  
 <EMI ID=724.1> 

  
et 1 g de thburée, puis on a laissé réagir- à la température ambiante pendant 2 heures. A la fin de la réaction, le mélange a été ver-

  
 <EMI ID=725.1> 

  
 <EMI ID=726.1>  la couche organique a été séparée. la couche aqueuse a été extraite en Outre à. l'aide de deux portions de 200 ml d'acétate d'éthyle. Les couches organiques ont été réunies et séchées au moyen de  sulfaté anhydre de magnésium, après quoi le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite. Le résidu a été purifié

  
sur une colonne chromatographique (Wako, gel de silice C-200, agent de développement chloroforme:méthanol=20:1) pour obtenir 3,2 g (ren-

  
 <EMI ID=727.1> 

  

 <EMI ID=728.1> 


  
 <EMI ID=729.1> 

  
oroacétique et de 10 ml d'anisole 6,319 de 

  
 <EMI ID=730.1> 

  
 <EMI ID=731.1> 

  
 <EMI ID=732.1> 

  
 <EMI ID=733.1> 

  
 <EMI ID=734.1> 

  
trifluoroacétique d'acide 7-C2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- <EMI ID=735.1> 

  

 <EMI ID=736.1> 


  
d, J=8Hz, -CONH-). 

  
De la mène façon que précédemment, on a obtenu les composés suivants:

  
 <EMI ID=737.1> 

  
 <EMI ID=738.1> 

  
 <EMI ID=739.1> 

  
 <EMI ID=740.1> 

  

 <EMI ID=741.1> 


  
 <EMI ID=742.1> 

  
t
 <EMI ID=743.1> 
  <EMI ID=744.1> 

  

 <EMI ID=745.1> 


  
 <EMI ID=746.1> 

  

 <EMI ID=747.1> 


  

 <EMI ID=748.1> 

Exemple 29. 

  
 <EMI ID=749.1> 

  
 <EMI ID=750.1>  

  
 <EMI ID=751.1> 

  

 <EMI ID=752.1> 


  
 <EMI ID=753.1>  

  

 <EMI ID=754.1> 


  
 <EMI ID=755.1> 

  
carboxylate 

  
 <EMI ID=756.1> 

  
rature ambiante pendant 3 heures. A la fin de la réaction, le solvant a été évaporé par distillation, à pression réduite et le ré- 

  
 <EMI ID=757.1> 

  
La couche organique a été séparée, lavée avec 20 ml d'eau et séchée au sulfate anhydre de magnésium. Le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite. Le résidu a été additionné de diéthyl

  
 <EMI ID=758.1> 

  
 <EMI ID=759.1>  

  

 <EMI ID=760.1> 


  
 <EMI ID=761.1> 

  

 <EMI ID=762.1> 


  
 <EMI ID=763.1>   <EMI ID=764.1> 

  

 <EMI ID=765.1> 


  
 <EMI ID=766.1>   <EMI ID=767.1> 

  

 <EMI ID=768.1> 

-CONH-). 

  
(4) On a traité et fait réagir le composé. obtenu en (3) ci-dessus de la même manière que dans l'exemple 17-(2) pour obtenir les composés figurant au tableau 20.

  
Tabloau 20 
 <EMI ID=769.1> 
 Tableau 21 
 <EMI ID=770.1> 
  <EMI ID=771.1> 

  

 <EMI ID=772.1> 
 

Exemple 30. 

  
En procédant comme dans l'exemple 29, on obtient des composé représentés au tableau 21.

  
Les propriétés physiques de ces composés étaient identiques à celles

  
 <EMI ID=773.1> 

Exemple 31. 

  
(1) On a dissous dans 50 ml de chlorure de méthylène anhydre

  
 <EMI ID=774.1>  été ajoutés à la solution, après quoi on a refroidi le mélange à -35[deg.]C.

  
Ensuite, on a ajouté l.,12 g de chlorocarbonate d'éthyle et on a laissé réagir le mélange entre -30[deg.]C et -20[deg.]C pendant 2 heures et

  
 <EMI ID=775.1> 

  
 <EMI ID=776.1> 

  
dans 50 ml de chloroforme anhydre. On a laissé réagir le mélange 

  
 <EMI ID=777.1> 

  
ambiante pendant 3 heures. A la fin de la réaction, le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite et le résidu

  
 <EMI ID=778.1> 

  
après quoi on a séparé la couche organique. De nouveau, on a addi-

  
 <EMI ID=779.1> 

  
1,5 par addition d'acide chlorhydrique 2N en refroidissant. La  couche organique a été séparée et séchée au sulfate anhydre de  magnésium. Le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite et le résidu a été additionné de diéthyl éther. Les cristaux

  
 <EMI ID=780.1> 

  
 <EMI ID=781.1> 

  
 <EMI ID=782.1>  

  
 <EMI ID=783.1> 

  
ppm 

  

 <EMI ID=784.1> 


  
 <EMI ID=785.1> 

  
 <EMI ID=786.1> 

  
 <EMI ID=787.1> 

  
bicarbonate de sodium et les insolubles ont été filtrés. Le filtrat a été lavé avec 30 ml d'acétate d'éthyle, puis on a ajouté

  
 <EMI ID=788.1> 

  
 <EMI ID=789.1> 

  
vée avec 30 ml de solution. saturée de chlorure de sodium et séchée

  
au sulfate anhydre de magnésium. le solvant a été séparé par distillation à pression réduite et du diéthyl éther a été ajouté au résidu.

  
 <EMI ID=790.1>   <EMI ID=791.1> 

  

 <EMI ID=792.1> 


  
 <EMI ID=793.1> 

  
 <EMI ID=794.1>  

  

 <EMI ID=795.1> 


  

 <EMI ID=796.1> 
 

  

 <EMI ID=797.1> 


  

 <EMI ID=798.1> 
 

  

 <EMI ID=799.1> 


  

 <EMI ID=800.1> 
 

  

 <EMI ID=801.1> 


  

 <EMI ID=802.1> 
 

Exemple 33.

  
 <EMI ID=803.1> 

  
et on a ajouté à la solution 1 g de triéthylamine et 2,9 g d'iodure de pivaloyloxyméthyle en refroidissant, puis on a laissé réagir le mélange pendant 30 minutes. A la fin de la réaction, on a versé le mélange dans 300 ml d'eau et 300 ml d'acétate d'éthyle et

  
 <EMI ID=804.1> 

  
la couche organique a été séparée, lavée successivement avec 100 ml d'eau et 100 ml de solution saturée de chlorure de sodium et séchée au sulfate anhydre de magnésium, après quoi le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite. Le résidu a été

  
 <EMI ID=805.1> 

  
 <EMI ID=806.1> 

  
ment de 90,8%) de

  
pivaloyloxymethyl 7-[2-(2-tert.-amyloxy-  <EMI ID=807.1> 

  
carboxylate.

  
 <EMI ID=808.1> 

  
 <EMI ID=809.1> 

  

 <EMI ID=810.1> 
 

  

 <EMI ID=811.1> 


  
 <EMI ID=812.1> 

  
carboxylate.. 

  
et on a laissé réagir la solution à la température ambiante pendant 30 minutes. A la fin de la réaction, le solvant a été éliminé par distillation à pression réduite et le résidu a été additio-

  
 <EMI ID=813.1> 

  
 <EMI ID=814.1> 

  
dissant. La'couche organique a été séparée et . séchée . sur du sulfate anhydre de magnésium et on lui a ajouté une solution de HC1 sec dans du diéthyl éther en refroidissant et en agitant pour obtenir un dépôt de poudre blanche. La poudre a été filtrée, lavée

  
 <EMI ID=815.1> 

  
de chlorhydrate de 

  
pivaloyloxy-

  
 <EMI ID=816.1>  
 <EMI ID=817.1> 
 <EMI ID=818.1> 

  
 <EMI ID=819.1> 

  
laissé réagir le mélange à 0-5[deg.]C pendant 1 heure. A la fin de la

  
 <EMI ID=820.1> 

  
 <EMI ID=821.1> 

  
 <EMI ID=822.1> 

  
lubles, la couche organique a été séparée: et séchée au sulfate anhydre de magnésium et le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite. Le résidu a été lavé au diéthyl éther et 

  
 <EMI ID=823.1> 

  
 <EMI ID=824.1> 

  
en refroidissant. Les cristaux formés ont été. filtrés, lavés au diéthyl éther et recristallisés à partir du chloroforme pour. obtenir 2,?2g

  
(rendement de 60,9%) de chlorhydrate: de .

  
 <EMI ID=825.1> 
 <EMI ID=826.1> 
  <EMI ID=827.1>  

  

 <EMI ID=828.1> 


  

 <EMI ID=829.1> 
 

  

 <EMI ID=830.1> 


  

 <EMI ID=831.1> 
 

  

 <EMI ID=832.1> 


  

 <EMI ID=833.1> 
 

  

 <EMI ID=834.1> 


  

 <EMI ID=835.1> 
 

  

 <EMI ID=836.1> 


  

 <EMI ID=837.1> 
 

  

 <EMI ID=838.1> 


  

 <EMI ID=839.1> 
 

  

 <EMI ID=840.1> 


  

 <EMI ID=841.1> 
 

  

 <EMI ID=842.1> 


  

 <EMI ID=843.1> 


  

 <EMI ID=844.1> 
 

  

 <EMI ID=845.1> 


  

 <EMI ID=846.1> 
 

  

 <EMI ID=847.1> 


  

 <EMI ID=848.1> 
 

  

 <EMI ID=849.1> 


  

 <EMI ID=850.1> 
 

  

 <EMI ID=851.1> 


  

 <EMI ID=852.1> 


  

 <EMI ID=853.1> 
 

Exemple 35.

  
On a introduit dans un solvant mixte de 8 ml de chlorure anhydre

  
 <EMI ID=854.1> 

  
chlorure de phosphore à 0-5[deg.]C et on a laissé réagir le mélange

  
à cette température pendant 30 minutes.: Ensuite, on a refroidi

  
le mélange entre -15[deg.]C à -10[deg.]C et on l'a additionné de 2,4 g d'aci-

  
 <EMI ID=855.1> 

  
laissé réagir le mélange à cette température pendant 20 minutes.

  
Ensuite, on a versé goutte à goutte dans le mélange urte solution de 4,47 g de chlorhydrate de pivaloyl- 

  
 <EMI ID=856.1> 

  
 <EMI ID=857.1> 

  
pendant 30 minutes. A la fin de la réaction, le solvant, a été évaporé par distillation à pression réduite et le résidu a été additionné de 50 ml d'eau et de 50 ml d'acétate d'éthyle, après quoi le pH a été réglé à 7,0 au moyen de bicarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec 30 ml d'eau et 30 ml de solution saturée de chlorure de sodium et séchée au sulfate de magnésium. Le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite et le résidu a été additionné de diéthyl éther. Les cristaux

  
 <EMI ID=858.1> 

  
pivaloyloxyméthyl 7-[2-

  
 <EMI ID=859.1> 

  
carboxylate

  
 <EMI ID=860.1> 

  
 <EMI ID=861.1> 

Exemple 36.

  
En procédant avec. divers composés de départ comme dans les exemples 33 ou 35, on obtient des composés correspondants sui-

  
 <EMI ID=862.1> 

  
 <EMI ID=863.1>  

  

 <EMI ID=864.1> 


  

 <EMI ID=865.1> 
 

  

 <EMI ID=866.1> 


  

 <EMI ID=867.1> 
 

  

 <EMI ID=868.1> 


  

 <EMI ID=869.1> 
 

  

 <EMI ID=870.1> 


  

 <EMI ID=871.1> 
 

  

 <EMI ID=872.1> 


  

 <EMI ID=873.1> 
 

  

 <EMI ID=874.1> 


  

 <EMI ID=875.1> 
 

  

 <EMI ID=876.1> 


  

 <EMI ID=877.1> 
 

  

 <EMI ID=878.1> 


  

 <EMI ID=879.1> 
 

  

 <EMI ID=880.1> 


  

 <EMI ID=881.1> 
 

  

 <EMI ID=882.1> 


  

 <EMI ID=883.1> 
 

  

 <EMI ID=884.1> 


  

 <EMI ID=885.1> 
 

  

 <EMI ID=886.1> 


  

 <EMI ID=887.1> 
 

  

 <EMI ID=888.1> 


  

 <EMI ID=889.1> 
 

  

 <EMI ID=890.1> 


  

 <EMI ID=891.1> 
 

  

 <EMI ID=892.1> 


  

 <EMI ID=893.1> 


  

 <EMI ID=894.1> 
 

Exemple 37.

  
On a procédé comme dans l'exemple 33-(D pour obtenir les composés figurant au-tableau 29. 

  

 <EMI ID=895.1> 


  

 <EMI ID=896.1> 
 

  

 <EMI ID=897.1> 


  

 <EMI ID=898.1> 
 

  
 <EMI ID=899.1> 

  

 <EMI ID=900.1> 


  
 <EMI ID=901.1> 

  

 <EMI ID=902.1> 


  
 <EMI ID=903.1> 

  

 <EMI ID=904.1> 


  
 <EMI ID=905.1> 

  
 <EMI ID=906.1> 

  
On a procédé comme dans les exemples 12-(l) et 28-(l) et (2) 

  
 <EMI ID=907.1> 

  
pour obtenir le   <EMI ID=908.1> 
 <EMI ID=909.1> 
 <EMI ID=910.1> 
 <EMI ID=911.1> 

  
 <EMI ID=912.1> 

  
 <EMI ID=913.1> 

  
lablement trituré avec de l'amidon, puis le mélange a été conditionné en forme de tablettes. 

  
 <EMI ID=914.1> 

  

 <EMI ID=915.1> 


  
 <EMI ID=916.1>  

  
Formulation 

  
 <EMI ID=917.1> 

  

 <EMI ID=918.1> 


  
Des capsules analogues peuvent être obtenues en utilisant d'autres composés que ceux figurant ci-dessus.

  
 <EMI ID=919.1> 

  
Selon la formulation représentée ci-après, le composant principal a été mélangé et malaxé au préalable.avec du lactose. Le mélange

  
a été additionné d'une solution aqueuse de hydroxypropyl cellulose. Le mélange résultant a été malaxé, séché et réduit en poudre.. La. poudre a été mélangée avec.du stéarate de magnésium malaxé préalablement avec de l'amidon, puis le mélange final a été mis sous forme de tablettes. 

  
Formulation 

  
Sel de l'acide 

  
 <EMI ID=920.1> 

  
 <EMI ID=921.1> 

  
aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- 

  
 <EMI ID=922.1> 

  
r: 

  

 <EMI ID=923.1> 


  
En utilisant d'autres composés, on obtient des tablettes analogues . Exemple de préparation 4. 

  
 <EMI ID=924.1> 

  
rate de magnésium ont été mélangés et malaxés, puis le mélange a été mélangé avec le restant d'amidon, l'hydroxypropyl cellulose et le composant principal. Le mélange final a été conditionné en forme de capsules selon un procédé conventionnel. 

  
Formulation 

  
 <EMI ID=925.1> 

  
 <EMI ID=926.1> 

  

 <EMI ID=927.1> 


  
En utilisant d'autres composés, on obtient des formulations de capsule analogues. 

  
Exemple de préparation 5..

  
On a traité de manière conventionnelle un aélange de bicarbonate de sodium et d .' acide 

  
 <EMI ID=928.1> 

  
4-carboxylique

  
pour obtenir un sel de sodium stérilisé et lyophilisé. Un gramme du sel de sodium (activité) a été dissous dans une solution physiologique

  
saline pour obtenir une dose injectable.

  
Exemple de préparation 6.

  
Un gramme (activité ) du produit lyophilisé obtenu selon l'exemple

  
de préparation 5 a été dissous dans 4 ml d'une solution de chlo-

  
 <EMI ID=929.1> 

  
 <EMI ID=930.1> 

  
Exemple de préparation 7.

  
Un gramme (activité ) du produit lyophilisé obtenu. selon l'exemple de préparation 5 a été dissous dans 20 ml de solution de glucose

  
 <EMI ID=931.1>  

  
 <EMI ID=932.1> 

  
 <EMI ID=933.1> 

  
formés en produits lyophilisés (sels de.sodium) ou produits injectables en procédant selon les exemples de préparation 5-7. 

  
 <EMI ID=934.1> 

  

 <EMI ID=935.1> 


  
 <EMI ID=936.1> 

  
 <EMI ID=937.1> 

  
tétrazolyle étant rattaché au groupe exométhylène en position 3

  
 <EMI ID=938.1> 

  
 <EMI ID=939.1> 

  
d'hydrogène ou un groupe amino qui peut éventuellement être

  
 <EMI ID=940.1> 

  
 <EMI ID=941.1> 

  

 <EMI ID=942.1> 


  
 <EMI ID=943.1> 

  
 <EMI ID=944.1> 

  
isomère syn ou anti ou un mélange des deux; B représente un 

  
atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur.. , '



    <EMI ID = 1.1>

  
and a chairman of the making of these. intermediate products.

  
The authors of the present invention have sought to discover

  
  <EMI ID = 2.1>

  
  <EMI ID = 3.1>

  
stable to the action of ase-lactase ’produced by bacteria, not very toxic, administered both orally and parenterally and giving excellent results in human therapy

  
  <EMI ID = 4.1>

  
or tetrazolyl is attached to the exomethylene group in position 3 of the cephem ring, said aromatic heterocycle group being

  
  <EMI ID = 5.1>

  
or tetrazolyl being attached by a carbon-nitrogen bond, and that a group of the following formula is attached to the amino group in position 7:

  

  <EMI ID = 6.1>


  
  <EMI ID = 7.1>

  
The subject of the present invention is new cephalosporins having this structure, endowed with bactericidal properties,

  
  <EMI ID = 8.1>

  
toxic and well tolerated during oral or parenteral administration and giving excellent results in human and animal therapy.

  
Another object of the invention is to provide a process for the manufacture of these new cephalosporins, as well as intermediate products used for this manufacture and a process for the manufacture of these intermediates.

  
Other objects and advantages relating to the invention will become apparent in the light of the description which follows.

  
The new cephalosporins in accordance with the invention are represented by the compounds and their salts corresponding to the following formula (I):

  

  <EMI ID = 9.1>


  
  <EMI ID = 10.1>

  
  <EMI ID = 11.1>

  
can be protected or substituted; A represents a group according to the formula <EMI ID = 12.1>
  <EMI ID = 13.1>
 the formula:

  
  <EMI ID = 14.1>

  
and the like; the term "alkoxy" denotes -0- alkyl in which the alkyl group has the above meanings; the term "lower alkyl" <1> means

  
  <EMI ID = 15.1>

  
  <EMI ID = 16.1>

  
means -0- lower alkyl, the alkyl group of which is as defined above. above ; the term acyl includes

  
  <EMI ID = 17.1> <EMI ID = 18.1>

  
logues; the term cycloalkadiènyle includes cycloalkadiènyles en

  
  <EMI ID = 19.1>

  
the term "aryl" means, for example, phenyl, naphthyl, indanyl and the like; the term "aralkyl" includes ar-lower alkyls, for example benzyl, phenethyl, 4-methylbenzyl, naphthylmethyl and the like; the term "heterocyclic group" includes groups having at least one heteroatom selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur, for example

  
example furyle, thienyle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolylejbhia-

  
  <EMI ID = 20.1>

  
denotes a group containing a heterocycle group as defined above

  
  <EMI ID = 21.1>

  
gene "includes the fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.

  
  <EMI ID = 22.1>

  
In the formulas shown above, R is a hydrogen atom or a carboxyl protecting group. The latter groups, which are commonly used in the fields of penicillin and cephalosporin, are available and include ester groups, which can be removed by catalytic reduction, chemical reduction or other treatments under moderate conditions, groups forming esters, which can be easily removed by living organisms and other ester-forming groups which can be removed by treatment with water or alcohol, such as organic groups containing silicon, phosphorus, tin or the like.

  
Typical examples of protecting carboxyl groups are:
(a) alkyl groups
(b) substituted lower alkyl groups, at least one of the substituents being halogen, nitro, carboalkoxy, acyl, alkoxy, oxo, cya- <EMI ID = 23.1>

  
tidino, aziridino, pyrrolidino, pipéridino, norpholino, thiomorpho- <EMI ID = 24.1>

  
amino, dialkylamino, acyloxy, acylamino, acylthio, dialkylaminocar- -, bonyle,. alkoxycarbonylamino, alkenyloxy, aryloxy, aralkyloxy,. ali-

  
  <EMI ID = 25.1>

  
cyclo-oxycarbonyloxy, alkenyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl, alicyclo-oxycarbonyl, heterocyclo-oxycarbonyl, alkylanilino

  
and halogen, lower alkyl or lower alkoxy substituted alkylanilino.

  
  <EMI ID = 26.1>
(d) alkenyl groups
(e) alkynyl groups
(f) phenyl or substituted phenyl groups, at least one of the substituents being chosen from the group illustrated in (b), or an aryla group corresponding to the formula:

  

  <EMI ID = 27.1>


  
  <EMI ID = 28.1> their substituted derivatives, the substituents being chosen from those set out under (b), or corresponding to the formula:

  

  <EMI ID = 29.1>


  
in which Y is a lower alkylene group, such as - (CE 2) 3

  
  <EMI ID = 30.1>

  
chosen from those listed under (b).

  
  <EMI ID = 31.1>

  
substituting at least is chosen from the group stated in (b)

  
(h) heterocyclic groups, optionally substituted, at least one of the substituents being chosen from those listed in (b)

  
  <EMI ID = 32.1>

  
titrated, the substituent being halogen or methyl; alicyclic tetrahydronaphthyl groups or their substituted derivatives, the substituent being halogen or methyl; trityl, cholesteryl or bicy-

  
  <EMI ID = 33.1>

  
  <EMI ID = 34.1>

  
substituted derivatives, the substituent being halogen or lower alkoxy.

  
The carboxyl protecting groups listed above are cited as examples, but any other group may be used from those cited in U.S. Patents 3,499,909. 3,573,296 and

  
  <EMI ID = 35.1>

  
and 2,337,105.

  
Among them we will preferably choose those who are easily eliminated

  
  <EMI ID = 36.1>

  
1,3-dioxol-4-yl., Acyloxyalkyl, acylthioalkyl, phthalidyl, indanyl, phenyl groups, substituted or unsubstituted groups

  
  <EMI ID = 37.1>

  
formulas:

  

  <EMI ID = 38.1>


  
  <EMI ID = 39.1>

  
  <EMI ID = 40.1>

  
  <EMI ID = 41.1>

  
alkyl group, R8 represents a hydrogen or halogen atom or a substituted alkyl, cycloalkyl, aryl or heterocyclic group

  
  <EMI ID = 42.1>

  
n being 0, 1 or 2 and m being 0, 1 or 2.

  
These carboxyl protecting groups include in particular the

  
  <EMI ID = 43.1>

  
  <EMI ID = 44.1>

  
nylalkyl such as methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl

  
and the like; phthalidyl, indanyl, phenyl and groups.

  
  <EMI ID = 45.1>

  
carbon and said triazolyl or tetrazolyl group being attached to the 3-exomethylene group by a carbon-nitrogen bond. The group

  
  <EMI ID = 46.1>

  
is for example an alkyl, alkenyl, alkadienyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkadienyl, aryl, aralkyl, heterocyclic or heterocycloalkyl group. The aromatic heterocyclic group includes, for example, furyl, thienyl, pyridyl, benzofuryl, benzothienyl,

  
  <EMI ID = 47.1>

  
Since these triazolyl and tetrazolyl groups have isomers, any nitrogen atom present in the ring can be attached to 3-exomethylene. The present invention includes all of them. Special examples

  
  <EMI ID = 48.1>

  
In addition, the aryl, acylamino, aromatic heterocycles, triazolyl and tetrazolyl groups represented by may be substituted by. at least one substituent such as halogen, alkyl, aral-

  
  <EMI ID = 49.1> <EMI ID = 50.1>

  
usually one can use for. protect the hydroxyl group,

  
  <EMI ID = 51.1>

  
all the groups known for this use *, in particular the easily eliminated acyl groups such as trichloroethoxycarbonyl,

  
  <EMI ID = 52.1>

  
carbonyl, phthaloyl, succinyl, 1-adamantyloxycarbonyl, 8-quinolyloxycarbonyl, and the like, as well as groups which are eliminated

  
  <EMI ID = 53.1>

  
alkylsilyles and the like. As group protection group <EMI ID = 54.1> usually in the areas of penicillin and

  
  <EMI ID = 55.1>

  
killed by one or more substituents. These protecting groups and these substituents can in addition be substituted by one or more substituents such as halogen, alkyl, nitro, hydroxyl,

  
  <EMI ID = 56.1>

  
cyclic such as furyl, thienyl or others. The hydroxyl, amino..and carboxyl groups used as substituents can be additionally protected by a usual suitable group comprising, for example, protective groups for hydroxyl, amino and carboxyl groups.

  
  <EMI ID = 57.1>

  
  <EMI ID = 58.1>

  

  <EMI ID = 59.1>


  
  <EMI ID = 60.1>

  
  <EMI ID = 61.1>

  

  <EMI ID = 62.1>


  
also includes its syn and anti isomers, as well as their "praise.

  
  <EMI ID = 63.1>

  

  <EMI ID = 64.1>


  
  <EMI ID = 65.1>

  
also included in the invention:

  

  <EMI ID = 66.1>


  
  <EMI ID = 67.1>

  
represents an imino group which can be protected or substituted. As

  
  <EMI ID = 68.1>

  
protection group for the imino group represented by R can be used groups usually used in the fields. penicillin and cephalosporin, comprising in particular the same groups as the monovalent groups among the

  
  <EMI ID = 69.1>

  
As a substituent for said imino group, the

  
  <EMI ID = 70.1>

  
Among the salts of the compound represented by the: formula (I), mention may be made of the basic or acid salts known in the field of penicillin and cephalosporin, comprising in particular

  
  <EMI ID = 71.1>

  
  <EMI ID = 72.1>

  

  <EMI ID = 73.1>


  
  <EMI ID = 74.1>

  
both on the standard compounds according to the invention.

  
(1) Bactericidal activity.

  
  <EMI ID = 75.1>

  
  <EMI ID = 76.1>

  
visually undermined the growth of bacteria. the minimum concentration, at which growth was inhibited, is taken as

  
  <EMI ID = 77.1>

  
cells per tray (10 6 cells / ml) -

  
Compounds used for the test: <EMI ID = 78.1>

  
  <EMI ID = 79.1>

  
acidic.

  
Compounds (A) and (L) designated by the asterisk were prepared according to Example 21, etc., the position of the 1,2,4-triazole bond is not specified, because this group has been attached to the exomethylene group in position 3 of the cephem ring by a carbon-nitrogen bond, but it has not been detected which of the nitrogen atoms has been attached

  
to the exomethylene group in position 3 of the cephem cycle. In addition, the position of the substituent on the group 1, 2,4-triazolyl is specified by reference to the position of the substituent in the starting compound used. This also applies when it has not been confirmed which of the nitrogen atoms in 1,2,4-triazole is attached to the exomethylene group in position 3 of the cephem ring. For example,

  
  <EMI ID = 80.1>

  
similar to that set out above.

  

  <EMI ID = 81.1>


  

  <EMI ID = 82.1>
 

  

  <EMI ID = 83.1>


  

  <EMI ID = 84.1>
 

  
  <EMI ID = 85.1>

  
the corresponding free carboxylic acids. These free acids were dosed after their recovery from the urine.

  
Administration mode:

  
  <EMI ID = 86.1>

  
the bacteria tested listed in Table 2.

  
(3) Acute toxicity test

  
Three test compounds were administered intravenously

  
  <EMI ID = 87.1>

  

  <EMI ID = 88.1>


  

  <EMI ID = 89.1>
 

  

  <EMI ID = 90.1>


  

  <EMI ID = 91.1>


  

  <EMI ID = 92.1>
 

  
  <EMI ID = 93.1>

  

  <EMI ID = 94.1>
 

  
the compounds represented by formula (I) and their salts can be administered to. humans and animals as free acid, non-toxic salt or physiologically tolerated ester to treat and prevent infectious conditions of bacterial origin.

  
It is preferable to administer them parenterally as free acid or non-toxic salt or orally as a physiologically tolerated ester.

  
In these cases, they can be packaged in a form usually used in the field of cephalosporin-based medicines, such as cachet, capsule, powder, granule, fine granule, syrup, injectable (including by drop). , suppository and the like. Can be used for such preparations, if necessary. diluents and / or additives comprising. excipients such as starch, lactose, sucrose, calcium phosphate, calcium carbonate and the like, binders such as gum arabic, starch, crystalline cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and the like, lubricants such as talc, magnesium stearate and the like and dividing agents such as calcium carboxymethyl, talc and the like.

  
  <EMI ID = 95.1>

  
According to the invention, the dose and the frequency of administration are chosen according to the degree of the affection and the other factors. The preparation is usually administered either by

  
  <EMI ID = 96.1>

  
of the cephalosporin compound according to the invention in 1 to 4 times a day for an adult.

  
The invention not only relates to the compounds represented. by formula (I) and their salts, described above, and processes for their manufacture, which will be described below, also arise from intermediate compounds represented by the formulas
(IIIb), (IV) and (V) and their salts, the description of which follows, as well as a process for the manufacture of the intermediate compound represented by the formula (IIIa) and its salts, which process will be described below.

  

  <EMI ID = 97.1>


  
or their salts

  

  <EMI ID = 98.1>


  
or their salts

  

  <EMI ID = 99.1>


  
or their salts

  

  <EMI ID = 100.1>


  
or their salts In the above formulas of intermediate compounds, the

  
  <EMI ID = 101.1>

  
  <EMI ID = 102.1>

  
retort below.

  
The process for the preparation of these compounds according to the invention is described below. By way of example, these compounds can be prepared by said method.

  
Although the intermediate compounds according to the invention and their salts have per se bactericidal properties, it is advantageous to convert them into new cephalosporins represented by formula (I), as will be explained by the diagrams which follow.

  

  <EMI ID = 103.1>


  

  <EMI ID = 104.1>
 

  

  <EMI ID = 105.1>


  

  <EMI ID = 106.1>
 

  

  <EMI ID = 107.1>
 

  

  <EMI ID = 108.1>
 

  

  <EMI ID = 109.1>
 

  
  <EMI ID = 110.1>

  
lower as defined for B, Y represents

  

  <EMI ID = 111.1>


  
  <EMI ID = 112.1>

  
  <EMI ID = 113.1>

  
a formula group

  

  <EMI ID = 114.1>


  
  <EMI ID = 115.1>

  
rents, represent a hydrogen atom or an organic residue which does not participate in the reaction, or a group of formula

  

  <EMI ID = 116.1>


  
  <EMI ID = 117.1>

  
represent hydrogen atoms or organic residues which do not take part in the reaction, R 17 represents an acyloxy or carbamoyloxy group, substituted or not.

  
For the compounds represented by formulas (II) and (III) and

  
  <EMI ID = 118.1>

  
by the formula

  

  <EMI ID = 119.1>


  
a group represented by the formula

  

  <EMI ID = 120.1>


  
and a group represented by the formula
  <EMI ID = 121.1>
  <EMI ID = 122.1>

  
from the previous group:

  

  <EMI ID = 123.1>


  
One can use, as. that organic remains. participating in the

  
  <EMI ID = 124.1>

  
(2) alicyclic remains:. cycloalkyl and cycloalkenyl groups

  
(3) aromatic residues: aryl groups <EMI ID = 125.1> <EMI ID = 126.1>

  
(6) acyl groups: those derived from organic carboxylic acids.

  
lics, such as aliphatic, alicyclic carboxylic acids,

  
alicycloaliphatics, substituted aliphatics

  
  <EMI ID = 127.1>

  
organic carboxyls in which an aromatic ring, an aliphatic or alicyclic group is attached to the carbonyl group by an oxygen, nitrogen or sulfur atom, aromatic carboxylic acids, heterocyclic carboxylic acids and the like.

  
  <EMI ID = 128.1>

  
ncique, methoxyacetic, methylthioacetic, acrylic, crotonic and the like. As aliphatic carboxylic acids there may be mentioned

  
  <EMI ID = 129.1>

  
cite for alicycloaliphatic carboxylic acids, cyclopentane-acetic acids, cyclohexane acetic, cyclohexadiene acetic

  
^ 7 and others.

  
Aryl groups already mentioned above and r can be used as aromatic residues in the acids mentioned above.

  
  <EMI ID = 130.1>

  
previously.

  
The individual groups constituting these carboxylic acids can be substituted by substituents such as halogen, hydroxyl,

  
  <EMI ID = 131.1>

  
teged, carboxyl, protected carboxyl or the like.

  
As protecting group for asino, hydroxyl and

  
  <EMI ID = 132.1>

  
  <EMI ID = 133.1>

  
xyle, include, for example, the following compounds:
(a) esters: those applied in the fields of penicillin and cephalosporin can be used, comprising specifically

  
  <EMI ID = 134.1>
(b) anhydrides of the carboxyl group with N-hydroxysuccinimide, N-hy- <EMI ID = 135.1> zole substituted in position 4, triazolopyridone and the like.

  
  <EMI ID = 136.1>

  
  <EMI ID = 137.1>

  
yloxy, naphthoyloxy and the like and carbamoyloxy groups. They can be substituted by one or more substituents such as halogen, .nitro, alkyl, alkoxy, alkylthio, acyloxy, acylamino, hydroxyl, carboxyl, sulfamoyl, carbamoyl, carboalkoxycarbamoyl, aroyl-

  
  <EMI ID = 138.1>

  
  <EMI ID = 139.1>

  
yours for R 17 can be protected by means of usual protection groups, as mentioned in connection with R <2>.

  
  <EMI ID = 140.1>

  
mule (I) can be used.

  
The invention also extends to all isomers of intermediate compounds (eg syn and anti isomers, tautomers, optical isomers and the like), as well as to mixtures thereof, their crystalline forms and their hydrates. The following is a description of the process for the preparation of.

  
  <EMI ID = 141.1>

  
on the previous reaction scheme.

  
(1) As a result of the conversion reaction in position 3 according to

  
  <EMI ID = 142.1>

  
reacting the cephalosporanic acid represented by the formula (II) or its derivative on the carboxyl group or its salt with a substituted or non-substituted aromatic hydrocarbon, a substituted or unsubstituted nitrile compound, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic compound, or a triazole or tetrazole which may be substituted at the carbon atones of the ring, in an organic solvent in the presence of an acid or an acidic complex compound and then by removing, if desirable, the protecting group and by adding a protecting the carboxyl group or by transforming the carboxyl group into a salt. It is possible, if necessary, to remove the substituent on the 7-amino group by a conventional method in order to obtain a compound

  
  <EMI ID = 143.1>

  
According to this preparation process, the compound represented by formula (II), its derivative of the carboxyl group or its salt can react with an aromatic hydrocarbon, substituted or not, to give a

  
  <EMI ID = 144.1>

  
corresponding aromatic hydrocarbon group, or similarly, it can react with a nitrile compound, substituted or not, to give a compound of formula (III) or its salt, in which R <2> is the corresponding acylamino group, either it can react with a heterocyclic aromatic compound, substituted or not, to give <EMI ID = 145.1>

  
substituted or not, and more particularly a compound of. formula

  
  <EMI ID = 146.1>

  
ment on an industrial scale and a high purity product with a high yield is obtained.

  
It is possible to use, as a substituted or non-substituted aromatic hydrocarbon which is one of the reactants in this reaction,

  
  <EMI ID = 147.1>

  
  <EMI ID = 148.1>

  
nitrile, substituted or not, we can use the one that corresponds -

  
  <EMI ID = 149.1>

  
substituted or not, we can use the one that corresponds to the group

  
  <EMI ID = 150.1>

  
  <EMI ID = 151.1>

  
As triazole or tetrazole which can be substituted at the carbon atones of the ring, those which correspond to the group can be used

  
  <EMI ID = 152.1>

  
  <EMI ID = 153.1>

  
lange can be used as reagents.

  

  <EMI ID = 154.1>
 

  
  <EMI ID = 155.1>

  
identical or different.

  
  <EMI ID = 156.1>

  
sic or acid. Their shape can be the mine than that mentioned

  
  <EMI ID = 157.1>

  
posed represented by formula (1). The salt of the compound represented by formula (II) can be isolated beforehand and used in

  
  <EMI ID = 158.1>

  
As acid compounds or acid complexes suitable acids

  
  <EMI ID = 159.1>

  
  <EMI ID = 160.1>

  
  <EMI ID = 161.1>

  
  <EMI ID = 162.1>

  
  <EMI ID = 163.1>

  
  <EMI ID = 164.1>

  
boron trifluoride with dialkyl ethers such as diethyl ether di-n-propyl ether, di-n-butyl ether and the like; mixtures with carboxylic esters such as ethyl formate, ethyl acetate

  
  <EMI ID = 165.1>

  
  <EMI ID = 166.1>

  
organic xylics such as formic, acetic, trifluoroacetic, dichloroacetic, propionic, and the like; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone and the like; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether,

  
  <EMI ID = 167.1>

  
  <EMI ID = 168.1> <EMI ID = 169.1>

  
logues. These solvents can be used Ball or in mixtures.

  
  <EMI ID = 170.1>

  
these "acids and Lads acids. The amount of acid or complex compound used is one mole per mole of the compound represented by

  
  <EMI ID = 171.1>

  
may vary depending. conditions. It is recommended to use. acid or complex acid compound in proportion of 2-10 moles per mole of the compound. When using the complex acid compound,

  
  <EMI ID = 172.1>

  
ser, a mixture of two or more complex compounds.

  
  <EMI ID = 173.1>

  
posed heterocyclic aromatic or triasole or tetrazole to be used as reagent is 1 mole or more per mole of the compound represented. smells by the formula (II) or its derivative or its salt. It is recommended

  
  <EMI ID = 174.1>

  
  <EMI ID = 175.1>

  
and the duration of the reaction is from several minutes to dozens of hours. In the presence of water in the reaction medium, it is feared that undesirable side reactions, such as the lactonization of the starting product and the breaking of the cycle.

  
  <EMI ID = 176.1>

  
anhydrous. To achieve this condition, or .. can add to the reaction medium a dehydrating agent such as a phospho- compound

  
  <EMI ID = 177.1>

  
phosphorus chloride, phosphorus trichloride, oxychloride

  
  <EMI ID = 178.1>

  
similar; an acid anhydride, eg acetic anhydride, tri-fluvroac ethical anhydride or the like; an inorganic desiccant, eg anhydrous magnesium sulfate, anhydrous calcium chloride; molecular sieve, calcium carbide or the like; and others.

  
If we use as a starting compound a derivative of the living room compound

  
  <EMI ID = 179.1>

  
times, depending on the treatment applied after the reaction, obtain a <EMI ID = 180.1>

  
  <EMI ID = 181.1>

  
  <EMI ID = 182.1> <EMI ID = 183.1> <EMI ID = 184.1>

  
  <EMI ID = 185.1>

  
xyle, the desired compound can be obtained by first protecting

  
these groups using the protective group mentioned above before

  
  <EMI ID = 186.1>

  
attached to the exomethylene group in position 3 of the cephem ring via a carbon-carbon bond, we can set

  
work, in application of the position 3 conversion reaction

  
mentioned above, a known method by which a penicillin,

  
  <EMI ID = 187.1>

  
to cause the opening of the cycle and finally to a series of reactions to form the dihydrothiadin cycle (namely * the cephaloskeleton-

  
  <EMI ID = 188.1>

  
J.M.C., 20, 1081 (1977). ; ibid., 20, 1086 (1977)].

  
When a compound of formula (III) is obtained, where B is a hydrogen atom, it may be converted into a compound of formula (III)

  
  <EMI ID = 189.1>

  
Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, vol. 35, 568-574-
1977)).

  
(2) The acylation reactions according to schemes 1 to 4 can all be carried out in the same way. The compound represented by the formula- (III) or its salt is reacted with a compound represented by the formula (VI), - (VII), (IX), (XIIi or (XIII) or a reactive derivative. get a compound represented by the formula

  
  <EMI ID = 190.1>

  
As reactive derivatives of compounds represented by the formulas- (VI),. (VII), (IX) ,. (XII) and (XIII), there may be mentioned acid halides, acid anhydrides, mixed acid anhydride, reactive acid amides, reactive esters and reactive derivatives formed between the Vilsmeier reagent and the compound represented by the

  
  <EMI ID = 191.1>

  
mixed acid, mixed acid anhydrides can be used

  
  <EMI ID = 192.1>

  
butyl.carbonate and the like; acid anhydrides mixed with

  
lower alkanoic acids, optionally substituted with

  
halogen such as pivalic acid, trichloroacetic or the like.

  
As reactive acid amide, there can be used, eg N-acylsaccharide, N-acylimidazole, N-acylsulfonamide, N-acylbenzoylamide, N, N'-

  
  <EMI ID = 193.1>

  
use cyanomethyl esters; substituted phenyl, substituted benzyl, substituted thienyl and the like.

  
  <EMI ID = 194.1>

  
ser a reaction product of an acid amide such as dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or the like with a halogenating agent such as phosgene, thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus pentachloride, trichloromethyl chloroformate, oxalyl chloride and the like.

  
When. the compound of formula (VI), (VII), (IX), (XII) or (XIII)

  
is used in the form of free acid or salt, an appropriate condensing agent is used. As such, .carbodi-

  
  <EMI ID = 195.1>

  
acetylene and the like, 2-halopyridinium (salt of) such as

  
methyl 2-chloropyridinium iodide, 2-fluoropyridinium iodide

  
methyl and the like.

  
These acylation reactions are usually carried out in a

  
suitable solvent in the presence or absence of a base. As ground-

  
Beforehand, halogenated hydrocarbons such as chloroform, methylene dichloride and the like are often used, ethers such as

  
  <EMI ID = 196.1>

  
acetamide, acetone, water and their mixtures. The base used comprises inorganic bases such as alkali hydroxides, alkali carbonates or alkali bicarbonates, alkali acetates and the like,

  
  <EMI ID = 197.1>

  
  <EMI ID = 198.1>

  
^ 2.

  
lutidine, collidine and the like. secondary amines such as dicyclohexylamine, diethylamine and the like.

  
The amount of the compound represented by formula (VI), (VII), (IX), ([pound] II) or (XIII) or its reactive derivative used in the acylation reaction according to Schemes 1 to 4 is usually from 1 mole to several moles per mole of compound according to formula (III) or its salt.

  
  <EMI ID = 199.1>

  
lasts from 10 minutes to 48 hours.

  
During the acylation reaction according to scheme 3, where A is

  
  <EMI ID = 200.1>

  
  <EMI ID = 201.1>

  
duiketene and a halogen according to the method published in the Journal, of the Chemical Society, 97, 1987, (1910) and then in. reacting the reaction product with a compound of formula (III) or its salt.

  
  <EMI ID = 202.1>

  
  <EMI ID = 203.1>

  
a carboxyl protecting group, this compound can be converted in the usual way to the corresponding compound or its salt, in which

  
  <EMI ID = 204.1>

  
R is a hydrogen atom; when it is a compound of formula

  
  <EMI ID = 205.1>

  
compound can be converted in the usual way into the corresponding compound or its salt, in which R is a carboxyl protecting group; when it is a salt of formula (I), (IV), (V), (VIII) or ( X), this compound

  
can be converted into the corresponding free compound in the usual way.

  
When, during these acylation reactions, there are among the

  
  <EMI ID = 206.1>

  
  <EMI ID = 207.1>

  
and it can be removed at the end of the reaction.

  
  <EMI ID = 208.1>

  
salts thus obtained can be separated in a conventional manner.

  
  <EMI ID = 209.1>

  
  <EMI ID = 210.1>

  
it can undergo a nitrosation reaction described below (and possibly a subsequent alkylation reaction)

  
to convert A to

  

  <EMI ID = 211.1>


  
and then proceed to the reaction of &#65533; v

  
  <EMI ID = 212.1>

  
The nitrosation reaction can be carried out as follows:

  
  <EMI ID = 213.1>

  
his. salt with a nitrosating agent to convert it to the compound represented by formula (VII) or its salt is usually carried out in a solvent medium. Solvents which do not harm the course of the reaction are used, such as water, acetic acid, benzene, methanol, ethanol, tetrahydrofuran and the like. As a nitrosating agent; preferably nitric acid and its derivatives such as nitrosyl halides (chloride, bromide, for example), alkali metal nitrites (of sodium, potassium, for example), nitrites of 'alkyl (butyl, pentyl for example). When a nitrous acid salt is used as the nitrosating agent, the reaction is preferably carried out in the presence of an inorganic or organic acid such as hydrochloric, sulfuric, fornic, acetic acid or the like.

   When a nitrous acid ester is used as the nitrosating agent, it is possible to carry out the reaction in the presence of a strong base such as alkali metal alcoholate. Although the reaction temperature is not critical, it is preferable to carry out the reaction while cooling or at room temperature. Salts of the compounds represented by the formula (X), in which R5 is a hydrogen atom, can be obtained by a conventional method. These salts can be the same as those mentioned with regard to the salts of compounds according to formula (I). One can separate by the usual method, as well as purify, the compounds thus obtained conform

  
  <EMI ID = 214.1>

  
their salts. They can also be used as a starting compound for the next reaction, without separating them.

  
(4) After the nitrosation reaction described above, we

  
  <EMI ID = 215.1>

  
  <EMI ID = 216.1>

  
The alkylation reaction is carried out according to a normal method. For example, it can be completed in an interval of several minutes to several hours in most cases, if

  
  <EMI ID = 217.1>

  
temperature approaching room temperature. You can use any solvent that does not delay the. reaction, e.g.

  
  <EMI ID = 218.1> <EMI ID = 219.1>

  
  <EMI ID = 220.1>

  
Salts of the compound represented can be readily obtained by the form

  
  <EMI ID = 221.1>

  
These salts are the same as the salts mentioned with regard to the salts of the compound represented by the formula CI). The compounds thus obtained can be separated and purified from

  
  <EMI ID = 222.1>

  
also possible to use them as starting materials for

  
the next reaction, without separating them.

  
  <EMI ID = 223.1>

  
is obtained. by reacting the compound according to formula (X) or

  
its salt with a halogenating agent according to scheme 2. As

  
halogenating agent,. halogens such as chlorine,

  
  <EMI ID = 224.1>

  
nimide or the like; halogen-pyridine complexes such as pyridinium hydrobromide perbromide or the like. The amount of ha-

  
  <EMI ID = 225.1>

  
minium, boron trifluoride, titanium tetrachloride or the like. As a solvent, any Drink can be used as long as it does not harm

  
  <EMI ID = 226.1>

  
methylene chloride, benzene or the like, alone or as a mixture of two or more. The reaction is carried out either by cooling, or at elevated temperature in an interval ranging from 10 minutes to 24 hours.

  
  <EMI ID = 227.1>

  
react a compound represented by formula (V) or its with <EMI ID = 228.1>

  
  <EMI ID = 229.1>

  
as previously mentioned. The reaction is normally carried out in a solvent such as water, an alcohol or the like. or in.

  
  <EMI ID = 230.1>

  
according to the, formula (XIV), the reaction is preferably carried out

  
in the presence of a base. comprising an inorganic base such as hydro-

  
  <EMI ID = 231.1>

  
calcium, for example), alkaline earth metal phosphate (magnesium or calcium, for example) and acidic alkali metal phosphate such as phos-

  
  <EMI ID = 232.1>

  
such as alkali metal, sodium, or potassium acetate for example, a. ,

  
  <EMI ID = 233.1>

  
(7) The closing of the cycle according to diagrams 2 and 3 can in principle be carried out in the same way. So a compound represented by

  
formula (IV), which comprises (IVa), or its salt reacts with a thioformamide or thiourea represented by formula (XI) to obtain a compound represented by formula (la) or (Ib) respectively or its salt. The reaction is carried out in a solvent medium which does not delay

  
  <EMI ID = 234.1>

  
  <EMI ID = 235.1>

  
such addition sometimes regulates the course of the reaction without

  
  <EMI ID = 236.1>

  
nics or organic such as alkali metal hydroxides, car-

  
  <EMI ID = 237.1>

  
dimethylaniline and the like. The reaction is carried out normally

  
  <EMI ID = 238.1>

  
  <EMI ID = 239.1>

  
represented by formula (XI) per equivalent of the compound of the form

  
  <EMI ID = 240.1>

  
1 to 48 hours, preferably 1 to 10 hours. In addition,

  
  <EMI ID = 241.1>

  
  <EMI ID = 242.1> <EMI ID = 243.1>

  
  <EMI ID = 244.1>

  
mined after the reaction. We can separate and purify the compounds

  
  <EMI ID = 245.1>

  
  <EMI ID = 246.1>

  
  <EMI ID = 247.1>

  
  <EMI ID = 248.1>

  
compound represented by formula (Id) in an inert solvent such

  
  <EMI ID = 249.1>

  
acetamide, acetonitrile, methanol, ethanol they are mixed -

  
A composite represented by la is added to the resulting solution.

  
  <EMI ID = 250.1>

  
reaction and then. a halogenating agent is reacted. Lower alcohol is used in excess and the amount of compound (XV) is

  
  <EMI ID = 251.1>

  
  <EMI ID = 252.1>

  
  <EMI ID = 253.1>

  
acidifying the reaction medium.

  
The halogenating agent used is known to be a source of positive atoms

  
  <EMI ID = 254.1>

  
  <EMI ID = 255.1>

  
the amount used must be sufficient to provide an amount of positive halogen equivalent to that of the compound (Id).

  
  <EMI ID = 256.1>

  
  <EMI ID = 257.1>

  
The invention will be explained in more detail in the. In light of the reference examples and those of preparation, given by way of illustration and which do not limit the scope of the invention.

  
Reference example 1.

  
  <EMI ID = 258.1>

  
boron-diethyl ether to form a solution, after which the solution was reacted at room temperature for .5 -, hours. At the end of the. reaction, the solvent was removed by distillation at reduced pressure

  
  <EMI ID = 259.1>

  
  <EMI ID = 260.1>

  
medium ammonia at 28% by weight with ice cooling. The deposited crystals were collected by filtration, washed successively-

  
  <EMI ID = 261.1>

  
  <EMI ID = 262.1>

  
  <EMI ID = 263.1>

  

  <EMI ID = 264.1>


  
(2) 2.71 g of acid was suspended in 30 ml of methanol.

  
  <EMI ID = 265.1>

  
(1) and the suspension was added with 1.90 g of p-toluenesulfonic monohydrate to form a. solution. Then, 4 g of diphenol were slowly added to the solution at room temperature.

  
  <EMI ID = 266.1>

  
cross off for 30 minutes. At the end of the reaction, the solvent has

  
was removed by distillation at reduced pressure and the residue thus

  
  <EMI ID = 267.1>

  
ethyl acetate, while the pH was adjusted using sodium hydrogen carbonate to the value of 7.0. The crystals deposited were filtered, washed thoroughly with water and dried to obtain 2.84 g (65% yield) of diphenylmethyl 7-amino-3-acetamido-

  
  <EMI ID = 268.1>

  

  <EMI ID = 269.1>


  
Reference example 2.

  
Reactions and treatments were carried out as in the example

  
  <EMI ID = 270.1>

  
acetic as a solvent. The products listed in Table 4 were obtained.

  

  <EMI ID = 271.1>


  

  <EMI ID = 272.1>
 

  

  <EMI ID = 273.1>


  

  <EMI ID = 274.1>
 

  

  <EMI ID = 275.1>


  

  <EMI ID = 276.1>


  

  <EMI ID = 277.1>
 

  
  <EMI ID = 278.1>

  

  <EMI ID = 279.1>


  
Table .5

  

  <EMI ID = 280.1>


  
Exespicl

  
  <EMI ID = 281.1>

  
tetrazole. The mixture was left for 17 hours at room temperature. At the end of the reaction, the reaction mixture

  
  <EMI ID = 282.1>

  
  <EMI ID = 283.1>

  
  <EMI ID = 284.1>

  
  <EMI ID = 285.1>

  
  <EMI ID = 286.1> <EMI ID = 287.1>

  
  <EMI ID = 288.1>

  

  <EMI ID = 289.1>


  

  <EMI ID = 290.1>
 

  
  <EMI ID = 291.1>

  

  <EMI ID = 292.1>

FI "

  
  <EMI ID = 293.1>

  

  <EMI ID = 294.1>

Example 2.

  
  <EMI ID = 295.1>

  
and 7.1 of boron trifluoride-diethyl ether complex and we added

  
  <EMI ID = 296.1>

  
swaddle for 7 hours at room temperature. At the end of the reaction, the solvent was removed by. reduced pressure distillation <EMI ID = 297.1>

  

  <EMI ID = 298.1>


  
  <EMI ID = 299.1>

  
results are shown in Table 6. Thereafter, the

  
  <EMI ID = 300.1>

  
  <EMI ID = 301.1>

  
obtain the esters and carboxylic acids listed in Table 7.

  

  <EMI ID = 302.1>


  

  <EMI ID = 303.1>
 

  

  <EMI ID = 304.1>


  

  <EMI ID = 305.1>
 

  

  <EMI ID = 306.1>


  

  <EMI ID = 307.1>


  

  <EMI ID = 308.1>
 

  

  <EMI ID = 309.1>


  

  <EMI ID = 310.1>
 

  

  <EMI ID = 311.1>


  

  <EMI ID = 312.1>
 

  

  <EMI ID = 313.1>


  

  <EMI ID = 314.1>
 

  

  <EMI ID = 315.1>


  

  <EMI ID = 316.1>
 

  

  <EMI ID = 317.1>


  

  <EMI ID = 318.1>
 

  

  <EMI ID = 319.1>


  

  <EMI ID = 320.1>
 

  

  <EMI ID = 321.1>


  

  <EMI ID = 322.1>
 

  

  <EMI ID = 323.1>


  

  <EMI ID = 324.1>
 

  

  <EMI ID = 325.1>


  

  <EMI ID = 326.1>
 

  

  <EMI ID = 327.1>


  

  <EMI ID = 328.1>


  

  <EMI ID = 329.1>
 

  
  <EMI ID = 330.1>

  

  <EMI ID = 331.1>


  

  <EMI ID = 332.1>
 

  

  <EMI ID = 333.1>


  

  <EMI ID = 334.1>
 

  

  <EMI ID = 335.1>


  

  <EMI ID = 336.1>
 

  

  <EMI ID = 337.1>


  

  <EMI ID = 338.1>
 

  

  <EMI ID = 339.1>


  

  <EMI ID = 340.1>
 

  

  <EMI ID = 341.1>


  

  <EMI ID = 342.1>
 

  

  <EMI ID = 343.1>


  

  <EMI ID = 344.1>


  

  <EMI ID = 345.1>
 

  
  <EMI ID = 346.1> table 10.
  <EMI ID = 347.1>
  <EMI ID = 348.1>
 
  <EMI ID = 349.1>
  <EMI ID = 350.1>
  <EMI ID = 351.1>
   <EMI ID = 352.1>

  
  <EMI ID = 353.1>

  
^ conditions specified in Table 11 to obtain results also shown in this table.

  

  <EMI ID = 354.1>


  

  <EMI ID = 355.1>
 

  

  <EMI ID = 356.1>


  

  <EMI ID = 357.1>


  

  <EMI ID = 358.1>
 

  
  <EMI ID = 359.1>

  
The same reaction and the same treatment as in Example 2 were repeated, except that 7-ACA was' replaced by the starting compounds specified in Table 12 to obtain products listed in the same Table.

  
Table 12

  

  <EMI ID = 360.1>


  
  <EMI ID = 361.1>

  
(1) Was dissolved in 40 ml of anhydrous methylene chloride

  
  <EMI ID = 362.1>

  
tick, then 1.06 g of N-methylmorpholine was added to the solution, after which the mixture was cooled to -35 [deg.] C. Then.,

  
1.12 g of ethyl chlorocarbonate was added and allowed to react

  
  <EMI ID = 363.1>

  
  <EMI ID = 364.1>

  
  <EMI ID = 365.1>

  
  <EMI ID = 366.1>

  
sidu obtained was dissolved in a mixture of 40 μl of ethyl acetate <EMI ID = 367.1> <EMI ID = 368.1>

  
  <EMI ID = 369.1>

  

  <EMI ID = 370.1>


  
  <EMI ID = 371.1>

  
  <EMI ID = 372.1>

  
re by distillation at reduced pressure and the residue has been dissolved

  
  <EMI ID = 373.1>

  
  <EMI ID = 374.1> for 30 minutes. Then the solvent was dilated by distillation.

  
  <EMI ID = 375.1>

  
  <EMI ID = 376.1>

  
  <EMI ID = 377.1>

  
  <EMI ID = 378.1>

  
ice cooling. The organize layer has been separated ,. then

  
  <EMI ID = 379.1>

  
removed by distillation under reduced pressure. Diethyl ether was added to the residue and the precipitated crystals were collected by filtration, washed well with diethyl ether and then dried, which

  
  <EMI ID = 380.1>

  
  <EMI ID = 381.1>

  
The physical properties (IR and NMR) of this compound were identical

  
to those of the compound obtained above.

  
  <EMI ID = 382.1>

  

  <EMI ID = 383.1>


  
  <EMI ID = 384.1>
  <EMI ID = 385.1>
 
  <EMI ID = 386.1>
  <EMI ID = 387.1>

  

  <EMI ID = 388.1>


  
  <EMI ID = 389.1> <EMI ID = 390.1>

  
We cool. let the mixture react for 40 minutes at 5-10 [deg.] C until a homogeneous solution is obtained. The solution has been poured

  
  <EMI ID = 391.1>

  
  <EMI ID = 392.1> distillation at reduced pressure, the residue for

  
  <EMI ID = 393.1>

  
was adjusted to 7.5 by addition of the acid carbonate '. sodium with cooling. The aqueous layer was separated and mixed with 40 ml of ethyl acetate, while the pH was adjusted to 2.0. addition of 2N hydrochloric acid while cooling.

  
  <EMI ID = 394.1>

  
and dried with anhydrous magnesium sulfate. The solvent has been dried

  
  <EMI ID = 395.1>

  
  <EMI ID = 396.1>

  
xylic, with a melting point of 138-142 [deg.] C (decomp.)

  
  <EMI ID = 397.1>

  

  <EMI ID = 398.1>


  
(2) Was dissolved in 25 ml of trifluoroacetic acid and 8 ml

  
  <EMI ID = 399.1>

  
gir the solution for 30 minutes at room temperature.

  
At the end of the reaction, the solvent was separated by distillation at reduced pressure and diethyl ether was added to the residue, the crystals formed were filtered, washed with diethyl ether and dried.

  
  <EMI ID = 400.1>

  
  <EMI ID = 401.1> <EMI ID = 402.1>

  
  <EMI ID = 403.1>

  
The physical properties (IR and NMR) of this product are identical with those of the product obtained according to the example. 8 - (2).

Example 10.

  
  <EMI ID = 404.1>

  
  <EMI ID = 405.1>

  
  <EMI ID = 406.1>

  
the resulting mixture was allowed to react for 30 minutes between <EMI ID = 407.1> <EMI ID = 408.1>

  
  <EMI ID = 409.1>

  
silyDacetamide, cooling. The reaction was carried out at room temperature for 1 hour, after which the mixture was

  
  <EMI ID = 410.1>

  
acid chloride prepared previously in the suspension mixture. Towards the end of the addition, the temperature rose slowly and. the reaction went.

  
  <EMI ID = 411.1>

  
solvent was separated by distillation at reduced pressure and the residue was dissolved in 30 ml of ethyl acetate and 20 ml of water, after that the organic layer was separated, washed with 20 ml of water, then 20 ml saturated sodium chloride solution and dried using anhydrous magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation at reduced pressure. The diethyl ether residue was added and the crystals formed were filtered, which were washed.

  
  <EMI ID = 412.1>

  
  <EMI ID = 413.1>

  
  <EMI ID = 414.1>

  
  <EMI ID = 415.1>

  
  <EMI ID = 416.1>

  
2 hours at room temperature. At the end of the reaction,

  
  <EMI ID = 417.1>

  
by adding sodium bicarbonate while cooling. The resulting precipitate was filtered, washed successively with water, with acetone

  
  <EMI ID = 418.1>

  
  <EMI ID = 419.1>

  
  <EMI ID = 420.1>

  
  <EMI ID = 421.1>

  

  <EMI ID = 422.1>


  
  <EMI ID = 423.1>

  
thiourea place:

  
  <EMI ID = 424.1>

  
  <EMI ID = 425.1>

  
  <EMI ID = 426.1>

Example 11.

  
By reacting starting compounds presented in Table 13

  
  <EMI ID = 427.1>

  
  <EMI ID = 428.1>

  

  <EMI ID = 429.1>


  

  <EMI ID = 430.1>
 

  

  <EMI ID = 431.1>


  

  <EMI ID = 432.1>
 

  

  <EMI ID = 433.1>


  

  <EMI ID = 434.1>
 

  

  <EMI ID = 435.1>


  

  <EMI ID = 436.1>
 

  

  <EMI ID = 437.1>


  

  <EMI ID = 438.1>
 

  

  <EMI ID = 439.1>


  

  <EMI ID = 440.1>
 

  

  <EMI ID = 441.1>


  

  <EMI ID = 442.1>
 

  

  <EMI ID = 443.1>


  

  <EMI ID = 444.1>
 

  

  <EMI ID = 445.1>


  

  <EMI ID = 446.1>
 

  

  <EMI ID = 447.1>


  

  <EMI ID = 448.1>
 

  

  <EMI ID = 449.1>


  

  <EMI ID = 450.1>
 

  

  <EMI ID = 451.1>


  

  <EMI ID = 452.1>
 

  

  <EMI ID = 453.1>


  

  <EMI ID = 454.1>
 

  

  <EMI ID = 455.1>


  

  <EMI ID = 456.1>
 

  

  <EMI ID = 457.1>


  

  <EMI ID = 458.1>
 

  

  <EMI ID = 459.1>


  

  <EMI ID = 460.1>
 

  
  <EMI ID = 461.1>

  
  <EMI ID = 462.1>

  
  <EMI ID = 463.1>

  
of diketene in 20 ml of anhydrous methylene chloride and effected

  
  <EMI ID = 464.1>

  
drop by drop the mixture in a solution of 4.62 g of diphenyl-methyl

  
  <EMI ID = 465.1>

  
  <EMI ID = 466.1>

  
The mixture was allowed to react at -30 [deg.] C to -20 [deg.] C for 30 minutes.

  
  <EMI ID = 467.1>

  
reaction, the solvent is separated off by distillation at reduced pressure, the residue is dissolved in 60 ml of ethyl acetate and 60 ml of water, the organic layer is separated, it is washed successively with

  
30 ml of water and 30 ml of solution. saturated with sodium chloride, drying is carried out using anhydrous magnesium sulfate and the solvent is separated off by distillation at reduced pressure. The residue of diethyl ether is added and the crystals formed are filtered to

  
  <EMI ID = 468.1>

  

  <EMI ID = 469.1>


  
  <EMI ID = 470.1>

  
room temperature for 2 hours. At the end of the reaction, the solvent was distilled off at reduced pressure, the residue was washed with diethyl ether, then mixed with 100 ml of acetate

  
  <EMI ID = 471.1> edition of a saturated sodium bicarbonate solution with cooling, then the organic layer is separated and dried using anhydrous magnesium sulfate. The solvent was separated by distillation at reduced pressure to obtain 5.9 g of

  
  <EMI ID = 472.1>

  
  <EMI ID = 473.1>

  
  <EMI ID = 474.1>

  
trifluoroacetic, then the mixture was allowed to react at room temperature for 30 minutes. At the end of the reaction, we

  
  <EMI ID = 475.1>

  
  <EMI ID = 476.1>

  

  <EMI ID = 477.1>

Example 13.

  
  <EMI ID = 478.1>

  
according to example 9- (1). Then the solution was added in

  
cooling it with 1 g of triethylamine and 2.9 g of pivaloyloxymethyl iodide and the mixture was allowed to react for 30 minutes. At the end of the reaction the mixture was poured into a solvent

  
  <EMI ID = 479.1> <EMI ID = 480.1> <EMI ID = 481.1>

  
  <EMI ID = 482.1>

  
  <EMI ID = 483.1>

  
the solvent by distillation at reduced pressure, the

  
  <EMI ID = 484.1>

  
addition of sodium bicarbonate with cooling. Layer

  
  <EMI ID = 485.1>

  
  <EMI ID = 486.1>

  
ether, stirring with cooling using ice,. after which a precipitate of white powder is obtained. It is filtered, washed with diethyl ether and recrystallized from ethyl acetate

  
  <EMI ID = 487.1>

  

  <EMI ID = 488.1>

-CONH-).

  
  <EMI ID = 489.1>

  
By reacting the starting compounds listed in the tables

  
  <EMI ID = 490.1>

  
corresponding compounds which appear in Tables 11 and 15.

  

  <EMI ID = 491.1>


  

  <EMI ID = 492.1>
 

  

  <EMI ID = 493.1>


  

  <EMI ID = 494.1>
 

  

  <EMI ID = 495.1>


  

  <EMI ID = 496.1>
 

  

  <EMI ID = 497.1>


  

  <EMI ID = 498.1>


  

  <EMI ID = 499.1>
 

  

  <EMI ID = 500.1>


  

  <EMI ID = 501.1>
 

  

  <EMI ID = 502.1>


  

  <EMI ID = 503.1>
 

  
  <EMI ID = 504.1>

  
and the mixture was allowed to react at room temperature for

  
  <EMI ID = 505.1>

  
The mixture was allowed to react for 20 minutes. At the end of the

  
  <EMI ID = 506.1>

  
  <EMI ID = 507.1>

  
using sodium bicarbonate, the organic layer was separated,

  
  <EMI ID = 508.1>

  
  <EMI ID = 509.1>

  
  <EMI ID = 510.1>

  
  <EMI ID = 511.1>

  

  <EMI ID = 512.1>


  
  <EMI ID = 513.1>

  
two 30 ml portions of diethyl ether, 100 ml of diethyl ether

  
  <EMI ID = 514.1>

  
  <EMI ID = 515.1> <EMI ID = 516.1>

  
  <EMI ID = 517.1>

  
  <EMI ID = 518.1>

  

  <EMI ID = 519.1>


  
  <EMI ID = 520.1>

  
  <EMI ID = 521.1>

  
  <EMI ID = 522.1>

  
  <EMI ID = 523.1>

  
  <EMI ID = 524.1>

  
  <EMI ID = 525.1>

  
2.43 g of N, N-dimethylaniline in 50 ml of anhydrous methylene chloride. After the addition, the temperature was raised slightly and the mixture was reacted at 0-5 [deg.] C for 1 hour. AT

  
  <EMI ID = 526.1>

  
  <EMI ID = 527.1>

  
ethyl and 50 ml of water. The organic layer was separated, washed successively with water and with a saturated solution of sodium chloride, then dried with anhydrous magnesium sulfate, after which the solvent "was removed by distillation at reduced pressure to obtain a viscous product. viscous product was dissolved in 15 ml of N, N-dimethylformamide The solution was added <EMI ID = 528.1> ambient temperature for 2 hours. At the end of the reaction the

  
  <EMI ID = 529.1>

  
  <EMI ID = 530.1>

  
  <EMI ID = 531.1>

  
  <EMI ID = 532.1>

  
in diethyl ether, which led to the deposition of a powder

  
white. it was filtered, washed carefully with diethyl ether and

  
  <EMI ID = 533.1>

  
identical to those of the product according to Example 13.

Example 16.

  
  <EMI ID = 534.1>

  
that in Example 9- (1), obtained the following compound:

  
  <EMI ID = 535.1>

  
  <EMI ID = 536.1>

  
  <EMI ID = 537.1>

  

  <EMI ID = 538.1>


  
  <EMI ID = 539.1>

  
  <EMI ID = 540.1>

  
  <EMI ID = 541.1> <EMI ID = 542.1>

  
anhydrous magnesium and the solvent was removed by distillation at reduced pressure. The residue was added with diethyl ether and the

  
  <EMI ID = 543.1>

  

  <EMI ID = 544.1>


  
  <EMI ID = 545.1>

  
  <EMI ID = 546.1>

  
  <EMI ID = 547.1>

  
  <EMI ID = 548.1>

  
  <EMI ID = 549.1>

  
  <EMI ID = 550.1>

  
  <EMI ID = 551.1>

  
  <EMI ID = 552.1>

  
NMR (dg-DMSO) ppm:

  

  <EMI ID = 553.1>

Example 17.

  
(1) 3.15 g were dissolved in 16 ml of N, N-dimethylacetamide

  
  <EMI ID = 554.1>

  
iminoacetic and 1.69 g of oxychloride of drip was added to the solution.

  
  <EMI ID = 555.1>

  
for 1.5 hours and poured dropwise into the solution of 3.16 g of acid

  
  <EMI ID = 556.1>

  
of methylene anhydride chloride at a temperature of -30 to -20 [deg.] C.

  
  <EMI ID = 557.1>

  
for 30 minutes and finally at the frenzied temperature for
30 minutes. At the end of the reaction, the methylene chloride was removed by distillation at reduced pressure and the residue introduced into a mixed solvent of 80 ml of water and 100 ml of ethyl acetate. The organic layer was separated, 80 ml of water was added thereto and the pH was adjusted to 7.0 with sodium bicarbonate. The aqueous layer was separated, 80 ml of ethyl acetate was added thereto and the pH was adjusted to 1.5 with 2N hydrochloric acid with cooling. The organic layer was separated, washed successively with 50 ml of water and 50 ml of saturated sodium chloride solution and dried with anhydrous magnesium sulphate, after which the solvent was removed by. pressure distillation

  
  <EMI ID = 558.1>

  
  <EMI ID = 559.1> <EMI ID = 560.1>

  
  <EMI ID = 561.1>

  
(decomp.).

  
  <EMI ID = 562.1>
  <EMI ID = 563.1>
  <EMI ID = 564.1>
(2) 5.62 g was dissolved in 30 ml of trifluoroacetic acid

  
  <EMI ID = 565.1>

  
performed at room temperature after 30 minutes. At the end of

  
the reaction the solvent was removed by pressure distillation

  
  <EMI ID = 566.1>

  
NMR (d6-DMSO) ppm:

  
  <EMI ID = 567.1>
  <EMI ID = 568.1>
   <EMI ID = 569.1>

Example 18.

  
(1) Was dissolved in 40 ml of anhydrous methylene chloride

  
  <EMI ID = 570.1>

  
pholine, after which the mixture was cooled to -35 [deg.] C. Then, the mixture of 1.12 g of ethyl chlorocarbonate was added and reacted at -35 [deg.] C to -25 [deg.] C for 1.5 hours. After

  
  <EMI ID = 571.1>

  
we warmed up slowly. and reacted at room temperature for 3 hours. At the end of the reaction, the solvent was

  
removed by distillation at reduced pressure. We added the

  
residue of 50 ml of ethyl acetate and 40 ml of water to dissolve

  
the residue. The organic layer was separated, it was added with

  
40 ml water and the pH was adjusted to 1.5 using chlorhy-

  
  <EMI ID = 572.1>

  
  <EMI ID = 573.1>

  
tion of sodium bicarbonate with application of cooling. The organic layer was separated and dried with anhydrous magnesium sulfate, after which the solvent was removed by distillation at

  
reduced pressure. Diethyl ether was added to the residue and the molten crystals were filtered to obtain 7.06 g (93.0% yield)

  
  <EMI ID = 574.1>
  <EMI ID = 575.1>
 
  <EMI ID = 576.1>
  <EMI ID = 577.1>

-CONH-).

  
(2) The compound obtained previously was subjected to the same reaction

  
  <EMI ID = 578.1>

  
before:

  
  <EMI ID = 579.1>

  
Melting point: 123-125 [deg.] C (decomp.)

  
  <EMI ID = 580.1>

  
NMR (CD30D) ppm:

  

  <EMI ID = 581.1>


  
  <EMI ID = 582.1>

  

  <EMI ID = 583.1>


  
  <EMI ID = 584.1>

  
sodium.

  
  <EMI ID = 585.1>

  
  <EMI ID = 586.1>

  
  <EMI ID = 587.1>
  <EMI ID = 588.1>
   <EMI ID = 589.1>

  

  <EMI ID = 590.1>


  
  <EMI ID = 591.1>

  
  <EMI ID = 592.1>

  
  <EMI ID = 593.1>

  
  <EMI ID = 594.1>

  
crystals appeared were filtered, washed with water, then with acetone

  
  <EMI ID = 595.1>

  
  <EMI ID = 596.1>

  

  <EMI ID = 597.1>


  
  <EMI ID = 598.1>

  
The compound was obtained in the same way as above.

  
  <EMI ID = 599.1> <EMI ID = 600.1>

  
  <EMI ID = 601.1>

  
  <EMI ID = 602.1>

  
  <EMI ID = 603.1>

  

  <EMI ID = 604.1>


  

  <EMI ID = 605.1>
 

  

  <EMI ID = 606.1>


  

  <EMI ID = 607.1>
 

  

  <EMI ID = 608.1>


  

  <EMI ID = 609.1>
 

  

  <EMI ID = 610.1>


  

  <EMI ID = 611.1>
 

  

  <EMI ID = 612.1>


  

  <EMI ID = 613.1>
 

  

  <EMI ID = 614.1>


  

  <EMI ID = 615.1>
 

  

  <EMI ID = 616.1>


  

  <EMI ID = 617.1>
 

  

  <EMI ID = 618.1>


  

  <EMI ID = 619.1>
 

  

  <EMI ID = 620.1>


  

  <EMI ID = 621.1>
 

  

  <EMI ID = 622.1>


  

  <EMI ID = 623.1>
 

  

  <EMI ID = 624.1>


  

  <EMI ID = 625.1>
 

  
Table 18
  <EMI ID = 626.1>
 Table 18 (continued)
  <EMI ID = 627.1>
   <EMI ID = 628.1>

  
of methylene, then the mixture was reacted between -30 and
-20 [deg.] C for 30 minutes and at O-10 [deg.] C for one hour. At the end of the reaction, the solvent was removed by distillation at reduced pressure and the residue obtained was dissolved in 100 ml of ethyl acetate and 80 ml of water. The organic layer has been separated, washed

  
  <EMI ID = 629.1>

  
sodium chloride, then dried with anhydrous magnesium sulfate.

  
  <EMI ID = 630.1>

  
  <EMI ID = 631.1>

  
  <EMI ID = 632.1>

  

  <EMI ID = 633.1>


  
  <EMI ID = 634.1>

  
  <EMI ID = 635.1> <EMI ID = 636.1>

  

  <EMI ID = 637.1>


  
  <EMI ID = 638.1>

  
  <EMI ID = 639.1>

  
  <EMI ID = 640.1>

  
crystals, which have been filtered and purified by chromatography
(Wako silica gel C-200; development by benzene solvent:

  
  <EMI ID = 641.1> <EMI ID = 642.1>

  
  <EMI ID = 643.1> <EMI ID = 644.1>

  

  <EMI ID = 645.1>


  
  <EMI ID = 646.1>

  
let the solution react at room temperature for two hours. At the end of the reaction, the mixture was poured into a

  
  <EMI ID = 647.1>

  
  <EMI ID = 648.1>

  
separated the organic layer. The aqueous layer was further extracted using two 300 ml portions of ethyl acetate, the organic layer was combined, washed with two portions

  
  <EMI ID = 649.1>

  
diethyl ether was added to the residue and the resulting crystals

  
  <EMI ID = 650.1>

  
  <EMI ID = 651.1>

  

  <EMI ID = 652.1>


  
  <EMI ID = 653.1>

  
  <EMI ID = 654.1>

  
  <EMI ID = 655.1>

  
  <EMI ID = 656.1> <EMI ID = 657.1>

  

  <EMI ID = 658.1>


  
  <EMI ID = 659.1>
  <EMI ID = 660.1>
   <EMI ID = 661.1>

  

  <EMI ID = 662.1>

Example 24.

  
  <EMI ID = 663.1>

  
acid methoxyiminobutyric acid, 2.0 g of L-oxybenzotriazole and 4.62 g of diphenylmethyl

  
  <EMI ID = 664.1>

  
react the mixture at the same temperature for 30 minutes, then

  
at room temperature for 5 hours. At the end of the reaction, the insolubles were filtered and the solvent was evaporated by distillation at reduced pressure. To the residue was added 40 ml of ethyl acetate, the insolubles were filtered; the filtrate was washed successively with a sodium bicarbonate solution

  
at 5% by weight and with water, then dried with anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated by distillation at reduced pressure. The residue was purified on a chromatographic column (Wàko

  
silica gel C-200, benzene developing agent: ethyl acetate

  
  <EMI ID = 665.1>
  <EMI ID = 666.1>
  <EMI ID = 667.1>

  

  <EMI ID = 668.1>

-CONH -) -.

  
In the same way as above "" the following compound was obtained:

  
  <EMI ID = 669.1>

  

  <EMI ID = 670.1>


  
  <EMI ID = 671.1>

  

  <EMI ID = 672.1>


  
  <EMI ID = 673.1>

  
  <EMI ID = 674.1>

  
  <EMI ID = 675.1>

  
and to the suspension, 2.02 g of tri-

  
  <EMI ID = 676.1>

  
  <EMI ID = 677.1>

  
100 µl of water was added and the aqueous layer was separated. Then, the aqueous layer was added to 100 ml of ethyl acetate. <EMI ID = 678.1>

  
After separation of small amounts of the insolubles, the organic layer was separated and dried over anhydrous magnesium sulfate.

  
  <EMI ID = 679.1>

  
diazomethane and the mixture was reacted for 30 minutes.

  
At the end of the reaction, the solvent was evaporated by distillation at reduced pressure; the residue of isopropyl ether was added

  
  <EMI ID = 680.1>

  
  <EMI ID = 681.1> <EMI ID = 682.1>
  <EMI ID = 683.1>
  <EMI ID = 684.1>

  

  <EMI ID = 685.1>


  
  <EMI ID = 686.1>

-CONH-).

  
In the same way as above, the following compound was obtained:

  
  <EMI ID = 687.1>

  
  <EMI ID = 688.1>

  
  <EMI ID = 689.1>

  
  <EMI ID = 690.1>

  

  <EMI ID = 691.1>


  
  <EMI ID = 692.1>
  <EMI ID = 693.1>
  <EMI ID = 694.1>

  
  <EMI ID = 695.1>

  

  <EMI ID = 696.1>


  
  <EMI ID = 697.1>

  

  <EMI ID = 698.1>


  
  <EMI ID = 699.1>

  
= N-og).

  
By proceeding in the same manner as above, the following compound was obtained

  
  <EMI ID = 700.1>

  
  <EMI ID = 701.1> <EMI ID = 702.1>
  <EMI ID = 703.1>
  <EMI ID = 704.1>

  

  <EMI ID = 705.1>


  
  <EMI ID = 706.1>

  
previously obtained In (2)

  
in the same way as according to example 22- (3) to obtain the

  
  <EMI ID = 707.1>

  
  <EMI ID = 708.1>

  
  <EMI ID = 709.1>

  
ticks to those of the compounds obtained in Example 24.

Example 26.

  
  <EMI ID = 710.1> <EMI ID = 711.1>

  
  <EMI ID = 712.1>

  
  <EMI ID = 713.1>

Example 28.

  
  <EMI ID = 714.1>

  
  <EMI ID = 715.1>

  
a solution of 1 g of sodium nitrite in 6 ml of water, in re-

  
  <EMI ID = 716.1>

  
react at room temperature for 2 hours. At the end of the

  
  <EMI ID = 717.1>

  
crystals which have been filtered, washed with water and dried to obtain

  
  <EMI ID = 718.1>

  
  <EMI ID = 719.1>

  
  <EMI ID = 720.1>

  

  <EMI ID = 721.1>


  
  <EMI ID = 722.1>

  

  <EMI ID = 723.1>


  
  <EMI ID = 724.1>

  
and 1 g of thburea, then allowed to react at room temperature for 2 hours. At the end of the reaction, the mixture was

  
  <EMI ID = 725.1>

  
  <EMI ID = 726.1> the organic layer has been separated. the aqueous layer was also extracted in. using two 200 ml portions of ethyl acetate. The organic layers were combined and dried using anhydrous magnesium sulfate, after which the solvent was evaporated by distillation at reduced pressure. The residue has been purified

  
on a chromatographic column (Wako, silica gel C-200, chloroform developing agent: methanol = 20: 1) to obtain 3.2 g (

  
  <EMI ID = 727.1>

  

  <EMI ID = 728.1>


  
  <EMI ID = 729.1>

  
oroacetic and 10 ml of anisole 6,319 of

  
  <EMI ID = 730.1>

  
  <EMI ID = 731.1>

  
  <EMI ID = 732.1>

  
  <EMI ID = 733.1>

  
  <EMI ID = 734.1>

  
7-C2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- trifluoroacetic acid <EMI ID = 735.1>

  

  <EMI ID = 736.1>


  
d, J = 8Hz, -CONH-).

  
In the same way as previously, the following compounds were obtained:

  
  <EMI ID = 737.1>

  
  <EMI ID = 738.1>

  
  <EMI ID = 739.1>

  
  <EMI ID = 740.1>

  

  <EMI ID = 741.1>


  
  <EMI ID = 742.1>

  
t
  <EMI ID = 743.1>
   <EMI ID = 744.1>

  

  <EMI ID = 745.1>


  
  <EMI ID = 746.1>

  

  <EMI ID = 747.1>


  

  <EMI ID = 748.1>

Example 29.

  
  <EMI ID = 749.1>

  
  <EMI ID = 750.1>

  
  <EMI ID = 751.1>

  

  <EMI ID = 752.1>


  
  <EMI ID = 753.1>

  

  <EMI ID = 754.1>


  
  <EMI ID = 755.1>

  
carboxylate

  
  <EMI ID = 756.1>

  
rature room for 3 hours. At the end of the reaction, the solvent was evaporated by distillation at reduced pressure and the

  
  <EMI ID = 757.1>

  
The organic layer was separated, washed with 20 ml of water and dried with anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated by distillation at reduced pressure. Diethyl was added to the residue

  
  <EMI ID = 758.1>

  
  <EMI ID = 759.1>

  

  <EMI ID = 760.1>


  
  <EMI ID = 761.1>

  

  <EMI ID = 762.1>


  
  <EMI ID = 763.1> <EMI ID = 764.1>

  

  <EMI ID = 765.1>


  
  <EMI ID = 766.1> <EMI ID = 767.1>

  

  <EMI ID = 768.1>

-CONH-).

  
(4) The compound was treated and reacted. obtained in (3) above in the same manner as in Example 17- (2) to obtain the compounds appearing in Table 20.

  
Table 20
  <EMI ID = 769.1>
 Table 21
  <EMI ID = 770.1>
   <EMI ID = 771.1>

  

  <EMI ID = 772.1>
 

Example 30.

  
By proceeding as in Example 29, the compounds shown in Table 21 are obtained.

  
The physical properties of these compounds were identical to those

  
  <EMI ID = 773.1>

Example 31.

  
(1) Was dissolved in 50 ml of anhydrous methylene chloride

  
  <EMI ID = 774.1> was added to the solution, after which the mixture was cooled to -35 [deg.] C.

  
Then, 1.12 g of ethyl chlorocarbonate were added and the mixture was allowed to react between -30 [deg.] C and -20 [deg.] C for 2 hours and

  
  <EMI ID = 775.1>

  
  <EMI ID = 776.1>

  
in 50 ml of anhydrous chloroform. We let the mixture react

  
  <EMI ID = 777.1>

  
room for 3 hours. At the end of the reaction, the solvent was evaporated by distillation at reduced pressure and the residue

  
  <EMI ID = 778.1>

  
after which the organic layer was separated. Again, we added

  
  <EMI ID = 779.1>

  
1.5 by addition of 2N hydrochloric acid while cooling. The organic layer was separated and dried with anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated by distillation at reduced pressure and the residue was added with diethyl ether. Crystals

  
  <EMI ID = 780.1>

  
  <EMI ID = 781.1>

  
  <EMI ID = 782.1>

  
  <EMI ID = 783.1>

  
ppm

  

  <EMI ID = 784.1>


  
  <EMI ID = 785.1>

  
  <EMI ID = 786.1>

  
  <EMI ID = 787.1>

  
sodium bicarbonate and insolubles were filtered. The filtrate was washed with 30 ml of ethyl acetate and then added

  
  <EMI ID = 788.1>

  
  <EMI ID = 789.1>

  
vee with 30 ml of solution. saturated with sodium chloride and dried

  
with anhydrous magnesium sulfate. the solvent was separated by distillation at reduced pressure and diethyl ether was added to the residue.

  
  <EMI ID = 790.1> <EMI ID = 791.1>

  

  <EMI ID = 792.1>


  
  <EMI ID = 793.1>

  
  <EMI ID = 794.1>

  

  <EMI ID = 795.1>


  

  <EMI ID = 796.1>
 

  

  <EMI ID = 797.1>


  

  <EMI ID = 798.1>
 

  

  <EMI ID = 799.1>


  

  <EMI ID = 800.1>
 

  

  <EMI ID = 801.1>


  

  <EMI ID = 802.1>
 

Example 33.

  
  <EMI ID = 803.1>

  
and 1 g of triethylamine and 2.9 g of pivaloyloxymethyl iodide were added to the solution while cooling, then the mixture was allowed to react for 30 minutes. At the end of the reaction, the mixture was poured into 300 ml of water and 300 ml of ethyl acetate and

  
  <EMI ID = 804.1>

  
the organic layer was separated, washed successively with 100 ml of water and 100 ml of saturated sodium chloride solution and dried with anhydrous magnesium sulfate, after which the solvent was evaporated by distillation at reduced pressure. The residue was

  
  <EMI ID = 805.1>

  
  <EMI ID = 806.1>

  
90.8%) of

  
pivaloyloxymethyl 7- [2- (2-tert.-amyloxy- <EMI ID = 807.1>

  
carboxylate.

  
  <EMI ID = 808.1>

  
  <EMI ID = 809.1>

  

  <EMI ID = 810.1>
 

  

  <EMI ID = 811.1>


  
  <EMI ID = 812.1>

  
carboxylate ..

  
and the solution was allowed to react at room temperature for 30 minutes. At the end of the reaction, the solvent was removed by distillation at reduced pressure and the residue was added.

  
  <EMI ID = 813.1>

  
  <EMI ID = 814.1>

  
dissant. The organic layer was separated and. dried. over anhydrous magnesium sulfate and a solution of dry HCl in diethyl ether was added thereto with cooling and stirring to obtain a deposit of white powder. The powder was filtered, washed

  
  <EMI ID = 815.1>

  
hydrochloride

  
pivaloyloxy-

  
  <EMI ID = 816.1>
  <EMI ID = 817.1>
  <EMI ID = 818.1>

  
  <EMI ID = 819.1>

  
let the mixture react at 0-5 [deg.] C for 1 hour. At the end of the

  
  <EMI ID = 820.1>

  
  <EMI ID = 821.1>

  
  <EMI ID = 822.1>

  
Read, the organic layer was separated and dried with anhydrous magnesium sulfate and the solvent was evaporated by distillation at reduced pressure. The residue was washed with diethyl ether and

  
  <EMI ID = 823.1>

  
  <EMI ID = 824.1>

  
while cooling. The crystals formed were. filtered, washed with diethyl ether and recrystallized from chloroform for. get 2,? 2g

  
(yield of 60.9%) of hydrochloride: from.

  
  <EMI ID = 825.1>
  <EMI ID = 826.1>
   <EMI ID = 827.1>

  

  <EMI ID = 828.1>


  

  <EMI ID = 829.1>
 

  

  <EMI ID = 830.1>


  

  <EMI ID = 831.1>
 

  

  <EMI ID = 832.1>


  

  <EMI ID = 833.1>
 

  

  <EMI ID = 834.1>


  

  <EMI ID = 835.1>
 

  

  <EMI ID = 836.1>


  

  <EMI ID = 837.1>
 

  

  <EMI ID = 838.1>


  

  <EMI ID = 839.1>
 

  

  <EMI ID = 840.1>


  

  <EMI ID = 841.1>
 

  

  <EMI ID = 842.1>


  

  <EMI ID = 843.1>


  

  <EMI ID = 844.1>
 

  

  <EMI ID = 845.1>


  

  <EMI ID = 846.1>
 

  

  <EMI ID = 847.1>


  

  <EMI ID = 848.1>
 

  

  <EMI ID = 849.1>


  

  <EMI ID = 850.1>
 

  

  <EMI ID = 851.1>


  

  <EMI ID = 852.1>


  

  <EMI ID = 853.1>
 

Example 35.

  
Was introduced into a mixed solvent of 8 ml of anhydrous chloride

  
  <EMI ID = 854.1>

  
phosphorus chloride at 0-5 [deg.] C and the mixture was allowed to react

  
at this temperature for 30 minutes .: Then we cooled

  
the mixture between -15 [deg.] C to -10 [deg.] C and 2.4 g of acid were added

  
  <EMI ID = 855.1>

  
let the mixture react at this temperature for 20 minutes.

  
Then, a solution of 4.47 g of pivaloyl hydrochloride was poured dropwise into the mixture.

  
  <EMI ID = 856.1>

  
  <EMI ID = 857.1>

  
during 30 minutes. At the end of the reaction, the solvent was evaporated off under reduced pressure and the residue was added with 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate, after which the pH was adjusted to 7 .0 using sodium bicarbonate. The organic layer was separated, washed with 30 ml of water and 30 ml of saturated sodium chloride solution and dried with magnesium sulfate. The solvent was evaporated by distillation at reduced pressure and the residue was added with diethyl ether. Crystals

  
  <EMI ID = 858.1>

  
pivaloyloxymethyl 7- [2-

  
  <EMI ID = 859.1>

  
carboxylate

  
  <EMI ID = 860.1>

  
  <EMI ID = 861.1>

Example 36.

  
By proceeding with. various starting compounds as in examples 33 or 35, corresponding compounds are obtained as follows

  
  <EMI ID = 862.1>

  
  <EMI ID = 863.1>

  

  <EMI ID = 864.1>


  

  <EMI ID = 865.1>
 

  

  <EMI ID = 866.1>


  

  <EMI ID = 867.1>
 

  

  <EMI ID = 868.1>


  

  <EMI ID = 869.1>
 

  

  <EMI ID = 870.1>


  

  <EMI ID = 871.1>
 

  

  <EMI ID = 872.1>


  

  <EMI ID = 873.1>
 

  

  <EMI ID = 874.1>


  

  <EMI ID = 875.1>
 

  

  <EMI ID = 876.1>


  

  <EMI ID = 877.1>
 

  

  <EMI ID = 878.1>


  

  <EMI ID = 879.1>
 

  

  <EMI ID = 880.1>


  

  <EMI ID = 881.1>
 

  

  <EMI ID = 882.1>


  

  <EMI ID = 883.1>
 

  

  <EMI ID = 884.1>


  

  <EMI ID = 885.1>
 

  

  <EMI ID = 886.1>


  

  <EMI ID = 887.1>
 

  

  <EMI ID = 888.1>


  

  <EMI ID = 889.1>
 

  

  <EMI ID = 890.1>


  

  <EMI ID = 891.1>
 

  

  <EMI ID = 892.1>


  

  <EMI ID = 893.1>


  

  <EMI ID = 894.1>
 

Example 37.

  
The procedure was as in Example 33- (D to obtain the compounds appearing in Table 29.

  

  <EMI ID = 895.1>


  

  <EMI ID = 896.1>
 

  

  <EMI ID = 897.1>


  

  <EMI ID = 898.1>
 

  
  <EMI ID = 899.1>

  

  <EMI ID = 900.1>


  
  <EMI ID = 901.1>

  

  <EMI ID = 902.1>


  
  <EMI ID = 903.1>

  

  <EMI ID = 904.1>


  
  <EMI ID = 905.1>

  
  <EMI ID = 906.1>

  
The procedure was as in examples 12- (l) and 28- (l) and (2)

  
  <EMI ID = 907.1>

  
to get the <EMI ID = 908.1>
  <EMI ID = 909.1>
  <EMI ID = 910.1>
  <EMI ID = 911.1>

  
  <EMI ID = 912.1>

  
  <EMI ID = 913.1>

  
laundered triturated with starch, then the mixture was packaged in the form of tablets.

  
  <EMI ID = 914.1>

  

  <EMI ID = 915.1>


  
  <EMI ID = 916.1>

  
Formulation

  
  <EMI ID = 917.1>

  

  <EMI ID = 918.1>


  
Similar capsules can be obtained using other compounds than those listed above.

  
  <EMI ID = 919.1>

  
According to the formulation shown below, the main component has been mixed and kneaded beforehand with lactose. The mixture

  
was added with an aqueous solution of hydroxypropyl cellulose. The resulting mixture was kneaded, dried and powdered. The powder was mixed with magnesium stearate kneaded beforehand with starch, then the final mixture was tableted.

  
Formulation

  
Acid salt

  
  <EMI ID = 920.1>

  
  <EMI ID = 921.1>

  
aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -

  
  <EMI ID = 922.1>

  
r:

  

  <EMI ID = 923.1>


  
Using other compounds, analogous tablets are obtained. Preparation example 4.

  
  <EMI ID = 924.1>

  
magnesium spleen were mixed and kneaded, then the mixture was mixed with the remaining starch, hydroxypropyl cellulose and the main component. The final mixture was packaged in capsule form according to a conventional process.

  
Formulation

  
  <EMI ID = 925.1>

  
  <EMI ID = 926.1>

  

  <EMI ID = 927.1>


  
Using other compounds, analogous capsule formulations are obtained.

  
Preparation example 5 ..

  
A mixture of sodium bicarbonate and d. acid

  
  <EMI ID = 928.1>

  
4-carboxylic

  
to obtain a sterilized and lyophilized sodium salt. One gram of sodium salt (activity) has been dissolved in physiological solution

  
saline to obtain an injectable dose.

  
Preparation example 6.

  
One gram (activity) of the lyophilized product obtained according to the example

  
of preparation 5 was dissolved in 4 ml of a chlorine solution

  
  <EMI ID = 929.1>

  
  <EMI ID = 930.1>

  
Preparation example 7.

  
One gram (activity) of the lyophilized product obtained. according to preparation example 5 was dissolved in 20 ml of glucose solution

  
  <EMI ID = 931.1>

  
  <EMI ID = 932.1>

  
  <EMI ID = 933.1>

  
formed into freeze-dried products (sodium salts) or injectable products using the preparation examples 5-7.

  
  <EMI ID = 934.1>

  

  <EMI ID = 935.1>


  
  <EMI ID = 936.1>

  
  <EMI ID = 937.1>

  
tetrazolyl being attached to the exomethylene group in position 3

  
  <EMI ID = 938.1>

  
  <EMI ID = 939.1>

  
hydrogen or an amino group which can optionally be

  
  <EMI ID = 940.1>

  
  <EMI ID = 941.1>

  

  <EMI ID = 942.1>


  
  <EMI ID = 943.1>

  
  <EMI ID = 944.1>

  
syn or anti isomer or a mixture of both; B represents a

  
hydrogen atom or a lower alkoxy group .., '

Claims (1)

<EMI ID=945.1>  <EMI ID = 945.1> que B est un atome d'hydrogène" that B is a hydrogen atom " <EMI ID=946.1>  <EMI ID = 946.1> que A est un groupe -CE that A is a group -CE <EMI ID=947.1>  <EMI ID = 947.1> A est un groupe représenté par la formule: A is a group represented by the formula: <EMI ID=948.1>  <EMI ID = 948.1> <EMI ID=949.1> <EMI ID=950.1>  <EMI ID = 949.1> <EMI ID = 950.1> <EMI ID=951.1>  <EMI ID = 951.1> <EMI ID=952.1>  <EMI ID = 952.1> <EMI ID=953.1>  <EMI ID = 953.1> <EMI ID=954.1>  <EMI ID = 954.1> <EMI ID=955.1>  <EMI ID = 955.1> que A représente un groupe de formule: that A represents a group of formula: <EMI ID=956.1>  <EMI ID = 956.1> <EMI ID=957.1>  <EMI ID = 957.1> <EMI ID=958.1>  <EMI ID = 958.1> <EMI ID=959.1>  <EMI ID = 959.1> que A est représenté par un; groupe de formule: that A is represented by one; formula group: <EMI ID=960.1>  <EMI ID = 960.1> <EMI ID=961.1>  <EMI ID = 961.1> <EMI ID=962.1>  <EMI ID = 962.1> que A est représenté par la formule: that A is represented by the formula: <EMI ID=963.1>  <EMI ID = 963.1> <EMI ID=964.1>  <EMI ID = 964.1> <EMI ID=965.1>  <EMI ID = 965.1> carbone-azote.. <EMI ID=966.1> carbon-nitrogen .. <EMI ID = 966.1> que A est un groupe de formule: <EMI ID=967.1> that A is a group of formula:  <EMI ID = 967.1> HHH»Hrap HHH »Hrap <EMI ID=968.1>  <EMI ID = 968.1> <EMI ID=969.1>  <EMI ID = 969.1> <EMI ID=970.1>  <EMI ID = 970.1> <EMI ID=971.1> <EMI ID=972.1>  <EMI ID = 971.1> <EMI ID = 972.1> <EMI ID=973.1>  <EMI ID = 973.1> <EMI ID=974.1>  <EMI ID = 974.1> moins un composé choisi dans le groupe comprenant halogène, <EMI ID=975.1> minus one compound chosen from the group comprising halogen, <EMI ID = 975.1> formant ester facilement éliminé dans les organismes vivants. et ses sels.. forming ester easily eliminated in living organisms. and its salts .. <EMI ID=976.1>  <EMI ID = 976.1> formant ester facilement éliminé dans les organismes vivants et ses sels. ester easily eliminated in living organisms and its salts. <EMI ID=977.1>  <EMI ID = 977.1> ses esters comportant un groupe formant ester facilement éliminé dans les organismes vivants et ses sels. its esters comprising an ester group easily eliminated in living organisms and its salts. <EMI ID=978.1>  <EMI ID = 978.1> ses esters comportant un groupe formant ester facilement éliminé dans les organismes vivants et ses sels. its esters comprising an ester group easily eliminated in living organisms and its salts. <EMI ID=979.1>  <EMI ID = 979.1> un groupe fornant ester facilement éliminé dans les organismes vivants, et ses sels. an ester-forming group easily eliminated in living organisms, and its salts. <EMI ID=980.1>  <EMI ID = 980.1> formant aster facilement éliminé dans les organisais vivants, et ses sels. <EMI ID=981.1> forming an aster easily eliminated in living organelles, and its salts. <EMI ID = 981.1> formant -ester facilement éliminé dans les organismes vivants, et ses sels. forming -ester easily eliminated in living organisms, and its salts. <EMI ID=982.1>  <EMI ID = 982.1> un.groupe formant ester facilement éliminé dans les organismes vivants, et ses sels. un.group ester easily eliminated in living organisms, and its salts. <EMI ID=983.1>  <EMI ID = 983.1> un. groupe formant ester facilement éliminé dans les organismes vivants, et ses sels. a. ester group easily eliminated in living organisms, and its salts. <EMI ID=984.1>  <EMI ID = 984.1> <EMI ID=985.1>  <EMI ID = 985.1> et ses sels. and its salts. <EMI ID=986.1>  <EMI ID = 986.1> sels. <EMI ID=987.1> salts. <EMI ID = 987.1> ses esters comportant un groupe formant ester facilement éliminé dans les organismes vivants, et ses sels. its esters comprising an ester group easily eliminated in living organisms, and its salts. 47. Procédé de préparation des céphalosporines répondant à la for- 47. Process for preparing cephalosporins corresponding to the form mule suivante, et leurs sels : following mule, and their salts: <EMI ID=988.1>  <EMI ID = 988.1> <EMI ID=989.1>  <EMI ID = 989.1> <EMI ID=990.1>  <EMI ID = 990.1> non, aryle, acylamino, hétérocyclique aromatique, triazolyle ou tétrazolyl&#65533;; ledit groupe hétérocyclique aromatique étant rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-carbone et ledit groupe triazolyle ou tétrazolyle étant rattaché au groupe exométhylène en position no, aryl, acylamino, aromatic heterocyclic, triazolyl or tetrazolyl;; said aromatic heterocyclic group being attached to the exomethylene group in position 3 of the cephem ring by a carbon-carbon bond and said triazolyl or tetrazolyl group being attached to the exomethylene group in position <EMI ID=991.1>  <EMI ID = 991.1> <EMI ID=992.1>  <EMI ID = 992.1> me d'hydrogène ou un groupe amino, éventuellement protégé ou me of hydrogen or an amino group, possibly protected or <EMI ID=993.1> <EMI ID=994.1> <EMI ID=995.1>  <EMI ID = 993.1>  <EMI ID = 994.1>   <EMI ID = 995.1> un isomère syn ou anti ou le mélange des deux; B représente a syn or anti isomer or the mixture of the two; B represents <EMI ID=996.1>  <EMI ID = 996.1> <EMI ID=997.1>  <EMI ID = 997.1> <EMI ID=998.1>  <EMI ID = 998.1> <EMI ID=999.1>  <EMI ID = 999.1> <EMI ID=1000.1>  <EMI ID = 1000.1> formule formula <EMI ID=1001.1>  <EMI ID = 1001.1> <EMI ID=1002.1>  <EMI ID = 1002.1> différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des restes different, represent hydrogen atoms or remainders <EMI ID=1003.1>  <EMI ID = 1003.1> R15 R15 <EMI ID=1004.1>  <EMI ID = 1004.1> des restes organiques ne participant pas à la réaction, et organic residues not participating in the reaction, and <EMI ID=1005.1>  <EMI ID = 1005.1> <EMI ID=1006.1>  <EMI ID = 1006.1> <EMI ID=1007.1>  <EMI ID = 1007.1> <EMI ID=1008.1>  <EMI ID = 1008.1> un dérivé réactif au niveau du groupe carboxyle du même composé, ou a reactive derivative at the carboxyl group level of the same compound, or (B) en faisant réagir un composé de formule suivante, ou son sel : <EMI ID=1009.1> (B) by reacting a compound of the following formula, or its salt:  <EMI ID = 1009.1> <EMI ID=1010.1>  <EMI ID = 1010.1> <EMI ID=1011.1>  <EMI ID = 1011.1> <EMI ID=1012.1>  <EMI ID = 1012.1> <EMI ID=1013.1>  <EMI ID = 1013.1> <EMI ID=1014.1>  <EMI ID = 1014.1> <EMI ID=1015.1>  <EMI ID = 1015.1> <EMI ID=1016.1>  <EMI ID = 1016.1> réagir un composé répondant à la formule suivante, ou son sel : react a compound corresponding to the following formula, or its salt: <EMI ID=1017.1>  <EMI ID = 1017.1> <EMI ID=1018.1>  <EMI ID = 1018.1> <EMI ID=1019.1>  <EMI ID = 1019.1> d'un métal alcalin ou alcalino-terreux représenté par la for- of an alkali or alkaline earth metal represented by the form <EMI ID=1020.1>  <EMI ID = 1020.1> <EMI ID=1021.1>  <EMI ID = 1021.1> <EMI ID=1022.1>  <EMI ID = 1022.1> et ensuite, en faisant réagir le produit de réaction obtenu <EMI ID=1023.1> and then, by reacting the reaction product obtained <EMI ID = 1023.1> <EMI ID=1024.1>  <EMI ID = 1024.1> <EMI ID=1025.1>  <EMI ID = 1025.1> <EMI ID=1026.1>  <EMI ID = 1026.1> <EMI ID=1027.1>  <EMI ID = 1027.1> un dérivé réactif au niveau du groupe carboxyle de ce composé, puis éventuellement, en éliminant le groupe protecteur, en proté- a reactive derivative at the carboxyl group of this compound, then optionally, by eliminating the protective group, by protecting <EMI ID=1028.1>  <EMI ID = 1028.1> <EMI ID=1029.1>  <EMI ID = 1029.1> <EMI ID=1030.1>  <EMI ID = 1030.1> <EMI ID=1031.1>  <EMI ID = 1031.1> <EMI ID=1032.1>  <EMI ID = 1032.1> présente un groupe de formule presents a group of formula <EMI ID=1033.1>  <EMI ID = 1033.1> <EMI ID=1034.1>  <EMI ID = 1034.1> <EMI ID=1035.1>  <EMI ID = 1035.1> <EMI ID=1036.1>  <EMI ID = 1036.1> <EMI ID=1037.1>  <EMI ID = 1037.1> <EMI ID=1038.1> <EMI ID=1039.1>  <EMI ID = 1038.1> <EMI ID = 1039.1> <EMI ID=1040.1>  <EMI ID = 1040.1> <EMI ID=1041.1>  <EMI ID = 1041.1> pare le composé répondant à la formule : <EMI ID=1042.1> adorns the compound corresponding to the formula:  <EMI ID = 1042.1> <EMI ID=1043.1>  <EMI ID = 1043.1> <EMI ID=1044.1>  <EMI ID = 1044.1> <EMI ID=1045.1>  <EMI ID = 1045.1> éventuellement, en éliminant le groupe protecteur, en, protégeant le groupe carboxyle où en transformant le produit en sel. optionally, by eliminating the protective group, by protecting the carboxyl group or by transforming the product into a salt. <EMI ID=1046.1>  <EMI ID = 1046.1> <EMI ID=1047.1>  <EMI ID = 1047.1> <EMI ID=1048.1>  <EMI ID = 1048.1> présente un groupe de formule presents a group of formula <EMI ID=1049.1>  <EMI ID = 1049.1> <EMI ID=1050.1>  <EMI ID = 1050.1> <EMI ID=1051.1>  <EMI ID = 1051.1> <EMI ID=1052.1>  <EMI ID = 1052.1> <EMI ID=1053.1>  <EMI ID = 1053.1> 58. Procédé selon la revendication 47, caractérisé en ce qu'on 58. Method according to claim 47, characterized in that prépare le composé répondant à la formule, ou son sel : , , , . prepares the compound corresponding to the formula, or its salt:,,,. <EMI ID=1054.1> <EMI ID=1055.1>  <EMI ID = 1054.1>   <EMI ID = 1055.1> <EMI ID=1056.1>  <EMI ID = 1056.1> <EMI ID=1057.1>  <EMI ID = 1057.1> <EMI ID=1058.1>  <EMI ID = 1058.1> <EMI ID=1059.1>  <EMI ID = 1059.1> <EMI ID=1060.1>  <EMI ID = 1060.1> <EMI ID=1061.1>  <EMI ID = 1061.1> <EMI ID=1062.1>  <EMI ID = 1062.1> revendication-47, en présence d'un alcool inférieur, avec un alcoolate inférieur d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ré- claim-47, in the presence of a lower alcohol, with a lower alcoholate of an alkali or alkaline earth metal <EMI ID=1063.1>  <EMI ID = 1063.1> <EMI ID=1064.1>  <EMI ID = 1064.1> gir le produit de réaction avec un agent d'halogénation et en éliminant le groupe protecteur, en protégeant le groupe carboxyle ou en convertissant le produit en sel. gir the reaction product with a halogenating agent and removing the protective group, protecting the carboxyl group or converting the product to salt. 62. Procédé selon la revendication 61, caractérisé en ce que A 62. Method according to claim 61, characterized in that A <EMI ID=1065.1>  <EMI ID = 1065.1> <EMI ID=1066.1>  <EMI ID = 1066.1> répond à la formule meets the formula <EMI ID=1067.1>  <EMI ID = 1067.1> <EMI ID=1068.1>  <EMI ID = 1068.1> sont définis comme dans la revendication 47. are defined as in claim 47. <EMI ID=1069.1>  <EMI ID = 1069.1> <EMI ID=1070.1>  <EMI ID = 1070.1> 65. Procédé selon l'une des revendications 61 à 64, caractérisé en 65. Method according to one of claims 61 to 64, characterized in <EMI ID=1071.1> <EMI ID=1072.1>  <EMI ID = 1071.1> <EMI ID = 1072.1> 66. Céphalosporines répondant à la formule suivante et leurs sels : <EMI ID=1073.1> -> dans laquelle R&#65533; représente un atome d'hydrogène ou un groupe 66. Cephalosporins corresponding to the following formula and their salts:  <EMI ID = 1073.1> -> in which R &#65533; represents a hydrogen atom or a group <EMI ID=1074.1>  <EMI ID = 1074.1> <EMI ID=1075.1>  <EMI ID = 1075.1> ou tétrazolyle. ledit groupe hétérocyclique aromatique étant or tetrazolyl. said aromatic heterocyclic group being <EMI ID=1076.1>  <EMI ID = 1076.1> tétrazolyle étant rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephèae par une liaison carbone-azote, A représente tetrazolyl being attached to the exomethylene group in position 3 of the cephèae ring by a carbon-nitrogen bond, A represents le groupe -CE 2- ou un groupe de formule the group -CE 2- or a group of formula <EMI ID=1077.1>  <EMI ID = 1077.1> dans laquelle in which <EMI ID=1078.1> ou un mélange des. deux, R représente un atome d'halogène,  <EMI ID = 1078.1> or a mixture of. two, R represents a halogen atom, B représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur. B represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group. 67. Céphalosporines et leurs sels selon la revendication 66, carac- 67. Cephalosporins and their salts according to claim 66, charac- <EMI ID=1079.1>  <EMI ID = 1079.1> amino, ou un groupe triazolyle ou tétrazolyle, substitué ou non, rattaché -au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème amino, or a triazolyl or tetrazolyl group, substituted or not, attached to the exomethylene group in position 3 of the cephem ring par une liaison carbone-azote.. by a carbon-nitrogen bond. 68. Céphalosporines et leurs sels selon la revendication 67, caractérisées en ce que B est un atome d'hydrogène. 68. Cephalosporins and their salts according to claim 67, characterized in that B is a hydrogen atom. 69. Céphalosporines et leurs sels selon la revendication 68, carac- 69. Cephalosporins and their salts according to claim 68, charac- térisées en ce que A représente le groupe -CE that A represents the group -CE 70. Céphalosporines et leurs sels selon la revendication 69, ca- 70. Cephalosporins and their salts according to claim 69, ca- <EMI ID=1080.1>  <EMI ID = 1080.1> méthylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-azote. methylene in position 3 of the cephem ring by a carbon-nitrogen bond. 71. Céphalosporines et leurs sels selon la revendication 68. car ractérisées en ce que A représente un groupe de formule -C- 71. Cephalosporins and their salts according to claim 68. because characterized in that A represents a group of formula -C- v v <EMI ID=1081.1>  <EMI ID = 1081.1> <EMI ID=1082.1>  <EMI ID = 1082.1> revendication 66. claim 66. 72. Céphalosporines et leurs sels selon la revendication 71, caractérisées en ce que R est un groupe, substitué ou non, 1,2, 72. Cephalosporins and their salts according to claim 71, characterized in that R is a group, substituted or unsubstituted, 1,2, <EMI ID=1083.1>  <EMI ID = 1083.1> bone-azote. 73- Céphalosporines répondant à la formule suivante et leurs sels: bone-nitrogen. 73- Cephalosporins corresponding to the following formula and their salts: <EMI ID=1084.1>  <EMI ID = 1084.1> <EMI ID=1085.1>  <EMI ID = 1085.1> protecteur-de carboxyle, R<2> représente un groupe, substitué ou protector of carboxyl, R <2> represents a group, substituted or <EMI ID=1086.1> tétrazolyle, ledit groupe hétérocyclique aromatique étant rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-carbone et ledit groupe triazclyle  <EMI ID = 1086.1> tetrazolyl, said aromatic heterocyclic group being attached to the exomethylene group in position 3 of the cephem ring by a carbon-carbon bond and said triazclyl group ou tétrazolyle étant rattaché au groupe exométhylène en po- or tetrazolyl being attached to the exomethylene group in po- <EMI ID=1087.1>  <EMI ID = 1087.1> <EMI ID=1088.1>  <EMI ID = 1088.1> un atome d'hydrogène ou un groupe amino qui peut éventuellement être protégé ou substitué, B représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur. a hydrogen atom or an amino group which may optionally be protected or substituted, B represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group. 74. Céphalosporines et leurs sels selon la revendication 73, caractérisées en ce que B est atome d'hydrogène. 74. Cephalosporins and their salts according to claim 73, characterized in that B is a hydrogen atom. <EMI ID=1089.1>  <EMI ID = 1089.1> ractérisées en ce que R est.un groupe, substitué ou non, 1,2,4-triazolyle ou 2-(1,2,3,4-tétrazolyle) rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-azote. characterized in that R is a group, substituted or unsubstituted, 1,2,4-triazolyl or 2- (1,2,3,4-tetrazolyl) attached to the exomethylene group in position 3 of the cephem ring by a carbon- nitrogen. <EMI ID=1090.1>  <EMI ID = 1090.1> ractérisées en ce que R<3> est un atone d'hydrogène. characterized in that R <3> is a hydrogen atom. 77. Céphalosporines et.leurs sels selon la revendication 76, ca- 77. Cephalosporins and their salts according to claim 76, <EMI ID=1091.1>  <EMI ID = 1091.1> <EMI ID=1092.1>  <EMI ID = 1092.1> <EMI ID=1093.1>  <EMI ID = 1093.1> répondant à la formule suivante, et ses sels,::. corresponding to the following formula, and its salts, ::. <EMI ID=1094.1>  <EMI ID = 1094.1> dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un grou- in which R represents a hydrogen atom or a group <EMI ID=1095.1>  <EMI ID = 1095.1> <EMI ID=1096.1>  <EMI ID = 1096.1> rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephèmo attached to the exomethylene group in position 3 of the cephem cycle <EMI ID=1097.1>  <EMI ID = 1097.1> un groupe de formule <EMI ID=1098.1> <EMI ID=1099.1> a formula group  <EMI ID = 1098.1>   <EMI ID = 1099.1> représentent des atomes d'hydrogène ou des restes organiques ne participant pas à la réaction, ou,un groupe de formule represent hydrogen atoms or organic residues not participating in the reaction, or, a group of formula <EMI ID=1100.1>  <EMI ID = 1100.1> <EMI ID=1101.1>  <EMI ID = 1101.1> <EMI ID=1102.1>  <EMI ID = 1102.1> fférents, représentent des atomes d'hydrogène ou des restes organiques ne participant pas à la réaction, B représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur. refer to hydrogen atoms or organic residues not participating in the reaction, B represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group. <EMI ID=1103.1>  <EMI ID = 1103.1> cephème-4-carboxylique et ses sels selon la revendication 78, cephème-4-carboxylic and its salts according to claim 78, <EMI ID=1104.1>  <EMI ID = 1104.1> <EMI ID=1105.1>  <EMI ID = 1105.1> cephème-4-carboxylique et ses sels selon la revendication 80, cephème-4-carboxylic and its salts according to claim 80, <EMI ID=1106.1>  <EMI ID = 1106.1> substituant choisi dans le groupe comprenant halogène, alkyl&#65533;, hydroxyle, hydroxyle protégé, aralkyle, alkoxy, alkythio, cyano, amino, amino protégé, carboxyle, carboxyle protégé, alko- substituent selected from the group consisting of halogen, alkyl hydrox, hydroxyl, protected hydroxyl, aralkyl, alkoxy, alkythio, cyano, amino, protected amino, carboxyl, protected carboxyl, alko- <EMI ID=1107.1>  <EMI ID = 1107.1> <EMI ID=1108.1>  <EMI ID = 1108.1> carboxylique et ses sels selon la revendication 81, carac- carboxylic acid and its salts according to claim 81, charac- <EMI ID=1109.1> <EMI ID=1110.1>  <EMI ID = 1109.1> <EMI ID = 1110.1> 4-carboxylique et ses sels selon la revendication 82, carac- 4-carboxylic acid and its salts according to claim 82, charac- <EMI ID=1111.1>  <EMI ID = 1111.1> <EMI ID=1112.1>  <EMI ID = 1112.1> <EMI ID=1113.1>  <EMI ID = 1113.1> formule suivante, et ses sels ; following formula, and its salts; <EMI ID=1114.1>  <EMI ID = 1114.1> <EMI ID=1115.1>  <EMI ID = 1115.1> protecteur de carboxyle, R2a représente un groupe, substitué ou non, triazolyle ou tétrazolyle rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison car- carboxyl protector, R2a represents a group, substituted or not, triazolyl or tetrazolyl attached to the exomethylene group in position 3 of the cephem ring by a car- <EMI ID=1116.1> <EMI ID=1117.1> <EMI ID=1118.1>  <EMI ID = 1116.1>  <EMI ID = 1117.1>   <EMI ID = 1118.1> <EMI ID=1119.1>  <EMI ID = 1119.1> <EMI ID=1120.1>  <EMI ID = 1120.1> <EMI ID=1121.1>  <EMI ID = 1121.1> <EMI ID=1122.1>  <EMI ID = 1122.1> férents, représentent des atomes d'hydrogène ou des restée organiques ne participant pas à la réaction, B représente un ferent, represent hydrogen atoms or organic residues not participating in the reaction, B represents a <EMI ID=1123.1>  <EMI ID = 1123.1> en ce qu'on fait réagir un acide céphalosporanique répondant by reacting a responding cephalosporanic acid <EMI ID=1124.1>  <EMI ID = 1124.1> <EMI ID=1125.1>  <EMI ID = 1125.1> <EMI ID=1126.1>  <EMI ID = 1126.1> <EMI ID=1127.1>  <EMI ID = 1127.1> représente un groupe, substitué ou non, acyloxy ou carbamoyloxy, Y représente>S ou ;:-50+0, ou son dérivé au niveau du groupe represents a group, substituted or not, acyloxy or carbamoyloxy, Y represents> S or;: - 50 + 0, or its derivative at group level <EMI ID=1128.1>  <EMI ID = 1128.1> non, dans un solvant organique en présence d'un acide ou d'un composé complexe d'acide, et ensuite éventuellement, on élimine le groupe protecteur, on protège le groupe carboxyle ou on transforme le produit en sel. no, in an organic solvent in the presence of an acid or an acid complex compound, and then optionally, the protective group is removed, the carboxyl group is protected or the product is transformed into a salt. <EMI ID=1129.1>  <EMI ID = 1129.1> selon la revendication 85, caractérisé en ce que B est un atome d'hydrogène. according to claim 85, characterized in that B is a hydrogen atom. 87. Procédé de préparation de l'acide 7-(amino substitué ou non)- 87. Process for the preparation of acid 7- (substituted or unsubstituted amino) - <EMI ID=1130.1>  <EMI ID = 1130.1> selon la revendication 86, caractérisé en ce que ledit acide ou composé complexe d'acide est un acide protonique, un acide de Lewis ou un composé complexe d'acide de Lewis. according to claim 86, characterized in that said acid or complex acid compound is a protonic acid, a Lewis acid or a complex Lewis acid compound. 88. Procédé de préparation de l'acide 7-(amino substitué ou non)- 88. Process for the preparation of acid 7- (substituted or unsubstituted amino) - <EMI ID=1131.1>  <EMI ID = 1131.1> selon la revendication 87, caractérisé en ce que l'acide pro- tonique est l'acide sulfurique, sulfonique ou un super-acide. according to claim 87, characterized in that the protonic acid is sulfuric, sulfonic acid or a super-acid. 89. Procédé de préparation de l'acide 7-( amine substitué ou non)- 89. Process for the preparation of acid 7- (substituted or unsubstituted amine) - <EMI ID=1132.1> <EMI ID=1133.1>  <EMI ID = 1132.1> <EMI ID = 1133.1> <EMI ID=1134.1>  <EMI ID = 1134.1> rure de bore ou un complexe de ce composa. boron rure or a complex of this compound. <EMI ID=1135.1>  <EMI ID = 1135.1> <EMI ID=1136.1>  <EMI ID = 1136.1> que ledit solvant organique est un acide carboxylique. organique, une cétone, un éther, un ester, un nitrile, un aitroalkane ou un sulfolane. that said organic solvent is a carboxylic acid. organic, a ketone, an ether, an ester, a nitrile, an aitroalkane or a sulfolane. <EMI ID=1137.1>  <EMI ID = 1137.1> selon l'une des revendications 85 à 90, caractérisé eh ce que R est un groupe acétoxy. according to one of claims 85 to 90, characterized in that R is an acetoxy group. 92. Procédé de préparation de l'acide 7-(amino substitué ou non)- 92. Process for the preparation of acid 7- (substituted or unsubstituted amino) - <EMI ID=1138.1>  <EMI ID = 1138.1> selon l'une des revendications 85 à 92, caractérisé en ce que according to one of claims 85 to 92, characterized in that <EMI ID=1139.1>  <EMI ID = 1139.1> 94. Composition pharmaceutique pour le traitement des affections 94. Pharmaceutical composition for the treatment of ailments <EMI ID=1140.1>  <EMI ID = 1140.1> maine et animale, caractérisée par la présence d'une quantité appropriée d'une céphalosporine ou de son sel acceptable du main and animal, characterized by the presence of an appropriate amount of a cephalosporin or its acceptable salt of <EMI ID=1141.1>  <EMI ID = 1141.1> <EMI ID=1142.1>  <EMI ID = 1142.1> inerte acceptable. inert acceptable. Bruxelles, le 25 septembre 1981 Brussels, 25 September 1981 <EMI ID=1143.1>  <EMI ID = 1143.1>
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