"Nouveaux dérivés de carbostyrile, leur procédé
de préparation et leur application en thérapeutique" La présente' invention est relative à de nouveaux déri-
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contenant lesdits dérivés de carbostyrile comme ingrédients actifs.
Les dérivés de carbostyrile et leurs sels suivant la présente invention répondent à la formule générale-(!):
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dans laquelle:
R représente un atome d'hydrogène, un groupe alcényle
inférieur, un groupe alcynyle inférieur ou un groupe alcoyle inférieur pouvant porter un ou plusieurs groupes phényle comme substituant.(s) ;
R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle
inférieur ou un groupe phényle;
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plusieurs groupes phényle comme groupes substituants, ou un groupe phényle pouvant porter de 1 à 3 groupes .substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoyle inférieur et les groupes alcoxy inférieur;
<EMI ID=5.1>
ou un groupe alcanoyle inférieur;
X représente un atome d'halogène;
Y représente un groupe alcoylène inférieur pouvant potter
un ou plusieurs groupes hydroxyle comme substituant (s)
n = 0, 1 ou 2; la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile est une liaison
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représente un groupe alcoyle inférieur portât un
ou plusieurs groupes phényle R4 ne représente ni un groupe hydroxyle ni un groupe alcanoyle inférieur.
Les dérivés de carbostyrile et leurs sels répondant à la formule générale (I) suivant la présente invention ont d'excellents effets antihistaminiques et sont utilisables notamment comme agents antihistaminiques.
La présente invention a pour objet des agents antihistaminiques contenant, à titre de principe actif, au moins un dérivé de carbostyrile ou un de ses sels précités.
Les études poussées effectuées sur animaux ont démon-
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invention ont d'excellents effets antihistaminiques,
et présentent moins d'effets secondaires, notamment
sur le système nerveux central,- ou d'effets
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Il est décrit, dans divers articles parus dans des publications médicales et pharmaceutiques, par exemple
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(volume 1) -"YAKUBUTSU CHIRYO NO KISO TO RINSHO" (Fundamental and Clinic of Pharmacotherapy), pages 781-835 (pu-
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(New Applied Pharmacology) par Hisoshi Uno, pages 307 à
319 (publié par Nagai Shoten Co., (1970); "SHIN-YAKU TO RINSHO" (Journal of New Remedies & Clinic), Vol.20, n[deg.] 11,
<EMI ID=11.1>
Clinic) , Vol.10, n[deg.] 10, pages 17-27 (1976) que, d'une façon générale, un agent antihistaminique n'inhibe pas l'isolement d'une histamine de type combiné formée par la réaction antigène-anticorps dans les allergies, mais inhibe la combinaison (un antagonisme compétitif) d'une histamine de type actif avec un accepteur d'histamine
en présentant un effet antihistaminique. Il s'ensuit que les agents antihistaminiques suivant la présente invention sont efficaces comme agents pour le traitement et la prophylaxie de diverses maladies et symptômes allergiques provoqués par la combinaison d'une histamine et d'un accep-
i teur d'histamine, par exemple des symptômes d'allergie dans l'appareil respiratoire tels que: éternuements, reniflements, larmoiement, irritation du nez et de la gorge, rhume des foins, pollinose, urticaire aigu (démangeaisons, oedème, . erythème, ' etc..), oedème vasculaire, prurit, dermatites atopiques, piqûres d'insectes, dermatites de type contact telles que "urushi kabure" (empoisonnement par le sumac vénéneux), urticaire et oedèmes dans les maladies sériques, rhinite allergique, conjonctivite ou corné= ite allergique. En outre, les agents antihistaminiques suivant l'invention peuvent également être utilisés comme agents complémentaires pour le traitement d'anaphylaxies générales dans lesquelles des antacoldes autres
que l'histamine peuvent jouer un rôle important.
Les dérivés de carbostyrile suivant la présente invention peuvent aussi être utilisés comme réactifs de diagnostic, pour mesurer l'activité de la sécrétion du
suc gastrique.
Certains dérivés de carbostyrile ayant des effets pharmacologiques intéressants: notamment des effets antiinflammatoires, un effet inhibiteur de l'agrégation plaquettaire, des effets sur le système nerveux central ainsi
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littérature, par exemple dans les brevets des E.U.A. n[deg.]
3994900, 4147869; les DOS n[deg.] 2302027, 2711719; les demandes de brevet japonais kokai n[deg.] 106977/1975 et 142576/1975. Toutefois. ces documents antérieurs n'indiquent pas que ces dérivés de carbostyrile ont des effets antihistaminiques.
D'autre part, d'autres dérivés de carbostyrile ayant une'activité antihistaminique ont été décrits dans d'autres documents antérieurs, par exemple dans DOS 2912105, les demandes de brevet japonais kokai n[deg.] 16478/1979,
2693/1980, 89221/1980 et 89222/1980. Toutefois ces dérivés de carbostyrile ayant une activité antihistaminique décrits dans les documents antérieurs sont différents des dérivés de carbostyrile suivant la présente invention des points de vue type et position des groupes substituants.
En outre,, les dérivés de carbostyrile suivant la présente invention ont une activité antihistaminique sélective, nais ont moins d'effets sur le système nerveux central et d'effets /3-bloquants que les dérivés de carbostyrile décrits dans la littérature.
Dans la formule générale (I) , on indiquera ci-dessous des exemples particuliers des groupes représentés respec-
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Par "groupe alcényle inférieur" on veut désigner un groupe alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C6, par exem-
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nyle, 2-pentényle, 2-hexényle, etc..
Par "groupe alcynyle inférieur" on veut désigner un groupe alcynyle linéaire ou ramifié en C2 à C6, par exemple un groupe éthynyle, propargyle, 2-butynyle, 1-méthyl2-propargyle, 2-pentynyle, 2-hexynyle, etc..
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plusieurs groupes phényle comme substituants" on veut désigner un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en Cl à C6 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes phényle, par exemple, les groupes: méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, benzyle, 1-phényléthyle, 2-phényléthyle, 3-phénylpropyle, 4-phényl-
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phénylhexyle, diphénylméthyle, etc..
Par 'groupe alcoyle inférieur" on veut désigner un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en Cl à C6, par exemple:
les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, etc..
Par 'groupe alcoyle inférieur portant un ou plusieurs groupes phényle canne substituants" on veut désigner un groupe alcoyle linéaire on ramifié en Cl à C6 portant un ou plusieurs groupes phényle comme substituants, par exemple les grou-
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Par "atome d'halogène" on veut désigner un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
Par "groupe alcoxy inférieur" on veut désigner un groupe alcoxy linéaire ou,ramifié en Cl à C6, par exemple les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc..
Par "groupe alcanoyle inférieur" on veut désigner un groupe alcanoyle linéaire ou ramifié en CI à C6, par exemple un groupe formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, pentanoyle, tert-butylcarbonyle, etc..
Par "groupe alcoylène inférieur pouvant porter un ou plusieurs groupe(s) hydroxyle comme substituant(s)" on veut désigner un groupe alcoylène linéaire ou ramifié en Cl à C6 éventuellement substitué par des groupes hydroxyle, par exemple, un groupe méthylène, éthylène, triméthylène,
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méthylène, etc..
On trouvera ci-dessous des exemples représentatifs de dérivés de carbostyrile répondant à la formule générale
(I). Par "dérivé 3,4-déhydro" on veut désigner un dérivé présentant une double liaison entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile.
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<EMI ID=20.1> <EMI ID=21.1>
3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
<EMI ID=22.1> bostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le 8-bromo-5-/3-(4-
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<EMI ID=24.1>
son dérivé 3,4-déhydro;
<EMI ID=25.1>
3,4-déhydro;
<EMI ID=26.1> -3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; le <EMI ID=27.1>
1 <EMI ID=28.1> <EMI ID=29.1>
styrile et son dérivé 3,4-déhydro;
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1> carbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro; <EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1> pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et son dérivé 3,4-déhydro;
<EMI ID=35.1> <EMI ID=36.1> déhydro.
Les composés suivant la présente invention peuvent être préparés par divers procédés, par exemple comme représenté par le schéma réactionnel- 1 suivant dams lequel
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les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont les significations définies plus haut; et X1 représente un atome d'halogène.
Schéma réactionnel 1
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le générale (I) en faisant réagir un composé répondant à la formule générale (II) avec un dérivé de pipéridine connu (III). On peut mener la réaction à bonne fin en l'absence ou la présence d'un solvant inerte, à une température comprise entre la température ambiante et 200[deg.]C environ,
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un laps de temps de plusieurs heures à 24 heures.
La nature du solvant inerte n'est pas particulièrement limitée et on peut utiliser tout solvant n'affectant pas défavorablement la réaction, par exemple: un ether comme le dioxannne, le tétrahydrofuranne (THF), l'éther dimé-
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matique comme le benzène, le toluène, le xylène, etc..; un alcanol inférieur comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, etc..; et un solvant polaire aprotique comme le
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On peut avantageusement effectuer la réaction en utilisant un composé basique comme agent de déshalohydratation. Le composé basique n'est pas particulièrement limité et on peut utiliser n'importe quel composé basique, par exemple:
le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium, une amine tertiaire comme la triéthylamine, la tripropylamine, la pyridine, la quinoléine, etc.. On peut également effectuer la réaction en utilisant un iodure de métal alcalin, par exemple l'iodure de potassium ou l'iodure de sodium, comme accélérateur de la réaction.
Dans la réaction ci-dessus, il est habituellement souhaitable que le composé (III) soit utilisé en une proportion équimolaire ou en excès par rapport au,composé (II), de préférence en une proportion comprise entre une proportion équimolaire et 5 fois la quantité molaire du composé (II), et, mieux, en une proportion de 1
à 1,2 fois la quantité molàire du composé (II).
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ces de départ dans le schéma réactionnel 1 englobent des composés nouveaux qu'on peut préparer comme illustré par les schémas réactionnels 2 et 3 suivants.
Schéma réactionnel 2
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sitions 3 et 4 du squelette carbostyrile ayant les significations précitées; R représentant un groupe alcoyle infé-
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Schéma réactionnel 3
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les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ayant les significations précitées; et X <2> représentant un atome d'halogène.
Lorsqu'on opère conformément au schéma réactionnel 3, on peut obtenir un composé de formule (V) en faisant réagir un composé d'hydrocarbostyrile de formule (IV) avec un agent d'halogénation, ou en hydrolysant un composé de formule (VII) obtenu en faisant réagir un composé d'alcoxy ou d'alcanoyloxy-carbostyrile de formule (VI) avec un agent d'halogénation. On peut effectuer la réaction d'halogénation ci-dessus en utilisant un agent d'halogénation connu, par exemple: du fluor, du chlore, du brome, de l'iode, du difluorure de xénon, du chlorure de sulfuryle, de l'hypochlorite de sodium, de l'acide hypochloreux, de l'acide hypobromeux, du chlorure de chaux, du chlorure d'iode, etc...
La quantité d'agent d'halogénation est très variable, suivant le nombre d'atomes d'halogène à introduire dans
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duire un atome d'halogène, on utilise habituellement l'agent d'halogénation en une proportion équimolaire ou en excès, de préférence en une proportion de 1 à 1,5 fois la quantité molaire du composé de départ. Lorsqu'on veut introduire 2 atomes d'halogène, on utilise l'agent d'halo-
<EMI ID=50.1> préférence de 2 à 3 moles par mole des composés de départ respectifs. On effectue habituellement la réaction d'halogénation dans un solvant approprié, par exemple: l'eau, le méthanol, l'éthanol, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, l'acide acétique ou leurs mélanges. La température de réaction n'est pas particulièrement limitée, mais on effectue habituellement la réaction � une température de -20 à 100[deg.]C environ, de préférence entre 0[deg.]C et
la température ambiante. La réaction est menée à bonne fin en un laps de temps d'environ 30 minutes à 20 heures.
La réaction d'hydrolyse du composé (VII) varie sui-
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peut effectuer la réaction d'hydrolyse dans les conditions habituelles d'hydrolyse d'un ester. Notamment, on peut avantageusement effectuer l'hydrolyse en présence d'un composé basique comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de baryum, le carbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium; d'un acide minéral comme l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique; d'un acide organique comme l'acide acétique, un acide sulfonique aromatique, en présence d'un solvant inerte habituel comme l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou le benzène. La température de réaction est habituellement comprise entre la température ambiante et 150[deg.]C environ, de préférence entre 50 et 100[deg.]C. La réaction est menée à bonne fin en un laps de temps de une à 12 heures environ.
Lorsque R représente un groupe alcoyle inférieur, on peut effectuer la réaction d'hydrolyse dans les conditions habituelles d'hydrolyse d'un éther. Notamment, on peut effectuer la réaction en utilisant du chlorure d'aluminium, du trifluorure. de bore, du tribromure de bore, de l'acide bromhydrique ou du chlorure de triméthylsilyle comme catalyseur, et en opérant dans un solvant approprié comme l'eau, le méthanol, l'éthanol, le benzène, le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc..
à une température d'environ 0 à 200[deg.]C, de préférence à une température comprise entre la température ambiante et I20[deg.]C, pendant un laps de temps de quelques heures à 12 heures environ. Dans les deux réactions d'hydrolyse, la quantité de catalyseur à utiliser n'est pas particulièrement limitée et représente habituellement un excès par rapport à la quantité de composé de départ à hydrolyser.
Dans le schéma réactionnel 3, on peut obtenir le composé (II) cherché en faisant réagir un composé de formule (VIII) avec un composé de formule (IX) . On peut effectuer la réaction en utilisant un composé basique comme
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une température comprise entre la température ambiante et
200[deg.]C environ, de préférence à une température de 50 à
150[deg.]C, pendant un laps de temps de quelques heures à 15 heures environ. Le solvant n'est pas particulièrement limité et on peut utiliser n'importe quel solvant n'affectant pas la réaction; comme exemples de solvants utilisables, on citera les alcanols inférieurs, éthers, hydrocarbures aromatiques précités, le diméthylformamide, le diméthyl sulfoxyde, etc.., ainsi que des cétones comme l'acétone, la méthyléthylcétone, etc. La nature de l'agent de déshalohydratation n'est pas particulièrement limitée et on peut utiliser un composé basique habituel comme les composés basiques précités ainsi que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, l'éthylate de potassium, du potassium métallique, etc..
Dans la réaction ci-dessus, on peut utiliser un iodure de métal alcalin comme l'iodure de sodium, l'iodure de potassium, etc.. comme accélérateur de la réaction. Le rapport quantitatif de composé (VIII) à composé (IX) n'est pas particulièrement limité, mais il est souhaitable d'utiliser le second en une proportion équimolaire ou en excès, habituellement en une proportion de 1 à 1,5 fois et, de préférence, de 1 à 1,2 fois la proportion molaire du premier. On peut ainsi obtenir un composé répondant à la formule générale (II) utilisable comme substance de départ suivant la présente invention.
Dans les schémas réactionnels 2 et 3, parmi les composés répondant aux formules générales (IV), (VI) et (VIII) qui sont les substances de départ utilisées dans les réactions, ceux portant un groupe substituant dans lequel R ne représente pas un atome d'hydrogène comprennent des composés nouveaux.
On peut aisément préparer ces composés, en utilisant comme substance de départ un hydroxycarbostyrile connu dans lequel R = H, et en le faisant réagir avec un halogénure en présence d'un composé basique, par exemple un métal alcalin comme le sodium métallique ou le potassium métallique. un amidure de métal alcalin comme l'amidure de sodium ou l'amidure de potassium, ou l'hydrure de sodium, dans un solvant approprié comme le benzène, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphoro- triamide, à une température de 0 à 70[deg.]C environ, de préférence comprise entre
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d'environ 30 minutes à 12 heures, puis en hydrolysant le composé résultant dans des conditions similaires à celles de l'hydrolyse du groupe alcoyle inférieur du composé de formule (VII), comme indiqué dans le schéma réactionnel 2. Dans la réaction ci-dessus, le rapport molaire de composé basique et d'halogénure à substance de départ peut être choisi dans une gamme étendue, mais il est habituellement de 2 à 10 moles et, de préférence, de 2 à 4 moles par mole de substance de départ.
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la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont les significations précitées.
On peut préparer le composé souhaité, suivant la présente invention, en faisant réagir un dérivé d'hydroxycarbostyrile (VIII) avec un composé (X). Les conditions réactionnelles, en ce qui concerne le schéma réactionnel
4, sont similaires à celles utilisées dans la dëshalohydratation du schéma réactionnel 1
Parmi les composés représentés par la formule générale (X) utilisés dans le schéma réactionnel 4, certains sont des produits nouveaux. On peut aisément les préparer . comme illustré au schéma réactionnel 5 suivant:
Schéma réactionnel 5
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citées .
On peut effectuer la réaction dans des conditions si= milaires à celles utilisées pour faire réagir un composé
(II) avec un composé (III) dans le schéma réactionnel 1.
En outre, parmi les composés répondant à la formule générale (I), on peut préparer un composé dans lequel Y
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Lorsqu'on opère suivant le schéma réactionnel 6, on fait réagir un composé (VIII) avec une épihalohydrine (XI) en présence d'un composé basique approprié, par exemple d'un composé basique minéral comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'éthylate de sodium, l'hydrure de sodium. le sodium métallique, le potassium métallique, l'amidure de sodium, etc..; ou d'un composé basique organique comme la pipéridine, la pyridine, la triéthylamine, Schéma réactionnel 6
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dans lequel R , R , R , R , X, n et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette
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présente un atome d'halogène et Z représente un groupe
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etc.: en l'absence ou la présence d'un solvant inerte ap-
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férieur. une cétone. un éther, un hydrocarbure aromatique, l'eau, etc.. Dans cette réaction le rapport de composé
(XI) à composé (VIII) est habituellement compris entre un rapport équimolaire et un excès, le composé (XI) étant utilisé en une proportion équimolaire ou pouvant représenter de 5 à 10 moles par mole de composé (VIII).
<EMI ID=67.1> dernier. D'une façon générale, le produit de réaction est obtenu sous la forme d'un de leurs mélanges.
On peut utiliser le produit de réaction résultant, tel quel, sous la forme d'un mélange, sans le purifier afin de séparer les ingrédients respectifs du mélange, pour le faire réagir avec un dérivé de pipéridine (III).
On peut également purifier le produit de réaction de façon classique, par exemple par recristallisation fractionnée, chromatographie sur colonne, etc.. afin de séparer le composé contenant un groupe 2,3-ëpoxypropoxy du composé contenant un groupe 3-halo-2-hydroxypropoxy, puis faire réagir chacun des composés ainsi séparés avec un dérivé de pipéridine de formule (III).
On fait réagir un composé de formule (XII) avec un composé de formule (III) en l'absence ou la présence d'un solvant inerte approprié, à une température comprise entre la température ambiante et 200[deg.]C environ, de préférence à une température de 60 à 120[deg.]C, la réaction étant menée à bonne fin en un laps de temps habituellement compris entre quelques heures et 24 heures.
Dans cette réaction, la nature du solvant n'est pas particulièrement limitée et on peut utiliser tout solvant n'affectant pas la réaction.Comme exemples de solvants utilisables, on se référera aux éthers, hydrocarbures aromatiques, alcools inférieurs, diméthylformamide, dimëthyl sulfoxyde, etc.. précités.
On peut éventuellement, si nécessaire, additionner le
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exemples de composés basiques utilisables, on citera: des composés basiques minéraux comme le carbonate de potassium.
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carbonate de sodium, l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium, etc.. des amines tertiaires organiques comme la
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Le rapport molaire de composé (III) à compose (XII) est compris entre 1/1 et un excès, de préférence entre <EMI ID=71.1>
1/1 et 5/1 et, mieux, entre 1/1 et 1,2/1.
Parmi les dérivés de carbostyrile suivant l'inventio répondant à la formule générale (I), on peut préparer un
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gène à partir d'un composé dans lequel R représente un atome d'hydrogène, comme illustré par le schéma réactionnel 7:
Schéma réactionnel 7
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234
Dans le schéma réactionnel 7, R , R , R , X, Y, n et la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du sque
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alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur ou un groupe alcoyle inférieur éventuellement substitué par un
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Lorsqu'on opère suivant le schéma réactionnel 7, les conditions réactionnelles sont similaires à celles utilisées pour faire réagir un composé de formule (IV), (VI) ou
(VIII) dans lequel R = H avec un halogénure, à cela près qu'on utilise un composé de formule (XIII) en une proportion molaire de 1/1 à 3/1 environ et,.de préférence, de 1/1 par rapport au composé (Ib).
En outre, parmi les dérivés de carbostyrile suivant l'invention répondant à la formule générale (I), on peut obtenir un composé dans lequel la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile est une double liaison en déshydrogénant un composé dans lequel la liaison carbone-carbone correspondante entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile est une liaison simple.
D'autre part, on peut obtenir un dérivé de carbostyrile
<EMI ID=77.1>
tions 3 et 4 du squelette carbostyrile est une liaison simple, par réduction catalytique d'un composé dans lequel la liaison carbone-carbone correspondante entre les positions
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Toutefois, dans ce dernier cas, on ne peut effectuer cette réduction catalytique sur un composé contenant un ou plusieurs atome(s) d'halogène, groupe(s) alcényle inférieur ou groupe(s) alcynyle inférieur comme substituants.
On peut, en outre, préparer un dérivé de carbostyrile suivant l'invention répondant à la formule (Id) comme illustré par le schéma réactionnel 8:
Schéma réactionnel 8
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<EMI ID=80.1>
liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont les significations précitées;et
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
Lorsqu'on opère suivant le schéma réactionnel 8, on peut faire réagir un composé (VIII) avec un composé (XIV) dans des conditions similaires à celles utilisées pour faire réagir un composé (XII) avec un composé (III) dans le schéma réactionnel 6. En outre, on peut également faire réagir un composé (III) avec un composé (XI) dans des conditions similaires à celles utilisées pour faire réagir un composé (VIII) avec un composé de formule (XI).
Les dérivés de carbostyrile suivant l'invention ainsi préparés peuvent aisément être convertis en sels d'addition avec des acides, par réaction avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Ces sels d'addition avec des acides entrent dans le cadre de la présente invention. Comme exemples de ces acides, on citera: des acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide bromhydrique, etc..; des acides organiques comme l'acide acétique, l'acide oxalique.
<EMI ID=83.1>
l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide malonique, l'acide méthanesulfonique, l'acide benzoique, etc..
Parmi les dérivés de carbostyrile suivant l'invention, on obtient aisément des composés dans lesquels la liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile est une double liaison à partir de leurs sels; par réaction avec des composés basiques tels que des oxydes métalliques, notamment l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de calcium, etc..
Les dérivés de carbostyrile suivant l'invention peuvent donner des sels quaternaires, en-faisant réagir l'atome d'azote du noyau pipéridine avec un alcoyle inférieur halogéné, comme illustré à l'aide du schéma réactionnel 9:
Schéma réactionnel 9
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<EMI ID=85.1>
double liaison carbone-carbone entre les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile ont les définitions précitées;
R représente un groupe alcoyle inférieur; et Q représente un atome d'halogène.
On peut avantageusement effectuer la réaction dans un solvant inerte, par exemple: dans un alcanol inférieur comme le méthanol, l'éthanol, le propanol, etc.; un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, le xylène, etc.; un éther comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne etc.: le chloroforme. le trichloréthylène: le diméthyl formamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), l'hexaméthyl phosphoryl triamide, etc..
Le rapport de composé (XV) à composé (I)eat au moins équimolaire et de préférence compris entre 1/1 et 5/1. La réaction est habituellement effectuée à une température de 0 à 200[deg.]C environ, de préférence entre la température
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viron.
Parmi les composés suivant l'invention répondant à la formule (le) préparés comme illustré au schéma réactionnel 9, lorsque Q représente un atome d'halogène ayant un numéro atomique supérieur à celui du chlore, les composés peuvent être convertis en un autre composé dans lequel
Q représente un atome de chlore, par réaction avec du chlorure d'argent. De même, lorsque Q représente un atome d'halogène ayant un numéro atomique supérieur à celui du brome, on peut convertir le composé en un autre composé dans lequel Q représente un atome de brome, par réaction avec du bromure d'argent. Cette réaction de conversion de l'atome d'halogène peut avantageusement être effectuée en présence d'un solvant, notamment l'un des alcools infé-
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de ou l'eau. Le rapport molaire d'halogénure d'argent à substance de départ est d'au moins 1/1 et, de préférence, compris entre 1/1 et 6/1. On peut effectuer la réaction à une température comprise entre la température ambiante
e <EMI ID=88.1>
Les composés cherchés, tels que préparés par les modes opératoires illustrés par les divers schémas réactionnels ci-dessus, peuvent aisément être isolés et purifiés par les modes de séparation habituels, par exemple par extraction au solvant, dilution, recristallisation, chromatographie sur colonne, chromatographie préparative en couche mince.
Les isomères optiques des composés suivant l'invention entrent également dans le cadre de l'invention.
<EMI ID=89.1>
les composés répondant à la formule générale (I) peuvent être utilisés sous la forme d'une composition pharmaceutique, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable usuel. Comme exemples de véhicules utilisables, on citera, suivant la forme souhaitée pour la composition pharmaceutique: des diluants ou excipients comme des charges, des diluants, des liants, des agents mouillants, des agents de désintégration, des agents tensio-actifs, des lubrifiants.
Les formes unitaires convenant aux diverses voies d'administration ne sont pas particulièrement limitées et les composés peuvent être présentés comme agents antihistaminiques sous n'importe quelle forme de dose unitaire souhaitée, par exemple sous forme de comprimés, de pilules, de poudres, de liquides, de suspensions, d'émulsions, de granules, de capsules ou gélules, de suppositoires, d'injections (solutions et suspensions) et de pommades.
Afin de donner aux comprimés une forme appropriée, on peut également utiliser des véhicules courants dans ce domaine, par exemple des excipients comme le lactose, le saccharose, le chlorure de sodium, des solutions de glucose, l'amidon, l'urée, 'le carbonate de calcium, le kaolin, la cellulose cristalline, l'acide silicique; des liants comme l'eau, l'éthanol, le propanol, des sirops simples, le glucose, des solutions d'amidon, des solutions de gélatine, la carboxyméthylcellulose, la gomme laque, la méthyl cellulose, le phosphate de calcium, et la polyvinylpyrrolidone; des agents de désintégration comme l'amidon séché, l'alginate de sodium, la poudre d'agar-agar , la poudre de laminaires, l'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate de calcium, les Tweens, le laurylsulfate de sodium, le monoglycéride de l'acide stéarique, l'amidon, le lactose;
un inhibiteur de désintégration comme le saccharose, la stéarine, le beurre de coco, l'huile hydrogénée; un accélérateur d'absorption comme une base d'ammonium quaternaire;
le laurylsulfate de sodium; un agent mouillant comme la glycérine ou l'amidon; des agents adsorbants comme l'amidon, le lactose, le kaolin, la bentonite, l'acide silicique des lubrifiants comme le talc purifié, les sels d'acide stéarique, l'acide borique pulvérulent, le Macrogol, le polyéthylèneglycol solide. Les comprimés peuvent en outre être enrobes à l'aide des matériaux d'enrobage habituels permettant d'obtenir des comprimés enrobés de sucre, d'une
<EMI ID=90.1>
des comprimés à enrobage pelliculaire, ou des comprimés comprenant deux ou plus de deux couches.
Pour présenter la composition sous la forme de pilules, on peut également utiliser des véhicules classiquement utilisés dans ce domaine, par exemple des excipients comme le glucose, le lactose, l'amidon, le beurre de coco, les huiles végétales hydrogénées , le kaolin et le talc; des liants comme la gomme arabique pulvérulente, la gomme adragante, la gélatine et l'éthanol: des agents de désintégration coasse les liminaires et l'agar-agar.
Pour présenter la composition sous la forme de suppositoires, on peut utiliser des véhicules classiques dans ce domaine, notamment: des polyéthylène glycols, le beurre de coco, les alcanols supérieurs, les esters d'alcanols supérieurs, la gélatine ainsi que les glycérides semisynthétiques.
Pour présenter la composition sous la forme d'une préparation injectable, on stérilise des solutions et suspensions de préférence sous forme isotonique au sang.
Pour la préparation de compositions injectables, on peut utiliser tout véhicule classique dans ce domaine, par exemple l'eau, l'alcool éthylique, le propylène glycol,
<EMI ID=91.1>
polyoxyéthylé, le polyoxyéthylène sorbitol, les esters de sorbitan . Dans ces cas, on peut rendre les préparations isotoniques en les additionnant des proportions appropriées de chlorure de sodium, de glucose ou de glycérine.
En outre, on peut également, si nécessaire, additionner les préparations des agents de dissolution, agents tampon, agents analgésiques, conservateurs habituels, ainsi que de colorants, conservateurs, parfums, agents aromatisants, agents édulcorants et d'autres médicaments.
Pour préparer des pâtes et crèmes, on peut également utiliser des diluants classiques comme la vaseline blanche la paraffine, la glycérine, des dérivés de cellulose, des polyéthylène glycols, des silicones et la bentonite.
<EMI ID=92.1>
sels d'addition avec des acides à inclure dans les agents antihistaminiques n'est pas particulièrement limitée et peut être très variable, mais représente de préférence de 1 à 70% du poids total de la composition.
Les agents antihistaminiques et agents ayant une activoté sur le système nerveux central précités peuvent être utilisés sous des formes variables, sans aucune restriction, suivant les buts recherchés. Par exemple, pour l'administration par voie orale, on utilisera des comprimes,
<EMI ID=93.1>
des granulés et des gélules; les préparations injectables seront administrées individuellement par voie intraveineu-
<EMI ID=94.1>
fusion comme des solutions de glucose et des solutions d'acides -aminée; si nécessaire, les préparations Injectables seront administrées isolément par voie intramusculaire,, intradermique, sous-cutanée ou intrapéritonéale. Les suppositoires sont administrée par voie rectale et les pommades sont administrées par administration topique.
<EMI ID=95.1> La posologie des agents antihistaminiques suivant l'invention est fonction de leur mode d'utilisation, du but cherché et des symptômes à traiter et, habituellement, on peut administrer une composition pharmaceutique con-
<EMI ID=96.1>
ou un de ses sels d'addition avec un acide, à raison de . 3 à 4 fois par jour.
Exemple de préparation de comprimés - 1
En opérant de façon habituelle, on prépare des comprimés ayant la composition suivante:
<EMI ID=97.1>
Exemple de préparation de comprimés - 2
En opérant de façon habituelle, on prépare des comprimés ayant la composition suivante:
<EMI ID=98.1>
Exemple de préparation de comprimés - 3
En opérant de façon habituelle, on prépare des comprimés
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
Exemple de préparation de comprimés - 4
En opérant de façon habituelle, on prépare des comprimes ayant la composition suivante=
<EMI ID=101.1>
Exemple de préparation de comprimés - 5
En opérant de façon habituelle, on prépare des comprimés ayant la composition suivante:
<EMI ID=102.1>
Test pharmacologique 1
Test d'activité antihistaminique
Pour déterminer l'activité antihistaminique d'un com-
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
Les tests pharmacologiques des composés suivant la présente invention sont effectués suivant ce protocole opératoire, comme suit:
On sacrifie, en le saignant, un cobaye mâle de 300 à
500 g. On prélève, dans la région ilêocoecale, un iléon de 15 cm de long qu'on plonge dans une solution de Tyrode
<EMI ID=105.1>
total de 1000 ml par addition d'eau). On découpe ensuite le tissu de l'iléon sur une longueur de 2,5 à 3,0 cm et on le suspend dans un bain pour organes rempli à l'aide de 30 ml de solution de Tyrode. On maintient le bain à une tem-
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1> bain, afin d'étudier la sensibilité tissulaire et on obtient une courbe de réaction (témoin) en fonction de la dose d'histamine. Lorsque la courbe de réaction en fonction d'histamine (témoin) est devenue constante, on
<EMI ID=108.1>
on ajoute une quantité supplémentaire d'histamine 5 minutes plus tard, afin d'obtenir une courbe de réaction en fonction de la dose. La rétraction de l'iléon est enregistrée à l'aide d'un enregistreur graphique par l'intermédiaire d'un transducteur isotonique (TD-112S produit par Nihon Koden). L'activité antihistaminique du composé à tester
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
à la rétraction maximale de l'iléon provoquée par l'histamine indiquée sur la courbe témoin. Les résultats obtenus sont rapportés au tableau 1.
Composés testés
(Composés 1 à 15 suivant la présente invention)
Composé
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
(Composés de référence A et B)
A Chlorhydrate de diphénhydramine B Maléate de chlorphéniramine
TABLEAU 1
<EMI ID=113.1>
Test Pharmacologique 2
Test de toxicité aiguë
On administre chacun des composés suivant la présente invention à des rats mâles, par voie orale, afin de déterminer leur toxicité aiguë.
TABLEAU 2
<EMI ID=114.1>
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de la présente invention. La préparation des composés à utiliser comme substances de départ est décrite dans les exemples de référence, et les composés suivant l'invention sont décrits dans les exemples. Exemple de référence 1
On dissout 20,5 g de 5-acétyloxy-3,4-dihydrocarbostyrile dans 200 ml d'acide acétique; on ajoute goutte à goutte, dans la solution, 16 g de brome dissous dans 60 ml d'acide acétique, en refroidissant à l'eau et en agitant, en 30 minutes, puis on poursuit la réaction pendant 2 heures à la même température. On additionne le mélange réactionnel de 300 ml d'eau, on laisse reposer 3 heures, puis on recueille par filtration les cristaux résultants qu'on recristallise dans le méthanol, obtenant ainsi 21 g de
<EMI ID=115.1>
d'aiguilles incolores. P.f. = 237-239[deg.]C.
On disperse 21 g du 8-bromo-5-acétyloxy-3,4-dihydrocarbostyrile obtenu ci-dessus dans 150 ml d'acide chlorhydrique 8N et on chauffe au reflux pendant 3 heures.
<EMI ID=116.1>
l'insoluble, on lave à l'eau, on sèche et on recristallise dans un mélange méthanol-eau, obtenant ainsi 14 g de 5bromo-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores. P.f. = 212-213[deg.]C.
<EMI ID=117.1>
dans 300 ml d'acide acétique et, coût en refroidissant sur de la glace, on ajoute goutte à goutte et en agitant 27 g de chlorure de sulfuryle dissous dans 100 ml d'acide acétique, après quoi on abandonne le mélange réactionnel pendait une nuit. On verse le mélange réactionnel sur un litre d'eau glacée, on sépare le précipité par filtration, on lave à l'eau, on sèche et on recristallise dans le méthanol, obtenant ainsi 30 g de 6-chloro-7-méthoxy-3,4-dihydro carbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores fondant à
212[deg.]C.
On disperse 30 g du 6-chloro-7-méthoxy-3,4-dihydrocarbostyrile ainsi obtenu dans 300 ml d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique à 47[deg.]C et on chauffe au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement du mélange réactionnel, on filtre l'insoluble, cn lave à l'eau, on sèche et on recristallise dans un mélange méthanol-chloroforme. obtenant ainsi 25 g de 6-chloro-7-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores fondant à
264-266[deg.]C.
Exemple de référence 3
<EMI ID=118.1>
dans 300 ml d'acide acétique, puis on ajoute goutte à goutte, à température ambiante et en agitant, 80 ml d'acide acétique contenant 14 g de chlore, puis on poursuit la réaction pendant 3 heures, tout en agitant. On verse le mélange réactionnel sur 500 ml d'eau et on laisse reposer pendant une heure. On filtre le précipité résultant qu'on lave à l'eau, sèche et recristallise dans le méthanol,obtenant ainsi 16 g de 6,8-dichloro-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores, p.f. 259-
260[deg.]C.
Exemple de référence 4
On disperse 20,0 g de 8-bromo-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile et 18 g de carbonate de potassium dans 160ml d'isopropanol, puis on ajoute 40 ml d'épichlorhydrine et
<EMI ID=119.1>
mélange réactionnel sous pression réduite, on additionne le résidu résultant de 100 ml d'hydroxyde de sodium 2N, et on agite soigneusement. On filtre l'insoluble qu'on lave à l'eau et sèche, obtenant ainsi des cristaux bruts. Par recristallisation des cristaux bruts dans le méthanol on
<EMI ID=120.1>
carbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores; p.f. -
220-222[deg.]C.
Exemple de référence 5
<EMI ID=121.1>
et 3, 7 g d'hydroxyde de sodium à 100 ml de méthanol et on agite à 40-50[deg.]C pendant 3 heures, puis on ajoute 150 ml d'épichlorhydrine et on chauffe au reflux pendant 5 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, à sec, et on recristallise le résidu ainsi obtenu dans un
<EMI ID=122.1>
172-173[deg.]C, sous la forme de cristaux amorphes incolores. Exemple de référence 6
<EMI ID=123.1>
et 9 g d'hydroxyde de potassium avec 150 ml d'isopropanol et on agite à 70-80*C pendant 30 minutes. Puis on ajoute
<EMI ID=124.1>
pendant 6 heures. Une iota la réaction terminée, on verse le mélange réactionnel sur 200 ml d'hydroxyde de sodium 2N (solution aqueuse), on filtre l'insoluble qu'on lave à l'eau et sèche. On obtient ainsi des cristaux bruts qu'on recristallise dans l'éthanol, ce qui fournit 18,5 g de 5-(3-chloropropoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 176-178[deg.]C.
Exemple de référence 7
On mélange 24 g de 4-phénylpipéridine, 24 g de 1chloro-3-bromopropane et 15 g de triéthylamine avec 100
<EMI ID=125.1>
heure. On verse le mélange réactionnel sur 200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on extrait la couche organique au chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau, on sèche et on élimine le chloroforme par distillation. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice
(obtenant ainsi seulement le produit principal à la partie supérieure de la colonne). On obtient 15,3 g de 1-chloro-
<EMI ID=126.1>
tance huileuse incolore. On distille la substance huileuse sous pression réduite, ce qui fournit 11 g d'une fraction de distillât bouillant à 112-115[deg.]C (0,1 mm de Hg). On convertit une partie du distillat en chlorhydrate et on recristallise dans l'éthanol, obtenant ainsi du monochlor-
<EMI ID=127.1>
un point de fusion de 167-169[deg.]C sous la forme d'aiguilles incolores.
Exemple de référence 8
<EMI ID=128.1>
on obtient du l-chloro-2-méthyl-3-(4-phényl-l-pipéridyl)propane sous la forme d'une substance huileuse incolore
<EMI ID=129.1>
On mélange 16,0 g de 4-hydroxy-4-phénylpipéridine,
24 g de l-chloro-3-bromopropane et 15, g de triéthylamine
<EMI ID=130.1>
pendant une heure. On verse le mélange réactionnel sur
200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait la couche organique au chloroforme.
On lave la couche chloroformique à l'eau, on sèche et on élimine le chloroforme par distillation. On purifie le résidu résultant par chromatographie sur colonne de gel de silice (obtenant uniquement le produit principal à la partie supérieure de la colonne). On obtient 14,3 g de 1-chloro-3-(4-hydroxy-4-phényl-1-pipéridyl)propane sous la forme d'une substance huileuse incolore. On distille la substance huileuse sous pression réduite, obtenant ainsi une fraction de distillat qu'on convertit en chlorhydrate et recristallise dans l'éthanol,'.ce qui fournit du mono-
<EMI ID=131.1>
dyl)propane sous la forme d'aiguilles incolores fondant à
192-195[deg.]C.
Exemple 1
On mélange 4,8 g de 5-(3-chloropropoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile et 4,2 g de 4-benzylpipéridine avec 40 ml de toluène et on chauffe le mélange au reflux pendant 24 heures. Après refroidissement du mélange réactionnel, on filtre le précipité résultant qu'on lave à l'eau et recristallise dans l'éthanol, obtenant ainsi 6,3 g (rendement:
<EMI ID=132.1>
carbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores fondant à
143-145[deg.]C.
Exemple 2
<EMI ID=133.1>
sous pression réduite. On additionne le résidu résultant d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium & 5% et on extrait au chloroforme. On lave la couche chlo-
<EMI ID=134.1>
forme par distillation. On dissout le résidu dans 30 ml l'acétone et, en agitant, on ajoute une solution acétoni-
<EMI ID=135.1> on laisse reposer. On filtre le précipité ainsi obtenu qu'on lave à l'acétone, puis recristallise dans un mélange éthanol-éther, ce qui fournit 7,9 g (rendement de 86%) de
<EMI ID=136.1>
incolore fondant à 175-177[deg.]C.
En opérant comme décrit à l'exemple 1, on obtient les composés des exemples 3 à 16, comme suit:
Exemple 3
<EMI ID=137.1>
Cristaux incolores en aiguilles (méthanol-éther), fondant à 172[deg.]C (décomposition).
Exemple 4
<EMI ID=138.1>
(éthanol-éther) , p.f. 130-133[deg.]C.
Exemple 5
<EMI ID=139.1>
propoxy/-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores
(isopropanol). P.f. = 168-170[deg.]C.
Exemple 6
<EMI ID=140.1>
(méthanol-eau). P.F.= 210-213[deg.]C.
Exemple 7
<EMI ID=141.1>
143-145[deg.]C.
Exemple 10
<EMI ID=142.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Prismes incolores (éthanol) P.f.= 175-177[deg.]C.
Exemple 11
<EMI ID=143.1>
nol) fondant à 252-254[deg.]C.
Exemple 12
Monochlorhydrate de 4-méthyl-7-/3- (4-benzyl-l-pipé-
<EMI ID=144.1>
Aiguilles incolores (éthanol) fondant à 241-242[deg.]C.
Exemple 13
<EMI ID=145.1>
Aiguilles incolores (méthanol) fondant à 200[deg.]C.
Exemple 14
<EMI ID=146.1>
Aiguilles incolores (méthanol) fondant à 256-259[deg.]C (décom.)
Exemple 15
<EMI ID=147.1>
Aiguilles incolores (méthanol) fondant à 263-265[deg.]C.
Exemple 16
<EMI ID=148.1>
styrile. Paillettes incolores (éthanol) fondant à 199-
201[deg.]C.
Exemple 17
On mélange 2,7 g de 7-(5-bromopentoxy)-3,4-dihydrocarbostyrile, 2,0 g de 4-benzylpipéridine et 1,5 g de tri-
<EMI ID=149.1>
mélange réactionnel à sec sous pression réduite, on additionne le résidu d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et on agite. On filtre l'insoluble, on on lave à l'eau et on sèche. Par recristallisation dans la
ligroine, on obtient 3,6 g (rendement: 88%) de 7-/5-(4-
<EMI ID=150.1>
forme de plaquettes incolores, p.f. 100-102[deg.]C.
Exemple 18
<EMI ID=151.1>
styrile et 1,8 g d'iodure de sodium avec 50 ml
<EMI ID=152.1>
puis on ajoute 50 ml de diméthylformamide et on élimine l'acétone par distillation sous pression réduite. On additionne le résidu ainsi obtenu de 1,5 g de triéthylamine et 1,6 g de 4-benzylpipéridine et on chauffe le mélange à 70-
80[deg.]C pendant 7 heures, en agitant. On concentre ensuite le mélange à sec sous pression réduite, on additionne le rési-
<EMI ID=153.1>
sodium à 5% et on agite. On obtient ainsi un produit insoluble qu'on filtre, lave à l'eau etrecristallise dans le méthanol, ce qui fournit 3,2 g (rendement 82%) de 4-méthyl6-L3-(4-benzyl-1-pipéridyl)propoxy7carbostyrile sous la forme de cristaux jaunâtres en forme de prismes fondant à
177-178[deg.]C.
En opérant comme décrit à l'exemple 18, on obtient les composés des exemples 19 à 24, comme suit:
Exemple 19
<EMI ID=154.1>
Aiguilles incolores (méthanol), p.f. 183-184[deg.]C.
Exemple 2 0
<EMI ID=155.1>
monochlorhydrate. Aiguilles incolores (méthanol-éther) . P.F. 238-241[deg.]C.
Exemple 21
<EMI ID=156.1>
Prismes marron-jaune(méthanol), p.f. 177-178[deg.]C.
Exemple 22
<EMI ID=157.1>
j
Exemple 23
<EMI ID=158.1>
thanol). P.f. 256-259[deg.]C (déc.)
Exemple 24
<EMI ID=159.1>
thanol). P.f. = 263-265[deg.]C.
Exemple 25
<EMI ID=160.1>
et on agite le mélange à 80-90[deg.]C pendant 5 heures. On verse le mélange réactionnel sur 80 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%, on extrait la couche organique au chloroforme et on lave la couche chloroformique à l'eau et on sèche. On élimine le chloroforme par distillation, on dissout le résidu dans 30 ml d'acétone, on ajoute une solution acétonique d'acide oxalique à 5% afin d'amener le pH à 4,5, on recueille les cristaux résultants par filtration et on lave à l'acétone. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient 4,3 g (rendement: 82%) de
<EMI ID=161.1>
En opérant comme décrit à l'exemple 25, on obtient les composés des exemples 26 à 36 suivants:
Exemple 26
<EMI ID=162.1>
pipéridyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile. Cristaux pulvérulents incolores (éther) fondant à 213-214 (déc)
Exemple 27
<EMI ID=163.1>
lores (éthanol) fondant à 164-169[deg.]C.
Exemple 28
<EMI ID=164.1>
i 3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant à 165-166[deg.]C.
Exemple 29
<EMI ID=165.1>
dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant à 207-208[deg.]C.
Exemple 30
<EMI ID=166.1>
dihydrocarbostyrile. Plaquettes incolores (éthanol) fondant
<EMI ID=167.1>
Exemple 31
<EMI ID=168.1>
dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol), fondant à 149-150[deg.]C.
Exemple 32
<EMI ID=169.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (ligrolne)
<EMI ID=170.1>
Exemple 33
<EMI ID=171.1>
nâtres (méthanol) fondant à 208[deg.]C (déc.) .
Exemple 34
<EMI ID=172.1>
dant à 141-143[deg.]C.
Exemple 36
<EMI ID=173.1>
rile. Paillettes incolores (éthanol) fondant à 199-201[deg.]C.
Exemple 37
<EMI ID=174.1>
dihydrocarbostyrile et 2,0 g de 4-benzylpipéridine avec 30 ml de méthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant
3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu ainsi obtenu dans 30 ml d'acétone et on ajoute une solution acétonique d'acide oxa-
<EMI ID=175.1>
ner le pH à 4,5 et on laisse reposer. On recueille le précipité résultant par filtration, on le lave à l'acétone et on recristallise dans un mélange éthanol-éther, obtenant ainsi 3,9 g (rendement: 78%) de monooxalate de 1-méthyl-5-
<EMI ID=176.1>
bostyrile sous la forme d'une poudre incolore fondant à
150-152[deg.]C.
En opérant comme décrit à l'exemple 37, on obtient les
<EMI ID=177.1>
Exemple 38
<EMI ID=178.1>
dihydrocarbostyrile. Plaquettes incolores (éthanol) fondant
<EMI ID=179.1>
(éthanol) fondant à 164-169[deg.]C.
Exemple 40
<EMI ID=180.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant à 165-166[deg.]C..
Exemole�
<EMI ID=181.1>
dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol)
<EMI ID=182.1>
Exemple 42
<EMI ID=183.1>
dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant
<EMI ID=184.1>
Exemple 43
<EMI ID=185.1>
3,4-dihydrocarbostyrile.Aiguilles incolores (éthanol) fon-dant à 141-143[deg.]C.
Exemple 44
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
Exemple 45
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
Exemple 46
<EMI ID=190.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (ligrolne)
<EMI ID=191.1>
Exemple 4 7
<EMI ID=192.1>
pipéridyl)propoxy-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles jaunâtres (méthanol) fondant à 208[deg.]C (déc.).
Exemple 48
<EMI ID=193.1>
-3,4-dihydrocarbostyrile et 0,6 g d'hydrure de sodium (à
50% dans de l'huile) avec 60 ml de diméthylformamide en agitant pendant une heure, puis on additionne le mélange de 1,4 g de bromure de propargyle et on agite à température ambiante pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel sur 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait la couche organique au chloroforme. On sèche la couche chloroformique et on élimine le chloroforme par distillation. On recristallise le résidu dans un mélange éthanol-acide chlorhydrique, obtenant ainsi 4,1 g <EMI ID=194.1>
hydraté sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 172[deg.]C avec décomposition.
En opérant comme décrit à l'exemple 48, on obtient les
<EMI ID=195.1>
Exemple 49
<EMI ID=196.1> <EMI ID=197.1>
(éthanol-éther) fondant à 130-133[deg.]C.
Exemple 50
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
Exemple 51
<EMI ID=200.1>
lores (méthanol-eau) fondant à 210-213[deg.]C.
Exemple 52
<EMI ID=201.1>
incolore (éthanol-éther) fondant à 175-177[deg.]C.
Exemple 53
<EMI ID=202.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant à 141-143[deg.]C.
Exemple 54
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
Exemple 55
On mélange 2,4 g de 7-hydroxy-4-phénylcarbostyrile et 0,8 g d'hydroxyde de potassium avec 60 ml de méthanol et on concentre à sec sous pression réduite. On additionne le résidu de 60 ml de diméthylformamide, on mélange soigneuse-
<EMI ID=205.1>
agitant. On concentre. le mélange réactionnel à sec sous pression réduite, on additionne le résidu de 60 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et on extrait au chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau,'on sèche et on élimine le chloroforme par distillation. On additionne le résidu de 30 ml de méthanol et 5 ml d'acide chlorhydrique concentré.- et on concentre sous pression réduite. On cristallise le résidu dans l'éthanol, puis on recristallise dans le méthanol, obtenant ainsi
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
En opérant comme décrit à l'exemple 55, on obtient les composés des exemples 56 à 76 suivants:
Exemple 56
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
Exemple 57
<EMI ID=210.1>
les incolores (méthanol-éther) fondant à 172[deg.]C (déc.).
Exemple 58
<EMI ID=211.1>
(éthanol-éther) fondant à 130-133[deg.]C.
Exemple 59
<EMI ID=212.1>
poxy7-3,4-dihydrocarbostyrile . Aiguilles incolores (isopropanol) fondant à 168-170[deg.]C.
Exemple 60
<EMI ID=213.1>
lores .(méthanol-eau) fondant à 210-213[deg.]C.
Exemple 61
<EMI ID=214.1>
Exemple 64
<EMI ID=215.1>
-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol), fondant à 213-215[deg.]C.
Exemple 65
Monooxalate de 5-/1- (4-benzyl-l-pipéridyl) propoxy/-3, 4dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (ligrolne-benzène)
<EMI ID=216.1>
Exemple 66
<EMI ID=217.1>
175-177[deg.]C.
Exemple 67
<EMI ID=218.1>
<EMI ID=219.1>
fondant à 92[deg.]C.
Exemple 68
<EMI ID=220.1>
nâtres (méthanol) fondant à 208[deg.]C (décomp.)
Exemple 69
<EMI ID=221.1>
rile. Prismes marron-jaune (méthanol) fondant à 177-178[deg.]C.
Exemple 70
<EMI ID=222.1>
Cristaux pulvérulents incolores (éthanol-acétone-éther) fondant à 217[deg.]C.
Exemple 71
<EMI ID=223.1>
carbostyrile.
<EMI ID=224.1>
Exemple 72
<EMI ID=225.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles jaunâtres (éthanol) fondant à 252-254[deg.]C.
Exemple 73
<EMI ID=226.1>
Aiguilles incolores (éthanol) fondant à 241-242[deg.]C.
Exemple 74
<EMI ID=227.1>
thanol) fondant à 256-259[deg.]C (décomp.).
Exemple 75
<EMI ID=228.1>
Aiguilles incolores (méthanol) fondant à 263-265[deg.]C.
Exemple 76
<EMI ID=229.1>
<EMI ID=230.1>
Exemple 77
On mélange 2,4 g de 6,8-dichloro-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile et 0,8 g d'hydroxyde de potassium granulaire avec 60 ml de méthanol et on concentre à sec sous pression réduite. On additionne le résidu de 60 ml de diméthylformamide et on mélange soigneusement, puis on ajoute 5 g de
<EMI ID=231.1>
<EMI ID=232.1>
le mélange réactionnel à sec sous pression réduite, on ajoute 60 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et on extrait au chloroforme, on lave la couche
<EMI ID=233.1>
me par distillation; on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice et on recristallise dans la ligrolne, obtenant ainsi 1,6 g (rendement: 35%) de 6,8-
<EMI ID=234.1>
dihydrocarbostyrile sous la forme d'aiguilles incolores fondant à 125-126[deg.]C.
En opérant comme décrit à l'exemple 77, on obtient les composés des exemples 78 à 82 suivants:
Exemple 78
<EMI ID=235.1>
styrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant à 143-145"C.
Exemple 79
<EMI ID=236.1>
<EMI ID=237.1>
Exemple 80
<EMI ID=238.1>
carbostyrile. Prismes jaunâtres (méthanol) fondant à
177-178[deg.]C.
Exemple 81
<EMI ID=239.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol)
<EMI ID=240.1>
Exemple 83
On mélange 1,8 g de 1-méthyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocar-
<EMI ID=241.1>
avec 30 ml de méthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu dans 30 ml d'acétone, puis on ajoute une solution acétonique d'acide oxalique à 5%, en agitant, à température ambiante afin d'amener le pH à 4,5 et on laisse reposer. On recueille le précipité résultant par filtration, on lave à l'acétone et on recristallise dans un mélange éthanol-éther, obtenant ainsi 3,5
<EMI ID=242.1>
sous la forme d'une substance pulvérulente incolore fondant à 150-152[deg.]C.
En opérant comme décrit à l'exemple 83, on obtient les composés des exemples 84 à 94 suivants:
Exemple 84
<EMI ID=243.1> vérulente incolore (éther ) fondant à 213-214[deg.]C.
Exemple 85
<EMI ID=244.1>
lores (éthanol) fondant à 164-169[deg.]C.
Exemple 86
<EMI ID=245.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant à 165-166[deg.]C.
Exemple 87
<EMI ID=246.1>
à 207-208[deg.]C.
Exemple 88
<EMI ID=247.1>
dihydrocarbostyrile. Plaquettes incolores (éthanol) fondant à 170-171[deg.]C.
Exemple 89
<EMI ID=248.1>
dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol)
<EMI ID=249.1>
Exemple 90
<EMI ID=250.1>
res (éthanol) fondant à 178-180[deg.]C.
Exemple 91
<EMI ID=251.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol)
<EMI ID=252.1>
Exemple 92
<EMI ID=253.1>
nâtres (méthanol) fondant à 208[deg.]C.
Exemple 93
<EMI ID=254.1>
<EMI ID=255.1>
Exemple 94
<EMI ID=256.1>
dyl)propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile et 3 g d'iodure de méthyle avec 30 ml de diméthylformamide et on agite le mélange à 50-60[deg.]C pendant 5 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on additionne le résidu de 50 ml d'acétone et on agite. On recueille par filtration le précipité résultant qu'on lave à l'acétone puis recris-
<EMI ID=257.1>
sous la forme d'une substance pulvérulente incolore fondant à 242-243[deg.]C.
En opérant comme décrit à l'exemple 95, on obtient les composés des exemples 96 et 97 suivants:
Exemple 96
<EMI ID=258.1>
sous la forme d'aiguilles incolores (isopropanol-acétone)-
<EMI ID=259.1>
à 135-139[deg.]C.
Exemple 98
<EMI ID=260.1>
<EMI ID=261.1>
on ajoute 3,0 g de chlorure d'argent et on agite à l'obscurité et au frais pendant 24 heures. On filtre le mélange
<EMI ID=262.1>
la liqueur-mère ainsi obtenue. On recristallise le résidu dans un mélange isopropanol-acétone-éther, obtenant ainsi
<EMI ID=263.1>
hydraté sous la forme de cristaux pulvérulents incolores fondant à 211-213[deg.]C.
Exemple 99
On mélange 2,4 g de 7-(3-chloropropoxy)-3,4-dihydro-
<EMI ID=264.1>
150 ml de toluène et on chauffe au reflux pendant 24 heures. Après refroidissement du mélange réactionnel, on recueille le précipité par filtration, on lave à l'eau et on recristtallise dans l'éthanol, obtenant ainsi 2,8 g de 7-/3-(4-
<EMI ID=265.1>
sous la forme de paillettes incolores fondant à 215[deg.]C.
En opérant comme décrit à l'exemple 99, on obtient les composés des exemples 100 à 107 suivants:
Exemple 100
<EMI ID=266.1>
dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol) fondant à 265-266[deg.]C.
Exemple 101
<EMI ID=267.1>
dihydrocarbostvrile. Prismes jaunâtre clair (éthanol) fondant à 165[deg.]C.
Exemple 103
<EMI ID=268.1>
dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol)
<EMI ID=269.1>
Exemple 104
<EMI ID=270.1>
carbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) fondant
<EMI ID=271.1>
Exemple 105
<EMI ID=272.1>
(éthanol) fondant à 188-189[deg.]C.
Exemple 106
<EMI ID=273.1>
Cristaux pulvérulents incolores (méthanol-eau) fondant à
239-2410C.
Exemple 107
<EMI ID=274.1>
(méthanol) fondant à 212-213[deg.]C.
Exemple 108
On mélange 1,43 g de 1-méthyl-6-(2-bromoéthoxy)-3,4-
<EMI ID=275.1>
<EMI ID=276.1>
on chauffe le mélange à 60-70[deg.]C pendant 5 heures. On concentre le mélange réactionnel à sec sous pression réduire, on additionne le résidu d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et on agite. On recueille l'insoluble par filtration, on lave à l'eau, on sèche, et on recristallise dans un mélange éthanol-eau, obtenant ainsi
<EMI ID=277.1>
<EMI ID=278.1>
<EMI ID=279.1>
composés des exemples 109 à 111 suivants:
Exemple 109
<EMI ID=280.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (ligrolne)
<EMI ID=281.1>
Exemple 110
<EMI ID=282.1>
Exemple 111
<EMI ID=283.1>
propoxy�-carbostyrile. Aiguilles marron-jaunâtre clair
(méthanol) fondant à 212-213[deg.]C.
Exemple 112
On mélange 1,65 g de 6-hydroxycarbostyrile et 0,75 g d'hydroxyde de potassium granulaire avec 50 ml de méthanol et on concentre à sec sous pression réduite. On additionne le résidu de 50 ml de dimêthylformamide et on mélange soigneusement, puis on ajoute 2,6 g de 1-(3-chloropropyl)-4-
<EMI ID=284.1>
pendant 6 heures tout en agitant. On concentre le mélange réactionnel à sec sous pression réduite et on ajoute 20 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et on agite. On recueille l'insoluble par filtration et on lave à l'eau. Après séchage, on recristallise l'insolu-
<EMI ID=285.1>
En opérant comme décrit à l'exemple 112, on obtient les composés des exemples 113 à 123 suivants:
Exemple 113
<EMI ID=286.1>
dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (méthanol) fondant à 265-266[deg.]C..
Exemple 114
<EMI ID=287.1>
dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (éthanol) fondant à 215[deg.]C..
Exemple 115
<EMI ID=288.1>
-3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (éthanol) <EMI ID=289.1>
Exemple 116
<EMI ID=290.1> <EMI ID=291.1> fondant à 165[deg.]C.
Exemple 117
<EMI ID=292.1>
dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (isopropanol)
<EMI ID=293.1>
Exemple 118
<EMI ID=294.1>
carbos�yrile. Aiguilles incolores (éthancl)fondant à 158-160[deg.]C.
Exemple 119
<EMI ID=295.1>
poxy�-3,4-dihydrocarbostyrile. Paillettes incolores (étha-
<EMI ID=296.1>
Exemple 120
<EMI ID=297.1>
vérulents incolores (méthanol-eau) fondant à 239-241[deg.]C.
Exemple 121
<EMI ID=298.1>
3,4-dihydrocarbostyrile.Prismes incolores (éthanol-eau) fondant à 101-103[deg.]C.
Exemple 122
<EMI ID=299.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Aiguilles incolores (ligrolne) fondant à 103-105[deg.]C.
Exemple 123
<EMI ID=300.1>
-carbostyrile. Aiguilles marron-jaunâtre clair (méthanol) fondant à 212-213[deg.]C.
Exemple 124
<EMI ID=301.1>
sodium (à 50% dans de l'huile) avec 30 ml de diméthylformamide et on agite pendant une heure, puis on ajoute 0,7 g d'iodure de méthyle et on agite à température ambiante pendant 12 heures. On verse le mélange réactionnel sur 80 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on extrait la couche organique au chloroforme, puis on lave la couche chloroformique à l'eau et on sèche. On élimine le chloro-forme par distillation et on cristallise le résidu dans l'hexane. On recristallise les cristaux bruts dans la li-
<EMI ID=302.1>
<EMI ID=303.1>
<EMI ID=304.1>
En opérant comme décrit à l'exemple 124, on obtient les composes des exemples 125 à 127 suivants:
Exemple 125
<EMI ID=305.1>
<EMI ID=306.1>
<EMI ID=307.1>
(ligrolne-benzène) fondant à 141-142[deg.]C.
Exemple 127
<EMI ID=308.1>
Aiguilles incolores (ligroïne-acétone) fondant à 132-134[deg.]C.
Exemple 128
<EMI ID=309.1>
dihydrocarbostyrile et 2,3 g de 4-acétyl-4-phénylpipéridine avec 30 ml de méthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on dissout le résidu dans 30 ml d'acétone puis, tout en agitant, on ajoute à température ambiante
une solution acétonique d'acide oxalique à 5% afin d'amener le pH à 4,5, et on laisse reposer. On recueille le précipité résultant par filtration et on lave à l'acétone. Par recris-
<EMI ID=310.1>
pipéridyl7propoxy -3,4-dihydrocarbostyrile sous la forme de prismes incolores fondant à 141-142[deg.]C.
En opérant comme décrit à l'exemple 128, on obtient les composés des exemples 129 et 130 suivants:
Exemple 129
<EMI ID=311.1> <EMI ID=312.1>
132-134[deg.]C.
Exemple 130
<EMI ID=313.1>
<EMI ID=314.1>
<EMI ID=315.1>
On mélange 1,8 g de l-allyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbo-
<EMI ID=316.1>
pipéridine dans 30 ml de méthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout le résidu dans
30 ml d'acétone. Puis, tout en agitant à température ambiante, on ajoute une solution acétonique d'acide oxalique à 5% afin d'amener le pH à 4,5 et on laisse reposer. On recueille le précipité par filtration, on lave à l'acétone
<EMI ID=317.1>
rile sous la forme d'une substance pulvérulente incolore
<EMI ID=318.1>
En opérant comme décrit à l'exemple 131, on obtient les composés des exemples 132 et 133 suivants:
Exemple 132
<EMI ID=319.1>
132-134[deg.]C.
Exemple 133
<EMI ID=320.1>
Prismes incolores (éthanol-eau) fondant à 177-178[deg.]C.
REVENDICATIONS
1. Dérivés de carbostyrile et leurs sels répondant à la formule générale (I):
<EMI ID=321.1>
1
<EMI ID=322.1>
pe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur ou un
<EMI ID=323.1>
<EMI ID=324.1>
<EMI ID=325.1>
représente un groupe alcoyle inférieur portant un ou plusieurs
<EMI ID=326.1>
porter de 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoyle inférieur et les groupes alcoxy inférieur; R 4 représente un atome d'hydrogène, un groupe
hydroxyle ou un groupe alcanoyle inférieur; X représente un
atome d'halogène; Y représente un groupe alcoylène inférieur pouvant porter un ou plusieurs groupes hydroxyle came substituant (s) n = 0, 1 ou 2; la liaison carbone- carbone entre
les positions 3 et 4 du squelette carbostyrile est une liaison simple ou une double liaison: sous réserve que lorsque R représente un groupe alcoyle inférieur portant
<EMI ID=327.1>
groupe hydroxyle ni un groupe alcanoyle inférieur.
"New carbostyril derivatives, their process
and their application in therapy "The present invention relates to new derivatives
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
containing said carbostyril derivatives as active ingredients.
The carbostyril derivatives and their salts according to the present invention correspond to the general formula- (!):
<EMI ID = 3.1>
in which:
R represents a hydrogen atom, an alkenyl group
lower, a lower alkynyl group or a lower alkyl group which may carry one or more phenyl groups as a substituent.
R2 represents a hydrogen atom, an alkyl group
lower or a phenyl group;
<EMI ID = 4.1>
several phenyl groups as substituent groups, or a phenyl group which may bear from 1 to 3 substitute groups chosen from halogen atoms, lower alkyl groups and lower alkoxy groups;
<EMI ID = 5.1>
or a lower alkanoyl group;
X represents a halogen atom;
Y represents a lower alkylene group which can potter
one or more hydroxyl groups as substituent (s)
n = 0, 1 or 2; the carbon-carbon bond between positions 3 and 4 of the carbostyril skeleton is a bond
<EMI ID = 6.1>
represents a lower alkyl group
or more phenyl groups R4 represents neither a hydroxyl group nor a lower alkanoyl group.
The carbostyril derivatives and their salts corresponding to the general formula (I) according to the present invention have excellent antihistamine effects and can be used in particular as antihistamine agents.
The present invention relates to antihistamine agents containing, as active principle, at least one derivative of carbostyril or one of its abovementioned salts.
Extensive animal studies have demonstrated
<EMI ID = 7.1>
invention have excellent antihistamine effects,
and have fewer side effects, including
on the central nervous system, - or effects
<EMI ID = 8.1>
It is described in various articles in medical and pharmaceutical publications, for example
<EMI ID = 9.1>
(volume 1) - "YAKUBUTSU CHIRYO NO KISO TO RINSHO" (Fundamental and Clinic of Pharmacotherapy), pages 781-835 (pu-
<EMI ID = 10.1>
(New Applied Pharmacology) by Hisoshi Uno, pages 307 to
319 (published by Nagai Shoten Co., (1970); "SHIN-YAKU TO RINSHO" (Journal of New Remedies & Clinic), Vol.20, n [deg.] 11,
<EMI ID = 11.1>
Clinic), Vol.10, n [deg.] 10, pages 17-27 (1976) that, in general, an antihistamine agent does not inhibit the isolation of a combined histamine formed by the reaction antigen-antibody in allergies, but inhibits the combination (a competitive antagonism) of an active type histamine with a histamine acceptor
with an antihistamine effect. It follows that the antihistamine agents according to the present invention are effective as agents for the treatment and prophylaxis of various allergic diseases and symptoms caused by the combination of a histamine and an acceptor.
if histamine, for example symptoms of allergy in the respiratory system such as: sneezing, sniffling, lacrimation, irritation of the nose and throat, hay fever, pollinosis, acute urticaria (itching, edema, erythema , 'etc.), vascular edema, pruritus, atopic dermatitis, insect bites, contact type dermatitis such as "urushi kabure" (poison poison poisoning), urticaria and edema in serum diseases, allergic rhinitis, conjunctivitis or horny = allergic ite. In addition, the antihistamine agents according to the invention can also be used as complementary agents for the treatment of general anaphylaxis in which other antacoldes
that histamine can play an important role.
The carbostyril derivatives according to the present invention can also be used as diagnostic reagents, for measuring the activity of secretion of the
Gastric acid.
Certain carbostyril derivatives having interesting pharmacological effects: in particular anti-inflammatory effects, an inhibitory effect on platelet aggregation, effects on the central nervous system as well
<EMI ID = 12.1>
literature, for example in U.S. patents n [deg.]
3994900, 4147869; DOS n [deg.] 2302027, 2711719; Japanese patent applications kokai n [deg.] 106977/1975 and 142576/1975. However. these previous documents do not indicate that these carbostyril derivatives have antihistamine effects.
On the other hand, other carbostyril derivatives having an antihistamine activity have been described in other prior documents, for example in DOS 2912105, Japanese patent applications kokai n [deg.] 16478/1979,
2693/1980, 89221/1980 and 89222/1980. However, these carbostyril derivatives having an antihistamine activity described in the prior documents are different from the carbostyril derivatives according to the present invention from the point of view of the type and position of the substituent groups.
In addition, the carbostyril derivatives according to the present invention have a selective antihistamine activity, but have less effects on the central nervous system and of 3-blocking effects than the carbostyril derivatives described in the literature.
In the general formula (I), particular examples of the groups represented respectively will be indicated below.
<EMI ID = 13.1>
By "lower alkenyl group" is meant a linear or branched C2 to C6 alkenyl group, for example
<EMI ID = 14.1>
nyle, 2-pentenyl, 2-hexenyl, etc.
By "lower alkynyl group" is meant a linear or branched C2 to C6 alkynyl group, for example an ethynyl, propargyl, 2-butynyl, 1-methyl2-propargyl, 2-pentynyl, 2-hexynyl, etc. group.
<EMI ID = 15.1>
several phenyl groups as substituents "we want to designate a linear or branched C1 to C6 alkyl group optionally substituted by one or more phenyl groups, for example, the groups: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenyl-
<EMI ID = 16.1>
phenylhexyl, diphenylmethyl, etc.
By "lower alkyl group" is meant a linear or branched C1 to C6 alkyl group, for example:
methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc. groups
By "lower alkyl group bearing one or more substituent phenyl cane groups" is meant a linear or branched C1 to C6 alkyl group bearing one or more phenyl groups as substituents, for example groups
<EMI ID = 17.1>
By "halogen atom" is meant a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
By "lower alkoxy group" is meant a linear or branched C1 to C6 alkoxy group, for example the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc. groups.
By "lower alkanoyl group" is meant a linear or branched alkanoyl group in C1 to C6, for example a formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, tert-butylcarbonyl, etc. group.
By "lower alkylene group which can carry one or more hydroxyl group (s) as substituent (s)" is meant a linear or branched C1 to C6 alkylene group optionally substituted by hydroxyl groups, for example, a methylene, ethylene group, trimethylene,
<EMI ID = 18.1>
methylene, etc.
Representative examples of carbostyril derivatives corresponding to the general formula are given below
(I). By "3,4-dehydro derivative" is meant a derivative having a double bond between positions 3 and 4 of the carbostyril skeleton.
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1> <EMI ID = 21.1>
3,4-dihydrocarbostyrile and its 3,4-dehydro derivative;
<EMI ID = 22.1> bostyril and its 3,4-dehydro derivative; 8-bromo-5- / 3- (4-
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
its 3,4-dehydro derivative;
<EMI ID = 25.1>
3,4-dehydro;
<EMI ID = 26.1> -3,4-dihydrocarbostyrile and its 3,4-dehydro derivative; the <EMI ID = 27.1>
1 <EMI ID = 28.1> <EMI ID = 29.1>
styrile and its 3,4-dehydro derivative;
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1> carbostyril and its 3,4-dehydro derivative; <EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1> piperidyl) propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile and its 3,4-dehydro derivative;
<EMI ID = 35.1> <EMI ID = 36.1> dehydro.
The compounds according to the present invention can be prepared by various methods, for example as represented by the reaction scheme according to which
<EMI ID = 37.1>
positions 3 and 4 of the carbostyril skeleton have the meanings defined above; and X1 represents a halogen atom.
Reaction diagram 1
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
the general (I) by reacting a compound corresponding to the general formula (II) with a known piperidine derivative (III). The reaction can be carried out successfully in the absence or the presence of an inert solvent, at a temperature between ambient temperature and about 200 [deg.] C,
<EMI ID = 40.1>
several hours to 24 hours.
The nature of the inert solvent is not particularly limited and any solvent which does not adversely affect the reaction can be used, for example: an ether such as dioxane, tetrahydrofuran (THF), dimeric ether.
<EMI ID = 41.1>
materials such as benzene, toluene, xylene, etc .; a lower alkanol such as methanol, ethanol, isopropanol, etc .; and an aprotic polar solvent like the
<EMI ID = 42.1>
The reaction can advantageously be carried out using a basic compound as a dehalohydration agent. The basic compound is not particularly limited and any basic compound can be used, for example:
potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogencarbonate, sodium amide, sodium hydride, a tertiary amine such as triethylamine, tripropylamine, pyridine, quinoline, etc. The reaction can also be carried out using an alkali metal iodide, for example potassium iodide or sodium iodide, as a reaction accelerator.
In the above reaction, it is usually desirable that the compound (III) is used in an equimolar proportion or in excess relative to the, compound (II), preferably in a proportion between an equimolar proportion and 5 times the amount molar of compound (II), and better still in a proportion of 1
1.2 times the molar amount of the compound (II).
<EMI ID = 43.1>
these starting points in reaction scheme 1 include new compounds which can be prepared as illustrated by the following reaction schemes 2 and 3.
Reaction scheme 2
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
Sections 3 and 4 of the carbostyril skeleton having the abovementioned meanings; R representing an lower alkyl group
<EMI ID = 46.1>
Reaction scheme 3
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
positions 3 and 4 of the carbostyril skeleton having the abovementioned meanings; and X <2> representing a halogen atom.
When operating in accordance with reaction scheme 3, a compound of formula (V) can be obtained by reacting a hydrocarbostyril compound of formula (IV) with a halogenating agent, or by hydrolyzing a compound of formula (VII) obtained by reacting an alkoxy or alkanoyloxy-carbostyril compound of formula (VI) with a halogenating agent. The above halogenation reaction can be carried out using a known halogenating agent, for example: fluorine, chlorine, bromine, iodine, xenon difluoride, sulfuryl chloride, sodium hypochlorite, hypochlorous acid, hypobromous acid, lime chloride, iodine chloride, etc ...
The quantity of halogenating agent is very variable, depending on the number of halogen atoms to be introduced into
<EMI ID = 49.1>
a halogen atom, the halogenating agent is usually used in an equimolar proportion or in excess, preferably in a proportion of 1 to 1.5 times the molar amount of the starting compound. When we want to introduce 2 halogen atoms, we use the halo-
<EMI ID = 50.1> preferably 2 to 3 moles per mole of the respective starting compounds. The halogenation reaction is usually carried out in a suitable solvent, for example: water, methanol, ethanol, chloroform, carbon tetrachloride, acetic acid or mixtures thereof. The reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually carried out # a temperature of -20 to 100 [deg.] C approximately, preferably between 0 [deg.] C and
Room temperature. The reaction is completed in about 30 minutes to 20 hours.
The hydrolysis reaction of compound (VII) varies
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
can carry out the hydrolysis reaction under the usual conditions for hydrolysis of an ester. In particular, it is advantageously possible to carry out the hydrolysis in the presence of a basic compound such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate; a mineral acid such as sulfuric acid or hydrochloric acid; an organic acid such as acetic acid, an aromatic sulfonic acid, in the presence of a usual inert solvent such as water, methanol, ethanol, acetone, dioxane, tetrahydrofuran or benzene. The reaction temperature is usually between room temperature and about 150 [deg.] C, preferably between 50 and 100 [deg.] C. The reaction is completed in approximately one to 12 hours.
When R represents a lower alkyl group, the hydrolysis reaction can be carried out under the usual conditions for hydrolysis of an ether. In particular, the reaction can be carried out using aluminum chloride, trifluoride. boron, boron tribromide, hydrobromic acid or trimethylsilyl chloride as catalyst, and operating in a suitable solvent such as water, methanol, ethanol, benzene, methylene chloride, chloroform , etc.
at a temperature of about 0 to 200 [deg.] C, preferably at a temperature between room temperature and 120 [deg.] C, for a period of a few hours to about 12 hours. In the two hydrolysis reactions, the amount of catalyst to be used is not particularly limited and usually represents an excess relative to the amount of starting compound to be hydrolyzed.
In reaction scheme 3, the desired compound (II) can be obtained by reacting a compound of formula (VIII) with a compound of formula (IX). The reaction can be carried out using a basic compound such as
<EMI ID = 53.1>
a temperature between room temperature and
200 [deg.] C approximately, preferably at a temperature of 50 to
150 [deg.] C, for a period of a few hours to about 15 hours. The solvent is not particularly limited and any solvent which does not affect the reaction can be used; as examples of solvents which can be used, mention will be made of lower alkanols, ethers, aforementioned aromatic hydrocarbons, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc., as well as ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, etc. The nature of the dehalohydration agent is not particularly limited and a usual basic compound can be used such as the abovementioned basic compounds as well as sodium methylate, sodium ethylate, potassium ethylate, metallic potassium, etc.
In the above reaction, an alkali metal iodide such as sodium iodide, potassium iodide, etc. can be used as the reaction accelerator. The quantitative ratio of compound (VIII) to compound (IX) is not particularly limited, but it is desirable to use the second in an equimolar proportion or in excess, usually in a proportion of 1 to 1.5 times and, preferably, from 1 to 1.2 times the molar proportion of the first. It is thus possible to obtain a compound corresponding to the general formula (II) which can be used as starting material according to the present invention.
In reaction schemes 2 and 3, among the compounds corresponding to general formulas (IV), (VI) and (VIII) which are the starting substances used in the reactions, those carrying a substituent group in which R does not represent an atom of hydrogen include new compounds.
These compounds can easily be prepared by using as a starting substance a known hydroxycarbostyril in which R = H, and by reacting it with a halide in the presence of a basic compound, for example an alkali metal such as metallic sodium or potassium metallic. an alkali metal amide such as sodium amide or potassium amide, or sodium hydride, in a suitable solvent such as benzene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphorotriamide , at a temperature of 0 to 70 [deg.] C approximately, preferably between
<EMI ID = 54.1>
from about 30 minutes to 12 hours, then by hydrolyzing the resulting compound under conditions similar to those of the hydrolysis of the lower alkyl group of the compound of formula (VII), as indicated in reaction scheme 2. In the reaction below above, the molar ratio of basic compound and halide to starting material can be chosen from a wide range, but it is usually from 2 to 10 moles and, preferably, from 2 to 4 moles per mole of starting material.
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
the carbon-carbon bond between positions 3 and 4 of the carbostyril skeleton have the abovementioned meanings.
The desired compound can be prepared, according to the present invention, by reacting a hydroxycarbostyril derivative (VIII) with a compound (X). The reaction conditions, with regard to the reaction scheme
4, are similar to those used in the dehalohydration of reaction scheme 1
Among the compounds represented by the general formula (X) used in reaction scheme 4, some are new products. We can easily prepare them. as illustrated in the following reaction scheme 5:
Reaction scheme 5
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
cited.
The reaction can be carried out under conditions si = milarious to those used to react a compound
(II) with a compound (III) in reaction scheme 1.
In addition, among the compounds corresponding to the general formula (I), one can prepare a compound in which Y
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
<EMI ID = 62.1>
When operating according to reaction scheme 6, a compound (VIII) is reacted with an epihalohydrin (XI) in the presence of an appropriate basic compound, for example a basic mineral compound such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium ethylate, sodium hydride. metallic sodium, metallic potassium, sodium amide, etc .; or a basic organic compound such as piperidine, pyridine, triethylamine, Reaction scheme 6
<EMI ID = 63.1>
in which R, R, R, R, X, n and the carbon-carbon bond between positions 3 and 4 of the backbone
<EMI ID = 64.1>
has a halogen atom and Z represents a group
<EMI ID = 65.1>
etc .: in the absence or presence of an inert solvent suitable for
<EMI ID = 66.1>
fair. a ketone. an ether, an aromatic hydrocarbon, water, etc. In this reaction the compound ratio
(XI) to compound (VIII) is usually between an equimolar ratio and an excess, the compound (XI) being used in an equimolar proportion or possibly representing from 5 to 10 moles per mole of compound (VIII).
<EMI ID = 67.1> last. Generally, the reaction product is obtained in the form of one of their mixtures.
The resulting reaction product can be used, as it is, in the form of a mixture, without purifying it in order to separate the respective ingredients from the mixture, in order to react it with a piperidine derivative (III).
The reaction product can also be purified in a conventional manner, for example by fractional recrystallization, column chromatography, etc. in order to separate the compound containing a 2,3-epoxypropoxy group from the compound containing a 3-halo-2-hydroxypropoxy group , then react each of the compounds thus separated with a piperidine derivative of formula (III).
A compound of formula (XII) is reacted with a compound of formula (III) in the absence or presence of an appropriate inert solvent, at a temperature between room temperature and about 200 [deg.] C, of preferably at a temperature of 60 to 120 [deg.] C, the reaction being completed in a period of time usually between a few hours and 24 hours.
In this reaction, the nature of the solvent is not particularly limited and any solvent which does not affect the reaction can be used. As examples of solvents which can be used, reference is made to ethers, aromatic hydrocarbons, lower alcohols, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc. above.
It is possible, if necessary, to add the
<EMI ID = 68.1>
examples of basic compounds which can be used, mention will be made of: basic mineral compounds such as potassium carbonate.
<EMI ID = 69.1>
sodium carbonate, sodium amide, sodium hydride, etc. organic tertiary amines such as
<EMI ID = 70.1>
The molar ratio of compound (III) to compound (XII) is between 1/1 and an excess, preferably between <EMI ID = 71.1>
1/1 and 5/1 and, better, between 1/1 and 1.2 / 1.
Among the carbostyril derivatives according to the invention corresponding to the general formula (I), one can prepare a
<EMI ID = 72.1>
gene from a compound in which R represents a hydrogen atom, as illustrated by reaction scheme 7:
Reaction scheme 7
<EMI ID = 73.1>
234
In reaction scheme 7, R, R, R, X, Y, n and the carbon-carbon bond between positions 3 and 4 of the sque
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>
lower alkenyl, a lower alkynyl group or a lower alkyl group optionally substituted by a
<EMI ID = 76.1>
When operating according to reaction scheme 7, the reaction conditions are similar to those used to react a compound of formula (IV), (VI) or
(VIII) in which R = H with a halide, except that a compound of formula (XIII) is used in a molar proportion of 1/1 to 3/1 approximately and, preferably, of 1/1 by report to compound (Ib).
In addition, among the carbostyril derivatives according to the invention corresponding to the general formula (I), one can obtain a compound in which the carbon-carbon bond between positions 3 and 4 of the carbostyril skeleton is a double bond by dehydrogenating a compound wherein the corresponding carbon-carbon bond between positions 3 and 4 of the carbostyril skeleton is a single bond.
On the other hand, one can obtain a carbostyril derivative
<EMI ID = 77.1>
tions 3 and 4 of the carbostyril skeleton is a single bond, by catalytic reduction of a compound in which the corresponding carbon-carbon bond between
<EMI ID = 78.1>
However, in the latter case, this catalytic reduction cannot be carried out on a compound containing one or more halogen atom (s), lower alkenyl group (s) or lower alkynyl group (s) as substituents.
It is also possible to prepare a carbostyril derivative according to the invention corresponding to formula (Id) as illustrated by reaction scheme 8:
Reaction scheme 8
<EMI ID = 79.1>
<EMI ID = 80.1>
carbon-carbon bond between positions 3 and 4 of the carbostyril skeleton have the abovementioned meanings; and
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1>
When operating according to reaction scheme 8, a compound (VIII) can be reacted with a compound (XIV) under conditions similar to those used to react a compound (XII) with a compound (III) in the reaction scheme 6. In addition, a compound (III) can also be reacted with a compound (XI) under conditions similar to those used to react a compound (VIII) with a compound of formula (XI).
The carbostyril derivatives according to the invention thus prepared can easily be converted into addition salts with acids, by reaction with pharmaceutically acceptable acids. These addition salts with acids are within the scope of the present invention. Examples of these acids include: mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, etc .; organic acids such as acetic acid, oxalic acid.
<EMI ID = 83.1>
malic acid, tartaric acid, citric acid, malonic acid, methanesulfonic acid, benzoic acid, etc.
Among the carbostyril derivatives according to the invention, compounds are easily obtained in which the carbon-carbon bond between positions 3 and 4 of the carbostyril skeleton is a double bond from their salts; by reaction with basic compounds such as metal oxides, in particular potassium hydroxide, sodium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
The carbostyril derivatives according to the invention can give quaternary salts, by reacting the nitrogen atom of the piperidine nucleus with a halogenated lower alkyl, as illustrated with the aid of reaction scheme 9:
Reaction scheme 9
<EMI ID = 84.1>
<EMI ID = 85.1>
carbon-carbon double bond between positions 3 and 4 of the carbostyril skeleton have the above definitions;
R represents a lower alkyl group; and Q represents a halogen atom.
The reaction can advantageously be carried out in an inert solvent, for example: in a lower alkanol such as methanol, ethanol, propanol, etc .; an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene, etc .; an ether such as tetrahydrofuran, dioxane etc .: chloroform. trichlorethylene: dimethyl formamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), hexamethyl phosphoryl triamide, etc.
The ratio of compound (XV) to compound (I) is at least equimolar and preferably between 1/1 and 5/1. The reaction is usually carried out at a temperature of about 0 to 200 [deg.] C, preferably between the temperature
<EMI ID = 86.1>
wrong.
Among the compounds according to the invention corresponding to formula (Ie) prepared as illustrated in reaction scheme 9, when Q represents a halogen atom having an atomic number greater than that of chlorine, the compounds can be converted into another compound in which
Q represents a chlorine atom, by reaction with silver chloride. Likewise, when Q represents a halogen atom having an atomic number greater than that of bromine, the compound can be converted into another compound in which Q represents a bromine atom, by reaction with silver bromide. This conversion reaction of the halogen atom can advantageously be carried out in the presence of a solvent, in particular one of the lower alcohols.
<EMI ID = 87.1>
from where the water. The molar ratio of silver halide to starting material is at least 1/1 and preferably between 1/1 and 6/1. The reaction can be carried out at a temperature between room temperature
e <EMI ID = 88.1>
The sought compounds, as prepared by the procedures illustrated by the various reaction schemes above, can easily be isolated and purified by the usual separation methods, for example by solvent extraction, dilution, recrystallization, column chromatography, chromatography preparative thin layer.
The optical isomers of the compounds according to the invention also come within the scope of the invention.
<EMI ID = 89.1>
the compounds corresponding to the general formula (I) can be used in the form of a pharmaceutical composition, in combination with a usual pharmaceutically acceptable vehicle. As examples of usable vehicles, there may be mentioned, depending on the form desired for the pharmaceutical composition: diluents or excipients such as fillers, diluents, binders, wetting agents, disintegrating agents, surface-active agents, lubricants.
Unit forms suitable for the various routes of administration are not particularly limited and the compounds can be presented as antihistamines in any form of unit dosage desired, for example in the form of tablets, pills, powders, liquids , suspensions, emulsions, granules, capsules or capsules, suppositories, injections (solutions and suspensions) and ointments.
In order to give the tablets an appropriate form, it is also possible to use common vehicles in this field, for example excipients such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose solutions, starch, urea, etc. calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid; binders such as water, ethanol, propanol, simple syrups, glucose, starch solutions, gelatin solutions, carboxymethylcellulose, shellac, methyl cellulose, calcium phosphate, and polyvinylpyrrolidone; disintegrating agents such as dried starch, sodium alginate, agar powder, kelp powder, sodium hydrogencarbonate, calcium carbonate, Tweens, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearic acid, starch, lactose;
a disintegration inhibitor such as sucrose, stearin, coconut butter, hydrogenated oil; an absorption accelerator such as a quaternary ammonium base;
sodium lauryl sulfate; a wetting agent such as glycerin or starch; adsorbing agents such as starch, lactose, kaolin, bentonite, silicic acid, lubricants such as purified talc, salts of stearic acid, boric acid powder, Macrogol, solid polyethylene glycol. The tablets can also be coated using the usual coating materials making it possible to obtain tablets coated with sugar, a
<EMI ID = 90.1>
film-coated tablets, or tablets with two or more layers.
To present the composition in the form of pills, it is also possible to use vehicles conventionally used in this field, for example excipients such as glucose, lactose, starch, coconut butter, hydrogenated vegetable oils, kaolin and talc; binders such as powdered gum arabic, tragacanth, gelatin and ethanol: disintegrating agents coagulate the preliminaries and agar-agar.
To present the composition in the form of suppositories, conventional vehicles can be used in this field, in particular: polyethylene glycols, coconut butter, higher alkanols, esters of higher alkanols, gelatin and semisynthetic glycerides.
To present the composition in the form of an injectable preparation, solutions and suspensions are preferably sterilized in blood isotonic form.
For the preparation of injectable compositions, any conventional vehicle in this field can be used, for example water, ethyl alcohol, propylene glycol,
<EMI ID = 91.1>
polyoxyethylated, polyoxyethylene sorbitol, sorbitan esters. In these cases, preparations can be made isotonic by adding appropriate proportions of sodium chloride, glucose or glycerin.
In addition, it is also possible, if necessary, to add the preparations of the dissolving agents, buffering agents, analgesic agents, usual preservatives, as well as colorings, preservatives, perfumes, flavoring agents, sweetening agents and other medicaments.
To prepare pastes and creams, conventional diluents such as white petrolatum, paraffin, glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones and bentonite can also be used.
<EMI ID = 92.1>
addition salts with acids to be included in antihistamine agents is not particularly limited and can be very variable, but preferably represents from 1 to 70% of the total weight of the composition.
The abovementioned antihistamine agents and agents having an activity on the central nervous system can be used in variable forms, without any restriction, according to the aims sought. For example, for oral administration, tablets will be used,
<EMI ID = 93.1>
granules and capsules; injectables will be administered individually intravenously
<EMI ID = 94.1>
fusion like glucose solutions and amino acid solutions; if necessary, the Injections will be administered alone by intramuscular, intradermal, subcutaneous or intraperitoneal route. Suppositories are administered rectally and ointments are administered by topical administration.
<EMI ID = 95.1> The dosage of the antihistamine agents according to the invention depends on their mode of use, the purpose sought and the symptoms to be treated and, usually, a pharmaceutical composition can be administered.
<EMI ID = 96.1>
or one of its addition salts with an acid, at a rate of. 3 to 4 times a day.
Example of tablet preparation - 1
By operating in the usual way, tablets having the following composition are prepared:
<EMI ID = 97.1>
Example of tablet preparation - 2
By operating in the usual way, tablets having the following composition are prepared:
<EMI ID = 98.1>
Example of tablet preparation - 3
In the usual way, tablets are prepared
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
Example of tablet preparation - 4
By operating in the usual way, tablets are prepared having the following composition =
<EMI ID = 101.1>
Example of tablet preparation - 5
By operating in the usual way, tablets having the following composition are prepared:
<EMI ID = 102.1>
Pharmacological test 1
Antihistamine activity test
To determine the antihistamine activity of a
<EMI ID = 103.1>
<EMI ID = 104.1>
The pharmacological tests of the compounds according to the present invention are carried out according to this operating protocol, as follows:
We sacrifice, by bleeding, a male guinea pig from 300 to
500 g. We take, in the ilêocoecale region, an ileum 15 cm long which we immerse in a solution of Tyrode
<EMI ID = 105.1>
1000 ml by addition of water). The ileum tissue is then cut to a length of 2.5 to 3.0 cm and suspended in an organ bath filled with 30 ml of Tyrode solution. The bath is maintained at a tem-
<EMI ID = 106.1>
<EMI ID = 107.1> bath, in order to study the tissue sensitivity and a reaction curve (control) is obtained as a function of the dose of histamine. When the reaction curve as a function of histamine (control) became constant, we
<EMI ID = 108.1>
an additional amount of histamine is added 5 minutes later to obtain a dose-dependent reaction curve. The retraction of the ileum is recorded using a graphic recorder via an isotonic transducer (TD-112S produced by Nihon Koden). Antihistamine activity of the test compound
<EMI ID = 109.1>
<EMI ID = 110.1>
at the maximum retraction of the ileum caused by the histamine indicated on the control curve. The results obtained are reported in Table 1.
Compounds tested
(Compounds 1 to 15 according to the present invention)
Compound
<EMI ID = 111.1>
<EMI ID = 112.1>
(Reference compounds A and B)
A Diphenhydramine hydrochloride B Chlorpheniramine maleate
TABLE 1
<EMI ID = 113.1>
Pharmacological test 2
Acute toxicity test
Each of the compounds according to the present invention is administered to male rats, orally, in order to determine their acute toxicity.
TABLE 2
<EMI ID = 114.1>
The following nonlimiting examples are given by way of illustration of the present invention. The preparation of the compounds to be used as starting materials is described in the reference examples, and the compounds according to the invention are described in the examples. Reference example 1
20.5 g of 5-acetyloxy-3,4-dihydrocarbostyrile are dissolved in 200 ml of acetic acid; 16 g of bromine dissolved in 60 ml of acetic acid are added dropwise to the solution, cooling with water and stirring, over 30 minutes, then the reaction is continued for 2 hours at the same temperature. The reaction mixture of 300 ml of water is added, the mixture is left to stand for 3 hours, then the resulting crystals are collected by filtration which are recrystallized from methanol, thus obtaining 21 g of
<EMI ID = 115.1>
colorless needles. P.f. = 237-239 [deg.] C.
21 g of the 8-bromo-5-acetyloxy-3,4-dihydrocarbostyrile obtained above are dispersed in 150 ml of 8N hydrochloric acid and the mixture is heated at reflux for 3 hours.
<EMI ID = 116.1>
insoluble, washed with water, dried and recrystallized from a methanol-water mixture, thus obtaining 14 g of 5bromo-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile in the form of colorless needles. P.f. = 212-213 [deg.] C.
<EMI ID = 117.1>
in 300 ml of acetic acid and, cost while cooling on ice, are added dropwise and with stirring 27 g of sulfuryl chloride dissolved in 100 ml of acetic acid, after which the reaction mixture is left to stand overnight . The reaction mixture is poured onto a liter of ice-cold water, the precipitate is separated by filtration, washed with water, dried and recrystallized from methanol, thus obtaining 30 g of 6-chloro-7-methoxy-3 , 4-dihydro carbostyril in the form of colorless needles melting at
212 [deg.] C.
30 g of the 6-chloro-7-methoxy-3,4-dihydrocarbostyrile thus obtained are dispersed in 300 ml of an aqueous solution of hydrobromic acid at 47 [deg.] C and the mixture is heated under reflux for 4 hours. After cooling the reaction mixture, the insoluble material is filtered, washed with water, dried and recrystallized from a methanol-chloroform mixture. thus obtaining 25 g of 6-chloro-7-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile in the form of colorless needles melting at
264-266 [deg.] C.
Reference example 3
<EMI ID = 118.1>
in 300 ml of acetic acid, then 80 ml of acetic acid containing 14 g of chlorine are added dropwise at room temperature with stirring, then the reaction is continued for 3 hours, while stirring. The reaction mixture is poured into 500 ml of water and left to stand for one hour. The resulting precipitate is filtered, washed with water, dried and recrystallized from methanol, thus obtaining 16 g of 6,8-dichloro-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrile in the form of colorless needles, m.p. 259-
260 [deg.] C.
Reference example 4
20.0 g of 8-bromo-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril and 18 g of potassium carbonate are dispersed in 160 ml of isopropanol, then 40 ml of epichlorohydrin are added and
<EMI ID = 119.1>
reaction mixture under reduced pressure, the resulting residue is added to 100 ml of 2N sodium hydroxide, and the mixture is stirred carefully. The insoluble material is filtered, washed with water and dried, thus obtaining crude crystals. By recrystallization of the crude crystals from methanol,
<EMI ID = 120.1>
carbostyril in the form of colorless needles; m.p. -
220-222 [deg.] C.
Reference example 5
<EMI ID = 121.1>
and 3.7 g of sodium hydroxide to 100 ml of methanol and the mixture is stirred at 40-50 ° C. for 3 hours, then 150 ml of epichlorohydrin is added and the mixture is heated at reflux for 5 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, to dryness, and the residue thus obtained is recrystallized from a
<EMI ID = 122.1>
172-173 [deg.] C, in the form of colorless amorphous crystals. Reference example 6
<EMI ID = 123.1>
and 9 g of potassium hydroxide with 150 ml of isopropanol and the mixture is stirred at 70-80 ° C for 30 minutes. Then we add
<EMI ID = 124.1>
for 6 hours. Once the reaction is complete, the reaction mixture is poured onto 200 ml of 2N sodium hydroxide (aqueous solution), the insoluble material is filtered off, washed with water and dried. Crude crystals are thus obtained which are recrystallized from ethanol, which gives 18.5 g of 5- (3-chloropropoxy) -3,4-dihydrocarbostyrile in the form of colorless needles melting at 176-178 [deg .]VS.
Reference example 7
24 g of 4-phenylpiperidine, 24 g of 1-chloro-3-bromopropane and 15 g of triethylamine are mixed with 100
<EMI ID = 125.1>
hour. The reaction mixture is poured onto 200 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution, and the organic layer is extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water, dried and the chloroform is removed by distillation. The residue thus obtained is purified by chromatography on a column of silica gel
(thus obtaining only the main product at the top of the column). 15.3 g of 1-chloro are obtained
<EMI ID = 126.1>
colorless oily tance. The oily substance is distilled under reduced pressure, which gives 11 g of a fraction of boiling distillate at 112-115 [deg.] C (0.1 mm Hg). Part of the distillate is converted into the hydrochloride and recrystallized from ethanol, thus obtaining monochlor
<EMI ID = 127.1>
a melting point of 167-169 [deg.] C in the form of colorless needles.
Reference example 8
<EMI ID = 128.1>
1-chloro-2-methyl-3- (4-phenyl-1-piperidyl) propane is obtained in the form of a colorless oily substance
<EMI ID = 129.1>
16.0 g of 4-hydroxy-4-phenylpiperidine are mixed,
24 g of l-chloro-3-bromopropane and 15, g of triethylamine
<EMI ID = 130.1>
during one hour. The reaction mixture is poured onto
200 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution and the organic layer is extracted with chloroform.
The chloroform layer is washed with water, dried and the chloroform is removed by distillation. The resulting residue is purified by chromatography on a column of silica gel (obtaining only the main product at the top of the column). 14.3 g of 1-chloro-3- (4-hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl) propane are obtained in the form of a colorless oily substance. The oily substance is distilled under reduced pressure, thus obtaining a fraction of distillate which is converted to the hydrochloride and recrystallized from ethanol, which gives mono-
<EMI ID = 131.1>
dyl) propane in the form of colorless needles melting at
192-195 [deg.] C.
Example 1
4.8 g of 5- (3-chloropropoxy) -3,4-dihydrocarbostyril and 4.2 g of 4-benzylpiperidine are mixed with 40 ml of toluene and the mixture is heated at reflux for 24 hours. After the reaction mixture has cooled, the resulting precipitate is filtered, washed with water and recrystallized from ethanol, thus obtaining 6.3 g (yield:
<EMI ID = 132.1>
carbostyril in the form of colorless needles melting at
143-145 [deg.] C.
Example 2
<EMI ID = 133.1>
under reduced pressure. The residue resulting from a 5% aqueous sodium hydrogencarbonate solution is added and extracted with chloroform. We wash the chlo- layer
<EMI ID = 134.1>
form by distillation. The residue is dissolved in 30 ml of acetone and, with stirring, an acetonitrile solution is added.
<EMI ID = 135.1> let stand. The precipitate thus obtained is filtered and washed with acetone, then recrystallized from an ethanol-ether mixture, which provides 7.9 g (86% yield) of
<EMI ID = 136.1>
colorless melting at 175-177 [deg.] C.
By operating as described in Example 1, the compounds of Examples 3 to 16 are obtained, as follows:
Example 3
<EMI ID = 137.1>
Colorless crystals in needles (methanol-ether), melting at 172 [deg.] C (decomposition).
Example 4
<EMI ID = 138.1>
(ethanol-ether), m.p. 130-133 [deg.] C.
Example 5
<EMI ID = 139.1>
propoxy / -3,4-dihydrocarbostyrile. Colorless needles
(isopropanol). P.f. = 168-170 [deg.] C.
Example 6
<EMI ID = 140.1>
(methanol-water). M.P. = 210-213 [deg.] C.
Example 7
<EMI ID = 141.1>
143-145 [deg.] C.
Example 10
<EMI ID = 142.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Colorless prisms (ethanol) Mp = 175-177 [deg.] C.
Example 11
<EMI ID = 143.1>
nol) melting at 252-254 [deg.] C.
Example 12
4-methyl-7- / 3- (4-benzyl-1-pipe) hydrochloride
<EMI ID = 144.1>
Colorless needles (ethanol) melting at 241-242 [deg.] C.
Example 13
<EMI ID = 145.1>
Colorless needles (methanol) melting at 200 [deg.] C.
Example 14
<EMI ID = 146.1>
Colorless needles (methanol) melting at 256-259 [deg.] C (decom.)
Example 15
<EMI ID = 147.1>
Colorless needles (methanol) melting at 263-265 [deg.] C.
Example 16
<EMI ID = 148.1>
styril. Colorless flakes (ethanol) melting at 199-
201 [deg.] C.
Example 17
2.7 g of 7- (5-bromopentoxy) -3,4-dihydrocarbostyril, 2.0 g of 4-benzylpiperidine and 1.5 g of tri- are mixed.
<EMI ID = 149.1>
dry reaction mixture under reduced pressure, the residue of a 5% aqueous sodium hydrogencarbonate solution is added and the mixture is stirred. The insoluble material is filtered, washed with water and dried. By recrystallization in the
ligroin, 3.6 g (yield: 88%) of 7- / 5- (4-
<EMI ID = 150.1>
colorless platelet form, m.p. 100-102 [deg.] C.
Example 18
<EMI ID = 151.1>
styril and 1.8 g sodium iodide with 50 ml
<EMI ID = 152.1>
then 50 ml of dimethylformamide are added and the acetone is removed by distillation under reduced pressure. The residue thus obtained is added with 1.5 g of triethylamine and 1.6 g of 4-benzylpiperidine and the mixture is heated to 70-
80 [deg.] C for 7 hours, shaking. The mixture is then concentrated to dryness under reduced pressure, the residue is added
<EMI ID = 153.1>
5% sodium and stirred. An insoluble product is thus obtained which is filtered, washed with water and recrystallized from methanol, which provides 3.2 g (82% yield) of 4-methyl6-L3- (4-benzyl-1-piperidyl) propoxy7carbostyrile in the form of yellowish crystals in the form of prisms melting at
177-178 [deg.] C.
By operating as described in Example 18, the compounds of Examples 19 to 24 are obtained, as follows:
Example 19
<EMI ID = 154.1>
Colorless needles (methanol), m.p. 183-184 [deg.] C.
Example 2 0
<EMI ID = 155.1>
monohydrochloride. Colorless needles (methanol-ether). P.F. 238-241 [deg.] C.
Example 21
<EMI ID = 156.1>
Brown-yellow prisms (methanol), m.p. 177-178 [deg.] C.
Example 22
<EMI ID = 157.1>
j
Example 23
<EMI ID = 158.1>
thanol). P.f. 256-259 [deg.] C (dec.)
Example 24
<EMI ID = 159.1>
thanol). P.f. = 263-265 [deg.] C.
Example 25
<EMI ID = 160.1>
and the mixture is stirred at 80-90 [deg.] C for 5 hours. The reaction mixture is poured onto 80 ml of a 5% aqueous sodium hydrogencarbonate solution, the organic layer is extracted with chloroform and the chloroform layer is washed with water and dried. The chloroform is removed by distillation, the residue is dissolved in 30 ml of acetone, an acetonic solution of 5% oxalic acid is added in order to bring the pH to 4.5, the resulting crystals are collected by filtration and washes with acetone. By recrystallization from ethanol, 4.3 g (yield: 82%) of
<EMI ID = 161.1>
By operating as described in Example 25, the following compounds of Examples 26 to 36 are obtained:
Example 26
<EMI ID = 162.1>
piperidyl) propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile. Colorless powdery crystals (ether) melting at 213-214 (dec)
Example 27
<EMI ID = 163.1>
lores (ethanol) melting at 164-169 [deg.] C.
Example 28
<EMI ID = 164.1>
i 3,4-dihydrocarbostyrile. Colorless needles (ethanol) melting at 165-166 [deg.] C.
Example 29
<EMI ID = 165.1>
dihydrocarbostyrile. Colorless needles (ethanol) melting at 207-208 [deg.] C.
Example 30
<EMI ID = 166.1>
dihydrocarbostyrile. Colorless pads (ethanol) fondant
<EMI ID = 167.1>
Example 31
<EMI ID = 168.1>
dihydrocarbostyrile. Colorless needles (isopropanol), melting at 149-150 [deg.] C.
Example 32
<EMI ID = 169.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Colorless needles (ligrolne)
<EMI ID = 170.1>
Example 33
<EMI ID = 171.1>
nâtres (methanol) melting at 208 [deg.] C (dec.).
Example 34
<EMI ID = 172.1>
dating to 141-143 [deg.] C.
Example 36
<EMI ID = 173.1>
rile. Colorless flakes (ethanol) melting at 199-201 [deg.] C.
Example 37
<EMI ID = 174.1>
dihydrocarbostyril and 2.0 g of 4-benzylpiperidine with 30 ml of methanol and the mixture is heated to reflux for
3 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, the residue thus obtained is dissolved in 30 ml of acetone and an acetone solution of oxa-
<EMI ID = 175.1>
the pH is 4.5 and left to stand. The resulting precipitate is collected by filtration, washed with acetone and recrystallized from an ethanol-ether mixture, thus obtaining 3.9 g (yield: 78%) of 1-methyl-5- monooxalate
<EMI ID = 176.1>
bostyril in the form of a colorless powder melting at
150-152 [deg.] C.
By operating as described in Example 37, we obtain the
<EMI ID = 177.1>
Example 38
<EMI ID = 178.1>
dihydrocarbostyrile. Colorless pads (ethanol) fondant
<EMI ID = 179.1>
(ethanol) melting at 164-169 [deg.] C.
Example 40
<EMI ID = 180.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Colorless needles (ethanol) melting at 165-166 [deg.] C ..
Exemole �
<EMI ID = 181.1>
dihydrocarbostyrile. Colorless needles (isopropanol)
<EMI ID = 182.1>
Example 42
<EMI ID = 183.1>
dihydrocarbostyrile. Melting colorless ethanol needles
<EMI ID = 184.1>
Example 43
<EMI ID = 185.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Colorless needles (ethanol) melting at 141-143 [deg.] C.
Example 44
<EMI ID = 186.1>
<EMI ID = 187.1>
Example 45
<EMI ID = 188.1>
<EMI ID = 189.1>
Example 46
<EMI ID = 190.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Colorless needles (ligrolne)
<EMI ID = 191.1>
Example 4 7
<EMI ID = 192.1>
piperidyl) propoxy-3,4-dihydrocarbostyrile. Yellowish needles (methanol) melting at 208 [deg.] C (dec.).
Example 48
<EMI ID = 193.1>
-3,4-dihydrocarbostyrile and 0.6 g of sodium hydride (to
50% in oil) with 60 ml of dimethylformamide while stirring for one hour, then the mixture of 1.4 g of propargyl bromide is added and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is poured onto 100 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution and the organic layer is extracted with chloroform. The chloroform layer is dried and the chloroform is removed by distillation. The residue is recrystallized from an ethanol-hydrochloric acid mixture, thus obtaining 4.1 g <EMI ID = 194.1>
hydrated in the form of colorless needles melting at 172 [deg.] C with decomposition.
By operating as described in Example 48, we obtain the
<EMI ID = 195.1>
Example 49
<EMI ID = 196.1> <EMI ID = 197.1>
(ethanol-ether) melting at 130-133 [deg.] C.
Example 50
<EMI ID = 198.1>
<EMI ID = 199.1>
Example 51
<EMI ID = 200.1>
lores (methanol-water) melting at 210-213 [deg.] C.
Example 52
<EMI ID = 201.1>
colorless (ethanol-ether) melting at 175-177 [deg.] C.
Example 53
<EMI ID = 202.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Colorless needles (ethanol) melting at 141-143 [deg.] C.
Example 54
<EMI ID = 203.1>
<EMI ID = 204.1>
Example 55
2.4 g of 7-hydroxy-4-phenylcarbostyril and 0.8 g of potassium hydroxide are mixed with 60 ml of methanol and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue of 60 ml of dimethylformamide is added, and the mixture is carefully mixed.
<EMI ID = 205.1>
waving. We concentrate. the reaction mixture to dryness under reduced pressure, the residue of 60 ml of a 5% aqueous sodium hydrogencarbonate solution is added and the mixture is extracted with chloroform. The chloroform layer is washed with water, dried and the chloroform is removed by distillation. The residue of 30 ml of methanol and 5 ml of concentrated hydrochloric acid is added and concentrated under reduced pressure. The residue is crystallized from ethanol, then recrystallized from methanol, thus obtaining
<EMI ID = 206.1>
<EMI ID = 207.1>
By operating as described in Example 55, the following compounds of Examples 56 to 76 are obtained:
Example 56
<EMI ID = 208.1>
<EMI ID = 209.1>
Example 57
<EMI ID = 210.1>
the colorless (methanol-ether) melting at 172 [deg.] C (dec.).
Example 58
<EMI ID = 211.1>
(ethanol-ether) melting at 130-133 [deg.] C.
Example 59
<EMI ID = 212.1>
poxy7-3,4-dihydrocarbostyrile. Colorless needles (isopropanol) melting at 168-170 [deg.] C.
Example 60
<EMI ID = 213.1>
lores. (methanol-water) melting at 210-213 [deg.] C.
Example 61
<EMI ID = 214.1>
Example 64
<EMI ID = 215.1>
-3,4-dihydrocarbostyrile. Colorless needles (methanol), melting at 213-215 [deg.] C.
Example 65
5- / 1- (4-Benzyl-1-piperidyl) propoxy / -3, 4dihydrocarbostyrile monooxalate. Colorless needles (ligrolne-benzene)
<EMI ID = 216.1>
Example 66
<EMI ID = 217.1>
175-177 [deg.] C.
Example 67
<EMI ID = 218.1>
<EMI ID = 219.1>
melting at 92 [deg.] C.
Example 68
<EMI ID = 220.1>
nâtres (methanol) melting at 208 [deg.] C (decomp.)
Example 69
<EMI ID = 221.1>
rile. Brown-yellow prisms (methanol) melting at 177-178 [deg.] C.
Example 70
<EMI ID = 222.1>
Colorless powdery crystals (ethanol-acetone-ether) melting at 217 [deg.] C.
Example 71
<EMI ID = 223.1>
carbostyril.
<EMI ID = 224.1>
Example 72
<EMI ID = 225.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Yellowish needles (ethanol) melting at 252-254 [deg.] C.
Example 73
<EMI ID = 226.1>
Colorless needles (ethanol) melting at 241-242 [deg.] C.
Example 74
<EMI ID = 227.1>
thanol) melting at 256-259 [deg.] C (decomp.).
Example 75
<EMI ID = 228.1>
Colorless needles (methanol) melting at 263-265 [deg.] C.
Example 76
<EMI ID = 229.1>
<EMI ID = 230.1>
Example 77
2.4 g of 6,8-dichloro-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril and 0.8 g of granular potassium hydroxide are mixed with 60 ml of methanol and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue of 60 ml of dimethylformamide is added and mixed carefully, then 5 g of
<EMI ID = 231.1>
<EMI ID = 232.1>
dry reaction mixture under reduced pressure, 60 ml of a 5% aqueous sodium hydrogencarbonate solution are added and the mixture is extracted with chloroform, the layer is washed
<EMI ID = 233.1>
me by distillation; the residue is purified by chromatography on a column of silica gel and recrystallized from the ligrolne, thus obtaining 1.6 g (yield: 35%) of 6.8-
<EMI ID = 234.1>
dihydrocarbostyrile in the form of colorless needles melting at 125-126 [deg.] C.
By operating as described in Example 77, the following compounds of Examples 78 to 82 are obtained:
Example 78
<EMI ID = 235.1>
styril. Colorless needles (ethanol) melting at 143-145 "C.
Example 79
<EMI ID = 236.1>
<EMI ID = 237.1>
Example 80
<EMI ID = 238.1>
carbostyril. Yellowish prisms (methanol) melting at
177-178 [deg.] C.
Example 81
<EMI ID = 239.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Colorless needles (ethanol)
<EMI ID = 240.1>
Example 83
1.8 g of 1-methyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocar- are mixed
<EMI ID = 241.1>
with 30 ml of methanol and the mixture is heated at reflux for 3 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is dissolved in 30 ml of acetone, then an acetonic solution of 5% oxalic acid is added, with stirring, at room temperature in order to bring the pH to 4.5 and let it rest. The resulting precipitate is collected by filtration, washed with acetone and recrystallized from an ethanol-ether mixture, thus obtaining 3.5
<EMI ID = 242.1>
in the form of a colorless pulverulent substance melting at 150-152 [deg.] C.
By operating as described in Example 83, the following compounds of Examples 84 to 94 are obtained:
Example 84
<EMI ID = 243.1> colorless verulent (ether) melting at 213-214 [deg.] C.
Example 85
<EMI ID = 244.1>
lores (ethanol) melting at 164-169 [deg.] C.
Example 86
<EMI ID = 245.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Colorless needles (ethanol) melting at 165-166 [deg.] C.
Example 87
<EMI ID = 246.1>
at 207-208 [deg.] C.
Example 88
<EMI ID = 247.1>
dihydrocarbostyrile. Colorless plates (ethanol) melting at 170-171 [deg.] C.
Example 89
<EMI ID = 248.1>
dihydrocarbostyrile. Colorless needles (isopropanol)
<EMI ID = 249.1>
Example 90
<EMI ID = 250.1>
res (ethanol) melting at 178-180 [deg.] C.
Example 91
<EMI ID = 251.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Colorless needles (methanol)
<EMI ID = 252.1>
Example 92
<EMI ID = 253.1>
nâtres (methanol) melting at 208 [deg.] C.
Example 93
<EMI ID = 254.1>
<EMI ID = 255.1>
Example 94
<EMI ID = 256.1>
dyl) propoxy7-3,4-dihydrocarbostyrile and 3 g of methyl iodide with 30 ml of dimethylformamide and the mixture is stirred at 50-60 [deg.] C for 5 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is added with 50 ml of acetone and the mixture is stirred. The resulting precipitate is collected by filtration, which is washed with acetone and then recrystallized.
<EMI ID = 257.1>
in the form of a colorless pulverulent substance melting at 242-243 [deg.] C.
By operating as described in Example 95, the following compounds of Examples 96 and 97 are obtained:
Example 96
<EMI ID = 258.1>
in the form of colorless needles (isopropanol-acetone) -
<EMI ID = 259.1>
at 135-139 [deg.] C.
Example 98
<EMI ID = 260.1>
<EMI ID = 261.1>
3.0 g of silver chloride are added and the mixture is stirred in the dark and in the cool for 24 hours. We filter the mixture
<EMI ID = 262.1>
the mother liquor thus obtained. The residue is recrystallized from an isopropanol-acetone-ether mixture, thus obtaining
<EMI ID = 263.1>
hydrated in the form of colorless powdery crystals melting at 211-213 [deg.] C.
Example 99
2.4 g of 7- (3-chloropropoxy) -3,4-dihydro- are mixed
<EMI ID = 264.1>
150 ml of toluene and heated to reflux for 24 hours. After cooling the reaction mixture, the precipitate is collected by filtration, washed with water and recrystallized from ethanol, thus obtaining 2.8 g of 7- / 3- (4-
<EMI ID = 265.1>
in the form of colorless flakes melting at 215 [deg.] C.
By operating as described in Example 99, the following compounds of Examples 100 to 107 are obtained:
Example 100
<EMI ID = 266.1>
dihydrocarbostyrile. Colorless needles (methanol) melting at 265-266 [deg.] C.
Example 101
<EMI ID = 267.1>
dihydrocarbostvrile. Clear yellowish prisms (ethanol) melting at 165 [deg.] C.
Example 103
<EMI ID = 268.1>
dihydrocarbostyrile. Colorless needles (isopropanol)
<EMI ID = 269.1>
Example 104
<EMI ID = 270.1>
carbostyril. Colorless needles (ethanol) melting
<EMI ID = 271.1>
Example 105
<EMI ID = 272.1>
(ethanol) melting at 188-189 [deg.] C.
Example 106
<EMI ID = 273.1>
Colorless powdery crystals (methanol-water) melting at
239-2410C.
Example 107
<EMI ID = 274.1>
(methanol) melting at 212-213 [deg.] C.
Example 108
1.43 g of 1-methyl-6- (2-bromoethoxy) -3,4- are mixed
<EMI ID = 275.1>
<EMI ID = 276.1>
the mixture is heated to 60-70 [deg.] C for 5 hours. The reaction mixture is concentrated to dryness under reducing pressure, the residue is added to an aqueous 5% sodium hydrogencarbonate solution and the mixture is stirred. The insoluble material is collected by filtration, washed with water, dried, and recrystallized from an ethanol-water mixture, thus obtaining
<EMI ID = 277.1>
<EMI ID = 278.1>
<EMI ID = 279.1>
composed of the following examples 109 to 111:
Example 109
<EMI ID = 280.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Colorless needles (ligrolne)
<EMI ID = 281.1>
Example 110
<EMI ID = 282.1>
Example 111
<EMI ID = 283.1>
propoxy � -carbostyrile. Light yellowish-brown needles
(methanol) melting at 212-213 [deg.] C.
Example 112
1.65 g of 6-hydroxycarbostyril and 0.75 g of granular potassium hydroxide are mixed with 50 ml of methanol and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue of 50 ml of dimethylformamide is added and mixed carefully, then 2.6 g of 1- (3-chloropropyl) -4- are added.
<EMI ID = 284.1>
for 6 hours while shaking. The reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure and 20 ml of a 5% aqueous sodium hydrogencarbonate solution are added and the mixture is stirred. The insoluble material is collected by filtration and washed with water. After drying, the insoluble material is recrystallized.
<EMI ID = 285.1>
By operating as described in Example 112, the following compounds of Examples 113 to 123 are obtained:
Example 113
<EMI ID = 286.1>
dihydrocarbostyrile. Colorless needles (methanol) melting at 265-266 [deg.] C ..
Example 114
<EMI ID = 287.1>
dihydrocarbostyrile. Colorless flakes (ethanol) melting at 215 [deg.] C ..
Example 115
<EMI ID = 288.1>
-3,4-dihydrocarbostyrile. Colorless needles (ethanol) <EMI ID = 289.1>
Example 116
<EMI ID = 290.1> <EMI ID = 291.1> melting at 165 [deg.] C.
Example 117
<EMI ID = 292.1>
dihydrocarbostyrile. Colorless needles (isopropanol)
<EMI ID = 293.1>
Example 118
<EMI ID = 294.1>
carbos & yrile. Colorless needles (ethancl) melting at 158-160 [deg.] C.
Example 119
<EMI ID = 295.1>
poxy � -3,4-dihydrocarbostyrile. Colorless glitter (etha-
<EMI ID = 296.1>
Example 120
<EMI ID = 297.1>
colorless verulent (methanol-water) melting at 239-241 [deg.] C.
Example 121
<EMI ID = 298.1>
3,4-dihydrocarbostyrile.Colourless prisms (ethanol-water) melting at 101-103 [deg.] C.
Example 122
<EMI ID = 299.1>
3,4-dihydrocarbostyrile. Colorless needles (ligrolne) melting at 103-105 [deg.] C.
Example 123
<EMI ID = 300.1>
-carbostyrile. Light yellowish-brown needles (methanol) melting at 212-213 [deg.] C.
Example 124
<EMI ID = 301.1>
sodium (50% in oil) with 30 ml of dimethylformamide and the mixture is stirred for one hour, then 0.7 g of methyl iodide is added and the mixture is stirred at room temperature for 12 hours. The reaction mixture is poured onto 80 ml of a saturated sodium chloride solution, the organic layer is extracted with chloroform, then the chloroform layer is washed with water and dried. The chloroform is removed by distillation and the residue is crystallized from hexane. The crude crystals are recrystallized from the li-
<EMI ID = 302.1>
<EMI ID = 303.1>
<EMI ID = 304.1>
By operating as described in Example 124, the compounds of Examples 125 to 127 are obtained as follows:
Example 125
<EMI ID = 305.1>
<EMI ID = 306.1>
<EMI ID = 307.1>
(ligrolne-benzene) melting at 141-142 [deg.] C.
Example 127
<EMI ID = 308.1>
Colorless needles (ligroin-acetone) melting at 132-134 [deg.] C.
Example 128
<EMI ID = 309.1>
dihydrocarbostyril and 2.3 g of 4-acetyl-4-phenylpiperidine with 30 ml of methanol and the mixture is heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, the residue is dissolved in 30 ml of acetone and then, while stirring, it is added at room temperature
an acetonic solution of oxalic acid at 5% in order to bring the pH to 4.5, and the mixture is left to stand. The resulting precipitate is collected by filtration and washed with acetone. By recris-
<EMI ID = 310.1>
piperidyl7propoxy -3,4-dihydrocarbostyrile in the form of colorless prisms melting at 141-142 [deg.] C.
By operating as described in Example 128, the following compounds of Examples 129 and 130 are obtained:
Example 129
<EMI ID = 311.1> <EMI ID = 312.1>
132-134 [deg.] C.
Example 130
<EMI ID = 313.1>
<EMI ID = 314.1>
<EMI ID = 315.1>
1.8 g of 1-allyl-5-hydroxy-3,4-dihydrocarbo- are mixed
<EMI ID = 316.1>
piperidine in 30 ml of methanol and the mixture is heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is dissolved in
30 ml of acetone. Then, while stirring at room temperature, an acetonic solution of oxalic acid at 5% is added in order to bring the pH to 4.5 and it is left to stand. The precipitate is collected by filtration, washed with acetone
<EMI ID = 317.1>
rile as a colorless powdery substance
<EMI ID = 318.1>
By operating as described in Example 131, the following compounds of Examples 132 and 133 are obtained:
Example 132
<EMI ID = 319.1>
132-134 [deg.] C.
Example 133
<EMI ID = 320.1>
Colorless prisms (ethanol-water) melting at 177-178 [deg.] C.
CLAIMS
1. Carbostyril derivatives and their salts corresponding to the general formula (I):
<EMI ID = 321.1>
1
<EMI ID = 322.1>
eg lower alkenyl, a lower alkynyl group or a
<EMI ID = 323.1>
<EMI ID = 324.1>
<EMI ID = 325.1>
represents a lower alkyl group carrying one or more
<EMI ID = 326.1>
carry from 1 to 3 substituents chosen from halogen atoms, lower alkyl groups and lower alkoxy groups; R 4 represents a hydrogen atom, a group
hydroxyl or a lower alkanoyl group; X represents a
halogen atom; Y represents a lower alkylene group which can carry one or more hydroxyl groups cam substituent (s) n = 0, 1 or 2; the carbon-carbon bond between
positions 3 and 4 of the carbostyril skeleton is a single bond or a double bond: provided that when R represents a lower alkyl group carrying
<EMI ID = 327.1>
hydroxyl group or a lower alkanoyl group.