PREPARATIONS FORTEMENT RESORBABLES PAR VOIE ENTERALE DE MEDICAMENTS PEURESORBABLES DE NATURE ET PROCEDE POUR LA PREPARATION DE CELLES-CI.
La présente invention concerne des préparations présentant des caractéristiques élevées de résorbabilité par voie entérale à partir de médicaments essentiellement peu résorbables ainsi qu'un procédé pour leur préparation.
Il est connu que certains médicaments ne sont pas du tout ou ne sont que peu résorbables dans le tractus intestinal. Ceci peut provenir pour de nombreux médicaments d'un solubilité insuffisante mais l'on observe également que des composés solubles dans l'eau ne sont pas suffisamment résorbables par voie entérale.
Pour de telles matières insuffisamment résorbables, on peut dans de nombreux cas,par des traitements technologiques de la matière tels que la micronisation, la formation d'adsorbats, l'addition de tiers-solvants, réaliser une résorption améliorée. Cependant, les doses à appliquer sont presque toujours nettement supérieures à la quantité de produits qui serait nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique si le composé était totalement disponible biologiquement.
Il existe bien entendu un besoin certain de disposer de matières difficilement résorbables non seulement sous forme injectable mais également sous forme appliquable par voie orale ou rectale avec des coefficients de résorption entérale élevés. La présente invention vise par conséquent de fournir des préparations fortements résorbables par voie entérale à partir de médicaments essentiellement peu résorbables.
Selon l'invention, ces préparations se caractérisent par une solution ou une suspension microcristalline du médicament dans des glycérides partiels d'acides gras à longue chaîne.
Les glycérides partiels d'acides gras à longue chaîne présentent des propriétés de solubilisation remarquables aussi bien pour les substances hydrophiles que pour les substances lipophiles et conviennent par conséquent particulièrement bien comme véhicules pour des médicaments difficilement résorbables. Parmi les glycérides partiels d'acides gras à longue chaîne conviennent particulièrement bien les monoglycérides et/ou les diglycérides d'acides gras saturés et/ou non saturés avec des lon-
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Selon l'invention, sont particulièrement intéressants les monoglycérides et/ou les diglycérides d'acide palmitique , d'acide stéarique , d'acide oléique ou des mélanges de ces esters partiels.
En fonction du type d'application, que ce soit orale ou rectale, il est avantageux de présenter les préparations sous une forme convenable <EMI ID=2.1>
pour l'application envisagée. De telles formes comme par exemple les comprimés, les capsules de gélatine ou les suppositoires peuvent être obtenues particulièrement facilement du fait que parmi les glycérides partiels à mettre en oeuvre selon l'invention, certains sont liquides à la température ordinaire tandis que d'autres sont solides. Par un mélange convenable des glycérides partiels, on peut obtenir pratiquement une consistance quelconque ou régler un point de fusion optimal pour une application rectale.
Dans certains cas, on peut recourir aux adjuvants ou substances complémentaires habituels qui modifient la viscosité ou qui confèrent une consistance adéquate. Dans le cas où il est intéressant, pour des formes d'application orale, de ne permettre la résorption qu'à partir du duodénum, il peut être avantageux de réaliser un recouvrement résistant aux sucs gastriques.
Comme médicaments destinés aux préparations selon l'invention entrent bien entendu en considération ceux qui ne présentent qu'une résorption entérale trop réduite par voie normale. On utilise avantageusement des glucosides cardiaques difficilement résorbables comme par exemple la gstrophantine ou la proscillaridine A, des hormones gestagènes faiblement résorbables telles que la progestérone ou la médrogestone, ou également
des agents difficilement résorbables à action veineuse ou à action stabilisante vasculaire tels nue : benzarone.
On obtient les préparations selon l'invention par dissolution
du médicament dans les esters partiels. En fonction de la solubilité et/ou de la vitesse de dissolution des substances actives dans les glycérides partiels ou du point de fusion des glycérides partiels, la dissolution peut s'effectuer également en chauffant. Pour autant que lors du refroidissement, les préparations réalisées en chauffant provoquent à nouveau une recristallisation de la substance active ou une solidification du glycéride partiel, il se forme des suspensions microcristallines ou des solutions solides,
qui du point de vue du comportement à la résorption ont l'effet de solutions vraies.
La mise en évidence de la résorption entérique élevée des préparations selon l'invention a été réalisée à l'aide d'études de toxicité, de mesure du taux sanguin ou d'une détermination de l'élimination rénale.
Pour les études de toxicité, des cobayes femelles de 250 à 500 g de poids corporel ont reçu une posologie orale par une sonde oesophagienne de g-strophanthine, de proscillaridine A et de médrogestone en dissolution dans différents glycérides partiels d'acides gras à longue chaîne et, en
1 <EMI ID=3.1>
comparaison, en suspension dans la méthylcellulose. Les doses létales déterminées sont reprises.dans les tableaux qui suivent pages 7 et 8 et indiquent une résorption accrue des substances actives dissoutes dans les glycérides partiels.
: Pour les mesures du taux sanguin, la benzarone a été dissoute
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dans l'eau, appliquée par voie orale à l'aide d'une sonde oescphagienne aux rats. Ensuite, toutes les 2 heures jusqu'à la 10ème heure y compris, chaque fois 8 animaux et après 15 heures chaque foin 4 autres animaux
ont été sacrifiés et le sang a été récupéré par coupe cardiaque. La benzarone a été déterminée par spectrophotométrie dans le sérum et représentée graphiquement-. La comparaison des surfaces sous la courbe donne un accroissement de la concentration du sérum de 257 % pour la benzarone dissoute dans la rilanite GMO par rapport à la benzarone dissoute dans l'eau.
Pour déterminer l'élimination rénale, de la progestérone marquée au carbone 14 a été dissoute dans différents glycérides partiels d'acides gras à longue chaîne et, comparée à des suspensions dans le tylose en appliquant une posologie orale pour des cobayes femelles d'un poids moyen de 300 g à une dose de 20 mg/kg à l'aide d'une sonde oesophagienne, l'urine des animaux a été rassemblée par fractions de 24 heures et l'activité a été déterminée dans des parties aliquotes de l'urine. La séparation cumulée en % des doses appliquées eat reprise dans le tableau II page 8
ot, dans le cas de la progestérone dissoute dans le pécéol avec des valeurs
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mise en suspension dans le tylose..
De plus, la benzarone a été dissoute dans la rilanite GMO et étudiée en comparaison à ce composé en suspension dans l'eau en l'appliquant à des rats à une dose de 1000 mg/kg par sonde oesophagienne en vue d'une posologie orale; l'urine des animaux a été recueillie en 15 heures en fractions de 2 heures et la quantité de benzarone éliminée par voie
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sont reprises graphiquement et les surfaces en-dessous des courbes ont été comparées. Ceci indique pour la benzarone dissoute dans la rilanite
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<EMI ID=8.1>
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d'exécution qui suivent. Ceux-ci ne présentent bien entendu aucun caractère <EMI ID=10.1>
limitatif. Sauf indication contraire, les "parties" expriment des parties en poids.
EXEMPLE 1
Capsules de gélatine
Un mélange introduit dans des capsules de gélatine présente la composition suivante :
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Prescription préparatoire : la progestérone est dissoute dans un mélange de tégomuls SO (provenance : GOLDSCHMIDT) et rilanite GDO (provenance :
<EMI ID=12.1>
500 mg qui sont introduits dans des capsules de gélatine, de manière que la capsule contienne 10 mg de progestérone.
EXEMPLE 2
<EMI ID=13.1>
Prescription préparatoire : la progestérone est dissoute dans un mélange
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
500 mg qui sont introduits dans des capsules de gélatine, de manière que la capsule contienne 10 mg de progestérone.
EXEMPLE 3
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
on prélève chaque fois 1000 mg qui sont introduits dans des capsules de
<EMI ID=19.1>
EXEMPLE 4
Capsules de gélatine .
<EMI ID=20.1>
Prescription préparatoire : la g-strophanthine est dissoute à 40[deg.]C en agitant dans le witafrol 7470 (provenance : DYNAMIT-NOBEL). De cette solution on prélève chaque fois 200 mg qui sont introduits dans des capsules de gélatine, de manière que la capsule contienne 0,25 mg de g-strophanthine.
EXEMPLE 5
<EMI ID=21.1>
Prescription.préparatoire : La proscillaridine A est dissoute à 40[deg.]C en agitant dans le witafrol 7470 (provenance : DYNAMIT-NOBEL). De cette solution on prélève chaque fois 100 mg qui sont introduits dans des capsules de gélatine, de manière que la capsule contienne 0,1 mg de proscillaridine A.
EXEMPLE 6
<EMI ID=22.1>
Prescription préparatoire : dans une masse fondue de 701 molle et de tégin 0, on dissout à 50[deg.]C la benzarone. 2000 mg de cette solution sont, après refroidissement, introduite dans des suppositoires de manière que chaque suppositoire contienne 100 mg de bonzarone.
EXEMPLE 7
<EMI ID=23.1>
Prescription préparatoire : la médrogestone est dissoute en agitant dans
<EMI ID=24.1>
1 ment de la préparation., on introduit chaque fois 500 mg dans une capsule
<EMI ID=25.1>
EXEMPLE 8
Capsules de gélatine
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Prescription préparatoire : la médrogestone est dissoute en agitant dans du pécéol (provenance : GATTEFOSSE) fondue à 55[deg.]C. Après refroidissement de la préparation, on introduit chaque fois 500 mg dans une capsule de gélatine de manière que chaque capsule contienne 25 mg de médrogestone.
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<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
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REVENDICATIONS
<EMI ID=31.1>
ments peu résorbables de nature, caractérisées en ce qu'elles se trouvent sous forme d'une solution ou d'une suspension microcristalline de médicaments dans des glycérides partiels d'acides gras à longue chaîne.
HIGHLY RESORBABLE PREPARATIONS BY ENTERAL ROUTE OF PEARURBABLE MEDICINES OF NATURE AND PROCESS FOR THE PREPARATION OF THE SAME.
The present invention relates to preparations exhibiting high enteral resorbability characteristics from essentially poorly absorbable drugs and to a process for their preparation.
It is known that some drugs are not at all or are only slightly absorbable in the intestinal tract. This can result for many drugs of insufficient solubility but it is also observed that compounds soluble in water are not sufficiently absorbable enterally.
For such insufficiently resorbable materials, it is in many cases possible, by technological treatments of the material such as micronization, the formation of adsorbates, the addition of third-solvents, to achieve improved resorption. However, the doses to be applied are almost always markedly greater than the quantity of products which would be necessary to obtain a therapeutic effect if the compound were completely available biologically.
There is of course a definite need to have materials which are difficult to absorb, not only in injectable form but also in form which can be applied orally or rectally with high enteral resorption coefficients. The present invention therefore aims to provide highly absorbable preparations enterally from essentially poorly absorbable drugs.
According to the invention, these preparations are characterized by a microcrystalline solution or suspension of the drug in partial glycerides of long-chain fatty acids.
Partial glycerides of long-chain fatty acids exhibit remarkable solubilization properties for both hydrophilic and lipophilic substances and are therefore particularly suitable as vehicles for drugs which are difficult to absorb. Among the partial glycerides of long-chain fatty acids, monoglycerides and / or diglycerides of saturated and / or unsaturated fatty acids with long-chain fatty acids are particularly suitable.
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According to the invention, the monoglycerides and / or the diglycerides of palmitic acid, stearic acid, oleic acid or mixtures of these partial esters are particularly advantageous.
Depending on the type of application, whether oral or rectal, it is advantageous to present the preparations in a suitable form <EMI ID = 2.1>
for the intended application. Such forms such as for example tablets, gelatin capsules or suppositories can be obtained particularly easily due to the fact that among the partial glycerides to be used according to the invention, some are liquid at ordinary temperature while others are solid. By proper mixing of the partial glycerides, virtually any consistency or optimum melting point can be set for rectal application.
In some cases, the usual adjuvants or additional substances which modify the viscosity or which confer an adequate consistency can be used. In the case where it is advantageous, for oral application forms, to allow resorption only from the duodenum, it may be advantageous to provide a covering resistant to gastric juices.
As medicaments intended for the preparations according to the invention naturally come into consideration those which exhibit only too reduced enteral absorption by the normal route. Cardiac glucosides which are difficult to absorb are advantageously used, such as, for example, gstrophantine or proscillaridin A, poorly absorbable gestagenic hormones such as progesterone or medrogestone, or also
agents which are difficult to absorb with venous action or with vascular stabilizing action, such as: benzarone.
The preparations according to the invention are obtained by dissolving
of the drug in the partial esters. Depending on the solubility and / or the rate of dissolution of the active substances in the partial glycerides or the melting point of the partial glycerides, the dissolution can also take place by heating. Provided that on cooling, the preparations made by heating again cause recrystallization of the active substance or solidification of the partial glyceride, microcrystalline suspensions or solid solutions are formed,
which from the point of view of behavior at absorption have the effect of true solutions.
The demonstration of the high enteric absorption of the preparations according to the invention was carried out by means of toxicity studies, measurement of the blood level or a determination of renal elimination.
For toxicity studies, female guinea pigs of 250-500 g body weight were dosed orally through an esophageal probe of g-strophanthin, proscillaridin A and medrogestone dissolved in different partial glycerides of long chain fatty acids and in
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comparison, suspended in methylcellulose. The determined lethal doses are given in the tables which follow on pages 7 and 8 and indicate an increased absorption of the active substances dissolved in the partial glycerides.
: For blood level measurements, benzarone was dissolved
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in water, applied orally using an oescphagian probe to rats. Then every 2 hours up to the 10th hour including, each time 8 animals and after 15 hours each hay 4 other animals
were sacrificed and the blood was collected by cardiac cutting. Benzarone was determined spectrophotometrically in serum and plotted. Comparison of the areas under the curve gives an increase in the serum concentration of 257% for benzarone dissolved in GMO rilanite compared to benzarone dissolved in water.
To determine renal elimination, 14-carbon-labeled progesterone was dissolved in different partial glycerides of long-chain fatty acids and, compared to suspensions in tylose by applying an oral dosage to female guinea pigs weighing average of 300 g at a dose of 20 mg / kg using an esophageal probe, the urine of the animals was pooled in 24 hour fractions and the activity was determined in aliquots of the urine . The cumulative separation in% of the applied doses is shown in table II on page 8
ot, in the case of progesterone dissolved in pecéol with values
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suspended in tylose.
In addition, benzarone was dissolved in GMO rilanite and studied in comparison to this water-suspended compound by applying it to rats at a dose of 1000 mg / kg by esophageal tube for oral dosing. ; the urine of the animals was collected over 15 hours in fractions of 2 hours and the quantity of benzarone eliminated by the
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are shown graphically and the surfaces below the curves have been compared. This indicates for the benzarone dissolved in rilanite
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
of execution that follow. Of course, these do not have any <EMI ID = 10.1> character.
limiting. Unless otherwise indicated, "parts" are parts by weight.
EXAMPLE 1
Gelatin capsules
A mixture introduced into gelatin capsules has the following composition:
<EMI ID = 11.1>
Preparatory prescription: progesterone is dissolved in a mixture of tegomuls SO (source: GOLDSCHMIDT) and rilanite GDO (source:
<EMI ID = 12.1>
500 mg which are introduced into gelatin capsules, so that the capsule contains 10 mg of progesterone.
EXAMPLE 2
<EMI ID = 13.1>
Preparatory prescription: progesterone is dissolved in a mixture
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
500 mg which are introduced into gelatin capsules, so that the capsule contains 10 mg of progesterone.
EXAMPLE 3
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
1000 mg are taken each time, which are introduced into capsules of
<EMI ID = 19.1>
EXAMPLE 4
Gelatin capsules.
<EMI ID = 20.1>
Preparatory prescription: g-strophanthine is dissolved at 40 [deg.] C by stirring in witafrol 7470 (source: DYNAMIT-NOBEL). 200 mg are taken each time from this solution, which are introduced into gelatin capsules, so that the capsule contains 0.25 mg of g-strophanthin.
EXAMPLE 5
<EMI ID = 21.1>
Prescription.preparatory: Proscillaridin A is dissolved at 40 [deg.] C by stirring in witafrol 7470 (source: DYNAMIT-NOBEL). 100 mg are taken from this solution each time, which are introduced into gelatin capsules, so that the capsule contains 0.1 mg of proscillaridin A.
EXAMPLE 6
<EMI ID = 22.1>
Preparatory prescription: in a molten mass of 701 molle and tégin 0, the benzarone is dissolved at 50 [deg.] C. 2000 mg of this solution are, after cooling, introduced into suppositories so that each suppository contains 100 mg of bonzarone.
EXAMPLE 7
<EMI ID = 23.1>
Preparatory prescription: the medrogestone is dissolved by shaking in
<EMI ID = 24.1>
1 ment of the preparation, is introduced each time 500 mg in a capsule
<EMI ID = 25.1>
EXAMPLE 8
Gelatin capsules
<EMI ID = 26.1>
Preparatory prescription: the medrogestone is dissolved by stirring in pécéol (provenance: GATTEFOSSE) melted at 55 [deg.] C. After cooling the preparation, 500 mg is introduced each time into a gelatin capsule so that each capsule contains 25 mg of medrogestone.
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
CLAIMS
<EMI ID = 31.1>
Not very absorbable in nature, characterized in that they are in the form of a solution or a microcrystalline suspension of drugs in partial glycerides of long-chain fatty acids.