Nouveaux aminoglucosides, leur préparation et leur application comme médicaments <EMI ID=1.1>
aminoglucosides, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.
L'invention concerne plus particulièrement les aminoglucosides répondant à la formule I
<EMI ID=2.1>
dans laquelle
<EMI ID=3.1>
ensemble une seconde liaison antre les deux atomes de carbone auxquels ils sont attachés,
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
dans laquelle
Z signifie un reste -0-, -NH- ou -N(OH)-, et
n signifie 2, 3, 4 ou 5,
R2 représente un groupe hydroxy ou amino,
R3 et R4 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre,
un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy,
<EMI ID=6.1>
que R2 signifie un groupe amino, également un groupe hydroxy,
R6 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R7 représente un atome d'hydrogène ou un reste de
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
où R9 signifie un atome d'hydrogène ou �n reste de formule IV ou IVa
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
de formule V
<EMI ID=12.1>
et
<EMI ID=13.1>
l'une des formules VI, VIa, VIb, VIc ou VId suivantes:
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
atome d'hydrogène, et
<EMI ID=17.1>
gène lorsque R et R forment.ensemble une liaison supplémentaire entre les deux atomes de carbone auxquels ils sont attachés,
et les sels que forment ces composés.
Conformément au procédé de l'invention, pour
<EMI ID=18.1>
composés de formule VII
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
significations déjà données et les groupes amino sont éventuellement substitués par des groupes protecteurs, avec des composés de formule VIII
<EMI ID=21.1>
dans laquelle
n a la signification déjà données
<EMI ID=22.1>
d'être transforme en un groupe amino, et'
<EMI ID=23.1>
atome d'halogène ou un groupe 0 réactif susceptible
<EMI ID=24.1> <EMI ID=25.1> groupe protecteur, <EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
les groupes protecteurs.
Comme déjà mentionné, les groupes amino libres présents dans les produits de départ peuvent être protégés? cette substitution par un groupe protecteur peut être effectuée selon des méthodes connues. Comme groupes protecteurs appropriés, on peut citer les groupes suivants,
bien connus
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
présente un atome d'halogène, il s'agit avantageusement d'un atome de chlore ou de brome. Comme groupes susceptibles d'être éliminés, représentés par X, on peut citer les groupes suivants:
<EMI ID=30.1>
Lorsque Y représente un groupe susceptible d'être transformé en un groupe amino libre, il s'agit d'un groupe amlno substitue habituel qui est facilement transforme en un groupe amino libre. De tels groupes sont bien connue et
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
La réaction des composés de formule VII avec ceux de formule VIII peut être effectuée selon des méthodes connues, par exemple dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le chloroforme ou le tétrahydrofuranne. On opère avantageusement à la température ambiante ou à une température élevée, de préférence à la température ambiante. L'élimination des groupes protecteurs et la transformation de Y en un groupe amino libre peuvent être effectuées selon les méthodes habituellement utilisées dans la chimie des peptides.
Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Le cas échéant, on peut transformer les composés de formule I en leurs sels, par exemple en leurs sels d'addition d'acides par réaction avec des acides minéraux ou organiques; à partir des sels, on peut libérer les composés de formule I. Comme sels d'addition d'acides appropriés des composée de formule I, on peut citer par exemple le chlorhydrate.
Les composés de formules VII et VIII, utilisés comme produits de départe sont connus ou peuvent être
<EMI ID=33.1>
connus.
Les exemples suivante illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. 'Les température sont toutes indiquées en degrés Celsius.
Exemple 1
<EMI ID=34.1>
On dissout 33 ,4 g de 2-azidoéthanol dans 500 ml de toluène puis, dans cette solution, on fait passer un courant de phosgène pendant 2 heures, tout- en refroidissant avec de la glace. Après avoir purgé avec de l'azote, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite, ce qui donne le chlorure de 2-azidoéthoxycarbonyle sous
<EMI ID=35.1>
nylgentamycine C2 dans 100 ml de chloroforme. A cette
<EMI ID=36.1>
agitation, une solution de 343 mg de chlorure de 2-azidoéthoxycarbonyle dans 20 ni de chloroforme. On maintient
le mélange pendant 4 heures à 20[deg.] puis on élimine le solvant par distillation. On dissout ensuite le résidu dans un peu de méthanol et on y ajoute de l'éther. On obtient
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
blanche qui se révèle ¯ uniforme en chromatographie en
<EMI ID=39.1>
de méthanol et 10 ml d'acide acétique aqueux à 10% et on hydrogène en présence d'un catalyseur au palladium. Après avoir éliminé le catalyseur par filtration, on purifie le produit sur colonne échangeuse d'ions Amberlite CG 50
<EMI ID=40.1>
lyophilisation, on obtient le composé du titre sous forme d'un produit qui se . révèle uniforme en chromatographie en couche mince (Rf = 0,6 dans un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 25% dans le rapport 2:2:1). On peut préparer le chlorhydrate de ce produit par dissolution du produit dans du méthanol, addition d'un léger excès d'une solution d'acide chlorhydrique méthanolique et précipitation avec de l'éther.
Exemple 2
<EMI ID=41.1>
avoir fait passer pendant une heure à 20[deg.] un faible courant de phosgène, on chauffe le tout pendant 1 heure et demie au reflux. On chauffe ensuite la suspension limpide qui s'est formé pendant encore 15 heures au ref lux. Apres' avoir purgé le phosgène par un courant d'azote, on évapore le solvant dans un - évaporateur rotatif, ce qui donne l'isocyanate de 2-(phtalimido)-éthyle sous forme de cristaux blancs fondant à 70[deg.] (IR: 2250 cm -1 -NCO).
<EMI ID=42.1>
réaction, on évapora le solvant dans un évaporateur rotatif et on chromatographie le résidu d'évaporation sur du gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange de chloroforme et d' éthanol dans le rapport 8 : 2. On obtient
<EMI ID=43.1>
produit qui se révèle uniforme en chromatographie en couche mince (Rf = 0,42 dans un mélange à parts égales de chloroforme et d'éthanol).
<EMI ID=44.1> On dissout 940 mg du composé obtenu sous B) ,
<EMI ID=45.1>
acétique glacial dans le rapport 30:9:1 puis on hydrogène en présence de palladium sur charbon. On peut purifier le
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
bien on peut utiliser ce produit tel quel pour 1_'étape suivante.
<EMI ID=48.1>
Après addition de 1 ml d'hydrazine hydratée, on chauffe le tout au reflux pendant 5 heures. On évapore ensuite le
<EMI ID=49.1>
on obtient le produit du titre sous forme d'un produit qui se révèle pur en chromatographie en couche mince
<EMI ID=50.1>
et d'ammoniaque à 25% dans le rapport 2:2:1).
Exemple 3
<EMI ID=51.1>
On fait réagir 11,5 g de 3-(phtalimido)propylamine avec du phosgène et on traite ensuite le produit obtenu, en procédant comme décrit à l'exemple 2A) ci-
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
En procédant comme décrit à l'exemple 2B), on fait réagir 2 g de 3,2' ,6'-tri-N-(benzyloxycarbonyl)--
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
révélé uniforme en chromatographie en couche mince <EMI ID=56.1> ��-2
On dissout 1,2 g du composé obtenu sous 33) dans
100 ml d'un mélange de méthanol, d'eau et d'acide acétique glacial, dans un rapport de 80:15:2, puis on hydrogène
<EMI ID=57.1>
ainsi obtenu peut être purifie sur Amberlite CG 50
<EMI ID=58.1>
suivante.
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
fait réagir 320 g du produit obtenu sous 3C) avec de
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
on obtient le composé du titre sous forme d'un produit qui s'est révélé uniforme en Chromatographie en couche mince (Rf = 0,40 dans un mélange de chloroforme, d'éthanol et d'ammoniaque à 25% dans le rapport 2:2:1).
Exemple 4
<EMI ID=63.1>
carbonate de sodium dans un mélange de 100 ml d'eau et
<EMI ID=64.1>
une solution de 41,9 g de bicarbonate de di-tert.-butyle dans du dioxanne. Après 3 heures de réaction, on ajuste
le pH à 2 au moyen d'acide chlorhydrique 4N et on extrait la solution à plusieurs reprises avec de l'acétate d'éthyle. On sèche ensuite la phase d'acétate d'éthyle sur du sulfate de sodium et on évapore le solvants On distille le
<EMI ID=65.1>
température du bain de 1200.
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
du composé obtenu sous 4A), en solution dans 100 ml de chloroforme (exempt d'éthanol) et 9 g de pyridine avec. une
<EMI ID=68.1>
du chloroforme. Après 5 heures de réaction, on agite le
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
tif après séchage sur sulfate de sodium. On recristallise le résidu d'évaporation dans un mélange de toluène et de n-hexane, ce qui donne le N-(N-tert.-butoxycarbonyl-2-
<EMI ID=71.1>
on ajoute lentement, goutte à goutte, une solution de
465 mg du composé obtenu sous 4B) dans 50 ml de chloroforme. Après 6 heures de réaction à la température ambiante, on lave le mélange à deux reprises avec de l'hy-
<EMI ID=72.1>
roformique dans un évaporateur rotatif après séchage sur
<EMI ID=73.1>
minutes, on fait précipiter le produit libéré de ses groupes protecteurs par addition d'éther. On filtre le précipité blanc, on le lave avec de l'éther et on le sèche. Après chromatographie sur Amberlite CG 50 (NE 4+) avec de l'eau et de l'ammoniaque 0,5N et lyophilisation, on obtient le composé du titre sous forme d'une base libre qui s'est révélée uniforme en chromatographie en couche mince
(Rf = 0,23 dans un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 25%; 1/1/1 phase inférieure).
Exemple 5
<EMI ID=74.1>
1 litre de chloroformer Après 5 heures de réaction, on lave le mélange! deux reprises avec de l'hydrbxyde de sodium
<EMI ID=75.1>
sodium et on évapore le solvant dans un évaporateur rota-
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
utiliser telle quelle pour la réaction suivante.
<EMI ID=78.1>
après 5 minutes, on y ajoute 1 litre d'éther. On filtre le précipite blanc qui s'est formé, on le lave avec de l'éther, on le sèche et on le chromatographie sur Amberlite CG 50 (NE en utilisant, comme éluant, de
<EMI ID=79.1>
composé du titre.. ,
Exemple.6
<EMI ID=80.1>
On dissout 8,58 g de 3-amino-l-propanol dans
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
mélange dans un évaporateur rotatif et on reprend le résidu
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1> <EMI ID=86.1>
d'une huile incolore; cette huile s'est révélée uniforme en chromatographie en couche mince.
<EMI ID=87.1>
amino-l-propanol dans 200 ml de chloroforme et, après
<EMI ID=88.1>
solution de 14,17 g de N-(chlorocarbonyloxy)phtalimide. Après 15 heures de réaction, on évapore le mélange dans un
<EMI ID=89.1>
ambiante, on évapore le mélange dans un évaporateur rotatif et on utilise le résidu d'évaporation tel quel pour la réaction suivante.
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1> que à 25%, phase inférieure). Pour obtenir le chlorhy- drate du composé du titre, on dissout le compose dans
12 ml d'une solution d'acide chlorhydrique méthanolique 1N et on précipite le chlorhydrate par addition d'éther..
Exemple 7
<EMI ID=94.1>
On ajoute goutte à goutte 12,8 ml d'éthérate de trifluorure de bore à une solution de 6 g d'éthylènediamine dans 300 ml de méthanol. On y ajoute ensuite une solution de 21,8 g de bicarbonate de di-tert.-butyle dans
200 ml de méthanol et on agite ce mélange pendant une
<EMI ID=95.1>
résidu à un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 25% dans le rapport 15:4:1. On filtre le précipité qui s'est formé et on chromatographie le filtrat sur une colonne de gel de silice en utilisant le même mélange de solvants. On obtient ainsi la mono-N-
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1> <EMI ID=99.1>
imidazole
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1> <EMI ID=104.1>
2-aminoéthyl)-carbamoyllimidazole dans 50 ml de chloro- forme (exempt d'éthanol). A ce mélange, on ajoute à
<EMI ID=105.1>
on le sèche sur sulfate de sodium et on 1 ' évapore dans un évaporateur rotatif.
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
5 minutes, on ajoute 300 ml d'éther au mélange, ce qui fait précipiter le produit libéré de ses groupes protecteurs. On filtre ensuite ce précipité, on le dissout dans . un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque &
25% dans le rapport 2:2:1, et on le chromatographie sur gel de silice en éluant avec ce mélange de solvants. On ob- tient ainsi le composé du titre sous forme de base libre qui s'est révélée uniforme en chromatographie en couche mince (Rf * 0,31) dans un mélange de chloroforme, do
<EMI ID=109.1>
Après évaporation de l'éluant, on dissout le résidu d'évaporation dans 5 ml de méthanol, on y ajoute un léger excès d'une solution d'acide chlorhydrique méthanolique et on fait précipiter le sel par addition de 300 ml d'éther. On filtre le précipité blanc qui s'est formé, on le lave avec de l'éther et on le sèche, ce qui donne le
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1> <EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
chlorure de méthylène et on ajoute 11,6 g de triêthyl-
<EMI ID=114.1>
agitation, une solution de 14,5 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 20 ml de dichlorométhane et on agite le tout pendant 15 heures à la température ambiante. On filtre ensuite le précipité qui s'est formé, on le lave avec de l'éther, on évapore le filtrat et on distille le
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
hydroxylamine dans 500 ml de toluène et on chauffe ce mélange au reflux pendant 40 heures . On lave ensuite le mélange avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium. Par évaporation du solvant, on obtient une huile que l'on distille sur une colonne courte Vigreux, ce qui donne le
<EMI ID=117.1>
toluène jusqu'à saturation. Le précipité qui se forme initialement disparaît en l'espace de 30 minutes. On
<EMI ID=118.1>
en.faisant passer un lent courant de phosgène. Après avoir purgé l'excès de phosgène par un courant d'azote, on évapore la solution sous pression réduite, on reprend le résidu d'évaporation dans de l'éther, on filtre et on. évapore l'éther. On distille le résidu par petites portions dans un tube à boules sous 0,005 mm Hg (température
du bain: 110[deg.]). On obtient ainsi le chlorure de (2-azido- <EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
<EMI ID=121.1>
une solution de 1,85 g de chlorure de (2-azidoéthyl)benzyloxycarbamoyle dans 20 ml de diméthylformamide. Après 17 heures de réaction, on évapore la solution dans un évaporateur rotatif. On reprend le résidu d'évaporation dans du méthanol et on ajoute de l'éther: il se forme un pré- cipité blanc. On obtient la 6'-N-benzyloxycarbonyl-l-N-
<EMI ID=122.1>
en utilisant, comme éluant, un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammcniaque à 25% dans le rapport 4:4:1.
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
On hydrogène pendant 6 heures, en présence de
50 mg de palladium sur charbon (10%), 1,07 g du produit obtenu sous 8D) en solution dans 120 ml d'un mélange de méthanol et d'acide acétique aqueux à 10% dans le rapport 3:1. Après filtration, on évapore le filtrat à siccité, on reprend le résidu. d'évaporation dans de l'eau et on le chromatographie sur une colonne échangeuse d'ions
<EMI ID=125.1>
<EMI ID=126.1>
composé du titre sous forme d'un produit qui s'est révélé uniforme en chromatographie en couche mince (Rf = 0,24 dans un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 25% dans le rapport 1:2:2); les données spectroscopiques de ce composé sont conformes à la structure indiquée.
Exemple 9
<EMI ID=127.1> <EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
<EMI ID=130.1>
oxycarbamoyle. On obtient rapidement une solution limpide
<EMI ID=131.1>
séchée sur sulfate de sodium. Par Évaporation du solvant,
<EMI ID=132.1>
succinimide sous forme d'une huile uniforme en chromatographie en couche mince (Rf = 0,47 dans un mélange de <EMI ID=133.1>
mycine A dans 5 ml d'eau puis on y ajoute une solution de 170 mg du produit obtenu sous 9A) dans
5 ml de tétrahydrofuranne. Après avoir maintenu ce mélange à la température ambiante pendant 20 heures, on évapore le solvant et on chromatographie le résidu en procédant comme décrit à l'exemple 8.
<EMI ID=134.1>
Pour préparer ce composé, on procède comme décrit à l'exemple 8, en utilisant le produit obtenu sous 9B).
Exemple 10
<EMI ID=135.1>
On met en suspension 2 g de 3,6'-di-N-benzyloxycarbonylkanamycine A dans 100 ml de diméthylformamide et,
<EMI ID=136.1>
en l'espace de 5 heures une solution de 1,35 g de
<EMI ID=137.1>
peut être utilisée pour l'étape suivante, sans purification préalable.
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
Exemple il
<EMI ID=140.1>
kanamycine A dans 200 ml d'eau. Après avoir dilué cette solution avec 2 litres de tétrahydrofuranne , on y ajoute
16,6 g de triéthylamine puis lentement, goutte à goutte et sous agitation, une solution de 14 g de chlorure de
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
ambiante, on évapore le solvant dans un évaporateur rotatif, on reprend le résidu d'évaporation dans un mélange de
<EMI ID=143.1>
rapport 4:4:1 et 2:2:1 et on chromatographie sur gel de silice. On obtient ainsi la 3,6'-di-N-tert.-butoxycarbonyl-
<EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
e� d'ammoniaque à 25% dans le rapport 30:10:1).
<EMI ID=146.1>
Tout en refroidissant, on dissout 15,8 g du produit obtenu sous 11A) dans 60 ml d'acide trifluoroacétique. Après 7 minutes, on ajoute à ce mélange sous agitation 1 litre d'éther, on filtre le précipité qui s'est formé, on le lave à l'éther et on le sèche. On obtient
<EMI ID=147.1>
mycine A (Rf = 0,43 dans un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 25% dans le rapport 2:2:1).
<EMI ID=148.1>
On dissout 16,2 g du produit obtenu sous 11B)
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
6 heures en présence de 1 g de palladium sur charbon (10%). Après avoir filtré le mélange, on évapore le solvant dans <EMI ID=151.1>
dans un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 25% dans le rapport 1:2:2).
Exemple 12
<EMI ID=152.1>
<EMI ID=153.1>
addition de 225 mg de triëthylamine, on y ajoute lentement une solution de 560 mg de chlorure de (2-azidoéthyl) benzyloxycarbamoyle dans 30 ml de chloroforme. Après 2 heures de réaction à 20[deg.], on évapore le solvant et on chromatographie le résidu sur gel de silice. On obtient
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
dans un mélange de chloroforme et d'éthanol dans le rapport 8:2).
<EMI ID=156.1>
atmosphère en utilisant un catalyseur de palladium sur charbon animal.. Après avoir filtre le catalyseur, on évapore le solvant dans un évaporateur rotatif et on chromatographie le résidu d'évaporation sur une colonne
<EMI ID=157.1>
<EMI ID=158.1>
le compose du titre sous forme d'un produit qui s'est
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1> <EMI ID=161.1>
On dissout 6 g de N-(chlorocarbonyloxy)phtalimide dans 100 ml de chloroforme, puis on ajoute 4,2 ml de
<EMI ID=162.1>
2 heures de réaction, on lave le mélange avec de l'eau et on l'évaporé à siccité. Le résidu huileux obtenu est
<EMI ID=163.1>
dans le chloroforme).
<EMI ID=164.1>
phtalimide. Après avoir chauffé cette solution au reflux pendant 5 heures, on évapore le solvant dans un évaporateur rotatif. Le résidu obtenu peut être utilisé tel quel pour la réaction suivante.
<EMI ID=165.1>
ajoute de l'éther, on filtre le précipité qui s'est formé, et on chromatographie le filtrat sur une colonne
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
<EMI ID=168.1>
en chromatographie en couche mince (Rf - 0,52 dans un
<EMI ID=169.1>
dans le rapport 10:10:2).
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1>
procédant comme décrit a l'exemple 12B). Le produit obtenu
<EMI ID=172.1>
purification par chromatographie.
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
on ajoute 230 mg de triéthylamine et 640 mg de chlorure
<EMI ID=175.1>
de réaction à la température ambiante, on évapore le solvant dans un évaporateur rotatif, on reprend le résidu d'évaporation dans du chloroforme puis on le lave à l'eau. Le résidu ainsi obtenu, uniforme en chromatographie en couche mince, peut être utilisé pour la réaction suivante, sans purification préalable.
<EMI ID=176.1>
<EMI ID=177.1>
et on le purifie en procédant comme décrit à 1 ' exemple 12B) , ce qui donne le composé du titre (Rf � 0,12 dans un mélange à parts égales de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 25%; phase inférieure).
Exemple 15
<EMI ID=178.1>
On agite à la température ambiante pendant 2
<EMI ID=179.1>
de di-tert.-butyle dans 100 ml d'un mélange à parts
<EMI ID=180.1>
vant par distillation, on obtient une huile incolore
<EMI ID=181.1>
et d'ammoniaque concentrée dans un rapport de 85:15:1) que l'on utilise telle quelle pour la réaction suivant-^"
<EMI ID=182.1>
On dissout dana du chloroforme le produit obtenu
<EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1> <EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
fait réagir cette solution avec 840 mg du produit obtenu sous 15B). Après 15 heures de réaction à la température ambiante, on évapore le solvant dans un évaporateur rotatif. On dissout ensuite le résidu d'évaporation dans
10 ml d'acide trifluoroacétique et, après 7 minutes, on ajoute 300 ml d'éther. Le précipite qui s'est formé est chromatographié sur une colonne de 12 ml d'Amberlite
<EMI ID=187.1>
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
<EMI ID=191.1>
phase inférieure).
Exemple 16
<EMI ID=192.1>
On fait réagir 5 g de 5-amino-l-pentanol et
10,6 g de bicarbonate de di-tert.-butyle, en procédant
<EMI ID=193.1>
butoxycarbonyl-5-amino-l-pentanol (Rf * 0,75 dans un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque concentréedans le rapport 85:15:1).
<EMI ID=194.1>
On fait réagir le produit obtenu sous A) avec 4, 3 ml de pyridine et 12 g de N-(chlorocarbonyloxy)phtalimide en procédant comme décrit a l'exemple 15B) . On ob- <EMI ID=195.1>
<EMI ID=196.1>
<EMI ID=197.1>
obtient le composé du titre sous forme d'un produit uniforme en chromatographie en couche mince (Rf = 0,52 dans
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
Exemple 17
<EMI ID=200.1>
de méthanol, dans une solution de 1,38 g de 3,6'-di-Ntert.-butoxycarbonylkanamycine A et on agite le mélange ainsi obtenu pendant une nuit à la température ambiante. On évapore ensuite le mélange dans un évaporateur rotatif et on reprend le résidu d'évaporation dans un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 25% dans le rapport 5:5:1. Après-filtration, on chromatographie le filtrat sur gel de silice en utilisant, comme éluant, le même mélange de solvants.
<EMI ID=201.1> �!!!!!�5:!!!!_�
<EMI ID=202.1>
<EMI ID=203.1>
300 ml d'éther. On filtre le précipité qui s'est formé
<EMI ID=204.1>
de l'eau et de l'ammoniaque 0,5N, ce qui donne le composé du titre sous forme de base libre. On dissout ensuite ce produit dans 5 ml d'éthanol, on y ajoute un mélange acide <EMI ID=205.1> addition d'éther. On filtre le précipité, on le lave et on le sèche, ce qui donne le composé du titre sous forme
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
Exemple 18
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
on ajoute goutte à goutte une solution de 0,77 g de N-(N-
<EMI ID=210.1>
dans 50 ml de chloroforme. On mélange la solution à une
<EMI ID=211.1>
jusqu'à ce qu'elle soit incolore. Après filtration de la rSsine échangeuse d'Ions, on évapore la solution dans un évaporateur rotatif, on chromatographie le résidu d'évaporation sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange de chloroforme et de méthanol dans le rapport
17:3. On reprend dans du chloroforme le produit ainsi obtenu et on le lave avec de l'hydroxyde de sodium IN et de l'eau. Après évaporation du solvant, on obtient la 3,
<EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
0,55 dans un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 33% dans le rapport 17:3:0,4).
<EMI ID=214.1>
On dissout le produit obtenu sous 18A) dans 5 ml de méthanol et, après addition de 5 ml de chlorure de triméthylsilyle, on agite le tout pendant une heure. On dilue ensuite le mélange avec 300 ml d'éther, on filtre le produit qui a précipité, on le lave avec de l'éther.et
on le sèche, ce qui donne le composé du titre (Rf =* 0,55 <EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
<EMI ID=217.1>
Exemple 19
<EMI ID=218.1>
On dissout 7,4 g de 1,3-diaminopropane dans
300 ml de méthanol et on ajoute à cette solution 12 ,5 ml
<EMI ID=219.1>
à la température ambiante, on ajoute goutte goutte
21,85 g de bicarbonate de di-tert.-butyle en solution
<EMI ID=220.1>
évapore le mélange dans unévaporateur rotatif, on re-
<EMI ID=221.1>
<EMI ID=222.1>
alcalinise immédiatement la phase aqueuse avec de
<EMI ID=223.1>
100 ml de chloroforme, on la sèche et on l'évapore. On
<EMI ID=224.1>
sous forme d'une huile incolore (Rf = 0,36 dans un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque à 25% dans le
<EMI ID=225.1> <EMI ID=226.1>
On dissout' 1,78 g de carbonyldi-imidazole dans
50 ml de chloroforme anhydre et on y ajoute 1,73 g du
<EMI ID=227.1>
<EMI ID=228.1>
gentamycine C2 en solution dans 100 ml de chloroforme
et on chauffe le tout au reflux pendant une nuit. On lave ensuite le mélange avec de L'eau à trois reprises et on évapore la phase organique dans unêvaporateur rotatif. On reprend le résidu d'évaporation dans 200 ml d'éther
<EMI ID=229.1>
trois reprises avec de l'acide citrique à 5%. Après avoir alcalinisé la phase aqueuse avec de l'ammoniaque à 25%, on l'extrait à trois reprises avec du chloroforme, on lave la phase organique jusqu'à neutralité, on la sèche
<EMI ID=230.1>
graphie le résidu d'évaporation en utilisant comme éluant un mélange de n-hexane, d'éthanol et d'ammoniaque à 33%
<EMI ID=231.1>
tri-N-tert. -butoxycarbonyl-1-N- (N-tert. -butoxycarbonyl-
<EMI ID=232.1>
résine incolore (Rf - 0,43 dans un mélange de chloroforme,
<EMI ID=233.1> <EMI ID=234.1>
le produit obtenu sous B) et, après 5 minutes, on dilue le mélange avec 400 ml d'éther. On filtre le précipité
<EMI ID=235.1>
<EMI ID=236.1>
évaporation de l'éluat et lyophilisation du résidu, on obtient le composé du titre sous forme d'une mousse blanche qui s'est révélée uniforme en chromatographie en
<EMI ID=237.1>
Le tableau I ci-après comprend la structure des composés obtenus aux exemples précédant et également d'autres composés de formule I pouvant être préparés comme décrit ci-dessus.
<EMI ID=238.1>
<EMI ID=239.1>
<EMI ID=240.1> <EMI ID=241.1> priétés chimiothérapeutiques, comme il ressort de l'exposé ci-aprês:
<EMI ID=242.1>
action antibactérienne, mise en évidence in vitro selon la méthode des essais de dilution en série et in vivo chez la souris. On utili.se pour ces essais différentes souches de bactéries, par exemple des souches de E.coli, Staph.
<EMI ID=243.1>
et Salmonella. Dans l'essai in vitro, on observe une inhi-
<EMI ID=244.1>
<EMI ID=245.1>
Dans l'essai in vivo, on observe une action antibacté- rienne après administration des composés de formule I par
<EMI ID=246.1>
environ 0,4 et 100 mg/kg. On a rassemblé dans les tableaux II et III ci-après les résultats obtenus avec quelques
<EMI ID=247.1>
vitro et in vivo.
TABLEAU II
<EMI ID=248.1>
<EMI ID=249.1>
<EMI ID=250.1>
<EMI ID=251.1>
<EMI ID=252.1>
<EMI ID=253.1>
quêes ci-après-
<EMI ID=254.1>
<EMI ID=255.1>
Grâce à cette propriété, les composés de
<EMI ID=256.1>
<EMI ID=257.1>
à des doses quotidiennes comprises entre 100 et
<EMI ID=258.1>
<EMI ID=259.1>
<EMI ID=260.1>
foie par jour ou sons forme retard.
Les composés de formule 1 peuvent être adminis-
<EMI ID=261.1>
de leurs sels acceptables du point de vue chimiothérapeu tique. L'activité de ces sels est du même ordre que celle des composés libres correspondants. Comme sels appropriés, on peut citez les sale d'addition d'acides, notamment le chlorhydrate.
Lors composés de formula 1 'ainsi que leurs ..le
<EMI ID=262.1> <EMI ID=263.1>
parentérale
Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple:
pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique, etc.. ;
pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose, etc..;
pour des préparations injectables: l'eau, des alcools,
le glycérol, des huiles végétales etc..=
pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses, etc...
Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés.
<EMI ID=264.1>
<EMI ID=265.1>
New aminoglucosides, their preparation and their use as medicines <EMI ID = 1.1>
aminoglucosides, their preparation and their therapeutic application, as active principles of medicaments.
The invention relates more particularly to the aminoglucosides corresponding to formula I
<EMI ID = 2.1>
in which
<EMI ID = 3.1>
together a second bond between the two carbon atoms to which they are attached,
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
in which
Z signifies a residue -0-, -NH- or -N (OH) -, and
n means 2, 3, 4 or 5,
R2 represents a hydroxy or amino group,
R3 and R4 each signify, independently of each other,
a hydrogen atom or a hydroxy group,
<EMI ID = 6.1>
that R2 signifies an amino group, also a hydroxy group,
R6 signifies a hydrogen atom or a methyl group, R7 signifies a hydrogen atom or a residue of
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
where R9 signifies a hydrogen atom or � n remains of formula IV or IVa
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
of formula V
<EMI ID = 12.1>
and
<EMI ID = 13.1>
one of the following formulas VI, VIa, VIb, VIc or VId:
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
hydrogen atom, and
<EMI ID = 17.1>
gene when R and R together form an additional bond between the two carbon atoms to which they are attached,
and the salts formed by these compounds.
In accordance with the process of the invention, for
<EMI ID = 18.1>
compounds of formula VII
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
meanings already given and the amino groups are optionally substituted with protective groups, with compounds of formula VIII
<EMI ID = 21.1>
in which
n has the meaning already given
<EMI ID = 22.1>
to be transformed into an amino group, and '
<EMI ID = 23.1>
halogen atom or a reactive group 0 susceptible
<EMI ID = 24.1> <EMI ID = 25.1> protecting group, <EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
protecting groups.
As already mentioned, can the free amino groups present in the starting materials be protected? this substitution by a protective group can be carried out according to known methods. As suitable protecting groups, the following groups may be mentioned,
well known
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
has a halogen atom, it is advantageously a chlorine or bromine atom. As groups which can be eliminated, represented by X, the following groups may be mentioned:
<EMI ID = 30.1>
When Y represents a group capable of being converted into a free amino group, it is a usual substituted amino group which is easily transformed into a free amino group. Such groups are well known and
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
The reaction of the compounds of formula VII with those of formula VIII can be carried out according to known methods, for example in an inert solvent such as dimethylformamide, chloroform or tetrahydrofuran. The operation is advantageously carried out at ambient temperature or at an elevated temperature, preferably at ambient temperature. The removal of the protective groups and the transformation of Y into a free amino group can be carried out according to the methods usually used in peptide chemistry.
The compounds of formula I thus obtained can then be isolated and purified according to the usual methods. If necessary, the compounds of formula I can be transformed into their salts, for example into their acid addition salts by reaction with mineral or organic acids; from the salts, the compounds of formula I can be liberated. As suitable acid addition salts of the compounds of formula I, mention may, for example, be made of the hydrochloride.
The compounds of formulas VII and VIII, used as departing products are known or can be
<EMI ID = 33.1>
known.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. 'The temperatures are all given in degrees Celsius.
Example 1
<EMI ID = 34.1>
33.4 g of 2-azidoethanol are dissolved in 500 ml of toluene and then, in this solution, a stream of phosgene is passed for 2 hours, while cooling with ice. After purging with nitrogen, the solvent is removed by distillation under reduced pressure, which gives 2-azidoethoxycarbonyl chloride under
<EMI ID = 35.1>
nylgentamycin C2 in 100 ml of chloroform. At this
<EMI ID = 36.1>
stirring, a solution of 343 mg of 2-azidoethoxycarbonyl chloride in 20 μl of chloroform. We maintain
the mixture for 4 hours at 20 [deg.] then the solvent is removed by distillation. The residue is then dissolved in a little methanol and ether is added thereto. We obtain
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
white which appears ¯ uniform in chromatography in
<EMI ID = 39.1>
methanol and 10 ml of 10% aqueous acetic acid and hydrogenated in the presence of a palladium catalyst. After removing the catalyst by filtration, the product is purified on an Amberlite CG 50 ion exchange column
<EMI ID = 40.1>
lyophilization, the title compound is obtained in the form of a product which is. reveals uniform in thin layer chromatography (Rf = 0.6 in a mixture of chloroform, methanol and 25% ammonia in the ratio 2: 2: 1). The hydrochloride of this product can be prepared by dissolving the product in methanol, adding a slight excess of a solution of methanolic hydrochloric acid and precipitating with ether.
Example 2
<EMI ID = 41.1>
having passed a weak stream of phosgene for 20 hours at 20 [deg.], the whole is heated for 1 hour and a half at reflux. The limpid suspension which has formed for another 15 hours is then heated at lux ref. After having purged the phosgene by a stream of nitrogen, the solvent is evaporated in a - rotary evaporator, which gives 2- (phthalimido) -ethyl isocyanate in the form of white crystals melting at 70 [deg.] ( IR: 2250 cm -1 -NCO).
<EMI ID = 42.1>
reaction, the solvent is evaporated on a rotary evaporator and the evaporation residue is chromatographed on silica gel using, as eluent, a mixture of chloroform and ethanol in the 8: 2 ratio.
<EMI ID = 43.1>
product which appears to be uniform in thin layer chromatography (Rf = 0.42 in a mixture in equal parts of chloroform and ethanol).
<EMI ID = 44.1> 940 mg of the compound obtained under B) are dissolved,
<EMI ID = 45.1>
glacial acetic in the ratio 30: 9: 1 then hydrogenated in the presence of palladium on carbon. We can purify the
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
well you can use this product as is for the next step.
<EMI ID = 48.1>
After adding 1 ml of hydrated hydrazine, the whole is heated under reflux for 5 hours. We then evaporate the
<EMI ID = 49.1>
the title product is obtained in the form of a product which is found to be pure in thin layer chromatography
<EMI ID = 50.1>
and 25% ammonia in the 2: 2: 1 ratio).
Example 3
<EMI ID = 51.1>
11.5 g of 3- (phthalimido) propylamine are reacted with phosgene and the product obtained is then treated, as described in Example 2A) below.
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
By proceeding as described in Example 2B), 2 g of 3.2 ', 6'-tri-N- (benzyloxycarbonyl) - are reacted.
<EMI ID = 54.1>
<EMI ID = 55.1>
found uniform in thin layer chromatography <EMI ID = 56.1> � � -2
1.2 g of the compound obtained under 33) are dissolved in
100 ml of a mixture of methanol, water and glacial acetic acid, in a ratio of 80: 15: 2, then hydrogenated
<EMI ID = 57.1>
thus obtained can be purified on Amberlite CG 50
<EMI ID = 58.1>
next.
<EMI ID = 59.1>
<EMI ID = 60.1>
reacts 320 g of the product obtained under 3C) with
<EMI ID = 61.1>
<EMI ID = 62.1>
the title compound is obtained in the form of a product which has been found to be uniform on thin layer chromatography (Rf = 0.40 in a mixture of chloroform, ethanol and 25% ammonia in the ratio 2: 2: 1).
Example 4
<EMI ID = 63.1>
sodium carbonate in a mixture of 100 ml of water and
<EMI ID = 64.1>
a solution of 41.9 g of di-tert.-butyl bicarbonate in dioxane. After 3 hours of reaction, we adjust
the pH at 2 using 4N hydrochloric acid and the solution is extracted several times with ethyl acetate. The ethyl acetate phase is then dried over sodium sulfate and the solvents are evaporated off.
<EMI ID = 65.1>
bath temperature of 1200.
<EMI ID = 66.1>
<EMI ID = 67.1>
of the compound obtained under 4A), dissolved in 100 ml of chloroform (free of ethanol) and 9 g of pyridine with. a
<EMI ID = 68.1>
chloroform. After 5 hours of reaction, the mixture is stirred
<EMI ID = 69.1>
<EMI ID = 70.1>
tif after drying over sodium sulfate. The evaporation residue is recrystallized from a mixture of toluene and n-hexane, which gives N- (N-tert.-butoxycarbonyl-2-
<EMI ID = 71.1>
a solution of
465 mg of the compound obtained under 4B) in 50 ml of chloroform. After 6 hours of reaction at room temperature, the mixture is washed twice with hy-
<EMI ID = 72.1>
roformic in a rotary evaporator after drying on
<EMI ID = 73.1>
minutes, the product released from its protective groups is precipitated by adding ether. The white precipitate is filtered, washed with ether and dried. After chromatography on Amberlite CG 50 (NE 4+) with water and 0.5N ammonia and lyophilization, the title compound is obtained in the form of a free base which has been found to be uniform in layer chromatography slim
(Rf = 0.23 in a mixture of chloroform, methanol and 25% ammonia; 1/1/1 lower phase).
Example 5
<EMI ID = 74.1>
1 liter of chloroformer After 5 hours of reaction, the mixture is washed! twice with sodium hydroxide
<EMI ID = 75.1>
sodium and the solvent is evaporated in a rotary evaporator
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
use as is for the next reaction.
<EMI ID = 78.1>
after 5 minutes, 1 liter of ether is added. The white precipitate which has formed is filtered, washed with ether, dried and chromatographed on Amberlite CG 50 (NE using, as eluent,
<EMI ID = 79.1>
composed of the title ..,
Example. 6
<EMI ID = 80.1>
8.58 g of 3-amino-1-propanol are dissolved in
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1>
<EMI ID = 83.1>
mixture in a rotary evaporator and the residue is taken up
<EMI ID = 84.1>
<EMI ID = 85.1> <EMI ID = 86.1>
a colorless oil; this oil was found to be uniform in thin layer chromatography.
<EMI ID = 87.1>
amino-l-propanol in 200 ml of chloroform and, after
<EMI ID = 88.1>
14.17 g solution of N- (chlorocarbonyloxy) phthalimide. After 15 hours of reaction, the mixture is evaporated in a
<EMI ID = 89.1>
ambient, the mixture is evaporated in a rotary evaporator and the evaporation residue is used as it is for the following reaction.
<EMI ID = 90.1>
<EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
<EMI ID = 93.1> only at 25%, lower phase). To obtain the hydrochloride of the title compound, the compound is dissolved in
12 ml of a 1N methanolic hydrochloric acid solution and the hydrochloride is precipitated by adding ether.
Example 7
<EMI ID = 94.1>
12.8 ml of boron trifluoride etherate are added dropwise to a solution of 6 g of ethylenediamine in 300 ml of methanol. A solution of 21.8 g of di-tert.-butyl bicarbonate is then added to it.
200 ml of methanol and this mixture is stirred for one
<EMI ID = 95.1>
residue from a mixture of chloroform, methanol and 25% ammonia in the ratio 15: 4: 1. The precipitate which has formed is filtered and the filtrate is chromatographed on a column of silica gel using the same mixture of solvents. This gives mono-N-
<EMI ID = 96.1>
<EMI ID = 97.1>
<EMI ID = 98.1> <EMI ID = 99.1>
imidazole
<EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
<EMI ID = 102.1>
<EMI ID = 103.1> <EMI ID = 104.1>
2-aminoethyl) -carbamoyllimidazole in 50 ml of chloroform (free of ethanol). To this mixture, we add to
<EMI ID = 105.1>
it is dried over sodium sulphate and evaporated in a rotary evaporator.
<EMI ID = 106.1>
<EMI ID = 107.1>
<EMI ID = 108.1>
5 minutes, 300 ml of ether are added to the mixture, which causes the product released from its protective groups to precipitate. This precipitate is then filtered and dissolved in. a mixture of chloroform, methanol and ammonia &
25% in the ratio 2: 2: 1, and it is chromatographed on silica gel, eluting with this mixture of solvents. The title compound is thus obtained in the form of a free base which has been found to be uniform in thin layer chromatography (Rf * 0.31) in a mixture of chloroform, do
<EMI ID = 109.1>
After evaporation of the eluent, the evaporation residue is dissolved in 5 ml of methanol, a slight excess of a solution of methanolic hydrochloric acid is added thereto and the salt is precipitated by the addition of 300 ml of ether. The white precipitate which has formed is filtered, washed with ether and dried, which gives the
<EMI ID = 110.1>
<EMI ID = 111.1> <EMI ID = 112.1>
<EMI ID = 113.1>
methylene chloride and 11.6 g of triethyl
<EMI ID = 114.1>
stirring, a solution of 14.5 g of methanesulfonyl chloride in 20 ml of dichloromethane and the whole is stirred for 15 hours at room temperature. The precipitate which has formed is then filtered, washed with ether, the filtrate is evaporated and the
<EMI ID = 115.1>
<EMI ID = 116.1>
hydroxylamine in 500 ml of toluene and this mixture is heated to reflux for 40 hours. The mixture is then washed with a saturated sodium bicarbonate solution and then with water and dried over sodium sulfate. By evaporation of the solvent, an oil is obtained which is distilled on a short Vigreux column, which gives the
<EMI ID = 117.1>
toluene until saturation. The precipitate which initially forms disappears within 30 minutes. We
<EMI ID = 118.1>
by passing a slow stream of phosgene. After having purged the excess phosgene with a stream of nitrogen, the solution is evaporated under reduced pressure, the evaporation residue is taken up in ether, filtered and filtered. evaporate the ether. The residue is distilled in small portions in a ball tube under 0.005 mm Hg (temperature
of the bath: 110 [deg.]). This gives the chloride of (2-azido- <EMI ID = 119.1>
<EMI ID = 120.1>
<EMI ID = 121.1>
a solution of 1.85 g of (2-azidoethyl) benzyloxycarbamoyl chloride in 20 ml of dimethylformamide. After 17 hours of reaction, the solution is evaporated in a rotary evaporator. The evaporation residue is taken up in methanol and ether is added: a white precipitate is formed. 6'-N-benzyloxycarbonyl-1-N- is obtained
<EMI ID = 122.1>
using, as eluent, a mixture of chloroform, methanol and 25% ammonia in the ratio 4: 4: 1.
<EMI ID = 123.1>
<EMI ID = 124.1>
It is hydrogenated for 6 hours, in the presence of
50 mg of palladium on carbon (10%), 1.07 g of the product obtained under 8D) dissolved in 120 ml of a mixture of methanol and 10% aqueous acetic acid in the ratio 3: 1. After filtration, the filtrate is evaporated to dryness, the residue is taken up. evaporated in water and chromatographed on an ion exchange column
<EMI ID = 125.1>
<EMI ID = 126.1>
title compound as a product which has been shown to be uniform in thin layer chromatography (Rf = 0.24 in a mixture of chloroform, methanol and 25% ammonia in the ratio 1: 2: 2) ; the spectroscopic data of this compound conform to the structure indicated.
Example 9
<EMI ID = 127.1> <EMI ID = 128.1>
<EMI ID = 129.1>
<EMI ID = 130.1>
oxycarbamoyl. A clear solution is quickly obtained
<EMI ID = 131.1>
dried over sodium sulfate. By Evaporation of the solvent,
<EMI ID = 132.1>
succinimide as a uniform oil in thin layer chromatography (Rf = 0.47 in a mixture of <EMI ID = 133.1>
mycine A in 5 ml of water and then a solution of 170 mg of the product obtained under 9A) is added thereto in
5 ml of tetrahydrofuran. After maintaining this mixture at room temperature for 20 hours, the solvent is evaporated off and the residue is chromatographed as described in Example 8.
<EMI ID = 134.1>
To prepare this compound, the procedure is carried out as described in Example 8, using the product obtained under 9B).
Example 10
<EMI ID = 135.1>
2 g of 3,6'-di-N-benzyloxycarbonylkanamycin A are suspended in 100 ml of dimethylformamide and,
<EMI ID = 136.1>
within 5 hours a solution of 1.35 g of
<EMI ID = 137.1>
can be used for the next step, without prior purification.
<EMI ID = 138.1>
<EMI ID = 139.1>
Example it
<EMI ID = 140.1>
kanamycin A in 200 ml of water. After diluting this solution with 2 liters of tetrahydrofuran, add to it
16.6 g of triethylamine then slowly, drop by drop and with stirring, a solution of 14 g of chloride
<EMI ID = 141.1>
<EMI ID = 142.1>
ambient, the solvent is evaporated in a rotary evaporator, the evaporation residue is taken up in a mixture of
<EMI ID = 143.1>
4: 4: 1 and 2: 2: 1 ratio and chromatographed on silica gel. This gives 3,6'-di-N-tert.-butoxycarbonyl-
<EMI ID = 144.1>
<EMI ID = 145.1>
e � 25% ammonia in the ratio 30: 10: 1).
<EMI ID = 146.1>
While cooling, 15.8 g of the product obtained under 11A) are dissolved in 60 ml of trifluoroacetic acid. After 7 minutes, 1 liter of ether is added to this mixture with stirring, the precipitate which has formed is filtered, washed with ether and dried. We obtain
<EMI ID = 147.1>
mycine A (Rf = 0.43 in a mixture of chloroform, methanol and 25% ammonia in the ratio 2: 2: 1).
<EMI ID = 148.1>
16.2 g of the product obtained under 11B are dissolved
<EMI ID = 149.1>
<EMI ID = 150.1>
6 hours in the presence of 1 g of palladium on carbon (10%). After filtering the mixture, the solvent is evaporated in <EMI ID = 151.1>
in a mixture of chloroform, methanol and 25% ammonia in the ratio 1: 2: 2).
Example 12
<EMI ID = 152.1>
<EMI ID = 153.1>
Adding 225 mg of triethylamine, a solution of 560 mg of (2-azidoethyl) benzyloxycarbamoyl chloride in 30 ml of chloroform is slowly added thereto. After 2 hours of reaction at 20 [deg.], The solvent is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel. We obtain
<EMI ID = 154.1>
<EMI ID = 155.1>
in a mixture of chloroform and ethanol in the ratio 8: 2).
<EMI ID = 156.1>
atmosphere using a palladium catalyst on animal charcoal. After filtering the catalyst, the solvent is evaporated in a rotary evaporator and the evaporation residue is chromatographed on a column.
<EMI ID = 157.1>
<EMI ID = 158.1>
composes the title in the form of a product that has
<EMI ID = 159.1>
<EMI ID = 160.1> <EMI ID = 161.1>
6 g of N- (chlorocarbonyloxy) phthalimide are dissolved in 100 ml of chloroform, then 4.2 ml of
<EMI ID = 162.1>
2 hours of reaction, the mixture is washed with water and evaporated to dryness. The oily residue obtained is
<EMI ID = 163.1>
in chloroform).
<EMI ID = 164.1>
phthalimide. After having heated this solution at reflux for 5 hours, the solvent is evaporated in a rotary evaporator. The residue obtained can be used as it is for the following reaction.
<EMI ID = 165.1>
add ether, filter the precipitate which has formed, and chromatograph the filtrate on a column
<EMI ID = 166.1>
<EMI ID = 167.1>
<EMI ID = 168.1>
in thin layer chromatography (Rf - 0.52 in a
<EMI ID = 169.1>
in the ratio 10: 10: 2).
<EMI ID = 170.1>
<EMI ID = 171.1>
proceeding as described in Example 12B). The product obtained
<EMI ID = 172.1>
purification by chromatography.
<EMI ID = 173.1>
<EMI ID = 174.1>
230 mg of triethylamine and 640 mg of chloride are added
<EMI ID = 175.1>
of reaction at room temperature, the solvent is evaporated in a rotary evaporator, the evaporation residue is taken up in chloroform and then washed with water. The residue thus obtained, uniform in thin layer chromatography, can be used for the following reaction, without prior purification.
<EMI ID = 176.1>
<EMI ID = 177.1>
and it is purified by proceeding as described in Example 12B), which gives the title compound (Rf 0, 0.12 in a mixture in equal parts of chloroform, methanol and 25% ammonia; lower phase).
Example 15
<EMI ID = 178.1>
Stir at room temperature for 2
<EMI ID = 179.1>
of di-tert.-butyl in 100 ml of a separate mixture
<EMI ID = 180.1>
by distillation, a colorless oil is obtained
<EMI ID = 181.1>
and concentrated ammonia at a ratio of 85: 15: 1) which is used as it is for the following reaction - ^ "
<EMI ID = 182.1>
The product obtained is dissolved in chloroform
<EMI ID = 183.1>
<EMI ID = 184.1> <EMI ID = 185.1>
<EMI ID = 186.1>
reacts this solution with 840 mg of the product obtained under 15B). After 15 hours of reaction at room temperature, the solvent is evaporated in a rotary evaporator. The evaporation residue is then dissolved in
10 ml of trifluoroacetic acid and, after 7 minutes, 300 ml of ether are added. The precipitate which has formed is chromatographed on a 12 ml column of Amberlite
<EMI ID = 187.1>
<EMI ID = 188.1>
<EMI ID = 189.1>
<EMI ID = 190.1>
<EMI ID = 191.1>
lower phase).
Example 16
<EMI ID = 192.1>
5 g of 5-amino-1-pentanol are reacted and
10.6 g of di-tert.-butyl bicarbonate, proceeding
<EMI ID = 193.1>
butoxycarbonyl-5-amino-1-pentanol (Rf * 0.75 in a mixture of chloroform, methanol and concentrated ammonia in the ratio 85: 15: 1).
<EMI ID = 194.1>
The product obtained under A) is reacted with 4.3 ml of pyridine and 12 g of N- (chlorocarbonyloxy) phthalimide by proceeding as described in Example 15B). We get- <EMI ID = 195.1>
<EMI ID = 196.1>
<EMI ID = 197.1>
obtains the title compound as a uniform product in thin layer chromatography (Rf = 0.52 in
<EMI ID = 198.1>
<EMI ID = 199.1>
Example 17
<EMI ID = 200.1>
of methanol, in a solution of 1.38 g of 3,6'-di-Ntert.-butoxycarbonylkanamycin A and the mixture thus obtained is stirred overnight at room temperature. The mixture is then evaporated in a rotary evaporator and the evaporation residue is taken up in a mixture of chloroform, methanol and 25% ammonia in the ratio 5: 5: 1. After filtration, the filtrate is chromatographed on silica gel using the same mixture of solvents as eluent.
<EMI ID = 201.1> � !!!!! � 5: !!!! _ �
<EMI ID = 202.1>
<EMI ID = 203.1>
300 ml of ether. We filter the precipitate that has formed
<EMI ID = 204.1>
water and 0.5N ammonia, which gives the title compound as the free base. This product is then dissolved in 5 ml of ethanol, an acid mixture is added to it <EMI ID = 205.1> addition of ether. The precipitate is filtered, washed and dried, giving the title compound as
<EMI ID = 206.1>
<EMI ID = 207.1>
Example 18
<EMI ID = 208.1>
<EMI ID = 209.1>
a solution of 0.77 g of N- (N-
<EMI ID = 210.1>
in 50 ml of chloroform. The solution is mixed with
<EMI ID = 211.1>
until it is colorless. After filtration of the ion exchange resin, the solution is evaporated in a rotary evaporator, the evaporation residue is chromatographed on silica gel using, as eluent, a mixture of chloroform and methanol in the ratio
17: 3. The product thus obtained is taken up in chloroform and washed with IN sodium hydroxide and water. After evaporation of the solvent, the 3 is obtained,
<EMI ID = 212.1>
<EMI ID = 213.1>
0.55 in a mixture of chloroform, methanol and 33% ammonia in the ratio 17: 3: 0.4).
<EMI ID = 214.1>
The product obtained under 18A is dissolved in 5 ml of methanol and, after addition of 5 ml of trimethylsilyl chloride, the whole is stirred for one hour. The mixture is then diluted with 300 ml of ether, the product which has precipitated is filtered, washed with ether. And
it is dried, which gives the title compound (Rf = * 0.55 <EMI ID = 215.1>
<EMI ID = 216.1>
<EMI ID = 217.1>
Example 19
<EMI ID = 218.1>
7.4 g of 1,3-diaminopropane are dissolved in
300 ml of methanol and 12.5 ml are added to this solution
<EMI ID = 219.1>
at room temperature, drop by drop added
21.85 g of di-tert.-butyl bicarbonate in solution
<EMI ID = 220.1>
the mixture is evaporated in a rotary evaporator,
<EMI ID = 221.1>
<EMI ID = 222.1>
immediately alkalinize the aqueous phase with
<EMI ID = 223.1>
100 ml of chloroform, it is dried and evaporated. We
<EMI ID = 224.1>
in the form of a colorless oil (Rf = 0.36 in a mixture of chloroform, methanol and 25% ammonia in the
<EMI ID = 225.1> <EMI ID = 226.1>
1.78 g of carbonyldi-imidazole are dissolved in
50 ml of anhydrous chloroform and 1.73 g of the
<EMI ID = 227.1>
<EMI ID = 228.1>
gentamycin C2 in solution in 100 ml of chloroform
and the whole is heated at reflux overnight. The mixture is then washed with water three times and the organic phase is evaporated in a rotary evaporator. The evaporation residue is taken up in 200 ml of ether
<EMI ID = 229.1>
three times with 5% citric acid. After alkalizing the aqueous phase with 25% ammonia, it is extracted three times with chloroform, the organic phase is washed until neutral, it is dried
<EMI ID = 230.1>
graph the evaporation residue using as eluent a mixture of n-hexane, ethanol and 33% ammonia
<EMI ID = 231.1>
tri-N-tert. -butoxycarbonyl-1-N- (N-tert. -butoxycarbonyl-
<EMI ID = 232.1>
colorless resin (Rf - 0.43 in a mixture of chloroform,
<EMI ID = 233.1> <EMI ID = 234.1>
the product obtained under B) and, after 5 minutes, the mixture is diluted with 400 ml of ether. We filter the precipitate
<EMI ID = 235.1>
<EMI ID = 236.1>
evaporation of the eluate and lyophilization of the residue, the title compound is obtained in the form of a white foam which has been found to be uniform by chromatography in
<EMI ID = 237.1>
Table I below includes the structure of the compounds obtained in the preceding examples and also other compounds of formula I which can be prepared as described above.
<EMI ID = 238.1>
<EMI ID = 239.1>
<EMI ID = 240.1> <EMI ID = 241.1> chemotherapeutic properties, as shown in the description below:
<EMI ID = 242.1>
antibacterial action, demonstrated in vitro using the serial and in vivo dilution test method in mice. Different strains of bacteria are used for these tests, for example strains of E. coli, Staph.
<EMI ID = 243.1>
and Salmonella. In the in vitro test, an inhi-
<EMI ID = 244.1>
<EMI ID = 245.1>
In the in vivo test, an antibacterial action is observed after administration of the compounds of formula I by
<EMI ID = 246.1>
about 0.4 and 100 mg / kg. The results obtained with a few are collated in Tables II and III below.
<EMI ID = 247.1>
in vitro and in vivo.
TABLE II
<EMI ID = 248.1>
<EMI ID = 249.1>
<EMI ID = 250.1>
<EMI ID = 251.1>
<EMI ID = 252.1>
<EMI ID = 253.1>
queses below-
<EMI ID = 254.1>
<EMI ID = 255.1>
Thanks to this property, the compounds of
<EMI ID = 256.1>
<EMI ID = 257.1>
at daily doses between 100 and
<EMI ID = 258.1>
<EMI ID = 259.1>
<EMI ID = 260.1>
liver daily or late sounds.
The compounds of formula 1 can be administered
<EMI ID = 261.1>
of their chemically acceptable salts. The activity of these salts is of the same order as that of the corresponding free compounds. As suitable salts, mention may be made of the addition of acids, in particular the hydrochloride.
During compounds of formula 1 'and their .. the
<EMI ID = 262.1> <EMI ID = 263.1>
parenteral
To prepare suitable pharmaceutical compositions, the active substance is worked with mineral or organic excipients, inert from the pharmacological point of view. As excipients, one can use for example:
for tablets and dragees: lactose, starch, talc, stearic acid, etc .;
for syrups: water, sucrose, invert sugar, glucose, etc .;
for injections: water, alcohols,
glycerol, vegetable oils etc .. =
for suppositories: natural or hardened oils, waxes, fats, etc ...
The pharmaceutical compositions can also contain suitable preservatives, dissolving agents, stabilizers, wetting agents, sweeteners, colors, flavorings, etc.
<EMI ID = 264.1>
<EMI ID = 265.1>