Nouvelles Chano - E - Homovincamones, leur procédé
de préparation et leur utilisation en tant que
médicaments.
La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de la chano-E-homovincamone, à leur mode de préparation et à leur application en tant que principe actif de médicaments.
Les chano-E-homovincamones de la présente invention répondent à la formule générale suivante :
<EMI ID=1.1>
dans laquelle R représente un groupe alkyle, ramifié ou non, possédant de 2 à 5 atomes de carbone.
Ces nouveaux composés indoliques sont formellement dérivés de la E-homo vincamone de structure II (voir par exemple brevet français 70 38181), le cycle D étant absent.
<EMI ID=2.1>
La numérotation est inspirée de la numérotation biogénétique des alcaloïdes indoliques proposée par
Le Men et Taylor (Experientia, 1965, 21, 508).
<EMI ID=3.1>
sous la forme de base ou sous la forme de sel d'addition d'acide minéral ou organique. Ils peuvent également se présenter sous la forme d'isomères optiques ou de mélanges racémiques. Toutes ces formes font partie de la présente invention.
Les chano-E-homovincamones sont obtenues avantageusement par condensation d'un aldéhyde ester avec la N-b alkyltryptamine correspondante suivie de la cyclisation de l'ester ainsi obtenu.
Ces nouveaux dérivés indoliques se sont révélés posséder d'intéressantes propriétés pharmacologiques notamment au niveau de l'oxygénation cérébrale.
Ils sont ainsi susceptibles d'être utilisés avec succès en thérapeutique.
Selon le procédé de l'invention, inspiré du procédé décrit dans le brevet belge 816.759 de la demanderesse l'aldéhyde ester (I) obtenu par condensation du 1-pyrrolidinobutène avec l'acrylate de méthyle selon Stork,
(J.A.C.S. (1963), 85, 218)est condensé, dans un premier stade, avec la N(b)- alkyltryptamine pour donner l'ester (III)
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1> Dans un deuxième stade, l'ester (III) est cyclisé en présence d'un agent alcalin pour donner les chano-Ehomovincamones (IV).
<EMI ID=6.1>
De façon plus détaillée, les divers stades de l'invention sont atteints de la façon suivante :
<EMI ID=7.1>
tryptamine (I') sont chauffés à reflux pendant 2 à 6 heures, dans un solvant inerte dans les conditions de la réaction, de préférence un solvant du type hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène avec distillation azéotropique de l'eau.
La solution organique est évaporée à sec et le résidu est repris dans l'acide acétique et chauffé à reflux sous azote. Après refroidissement, la solution acide est alcalinisée par de la soude caustique, extraite par un solvant organique non miscible à l'eau du. type hydrocarbure chloré aliphatique tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme. Les phases organiques sont lavées, séchées sur sulfate de sodium anhydre et distillées à sec sous vide. Le résidu est chromatographié sur alumine pour donner l'ester (III).
Dans le second stade, l'ester (III) est traité par une base dans un solvant organique du type hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène.
La base utilisée est de préférence un alcoolate de sodium ou de potassium. La solution est laissée sous agitation à la température du laboratoire sous atmosphère inerte. Après une heure, la solution est additionnée d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 4 %. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite par un solvant organique du type hydrocarbure chloré tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, distillées à sec. Le résidu est chromatographié sur alumine pour donner les chano-E-homovincamones (IV).
Deux isomères de configuration en position 20 (IVa et IVb) sont ainsi obtenus dans un rapport variable.
Le groupe éthyle peut en effet se trouver en position a ou en position par rapport au plan de la molécule. Ces isomères sont avantageusement isolés par chromatographie sur silica gel.
Plus particulièrement, dans le cas où R représente un groupe éthyle dans la formuleiy, on obtient deux composés dans un rapport approximatif 1:1.
<EMI ID=8.1>
le composé le moins polaire, c'est-à-dire recueilli en premier lieu lors de la séparation à travers une colonne de chromatographie (Si02).
Ainsi qu'il a été indiqué, l'invention porte également sur les sels d'addition d'acides minéraux ou organiques des chano-E-homovincamones. Ces sels d'addition peuvent provenir de la combinaison des composés de l'invention avec entre autres l'acide oxalique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide tartrique,
l'acide phosphorique, l'acide chlorhydrique et l'acide méthane sulfonique.
L'invention s'étend également aux applications industrielles et notamment pharmaceutiques des produits décrits ci-dessus.
<EMI ID=9.1>
soumis à des essais pharmacologiques qui ont révélé des propriétés intéressantes.
La substance de référence choisie a été la vincamine.
Toxicité aiguë (Tableau I)
Le composé de l'invention, ainsi que la vincamine, a été administré par voie intragastrique à des souris de
<EMI ID=10.1>
ont été déterminées graphiquement selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Thérap.
1946, 96, 99).
Epreuve d'anoxie hypobare chez la souris
Des souris de même sexe, de souche Charles River,
<EMI ID=11.1>
de 10 animaux. Les lots 1 et 2 comportent les animaux traités, c'est-à-dire ayant reçu la substance à tester ou la vincamine, plus le solvant à raison de lml/100 g de poids corporel.
Un troisième lot comporte des animaux témoins c'est-àdire ayant reçu uniquement le solvant à raison de 1 ml/
100 g de poids corporel.
Les composés étudiés sont administrés par voie intragastrique 15 minutes avant l'essai. Les animaux sont placés dans une atmosphère appauvrie en oxygène par réalisation d'un vide partiel (190 mm Hg, correspondant à 5,25 d'oxygène); ces conditions étant obtenues en 30 secondes. On mesure le temps de survie
des souris au moyen d'un chronomètre. Les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale, entraînent un accroissement du temps de survie et l'on peut donc exprimer par la dose efficace 50 (DE 50 ), la dose qui augmente de 50 % le temps de survie moyen des animaux placés dans les conditions décrites ci-dessus.
Les effets obtenus avec les. composée de l'invention, comparés à ceux de la vincamine, sont rassemblés dans le tableau I.
Tableau
<EMI ID=12.1>
D'après les essais, les composés possèdent une activité antianoxique supérieure à la vincamine pour des doses égales ou inférieures à la dose de vincamine.
La dose efficace des composés de l'invention correspond à un meilleur indice thérapeutique que celui de la
<EMI ID=13.1>
Les composés de l'invention, et en particulier IVa
<EMI ID=14.1>
actifs au test de l'anoxie hypobare itérative chez le rat, l'activité des produits étant appréciée à l'examen des électroencéphalogrammes après des périodes répétées d'anoxie hypobare.
Les propriétés débitmétriques et oxymétriques des composés de l'invention confirment leur intérêt thérapeutique. Chez le chien, on observe ainsi pour IVa (R=
<EMI ID=15.1>
vertébral pendant plus de 30 minutes, augmentation consécutive à l'injection d'une dose correspondant à 1/20 de la dose létale i.v. (1,7 mg/kg).
Les composés de l'invention, possédant à la fois une activité antianoxique et une activité psychotrope, peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, ainsi que pour le traitement des absences dues à des traumatismes crâniens, et le traitement des états dépressifs et des affections cardiocirculatoires ou cérébrovasculaires.
Pour leur application en thérapeutique, les composés de l'invention peuvent être administrés, soit par voie digestive sous forme de capsules, gélules, comprimés, dragées, cachets, solution ou suspension, soit par voie parentérale sous forme de soluté stérile tamponné, préparé à l'avance ou extemporanément, dans lesquels la substance active, à l'état de base ou salifiée, se trouve présente à raison de 0,5 mg à 150 mg de substance active par dose unitaire. La posologie quotidienne peut varier entre 1 mg et 200 mg de substance active selon l'affection.
En vue de leur application thérapeutique, les composés de l'invention sont présentés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant comme substance active au moins un composé selon l'invention, éventuellement en mélange avec d'autres substances actives et les adjuvants, diluants, véhicules ou excipients habituels en pharmacie ainsi que colorants, édulcorants, agents de conservation, anti-oxydants, etc...
La préparation pharmacologique ou galénique s'effectue par les méthodes classiques, essentiellement par incorporation ou mélange des substances actives dans les adjuvants utilisés.
Dans le cas où les composés sont administrés sous forme de leurs sels d'addition d'acide, il convient d'utiliser des acides pharmaceutiquement admissibles qui sont bien connus en pharmacie.
Les composés selon l'invention forment des sels d'addition avec les acides et à partir de ces sels, on peut former la base libre de manière classique en milieu alcalin. Ceci permet donc au départ d'un sel d'addition avec un acide toxique, de préparer la base libre et de l'utiliser telle quelle ou de former un nouveau sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement admissible.
L'invention sera décrite en référence aux exemples qui suivent, uniquement à titre d'illustration de l'invention, sans caractère limitatif.
Exemple 1
<EMI ID=16.1>
propylj -1 tétrahydro-1,2,3,4 1H pyrido (3,4-b) indole
(III, R = C2HS)
Une solution de 36,6 g (194 mmoles) de Nb-éthyltryptamine et 36,1 g (228 mmoles) de formyl-4 hexanoate de méthyle dans un litre de benzène anhydre est portée à reflux pendant 4h30 sous azote et à travers un séparateur d'eau du type Dean-Stark.
Le benzène est évaporé sous vide. Le résidu ainsi obtenu est mis en solution dans un litre d'acide acétique et porté à reflux pendant 1h30.
Le milieu réactionnel est alors refroidi, additionné de 1 litre d'eau glacée et neutralisé par NaOH 30 %. L'extraction au chlorure de méthylène permet d'isoler
63 g de produit brut.
Ce produit brut est chromatographié sur colonne d'alumine (2kg, CHCC12) . On isole ainsi 40 g d'un produit monotache en CCM (Chromatographie sur couche mince).
<EMI ID=17.1>
Spectre R.M.N. (CDC13, ppm) : 8,2 (1H); 7,6-7,0 (4H);
3,8 (3H); 1,3-0,8 (6H).
Spectre de masse : M 328.
Exemple 2 :
Chano-E-homovincamone I (R=éthyle)
62 g de l'ester III obtenu comme décrit à l'exemple 1 sont ajoutés à 200 ml d'une solution de t-amylate de sodium dans le toluène, solution titrant approximativement 15 g de Na par litre de toluène.
On laisse réagir à température ambiante sous azote pendant deux heures. Deux litres d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 8 sont alors ajoutés. Après décantation, la phase aqueuse est extraite au chlorure de méthylène. Les phases organiques sont séchées et évaporées sous vide.
On obtient ainsi 57 g d'un résidu qui est chromatogra-
<EMI ID=18.1>
comme éluant.
On recueille ainsi 17 g de composé moins polaire
(IVb,R=éthyle) et 15 g de composé plus polaire (IVa, R=éthyle). Ces fractions peuvent être recristallisées dans le méthanol.
Propriétés physico-chimiques (bases)
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
REVENDICATIONS
1. A titre de composés nouveaux, sous la forme de base
ou de sel d'addition d'acide et sous la forme d'isomère optique ou de mélange racémique, les chano-Ehomovincamones de formule générale
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
dans laquelle R représente un groupe alkyle, ramifié ou non, comportant de 2 à 5 atomes de carbone.
New Chano - E - Homovincamones, their process
preparation and their use as
medication.
The present invention relates to new derivatives of chano-E-homovincamone, to their method of preparation and to their application as active principle of medicaments.
The chano-E-homovincamones of the present invention correspond to the following general formula:
<EMI ID = 1.1>
in which R represents an alkyl group, branched or not, having from 2 to 5 carbon atoms.
These new indole compounds are formally derived from E-homo vincamone of structure II (see for example French patent 70 38181), the D cycle being absent.
<EMI ID = 2.1>
The numbering is inspired by the biogenetic numbering of indole alkaloids proposed by
Le Men and Taylor (Experientia, 1965, 21, 508).
<EMI ID = 3.1>
in the base form or in the form of an addition salt of mineral or organic acid. They can also be in the form of optical isomers or racemic mixtures. All these forms are part of the present invention.
The chano-E-homovincamones are advantageously obtained by condensation of an aldehyde ester with the corresponding N-b alkyltryptamine followed by the cyclization of the ester thus obtained.
These new indole derivatives have been shown to have interesting pharmacological properties, particularly in terms of cerebral oxygenation.
They are thus likely to be used successfully in therapy.
According to the process of the invention, inspired by the process described in Belgian patent 816.759 of the applicant, the aldehyde ester (I) obtained by condensation of 1-pyrrolidinobutene with methyl acrylate according to Stork,
(J.A.C.S. (1963), 85, 218) is condensed, in a first stage, with N (b) - alkyltryptamine to give the ester (III)
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1> In a second stage, the ester (III) is cyclized in the presence of an alkaline agent to give the chano-Ehomovincamones (IV).
<EMI ID = 6.1>
In more detail, the various stages of the invention are achieved in the following way:
<EMI ID = 7.1>
tryptamine (I ') are heated at reflux for 2 to 6 hours, in a solvent inert under the reaction conditions, preferably a solvent of the aromatic hydrocarbon type such as benzene or toluene with azeotropic distillation of water.
The organic solution is evaporated to dryness and the residue is taken up in acetic acid and heated to reflux under nitrogen. After cooling, the acid solution is made alkaline with caustic soda, extracted with an organic solvent immiscible with water. aliphatic chlorinated hydrocarbon type such as methylene chloride, chloroform. The organic phases are washed, dried over anhydrous sodium sulfate and distilled to dryness under vacuum. The residue is chromatographed on alumina to give the ester (III).
In the second stage, the ester (III) is treated with a base in an organic solvent of the aromatic hydrocarbon type such as benzene or toluene.
The base used is preferably a sodium or potassium alcoholate. The solution is left under stirring at laboratory temperature under an inert atmosphere. After one hour, a 4% aqueous ammonium chloride solution is added to the solution. The organic phase is decanted and the aqueous phase is extracted with an organic solvent of the chlorinated hydrocarbon type such as methylene chloride, chloroform. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, distilled to dryness. The residue is chromatographed on alumina to give the chano-E-homovincamones (IV).
Two isomers of configuration in position 20 (IVa and IVb) are thus obtained in a variable ratio.
The ethyl group can in fact be in position a or in position relative to the plane of the molecule. These isomers are advantageously isolated by chromatography on silica gel.
More particularly, in the case where R represents an ethyl group in the formulaiy, two compounds are obtained in an approximate 1: 1 ratio.
<EMI ID = 8.1>
the least polar compound, that is to say collected first during the separation through a chromatography column (SiO2).
As indicated, the invention also relates to the addition salts of mineral or organic acids of chano-E-homovincamones. These addition salts can come from the combination of the compounds of the invention with inter alia oxalic acid, tartaric acid, citric acid, tartaric acid,
phosphoric acid, hydrochloric acid and methane sulfonic acid.
The invention also extends to industrial and in particular pharmaceutical applications of the products described above.
<EMI ID = 9.1>
subjected to pharmacological tests which revealed interesting properties.
The reference substance chosen was vincamine.
Acute toxicity (Table I)
The compound of the invention, together with vincamine, was administered intragastrically to mice of
<EMI ID = 10.1>
were determined graphically according to the method of Litchfield and Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Therap.
1946, 96, 99).
Hypobaric anoxia test in mice
Same sex mice, Charles River strain,
<EMI ID = 11.1>
of 10 animals. Lots 1 and 2 include the treated animals, that is to say having received the test substance or vincamine, plus the solvent at a rate of lml / 100 g of body weight.
A third batch contains control animals, that is to say having received only the solvent at a rate of 1 ml /
100 g body weight.
The test compounds are administered intragastrically 15 minutes before the test. The animals are placed in an oxygen-depleted atmosphere by carrying out a partial vacuum (190 mm Hg, corresponding to 5.25 of oxygen); these conditions being obtained in 30 seconds. We measure the survival time
mice using a stopwatch. Agents capable of promoting tissue and in particular cerebral oxygenation lead to an increase in survival time, and the effective dose 50 (ED 50) can therefore be expressed, the dose which increases the average survival time by 50%. animals placed under the conditions described above.
The effects obtained with the. compound of the invention, compared to those of vincamine, are collated in Table I.
Board
<EMI ID = 12.1>
According to the tests, the compounds have an antianoxic activity greater than vincamine for doses equal to or less than the dose of vincamine.
The effective dose of the compounds of the invention corresponds to a better therapeutic index than that of the
<EMI ID = 13.1>
The compounds of the invention, and in particular IVa
<EMI ID = 14.1>
active in the test of iterative hypobaric anoxia in rats, the activity of the products being assessed on the examination of electroencephalograms after repeated periods of hypobaric anoxia.
The flow and oximetry properties of the compounds of the invention confirm their therapeutic interest. In dogs, we thus observe for IVa (R =
<EMI ID = 15.1>
vertebral for more than 30 minutes, increase following the injection of a dose corresponding to 1/20 of the lethal i.v. dose (1.7 mg / kg).
The compounds of the invention, having both an antianoxic activity and a psychotropic activity, can be used in therapy for the treatment of disorders of alertness, in particular for combating behavioral disorders attributable to cerebrovascular damage and to cerebral sclerosis in geriatrics, as well as for the treatment of absences due to head trauma, and the treatment of depressive states and cardiocirculatory or cerebrovascular disorders.
For their therapeutic application, the compounds of the invention can be administered either by digestive route in the form of capsules, capsules, tablets, dragees, cachets, solution or suspension, or by parenteral route in the form of sterile buffered solution, prepared for in advance or extemporaneously, in which the active substance, in the basic or salified state, is present at a rate of 0.5 mg to 150 mg of active substance per unit dose. The daily dosage can vary between 1 mg and 200 mg of active substance depending on the condition.
With a view to their therapeutic application, the compounds of the invention are presented in the form of pharmaceutical compositions containing as active substance at least one compound according to the invention, optionally in admixture with other active substances and the adjuvants, diluents, vehicles or usual excipients in pharmacies as well as colors, sweeteners, preservatives, antioxidants, etc ...
The pharmacological or galenic preparation is carried out by conventional methods, essentially by incorporating or mixing the active substances in the adjuvants used.
In the case where the compounds are administered in the form of their acid addition salts, pharmaceutically admissible acids which are well known in pharmacy should be used.
The compounds according to the invention form addition salts with acids and from these salts, the free base can be formed conventionally in an alkaline medium. This therefore makes it possible, at the start, of an addition salt with a toxic acid, to prepare the free base and to use it as it is or to form a new addition salt with a pharmaceutically acceptable acid.
The invention will be described with reference to the following examples, only by way of illustration of the invention, without limitation.
Example 1
<EMI ID = 16.1>
propylj -1 tetrahydro-1,2,3,4 1H pyrido (3,4-b) indole
(III, R = C2HS)
A solution of 36.6 g (194 mmol) of Nb-ethyltryptamine and 36.1 g (228 mmol) of 4-formyl methyl hexanoate in one liter of anhydrous benzene is brought to reflux for 4 h 30 min under nitrogen and through a separator Dean-Stark type water.
The benzene is evaporated in vacuo. The residue thus obtained is dissolved in one liter of acetic acid and brought to reflux for 1 hour 30 minutes.
The reaction medium is then cooled, added with 1 liter of ice water and neutralized with 30% NaOH. Methylene chloride extraction isolates
63 g of crude product.
This crude product is chromatographed on an alumina column (2 kg, CHCC12). 40 g of a single spot product are thus isolated by TLC (thin layer chromatography).
<EMI ID = 17.1>
Spectrum R.M.N. (CDCl3, ppm): 8.2 (1H); 7.6-7.0 (4H);
3.8 (3H); 1.3-0.8 (6H).
Mass spectrum: M 328.
Example 2:
Chano-E-homovincamone I (R = ethyl)
62 g of the ester III obtained as described in Example 1 are added to 200 ml of a solution of sodium t-amylate in toluene, solution titrating approximately 15 g of Na per liter of toluene.
It is left to react at room temperature under nitrogen for two hours. Two liters of an aqueous solution of ammonium chloride at 8 are then added. After decantation, the aqueous phase is extracted with methylene chloride. The organic phases are dried and evaporated in vacuo.
57 g of a residue are thus obtained, which is chromatographically
<EMI ID = 18.1>
as eluent.
17 g of less polar compound are thus collected
(IVb, R = ethyl) and 15 g of more polar compound (IVa, R = ethyl). These fractions can be recrystallized from methanol.
Physico-chemical properties (bases)
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
CLAIMS
1. As new compounds, in the basic form
or acid addition salt and in the form of an optical isomer or a racemic mixture, the chano-Ehomovincamones of general formula
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
in which R represents an alkyl group, branched or not, comprising from 2 to 5 carbon atoms.