<EMI ID=1.1>
procédé de préparation et leur application en thérapeutique" <EMI ID=2.1>
phényle dont l'un au moins est substitué. Ces composés ont une activité antiarthritique et sont particulièrement intéressants pour le traitement des polyarthrites rhumatoides.
Les composés suivant l'invention répondent à la formule:
<EMI ID=3.1>
dans laquelle:
<EMI ID=4.1>
tent chacun un -radical phényle éventuellement substitué par un groupe
<EMI ID=5.1>
-N-alcoyl(inf.)amino, 4�alcoxy(inf.)-3-halo ou 4-alcoxy(inf.)-3-al- <EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
sentant un radical 3,4-di-alcoxy(inf.)phényle, et
n = 0, 1 ou 2,
ou leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
Des composés particuliers suivant l'invention répondent à la for-
<EMI ID=8.1>
phényle dans lesquels les groupes alcoxy inférieur sont chacun en position para.
Un composé avantageux suivant l'invention est le composé de for-
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
thiazole'.
Comme autres composés avantageux suivant 1 'invention on citera
<EMI ID=11.1>
deux un radical p-éthoxyphényle, p-fluorophényle ou p-méthylthiophênyle. En outre, les composés de formule (I) dans lesquels n = 0 ou 1
<EMI ID=12.1>
groupes phényle substitués avantageux précités.
Les composés suivant l'invention peuvent être préparés par le ..
procédé suivant
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
acétonitrile ou le diméthylformamide, ou un alcanol inférieur ou un de leurs mélanges; il est préférable d'effectuer la réaction dans
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
triéthylamine.
On peut préparer également les composés suivant l'invention par <EMI ID=18.1> logënure d'éthylène dans le diméthylformamide ou autre sol- vant polaire, de préférence à la température du reflux et en présence d'une base faiblement nucléophile comme le carbonate de potassium, ou à peu près à la température ambiante en présence d'hydrure de potassium. On prépare les 4,5-diphényl-2-mercaptoimidazoles requis par
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
hexanol, comme décrit par P.M. Kochergin, Zhur. Obshchei Khim.,
31:1093 (1961), Chem. Abstr., 55:23503f. Les .composés suivant l'in-
<EMI ID=21.1>
substituant alcoyl(inf.)thio, alcoyl(inf.)sulfinyle, N-alcanoyl(inf.)amino, 3,4-méthylènedioxy, 4-alcoxy(inf.)-3-halo ou 4-alcoxy(inf.)-3alcoyle inférieur sont préparés par ce mode opératoire.
Les suif oxydes, c'est-à-dire les composés de formule (I) dans lesquels n-= 1, sont préparés par oxydation des 5,6-diphényl-2,3-
<EMI ID=22.1>
dium, dans une solution hydro-méthanolique de chlorure de méthylène, suivant le mode opératoire décrit par N.J. Leonard et C.R. Johnson,
<EMI ID=23.1>
drogène et d'un peracide organique comme l'acide méta-chlorbperbenzoiqué.
<EMI ID=24.1>
quels n = 2, sont obtenues par oxydation des 5,6-diphényl-2,3-dihydro- <EMI ID=25.1>
certains des composés suivant l'invention sont illustrés dans les exemples. Par exemple, on peut préparer les composés hydroxyphénylés
<EMI ID=26.1>
Certains des composés de formule (1) sont, de façon appropriée, préparés à partir d'autres composés de formule (I). Les composés
<EMI ID=27.1>
tion ou'alcoylation des composés hydroxyphényle correspondants. Les composés aminophényle sont préparés par hydrolyse des composés
<EMI ID=28.1>
ques ou minéraux forts 'ou modérément forts, par des modes opératoires connus dans la technique. Par exemple, on fait réagir la base avec un
<EMI ID=29.1> <EMI ID=30.1> <EMI ID=31.1>
(John Wiley & Sons, Inc., New York, 1948).
Les composés suivant l'invention sont intéressants notamment dans le traitement de l'arthrite. Cette activité est mise en évidence par les essais suivants.
L'inhibition de la polyarthrite à l'adjuvant chez le rat, telle que mesurée par la réduction de l'oedème de la patte du rat, est produite par les composés suivant l'invention à des doses journalières d'environ 12,5 à 100 mg/kg par voie orale. Dans cet essai, l'arthrite à l'adjuvant est produite chez le rat par une injection intradermique unique de 0,75 mg de Mvcobacterium butyricum en suspension dans de l' huile de paraffine blanche dans la patte postérieure gauche. La patte injectée présente une inflammation (accroissement de vclume) et atteint une dimension maximale en trois à cinq jours (lésion primaire). Les animaux présentent une réduction de prise de poids au cours de la. période initiale.
L'arthrite à l'adjuvant (lésion secondaire) se produit au bout de 10 jours environ et est caractérisée par l'inflamma.. tion de la patte postérieure droite non injectée, une perte de poids et un accroissement supplémentaire du volume de la patte postérieure gauche injectée.- Les composés d'essai sont administrés tous les jours, en commençant le jour de l'injection de l'adjuvant et pendant les 17 jours suivants hormis les 4, 5, 11 et 12èmes jours. 1,'activité antiarthritique est mise en évidence par le pouvoir de protéger les ani-
<EMI ID=32.1>
thrite à l'adjuvant.
Dans l'essai de l'oedème de la patte du rat provoqué par la car-
<EMI ID=33.1>
- En outre/les composés qui présentent une activité immunorégu- <EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
cet, janvier 11, 1975, page 111. On a découvert que les composés suivant 1* invention" et en particulier un composé préféré suivant l'in-
<EMI ID=36.1> <EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
inhibent la réaction à l'oxazolone, ce composé préféré, à des doses d'environ 12,5 à 100 mg/kg par voie orale, non seulement n'inhibe pas mais accroît la réponse provoquée par l'oxazolone.
Du fait du profil pharmacologique de ce composé préféré, c'est-
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
tivité des agents anti-inflammatoires non-stéroidiens (acide acétyl salicylique), des médicaments produisant des rémissions {thiomalate
<EMI ID=43.1>
immunorégulateurs sont, en puissance, utiles dans d'autres maladies dans lesquelles l'immunité à médiation cellulaire est compromise. Comme exemples'de ces maladies, on citera le lupus érythémateux disséminé et la thyroldite auto immune (Stiller et al cités ci-dessus).
De même, des maladies comme la dermatite atopique l'ulcération aphteuse récurrente, les infections récurrentes des voies respiratoires supérieures et la grippe, le cancer du poumon et du sein,
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
blit les réponses immunes à médiation cellulaire.
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
composés.de formule ,(;0 dans lesquels R, et R2 représentent-tous deux
<EMI ID=49.1>
le), p-butoxyphényle, p-tolyle, p-trifluorométhylphényle ou p-acéta-
<EMI ID=50.1>
activité itnmunorégulatrice, c'est-à-dire qu'ils accroissent la répon.se à l'oxazolone. D'autres composés suivant l'invention, par exemple <EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
activité dans l'essai d'inhibition de la polyarthrite à l'adjuvant chez le rat. En outre, d'autres composés comme le composé préféré, le <EMI ID=53.1>
activité dans'ces deux protocoles d'essai ainsi que dans l'essai de
<EMI ID=54.1> dical p-éthoxyphényle, p-fluorophényle ou p-méthylthiophényle présentent une activité à la fois dans les essais de polyarthrite à l'adjuvant et les essais à l'oxazolone. Bien que tous ces composés soient utiles dans le traitement de l'arthrite, les composés actifs dans les
<EMI ID=55.1>
arthrite.
Les composés suivant l'invention sont administrés sous formes
de doses classiques préparées en mélangeant un composé de formule (1), en une quantité suffisante pour obtenir une activité antiarthritique, avec des véhicules pharmaceutiquemant acceptables classiques, suivant les modes opératoires classiques. Ces modes opératoires peuvent consister à mélanger, transformer en granulés et comprimer ou dissoudra les ingrédients, suivant la préparation souhaitée. Les compositions pharmaceutiques résultantes entrent également dans le cadre de la présente invention.
Le véhicule pharmaceutiquement acceptable utilisé peut être, par exemple, liquide ou solide. Comme exemples de véhicules solides on ci-
<EMI ID=56.1>
agar-agar, la pectine, l'acacia, le stéarate de magnésium, -l'acide stéarique, etc. Comme exemples de véhicules liquides on citera ici
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
On peut utiliser une grande variété de formes pharmaceutiques. C'est ainsi que, si on utilise un véhicule solide, la préparation peut être transformée en comprimés, introduite dans une capsule de gélatine dure sous forme de poudre ou de granulés, ou être présentée sous forme de pilules ou-de pastilles. La quantité.de véhicule solide est très variable, mais est de préférence d'environ 25 mg à 1 g. Si on utilise un véhicule liquide, la préparation peut être présentée sous forme de sirop, d'émulsion, de capsule de gélatine molle, de liquide injectable stérile (par exemple en ampoule) ou de suspension liquide non aqueuse.
Pour obtenir une forme de- dosage hydrosoluble stable, on dissout
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
aqueuse-d'un acide organique ou minéral, par exemple une solution 0,3 M d'acide succinique ou, de préférence, d'acide citrique. Outre
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
De préférence, chaque dose unitaire contient d'environ 25 à 200 mg d'ingrédient actif.
<EMI ID=64.1>
administre le composé de formule (I) en une quantité suffisante pour produire-cette activité. L'administration peut être effectuée par voie. orale ou parentérale. La posologie journalière est de préférence d' environ 75 à 600 mg.
Il est bien entendu que pour déterminer la quantité d'ingrédient actif à administrer il faut tenir compte de l'activité du composé envisagé ainsi que la taille de l'animal servant d'hôte.
Par "alcoyle inférieur" et "alcoxy inférieur" on veut ici désigner des groupes contenant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone.
Les exemples non limitatifs suivants.sont donnés à titre d'illustration de l'invention.
<EMI ID=65.1> <EMI ID=66.1> de benzène (préalablement séché en distillant 400 ml sur un volume de 1400 ml). On ajoute 113 g de brome en 15 minutes. Puis .on traite le mélange réactionnel.sous azote pendant 15 minutes, et on évapore sous vide. On recristallise le résidu dans 100 ml de chlorure de mé-
<EMI ID=67.1> <EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
que à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche.sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore sous vide. On
<EMI ID=70.1> <EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1> 2-amino-4,5-dihydrothiazole sous forme de fine poudre et 179,5 g (1,3 mole) de carbonate de potassium pulvérisé dans 1,0 litre d'acétonitrile séché sur tamis, sous azote. On évapore le solvant sous vide et
on traite le résidu par le chlorure de méthylène et une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5%. On sépare la phase organique, on lave une fois à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10%, trois fois à l'eau, on sèche sur carbonate dé potassium, on filtre et on évapore sous vide. On traite au charbon une solution du résidu dissous dans le chlorure de méthylène, on filtre et on ajoute de l'hexane. On filtre le précipité qu'on recristallise dans le chlo-
<EMI ID=73.1>
On peut également préparer ce produit par le mode opératoire suivant..
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
flux, en agitant et en éliminant constamment l'eau par azéotropie. On obtient une solution orangée limpide qu'on chauffe au reflux pendant 2,5 heures puis laissé refroidir à 25[deg.]C. On filtre la suspension et on lave les cristaux à l'éther. La liqueur-mère dépose une seconde récolte qu'on réunit à la première, on chauffe dans l'éthanol, on refroidit et on filtre, obtenant.ainsi le 4,5-bis(p-anisyl)-2-mercapto
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
môle) de carbonate de potassium dans 50 ml de diméthylformamide séché sur tamis. Âpres refroidissement, on ajoute 550 ml d'eau et on amène
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
chlorure de méthylène. On lave la phase organique huit fois à l'eau, on sèche sur carbonate de potassium, on filtre, on décolore deux fois <EMI ID=80.1>
EXEMPLE 2
On ajoute goutte à goutte 30 g de brome à 40 g de p,p'-diméthyl-
<EMI ID=81.1>
avoir agité pendant 20 minutes, on élimine le solvant sous vide et on dissout la substance solide résultante dans un mélange hexane-benzène, on traite au charbon activé, on filtre et on refroidit, obtenant ain-
<EMI ID=82.1>
ture ambiante pendant 24 heures. On sépare le précipité résultant par <EMI ID=83.1>
éthanol,-obtenant ainsi le bromhydrate de 5,6-bis(p-tolyl)-2,3-dihy-
<EMI ID=84.1>
EXEMPLES
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
et 3,1 g-(0,03 mole) de 2-amino-4,5-dihydrothiazole dans l'acétonitrile. On.refroidit le mélange et on sépare le précipité par filtration. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient le bromhy-
<EMI ID=87.1>
EXEMPLE 4
On chauffe au reflux sous azote, pendant une heure, un mélange
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
mole) de chlorure d'aluminium. On chauffe le mélange au reflux pendant 75 minutes, on laisse refroidir à la température ambiante et on verse lentement sur une solution aqueuse- d'acide chlorhydrique:'On <EMI ID=91.1>
à l'aide d'une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium, deux fois à l'eau, on sèche sur carbonate de potassium et on évapore sous
<EMI ID=92.1>
de benzène on ajoute goutte à goutte 23,56 g (0,147 mole) de brome. On agite la solution pendant une heure et on évapore sous vide. On recristallise le produit dans un mélange benzène-hexane, ce. qui four-
<EMI ID=93.1>
désoxybenzolne, 10,36 g (0,101 mole) de 2-amino-4,5-dihydrothiazole et 21,02-g (0,152.mole) de carbonate de potassium, pendant 3 jours, dans 150 ml d'acétonitrile sous azote à la température ambiante. Par filtration de ce mélange on obtient une substance solide qu'on lave
à l'eau et sèche à l'air. On agite 37% de cette substance solide dans
100 ml de méthanol sous une atmosphère inerte et on ajoute goutte à . goutte 8,9 g d'une solution à 45,1% de chlorure d'hydrogène méthanolique. On chauffe la solution au reflux pendant 30 minutes, puis on évapore sous vide. On dissout le produit solide résiduel dans le méthanol chaud, on traite au charbon, on filtre, on traite à l'eau, on amène à pH 11 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, on réfrigère et on filtre, obtenant ainsi le 5,6-bis(p-bromophényl)-2,3-
<EMI ID=94.1>
EXEMPLE 5 .
En opérant comme à l'exemple 1, et en utilisant les composés
<EMI ID=95.1>
EXEMPLE 6
- On réduit les benzolnes substituées suivantes: la p,p'-diiso- <EMI ID=96.1> <EMI ID=97.1>
EXEMPLE 7
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
carbonate de sodium dans 150 ml d'acétonitrile. On sépare le précipité par filtration et on extrait par le chlorure de méthylène. Puis on lave l'extrait à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on élimine le solvant sous pression réduite, obtenant ainsi le
<EMI ID=101.1>
En opérant de là même façon et en utilisant comme substances de <EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
nol absolu on ajoute une solution contenant une quantité équimolaire d'acide sulfurique dissous dans l'éthanol absolu. On débarrassa le
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
thiazole dans l'éthanol absolu on ajoute une solution contenant une
<EMI ID=106.1>
En opérant de la même façon et en utilisant l'acide méthanesul-
<EMI ID=107.1>
nate.
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
les divers modes de préparation des composés suivant l'invention.
<EMI ID=112.1>
mélange êthanol-eau 1/1 avec du cyanure de potassium (0,7 mole) jusqu'à ce qu'il n'y ait plus évidence de réaction, par exemple par chro-
<EMI ID=113.1> <EMI ID=114.1>
substance de départ. On élimine l'étain granulaire par filtration, et
<EMI ID=115.1>
eau à 400 ml et extrait au chloroforme. On lave l'extrait organique
<EMI ID=116.1>
3), à l'eau (45 ml x 3) et à la saumure; on sèche sur sulfate de
<EMI ID=117.1>
dans 80 ml de tétrachlorure de carbone et on ajoute lentement une quantité équivalente de brome (1,0 ml) dans 30 ml de tétrachlorure de carbone. Lorsque la réaction semble s'effectuer lentement, on l'accé-
<EMI ID=118.1>
addition du. brome est terminée, on agite la solution pondant encore
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
p.f. 214-215[deg.]C).
EXEMPLE 13
<EMI ID=121.1>
213[deg.]C)..
<EMI ID=122.1> <EMI ID=123.1> <EMI ID=124.1>
et on chauffe au reflux dans 40 ml de diméthylforrnamide pendant 2,5 heures. On verso le mélange rcactionnel chaud sur de l'eau glacée.
<EMI ID=125.1>
dans 50 ml de diméthylformamide et on ajouta 0,010 mole de bromure de 2-chloroéthyle. On chauffe la solution au reflux pendant 1,5 heure, on laisse refroidir, on ajoute 0,010 mole de carbonate de potassium:
anhydre et on chauffe le mélange résultant au reflux pendant 2.*heures.
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
de dégagement de chlorure d'hydrogène. On élimine l'excès de chlorure
<EMI ID=129.1>
<EMI ID=130.1>
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
on sépare la couche organique qu'on lave à l'eau et évapore jusqu'à
<EMI ID=134.1>
chlorure de carbone 'et on ajoute lentement une quantité équivalente
<EMI ID=135.1>
réaction parait s'effectuer lentement, on l'accélère par irradiation à l'aide d'une lampa solaire. Lorsque l'addition du brome est termi-
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1> <EMI ID=138.1>
40 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium 5N. On traite la solution par 10 ml de sulfate de diméthyle, goutte à goutte. On surveille le pH de la solution et on le maintient au-dessus de 9 par addition de carbonate de sodium, suivant les besoins. On filtre le précipité qu'on recristallise dans le méthanol, obtenant ainsi la
<EMI ID=139.1>
EXEMPLE 17
On ajoute goutte à goutte une solution.de 50,0 g (0,199 mole) de. tribromure de bore dans-200 ml de chlorure de méthylène séché sur tamis à un mélange de 39,92 g (0,118 mole) de 5,6-bis(p-anisyl)-2,3-
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
eau et on verse le mélange réactionnel sur 500 ml d'eau. On filtre le produit brut qu'on recristallise dans un mélange méthanol--éther,
<EMI ID=143.1>
laps de temps de 25. à 30 minutes et on le chromatographie sur silice en éluant à; l'éther, obtenant ainsi le 5,6-bis(p-acétoxyphényl)-2,3-
<EMI ID=144.1>
qu'on purifie par recristallisation dans-lé méthanol.
<EMI ID=145.1>
résultante avec du 2-amino-4,5-dihydrothiazole et du carbonate de potassium dans l'acétonitrile, comme décrit à l'exemple 1, obtenant
<EMI ID=146.1>
(sulfate; p.f. 149-151[deg.]C).
EXEMPLE 20 '
On ajoute une solution de 10,0 g (0,03 mole) de 5,6-bis(p-ani-
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
On agite ensuite le mélange pendant plusieurs jours à température ambiante. On traite le mélange par un égal volume d'eau et on extrait plusieurs fois au-chlorure de méthylène. On concentre l'extrait et on
<EMI ID=150.1>
aide d'un mélange chloroforme-acétate d'éthyle 1/1 (en volume). On extrait le produit de l'alumine à l'aide de méthanol et on concentre la solution méthanolique sous vide. On dissout le résidu dans le chlorure de méthylène, on sèche sur sulfaté de sodium, oh filtre et on. évapore le filtrat, obtenant ainsi le 5,6-bis(p-anisyl)-2,3-dihydro-
<EMI ID=151.1>
EXEMPLE 21
A une solution de 8,0 g (0,0238 mole) de 5,6-bis(p-anisyl)-2,3dihydroimidazo/2,l-b7thiazole dans 80 ml de chlorure de méthylène et
80 ml d'éthanol on ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de 18,4 g (0,091 mole) d'acide m-chloroperbenzoïque à 85%, dans 160 ml d'éthanol. On agite le mélange à 47[deg.]C pendant 2 heures, puis on filtré.- On obtient une substance solide qu'on lave à l'éthanol et purifie par chromatographie sur colonne sèche d'alumine en éluant au
<EMI ID=152.1>
1,1-dioxyde, p.f. 231-232[deg.]C.
<EMI ID=153.1>
<EMI ID=154.1>
au reflux, en éliminant continuellement l'eau par azéotropie, pendant 3,5 heures, sous azote. Après avoir laissé refroidir à température ambiante pendant une nuit, on filtre le précipité qu'on lave à l'.éther de pétrole, met en suspension dans du méthanol froid, filtre à nouveau, lavé au méthanol et à l'éther de pétrole et sèche à l'air, <EMI ID=155.1>
On chauffe un mélange de 10,0 g (0,027 mole) de 4,5-bis(p-acétamidophényl)-2-mercaptoimidazole et 4,9 g (0,034 mole) de bromure de
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
(0,027 mole) de carbonate de potassium et on chauffe la suspension au reflux pendant 2 heures, puis on laisse revenir à la température am-
<EMI ID=158.1>
formée et on la cristallise dans 50 ml de méthanol chaud. On lave les cristaux au'méthanol froid et à l'éther/ et on sèche à l'air, obte-
<EMI ID=159.1>
thiazole, p.f. 285-290[deg.]C. -
EXEMPLE 23
On chauffe au reflux sous azote, pendant 1,75 heure, une suspen-sion de 25 g (0,064 mole) dé 5,6-bis(p-acétamidophényl)-2,3-dihydro-
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
filtre. On lave le précipité à l'aide d'une petite quantité d'acétonitrile et on recristallise dans l'acétonitrile, avec du charbon,
<EMI ID=163.1>
thiazole, p.f. 205-206,5[deg.]C.
EXEMPLE 24
On chauffé au reflux à 195-210[deg.]C, sous azote, pendant 75 minutes, un mélange agité de 3,2 g (0,0104 mole) de 5,6-bis(p-aminophényl)-
<EMI ID=164.1>
vaiique et 3,18 g (0,031 mole) d'acide pivalique. Après refroidissement à température ambiante, on dissout le mélange dans du chloroforme chaud. On lave la solution à l'aide d'une solution aqueuse de car-
<EMI ID=165.1>
anhydre, on filtre et on évapore sous vide. On recristallise le résidu dans un mélange éthanol-éther puis dans le chloroforme, obtenant-
<EMI ID=166.1>
EXEMPLE 25 '
On porte à 60-75[deg.]C pendant une heure, en agitant, sous azote, un mélange de 10,0 g (0,0256 mole) de bromhydrate de 5,6-bis(p-hydro-
<EMI ID=167.1>
<EMI ID=168.1> <EMI ID=169.1>
à pH Il à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10% et on extrait trois fois au chlorure de méthylène. On lave la solution organique à l'eau, on sèche sur carbonate de potassium, on évapore et on triture le résidu avec de l'éther de pétrole, obtenant ainsi une substance solide cristalline. On chromatographie cette substance solide sur de l'alumine en éluant à l'aide d'un mélange
<EMI ID=170.1>
la fraction principale sous vide. On recristallise le résidu dans le chlorure de méthylène et l'hexane, obtenant ainsi le 5,6-bis(p-allyl-
<EMI ID=171.1>
EXEMPLE 26
On traite, goutte à goutte, une solution agitée de 52,6 g (0,312 mole) de chlorure de trifluorométhanesulfonyle (fraîchement distillé) dans 65 ml de chlorure de méthylène (distillé de l'hydrure de calcium) à -58[deg.]C, par un mélange de 32,6 g (0,322 mole) de triéthylaminé (séchée sur hydroxyde de potassium) et 32,2 g (0,322 mole) de trifluoroéthanol (fraîchement distillé), sous azote, et on laisse revenir à la température ambiante pendant une nuit.. On lave la solution de chlorure de méthylène une fois à l'aide d'une solution d'acide
<EMI ID=172.1>
nésium et on distille. On recueille le trifluorométhanesulfonate de
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
sion à dans l'huile; 0,128 mole) dans 150 ml de tétrahydrofuranne
(distillé de l'hydrure de lithium et d'aluminium) à 0[deg.]C, sous <EMI ID=175.1> tard, on ajoute goutte à goutte 17,82 g (0,0768 mole) de trifluorométhanesulfonate de 2,2,2-trifluoroéthyle, tout en maintenant la'tem-
<EMI ID=176.1>
pérature ambiante, on ajoute la suspension, peu à peu, à 500 ml d'eau glacée, sous azote, et on extrait trois fois au chlorure de méthylène.
<EMI ID=177.1> sium et on concentre sous vide. On recristallise le résidu dans un mé-
<EMI ID=178.1>
163-164[deg.]C.. - <EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
matières volatiles sous pression réduite et on dissout le résidu dans
50 ml d'acétone. On ajoute la solution acétonique, goutte à goutte et en agitant, à une solution de 2,7 g (0,042 mole) d'azoture de sodium dans 20 ml d'eau, à 10-15[deg.]C. Au bout d'une heure, on extrait la solution froide au benzène, on lave l'extrait benzénique à l'eau et on séché sur- sulfate de magnésium. Oh filtre le mélange et on, chauffe la solution azide, au reflux, pendant 30 minutes. On élimine le benzène sous pression réduite et on traite l'isocyanate
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
et on recristallise dans l'éthanol, obtenant ainsi la p,p'-di(tri-
<EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
<EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1> <EMI ID=190.1>
<EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1>
25 ml de benzène dans 300 ml de chlorure de méthylène. Puis on chauffe le mélange au reflux pendant 1,5 heure, on refroidit et on verse
<EMI ID=193.1>
chlorhydrique concentré. On sépare la phase organique et on extrait la couche aqueuse au chloroforme. On réunit les couches organiques qu'on lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, et on élimine le solvant sous pression réduite, obtenant ainsi une huile. Après chromatographie (2x) sur alumine (acétate d'éthyle) suivie de traitement à l'éther on obtient la 3',4'-diméthoxydésoxybenzolne,
<EMI ID=194.1>
dans 50 ml de diméthylformamide à une solution de 7,8 g (0,07 mole) de chlorure de triméthylsilyle et 14,6 g (0,14 mole) de triéthylamino dans 25 ml de diméthylformamide. On chauffe le mélange au reflux pen-
<EMI ID=195.1>
<EMI ID=196.1>
<EMI ID=197.1>
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
<EMI ID=200.1>
<EMI ID=201.1>
mole) de brome dans 40 ml de tétrachlorure de carbone, et on élimine ensuite les matières volatiles sous pression réduite, obtenant ainsi
<EMI ID=202.1>
avoir agité pendant une nuit, on recueille la substance solide jaune
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
On élimine le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans le méthanol et on ajoute une solution aqueuse d'acide bromhydri-
<EMI ID=205.1>
<EMI ID=206.1>
p.f. 221-223[deg.]C.
' EXEMPLE 30
On chauffe au reflux pendant 3 heures une solution hexanolique
(300 ml) de 15 g (0,2 mole) de thiourée et 29,3 g (0,1 mole) de p,p'-
<EMI ID=207.1>
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
<EMI ID=211.1>
<EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
g (0,06 mole) de 1,2-dibromoéthane et 7,9 g (0,06 mole) de carbonate
<EMI ID=214.1>
sur un litre d'eau glacée, on recueille le précipité jaune et on le
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
thanol et traite par une solution aqueuse d'acide bromhydrique. Par
<EMI ID=217.1> <EMI ID=218.1> <EMI ID=219.1>
EXEMPLE 31 .
<EMI ID=220.1> <EMI ID=221.1>
le dissout dans du méthanol et on traite par une solution aqueuse d' acide bromhydrique. On élimine le solvant et on recristallise la rési--
<EMI ID=222.1>
200[deg.]C.
EXEMPLE 32
On traite un mélange agité de 18,6 g (0,047 mole) de 5,6-bis(p-
<EMI ID=223.1>
laisse chauffer. Au bout d'une heure à 25[deg.]C, on refroidit la solution
<EMI ID=224.1>
dant une heure. On laisse le mélange revenir à température ambiante on agite pendant deux heures, et on arrêts la réaction en ajoutant
<EMI ID=225.1>
<EMI ID=226.1>
<EMI ID=227.1>
<EMI ID=228.1>
EXEMPLE 33
On chauffa un mélange de 5,4 g (0,012 mole)' de 5,6-bis(p-N-éthyl-
<EMI ID=229.1>
sous azote et en agitant pendant 3:heures,.on refroidit et on alcali-
<EMI ID=230.1>
le mélange au chlorure de méthylène, on sèche la phase organique sur carbonate de potassium anhydre, on filtre et on évapore sous vide,
<EMI ID=231.1>
<EMI ID=232.1>
iodométhane. Au bout de 24 heures, on évapore le solvant sous vide et on traite le résidu par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodiun
<EMI ID=233.1>
phase organique sur carbonate de potassium anhydre, on filtre et on évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur alumine en éluant au chloroforme et au chlorure de méthylène (1/1) obtenant ainsi,
<EMI ID=234.1>
EXEMPLE 34
On ajoute goutte à goutte une solution chloroformique (400 ml)
<EMI ID=235.1>
une suspension de 30,4 g (0,1 mole) de p,p'-di(méthylthio)benzoîne
<EMI ID=236.1>
minée, on laissé le mélange venir à température ambiante et on filtre. On lave la solution à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de
<EMI ID=237.1>
<EMI ID=238.1>
On chauffe au reflux, pendant 3 heures, une solution hexanolique
<EMI ID=239.1>
<EMI ID=240.1>
de l'eau. On refroidit la solution et on sépare le précipité par fil-
<EMI ID=241.1>
recristallisation dans la quantité minimale de méthanol chaud, on
<EMI ID=242.1>
261-262[deg.]C.
On recouvre une suspension dans l'huile minérale (3 g)-de 0,64 g
<EMI ID=243.1> nuit,-puis on le porte à température ambiante et on le verse sur 6.00 ml d'eau glacée.. On extrait le mélange résultant-au chlorure de mé-
<EMI ID=244.1>
<EMI ID=245.1> '�W iy -y �wi W
<EMI ID=246.1>
EXEMPLE 35
<EMI ID=247.1>
On tamise les ingrédients ci-dessus, on les mélange et on les introduit dans une capsule de gélatine dure.
EXEMPLE 36
<EMI ID=248.1>
On mélange le saccharose, le sulfate de calcium dihydraté et le
<EMI ID=249.1>
<EMI ID=250.1>
lés humides au tamis, on sèche, on mélange avec l'amidon, le talc et l'acide stéarique, on passe au tamis,- et on comprime en un comprimé. EXEMPLE 37
<EMI ID=251.1>
-on passe les ingrédients ci-dessus au tamis, on les mélange et les introduit dans une capsule de gélatine dure.
On peut, de-façon similaire, présenter les autres composés de formule-(I) sous forme de compositions pharmaceutiques, en opérant comme décrit aux exemples 35 à 37.
On administre ces compositions pharmaceutiques par voie orale à un sujet nécessitant une activité antiarthritique, dans les limites de doses précitées.
<EMI ID=252.1>
<EMI ID=253.1>
<EMI ID=254.1>
1. Composé répondant à la formule:.
<EMI ID=255.1>
dans laquelle:
Rl et R2 , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un radical phényle éventuellement substitué par un groupe alcoxy inférieur, alcoyle inférieur, alcoyl(inf.)thio, alcoyl(inf.)
sulfinyle, chloro, fluoro, bromo, 2,2,2-trifluoroéthoxy, allyloxy,
hydroxy, alcanoyl(inf.)oxy, 3,4-méthylènedioxy, trifluorométhyle,
<EMI ID=256.1>
(inf.)-N-alcoyl(inf.)amino, 4-alcoxy(inf.)-3-halo ou 4-alcoxy(inf.)-
<EMI ID=257.1>
<EMI ID=258.1>
sentant un radical 3,4-di-alcoxy(inf.)phényle; et
<EMI ID=259.1>
ou ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
<EMI ID = 1.1>
preparation process and their application in therapy "<EMI ID = 2.1>
phenyl, at least one of which is substituted. These compounds have antiarthritic activity and are particularly useful for the treatment of rheumatoid arthritis.
The compounds according to the invention correspond to the formula:
<EMI ID = 3.1>
in which:
<EMI ID = 4.1>
each tent is a phenyl radical optionally substituted by a group
<EMI ID = 5.1>
-N-alkyl (inf.) Amino, 4 alkoxy (inf.) - 3-halo or 4-alkoxy (inf.) - 3-al- <EMI ID = 6.1>
<EMI ID = 7.1>
smelling a 3,4-di-alkoxy (inf.) phenyl radical, and
n = 0, 1 or 2,
or their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
Particular compounds according to the invention correspond to the form
<EMI ID = 8.1>
phenyl in which the lower alkoxy groups are each in the para position.
An advantageous compound according to the invention is the compound of for-
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
thiazole '.
As other advantageous compounds according to the invention, mention will be made of
<EMI ID = 11.1>
two a p-ethoxyphenyl, p-fluorophenyl or p-methylthiophenyl radical. In addition, the compounds of formula (I) in which n = 0 or 1
<EMI ID = 12.1>
the aforementioned preferred substituted phenyl groups.
The compounds according to the invention can be prepared by ..
following process
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
acetonitrile or dimethylformamide, or a lower alkanol or a mixture thereof; it is better to carry out the reaction in
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
triethylamine.
The compounds according to the invention can also be prepared by <EMI ID = 18.1> ethylene logenide in dimethylformamide or other polar solvent, preferably at reflux temperature and in the presence of a weakly nucleophilic base such as carbonate. of potassium, or at about room temperature in the presence of potassium hydride. The 4,5-diphenyl-2-mercaptoimidazoles required by
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
hexanol, as described by P.M. Kochergin, Zhur. Obshchei Khim.,
31: 1093 (1961), Chem. Abstr., 55: 23503f. The compounds according to the
<EMI ID = 21.1>
substituent alkyl (inf.) thio, alkyl (inf.) sulfinyl, N-alkanoyl (inf.) amino, 3,4-methylenedioxy, 4-alkoxy (inf.) - 3-halo or 4-alkoxy (inf.) - 3 lower alkyl are prepared by this procedure.
The tallow oxides, that is to say the compounds of formula (I) in which n- = 1, are prepared by oxidation of 5,6-diphenyl-2,3-
<EMI ID = 22.1>
dium, in a hydro-methanolic solution of methylene chloride, following the procedure described by N.J. Leonard and C.R. Johnson,
<EMI ID = 23.1>
drogen and an organic peracid such as meta-chlorbperbenzoic acid.
<EMI ID = 24.1>
which n = 2, are obtained by oxidation of 5,6-diphenyl-2,3-dihydro- <EMI ID = 25.1>
some of the compounds according to the invention are illustrated in the examples. For example, hydroxyphenyl compounds can be prepared
<EMI ID = 26.1>
Some of the compounds of formula (1) are suitably prepared from other compounds of formula (I). The compounds
<EMI ID = 27.1>
tion or'alkylation of the corresponding hydroxyphenyl compounds. Aminophenyl compounds are prepared by hydrolysis of compounds
<EMI ID = 28.1>
strong or moderately strong ques or minerals, by procedures known in the art. For example, we make the base react with a
<EMI ID = 29.1> <EMI ID = 30.1> <EMI ID = 31.1>
(John Wiley & Sons, Inc., New York, 1948).
The compounds according to the invention are of interest in particular in the treatment of arthritis. This activity is demonstrated by the following tests.
The inhibition of adjuvant polyarthritis in the rat, as measured by the reduction of rat paw edema, is produced by the compounds according to the invention at daily doses of about 12.5 to 100 mg / kg orally. In this test, adjuvant arthritis was produced in the rat by a single intradermal injection of 0.75 mg of Mvcobacterium butyricum suspended in white paraffin oil into the left hind paw. The injected paw is inflamed (enlarged anvil) and reaches maximum dimension in three to five days (primary lesion). The animals show a reduction in weight gain during the. initial period.
Adjuvant arthritis (secondary injury) occurs after about 10 days and is characterized by inflammation of the uninjected right hind paw, weight loss and further increase in paw size. left posterior injected - Test compounds are administered daily, starting on the day of adjuvant injection and for the next 17 days except on days 4, 5, 11 and 12. 1, the antiarthritic activity is evidenced by the power to protect the ani-
<EMI ID = 32.1>
thrite with adjuvant.
In the test for rat paw edema caused by cardiac
<EMI ID = 33.1>
- In addition / compounds which exhibit immunoregulatory activity <EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
this, January 11, 1975, page 111. It has been found that the compounds according to the invention "and in particular a preferred compound according to the invention.
<EMI ID = 36.1> <EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
inhibit the reaction to oxazolone, this preferred compound, at doses of about 12.5 to 100 mg / kg orally, not only does not inhibit but enhances the response elicited by oxazolone.
Due to the pharmacological profile of this preferred compound, it is
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
activity of non-steroidal anti-inflammatory agents (acetyl salicylic acid), drugs that produce remissions {thiomalate
<EMI ID = 43.1>
Immunoregulators are potentially useful in other diseases in which cell-mediated immunity is compromised. Examples of such diseases are systemic lupus erythematosus and autoimmune thyrolditis (Stiller et al cited above).
Likewise, diseases like atopic dermatitis recurrent aphthous ulceration, recurrent upper respiratory infections and influenza, lung and breast cancer,
<EMI ID = 44.1>
<EMI ID = 45.1>
Blocks cell-mediated immune responses.
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
compounds of formula, (; 0 in which R, and R2 are both
<EMI ID = 49.1>
le), p-butoxyphenyl, p-tolyl, p-trifluoromethylphenyl or p-aceta-
<EMI ID = 50.1>
immunoregulatory activity, that is, they increase the response to oxazolone. Other compounds according to the invention, for example <EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
activity in the rat adjuvant arthritis inhibition assay. In addition, other compounds like the preferred compound, <EMI ID = 53.1>
activity in these two test protocols as well as in the
<EMI ID = 54.1> p-ethoxyphenyl, p-fluorophenyl or p-methylthiophenyl dical show activity in both adjuvant arthritis assays and oxazolone assays. While all of these compounds are useful in the treatment of arthritis, the compounds active in
<EMI ID = 55.1>
arthritis.
The compounds according to the invention are administered in the form
conventional doses prepared by mixing a compound of formula (1), in an amount sufficient to obtain antiarthritic activity, with conventional pharmaceutically acceptable vehicles, according to conventional procedures. These procedures may include mixing, granulating, and compressing or dissolving the ingredients, depending on the preparation desired. The resulting pharmaceutical compositions are also within the scope of the present invention.
The pharmaceutically acceptable vehicle used can be, for example, liquid or solid. Examples of solid vehicles are
<EMI ID = 56.1>
agar-agar, pectin, acacia, magnesium stearate, -stearic acid, etc. As examples of liquid vehicles we can cite here
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
A wide variety of pharmaceutical forms can be used. Thus, if a solid carrier is used, the preparation can be made into tablets, placed in a hard gelatin capsule in the form of powder or granules, or be presented in the form of pills or lozenges. The amount of solid vehicle varies widely, but is preferably about 25 mg to 1 g. If a liquid vehicle is used, the preparation may be presented as a syrup, an emulsion, a soft gelatin capsule, a sterile injectable liquid (eg in an ampoule) or a nonaqueous liquid suspension.
To obtain a stable water soluble dosage form, dissolve
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
aqueous - of an organic or inorganic acid, for example a 0.3 M solution of succinic acid or, preferably, of citric acid. Outraged
<EMI ID = 62.1>
<EMI ID = 63.1>
Preferably, each unit dose contains from about 25 to 200 mg of active ingredient.
<EMI ID = 64.1>
administers the compound of formula (I) in an amount sufficient to produce this activity. Administration can be effected by route. oral or parenteral. The daily dosage is preferably about 75 to 600 mg.
Of course, in determining the amount of active ingredient to be administered, consideration must be given to the activity of the compound under consideration as well as the size of the host animal.
By "lower alkyl" and "lower alkoxy" is meant herein groups preferably containing from 1 to 4 carbon atoms.
The following nonlimiting examples are given by way of illustration of the invention.
<EMI ID = 65.1> <EMI ID = 66.1> of benzene (previously dried by distilling 400 ml out of a volume of 1400 ml). 113 g of bromine are added over 15 minutes. The reaction mixture is then treated under nitrogen for 15 minutes, and evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from 100 ml of methyl chloride.
<EMI ID = 67.1> <EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
that using a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. We
<EMI ID = 70.1> <EMI ID = 71.1>
<EMI ID = 72.1> 2-amino-4,5-dihydrothiazole in the form of fine powder and 179.5 g (1.3 mole) of potassium carbonate pulverized in 1.0 liter of acetonitrile dried on a sieve, under nitrogen . The solvent is evaporated off in vacuo and
the residue is treated with methylene chloride and a 5% aqueous sodium carbonate solution. The organic phase is separated, washed once with 10% aqueous sodium carbonate solution, three times with water, dried over potassium carbonate, filtered and evaporated in vacuo. A solution of the residue dissolved in methylene chloride is treated with charcoal, filtered and hexane is added. The precipitate is filtered and recrystallized from chlorine
<EMI ID = 73.1>
This product can also be prepared by the following procedure.
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>
flow, stirring and constantly removing water by azeotropy. A clear orange solution is obtained which is heated under reflux for 2.5 hours and then allowed to cool to 25 [deg.] C. The suspension is filtered and the crystals are washed with ether. The mother liquor deposits a second crop which is combined with the first, heated in ethanol, cooled and filtered, thus obtaining 4,5-bis (p-anisyl) -2-mercapto
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
mole) of potassium carbonate in 50 ml of sieve-dried dimethylformamide. After cooling, 550 ml of water are added and the
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
methylene chloride. The organic phase is washed eight times with water, dried over potassium carbonate, filtered and decolorized twice <EMI ID = 80.1>
EXAMPLE 2
30 g of bromine are added dropwise to 40 g of p, p'-dimethyl-
<EMI ID = 81.1>
stirring for 20 minutes, the solvent is removed in vacuo and the resulting solid is dissolved in a hexane-benzene mixture, treated with activated carbon, filtered and cooled, thereby obtaining
<EMI ID = 82.1>
room temperature for 24 hours. The resulting precipitate is separated by <EMI ID = 83.1>
ethanol, thus obtaining the hydrobromide of 5,6-bis (p-tolyl) -2,3-dihy-
<EMI ID = 84.1>
EXAMPLES
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
and 3.1 g- (0.03 mole) of 2-amino-4,5-dihydrothiazole in acetonitrile. The mixture is cooled and the precipitate is filtered off. By recrystallization from methanol, bromhy-
<EMI ID = 87.1>
EXAMPLE 4
A mixture is heated under reflux under nitrogen for one hour.
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1>
mole) of aluminum chloride. The mixture is heated under reflux for 75 minutes, allowed to cool to room temperature and slowly poured into an aqueous solution of hydrochloric acid: 'On <EMI ID = 91.1>
using a dilute aqueous solution of sodium carbonate, twice with water, dried over potassium carbonate and evaporated under
<EMI ID = 92.1>
of benzene is added dropwise 23.56 g (0.147 mol) of bromine. The solution is stirred for one hour and evaporated in vacuo. The product is recrystallized from a benzene-hexane mixture, this. who provides
<EMI ID = 93.1>
deoxybenzolne, 10.36 g (0.101 mol) of 2-amino-4,5-dihydrothiazole and 21.02-g (0.152.mole) of potassium carbonate, for 3 days, in 150 ml of acetonitrile under nitrogen at ambient temperature. By filtration of this mixture, a solid substance is obtained which is washed.
water and air dry. 37% of this solid is stirred in
100 ml of methanol under an inert atmosphere and added dropwise to. 8.9 g of a 45.1% solution of methanolic hydrogen chloride drop. The solution is heated under reflux for 30 minutes, then evaporated in vacuo. The residual solid product is dissolved in hot methanol, treated with charcoal, filtered, treated with water, brought to pH 11 with an aqueous solution of sodium hydroxide, refrigerated and filter, thus obtaining 5,6-bis (p-bromophenyl) -2,3-
<EMI ID = 94.1>
EXAMPLE 5.
By operating as in Example 1, and using the compounds
<EMI ID = 95.1>
EXAMPLE 6
- The following substituted benzols are reduced: p, p'-diiso- <EMI ID = 96.1> <EMI ID = 97.1>
EXAMPLE 7
<EMI ID = 98.1>
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
sodium carbonate in 150 ml of acetonitrile. The precipitate is separated by filtration and extracted with methylene chloride. Then the extract is washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent is removed under reduced pressure, thus obtaining the
<EMI ID = 101.1>
Working in the same way and using as substances of <EMI ID = 102.1>
<EMI ID = 103.1>
nol absolute is added a solution containing an equimolar quantity of sulfuric acid dissolved in absolute ethanol. We got rid of the
<EMI ID = 104.1>
<EMI ID = 105.1>
thiazole in absolute ethanol is added a solution containing a
<EMI ID = 106.1>
Working in the same way and using methanesul-
<EMI ID = 107.1>
nate.
<EMI ID = 108.1>
<EMI ID = 109.1>
<EMI ID = 110.1>
<EMI ID = 111.1>
the various modes of preparation of the compounds according to the invention.
<EMI ID = 112.1>
ethanol-water mixture 1/1 with potassium cyanide (0.7 mol) until there is no longer any evidence of reaction, for example by chromium
<EMI ID = 113.1> <EMI ID = 114.1>
starting substance. Granular tin is removed by filtration, and
<EMI ID = 115.1>
water to 400 ml and extract with chloroform. The organic extract is washed
<EMI ID = 116.1>
3), water (45 ml x 3) and brine; it is dried over sulphate of
<EMI ID = 117.1>
in 80 ml of carbon tetrachloride and slowly add an equivalent amount of bromine (1.0 ml) in 30 ml of carbon tetrachloride. When the reaction appears to proceed slowly, it is
<EMI ID = 118.1>
addition of. bromine is complete, the solution is stirred, still laying
<EMI ID = 119.1>
<EMI ID = 120.1>
m.p. 214-215 [deg.] C).
EXAMPLE 13
<EMI ID = 121.1>
213 [deg.] C) ..
<EMI ID = 122.1> <EMI ID = 123.1> <EMI ID = 124.1>
and heated under reflux in 40 ml of dimethylforrnamide for 2.5 hours. The hot reaction mixture is poured over ice water.
<EMI ID = 125.1>
in 50 ml of dimethylformamide and 0.010 mol of 2-chloroethyl bromide was added. The solution is heated to reflux for 1.5 hours, allowed to cool, 0.010 mole of potassium carbonate is added:
anhydrous and the resulting mixture is heated at reflux for 2. * hours.
<EMI ID = 126.1>
<EMI ID = 127.1>
<EMI ID = 128.1>
release of hydrogen chloride. Remove excess chloride
<EMI ID = 129.1>
<EMI ID = 130.1>
<EMI ID = 131.1>
<EMI ID = 132.1>
<EMI ID = 133.1>
the organic layer is separated, washed with water and evaporated to
<EMI ID = 134.1>
carbon chloride 'and slowly add an equivalent amount
<EMI ID = 135.1>
The reaction appears to take place slowly, it is accelerated by irradiation using a solar lamp. When the addition of bromine is complete
<EMI ID = 136.1>
<EMI ID = 137.1> <EMI ID = 138.1>
40 ml of an aqueous solution of 5N sodium carbonate. The solution is treated with 10 ml of dimethyl sulfate, dropwise. The pH of the solution is monitored and maintained above 9 by addition of sodium carbonate, as needed. The precipitate is filtered off and recrystallized from methanol, thus obtaining the
<EMI ID = 139.1>
EXAMPLE 17
A 50.0 g (0.199 mole) solution was added dropwise. boron tribromide in 200 ml of methylene chloride dried on a sieve to a mixture of 39.92 g (0.118 mol) of 5,6-bis (p-anisyl) -2,3-
<EMI ID = 140.1>
<EMI ID = 141.1>
<EMI ID = 142.1>
water and the reaction mixture is poured into 500 ml of water. The crude product is filtered which is recrystallized from a methanol - ether mixture,
<EMI ID = 143.1>
period of 25 to 30 minutes and chromatographed on silica eluting with; ether, thus obtaining 5,6-bis (p-acetoxyphenyl) -2,3-
<EMI ID = 144.1>
which is purified by recrystallization from methanol.
<EMI ID = 145.1>
resulting with 2-amino-4,5-dihydrothiazole and potassium carbonate in acetonitrile, as described in Example 1, obtaining
<EMI ID = 146.1>
(sulfate; mp 149-151 [deg.] C).
EXAMPLE 20 '
A solution of 10.0 g (0.03 mol) of 5,6-bis (p-ani-
<EMI ID = 147.1>
<EMI ID = 148.1>
<EMI ID = 149.1>
The mixture is then stirred for several days at room temperature. The mixture is treated with an equal volume of water and extracted several times with methylene chloride. We concentrate the extract and we
<EMI ID = 150.1>
using a 1/1 chloroform-ethyl acetate mixture (by volume). The product is extracted from alumina with methanol and the methanolic solution is concentrated in vacuo. The residue is dissolved in methylene chloride, dried over sodium sulphate, filtered and on. evaporates the filtrate, thus obtaining 5,6-bis (p-anisyl) -2,3-dihydro-
<EMI ID = 151.1>
EXAMPLE 21
Has a solution of 8.0 g (0.0238 mol) of 5,6-bis (p-anisyl) -2.3dihydroimidazo / 2, l-b7thiazole in 80 ml of methylene chloride and
80 ml of ethanol are added dropwise, with stirring, a solution of 18.4 g (0.091 mol) of 85% m-chloroperbenzoic acid in 160 ml of ethanol. The mixture is stirred at 47 [deg.] C for 2 hours, then filtered. A solid is obtained which is washed with ethanol and purified by chromatography on a dry column of alumina, eluting with
<EMI ID = 152.1>
1,1-dioxide, m.p. 231-232 [deg.] C.
<EMI ID = 153.1>
<EMI ID = 154.1>
at reflux, continuously removing water by azeotropy, for 3.5 hours, under nitrogen. After allowing to cool to room temperature overnight, the precipitate is filtered and washed with petroleum ether, suspended in cold methanol, filtered again, washed with methanol and petroleum ether and air dry, <EMI ID = 155.1>
A mixture of 10.0 g (0.027 mole) of 4,5-bis (p-acetamidophenyl) -2-mercaptoimidazole and 4.9 g (0.034 mole) of bromide is heated.
<EMI ID = 156.1>
<EMI ID = 157.1>
(0.027 mol) of potassium carbonate and the suspension is heated under reflux for 2 hours, then allowed to return to temperature am-
<EMI ID = 158.1>
formed and crystallized from 50 ml of hot methanol. The crystals are washed with cold methanol and with ether and dried in air to obtain.
<EMI ID = 159.1>
thiazole, m.p. 285-290 [deg.] C. -
EXAMPLE 23
Was refluxed under nitrogen for 1.75 hours, a suspension of 25 g (0.064 mol) of 5,6-bis (p-acetamidophenyl) -2,3-dihydro-
<EMI ID = 160.1>
<EMI ID = 161.1>
<EMI ID = 162.1>
filtered. The precipitate is washed with a small amount of acetonitrile and recrystallized from acetonitrile, with charcoal,
<EMI ID = 163.1>
thiazole, m.p. 205-206.5 [deg.] C.
EXAMPLE 24
A stirred mixture of 3.2 g (0.0104 mol) of 5,6-bis (p-aminophenyl) - is heated at reflux at 195-210 [deg.] C, under nitrogen, for 75 minutes.
<EMI ID = 164.1>
vaiique and 3.18 g (0.031 mol) of pivalic acid. After cooling to room temperature, the mixture is dissolved in hot chloroform. The solution is washed with an aqueous carbonate solution.
<EMI ID = 165.1>
anhydrous, filtered and evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from an ethanol-ether mixture and then from chloroform, obtaining
<EMI ID = 166.1>
EXAMPLE 25 '
A mixture of 10.0 g (0.0256 mol) of 5,6-bis (p-hydro- hydrobromide) is brought to 60-75 [deg.] C for one hour, with stirring under nitrogen.
<EMI ID = 167.1>
<EMI ID = 168.1> <EMI ID = 169.1>
at pH II with 10% aqueous sodium hydroxide solution and extracted three times with methylene chloride. The organic solution is washed with water, dried over potassium carbonate, evaporated and the residue is triturated with petroleum ether, thereby obtaining a crystalline solid. This solid substance is chromatographed on alumina, eluting with a mixture.
<EMI ID = 170.1>
the main fraction under vacuum. The residue is recrystallized from methylene chloride and hexane, thereby obtaining 5,6-bis (p-allyl-
<EMI ID = 171.1>
EXAMPLE 26
A stirred solution of 52.6 g (0.312 mol) of trifluoromethanesulfonyl chloride (freshly distilled) in 65 ml of methylene chloride (distilled from calcium hydride) is treated dropwise at -58 [deg.] C, with a mixture of 32.6 g (0.322 mole) of triethylamine (dried over potassium hydroxide) and 32.2 g (0.322 mole) of trifluoroethanol (freshly distilled), under nitrogen, and the mixture is left to return to room temperature overnight. The methylene chloride solution is washed once with an acid solution.
<EMI ID = 172.1>
neium and we distill. The trifluoromethanesulfonate of
<EMI ID = 173.1>
<EMI ID = 174.1>
in oil; 0.128 mol) in 150 ml of tetrahydrofuran
(distilled from lithium aluminum hydride) at 0 [deg.] C, under <EMI ID = 175.1> later, 17.82 g (0.0768 mol) of trifluoromethanesulfonate of 2 are added dropwise, 2,2-trifluoroethyl, while maintaining la'tem-
<EMI ID = 176.1>
At room temperature, the suspension is added little by little to 500 ml of ice water, under nitrogen, and the mixture is extracted three times with methylene chloride.
<EMI ID = 177.1> sium and concentrate in vacuo. The residue is recrystallized from a medium.
<EMI ID = 178.1>
163-164 [deg.] C .. - <EMI ID = 179.1>
<EMI ID = 180.1>
volatiles under reduced pressure and the residue is dissolved in
50 ml of acetone. The acetone solution is added dropwise with stirring to a solution of 2.7 g (0.042 mol) of sodium azide in 20 ml of water, at 10-15 [deg.] C. After 1 hour, the cold solution was extracted with benzene, the benzene extract was washed with water and dried over magnesium sulfate. Oh filter the mixture and heat the azide solution to reflux for 30 minutes. The benzene is removed under reduced pressure and the isocyanate is treated.
<EMI ID = 181.1>
<EMI ID = 182.1>
and recrystallized from ethanol, thereby obtaining p, p'-di (tri-
<EMI ID = 183.1>
<EMI ID = 184.1>
<EMI ID = 185.1>
<EMI ID = 186.1>
<EMI ID = 187.1>
<EMI ID = 188.1>
<EMI ID = 189.1> <EMI ID = 190.1>
<EMI ID = 191.1>
<EMI ID = 192.1>
25 ml of benzene in 300 ml of methylene chloride. Then the mixture is heated under reflux for 1.5 hours, cooled and poured.
<EMI ID = 193.1>
hydrochloric acid concentrate. The organic phase is separated and the aqueous layer is extracted with chloroform. The organic layers are combined, which are washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent is removed under reduced pressure, thus obtaining an oil. After chromatography (2x) on alumina (ethyl acetate) followed by treatment with ether, 3 ', 4'-dimethoxideoxybenzolne is obtained,
<EMI ID = 194.1>
in 50 ml of dimethylformamide to a solution of 7.8 g (0.07 mole) of trimethylsilyl chloride and 14.6 g (0.14 mole) of triethylamino in 25 ml of dimethylformamide. The mixture is heated to reflux during
<EMI ID = 195.1>
<EMI ID = 196.1>
<EMI ID = 197.1>
<EMI ID = 198.1>
<EMI ID = 199.1>
<EMI ID = 200.1>
<EMI ID = 201.1>
mole) of bromine in 40 ml of carbon tetrachloride, and then the volatiles are removed under reduced pressure, thereby obtaining
<EMI ID = 202.1>
having stirred overnight, the yellow solid is collected
<EMI ID = 203.1>
<EMI ID = 204.1>
The solvent is removed under reduced pressure. The residue is dissolved in methanol and an aqueous solution of hydrobromic acid is added.
<EMI ID = 205.1>
<EMI ID = 206.1>
m.p. 221-223 [deg.] C.
'EXAMPLE 30
A hexanolic solution is heated at reflux for 3 hours.
(300 ml) 15 g (0.2 mole) of thiourea and 29.3 g (0.1 mole) of p, p'-
<EMI ID = 207.1>
<EMI ID = 208.1>
<EMI ID = 209.1>
<EMI ID = 210.1>
<EMI ID = 211.1>
<EMI ID = 212.1>
<EMI ID = 213.1>
g (0.06 mole) of 1,2-dibromoethane and 7.9 g (0.06 mole) of carbonate
<EMI ID = 214.1>
on a liter of ice water, collect the yellow precipitate and
<EMI ID = 215.1>
<EMI ID = 216.1>
thanol and treated with an aqueous solution of hydrobromic acid. By
<EMI ID = 217.1> <EMI ID = 218.1> <EMI ID = 219.1>
EXAMPLE 31.
<EMI ID = 220.1> <EMI ID = 221.1>
It is dissolved in methanol and treated with an aqueous solution of hydrobromic acid. The solvent is removed and the resin is recrystallized.
<EMI ID = 222.1>
200 [deg.] C.
EXAMPLE 32
A stirred mixture of 18.6 g (0.047 mol) of 5,6-bis (p-
<EMI ID = 223.1>
let it heat up. After one hour at 25 [deg.] C, the solution is cooled.
<EMI ID = 224.1>
for an hour. The mixture is allowed to come to room temperature, stirred for two hours, and the reaction is stopped by adding
<EMI ID = 225.1>
<EMI ID = 226.1>
<EMI ID = 227.1>
<EMI ID = 228.1>
EXAMPLE 33
A mixture of 5.4 g (0.012 mole) of 5,6-bis (p-N-ethyl-
<EMI ID = 229.1>
under nitrogen and with stirring for 3: hours, it is cooled and made alkaline.
<EMI ID = 230.1>
the mixture with methylene chloride, the organic phase is dried over anhydrous potassium carbonate, filtered and evaporated under vacuum,
<EMI ID = 231.1>
<EMI ID = 232.1>
iodomethane. After 24 hours, the solvent is evaporated off in vacuo and the residue is treated with an aqueous solution of sodium hydroxide.
<EMI ID = 233.1>
organic phase on anhydrous potassium carbonate, filtered and evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on alumina, eluting with chloroform and methylene chloride (1/1), thus obtaining,
<EMI ID = 234.1>
EXAMPLE 34
A chloroform solution (400 ml) is added dropwise
<EMI ID = 235.1>
a suspension of 30.4 g (0.1 mole) of p, p'-di (methylthio) benzoin
<EMI ID = 236.1>
mined, the mixture is allowed to come to room temperature and filtered. The solution is washed with an aqueous solution of sodium carbonate.
<EMI ID = 237.1>
<EMI ID = 238.1>
Heated to reflux for 3 hours, a hexanolic solution
<EMI ID = 239.1>
<EMI ID = 240.1>
some water. The solution is cooled and the precipitate is separated by fil-
<EMI ID = 241.1>
recrystallization from the minimum quantity of hot methanol,
<EMI ID = 242.1>
261-262 [deg.] C.
A suspension in mineral oil (3 g) is covered - 0.64 g
<EMI ID = 243.1> overnight, -then brought to room temperature and poured into 6.00 ml of ice-cold water. The resulting mixture is extracted with chloride of m-
<EMI ID = 244.1>
<EMI ID = 245.1> '� W iy -y � wi W
<EMI ID = 246.1>
EXAMPLE 35
<EMI ID = 247.1>
The above ingredients are sieved, mixed and filled into a hard gelatin capsule.
EXAMPLE 36
<EMI ID = 248.1>
Sucrose, calcium sulfate dihydrate and
<EMI ID = 249.1>
<EMI ID = 250.1>
Wet them through a sieve, dry, mix with starch, talc and stearic acid, pass through a sieve, - and compress into a tablet. EXAMPLE 37
<EMI ID = 251.1>
-the above ingredients are passed through a sieve, mixed and introduced into a hard gelatin capsule.
The other compounds of formula- (I) can, in a similar manner, be presented in the form of pharmaceutical compositions, by operating as described in Examples 35 to 37.
These pharmaceutical compositions are administered orally to a subject in need of antiarthritic activity, within the dose limits mentioned above.
<EMI ID = 252.1>
<EMI ID = 253.1>
<EMI ID = 254.1>
1. Compound corresponding to the formula :.
<EMI ID = 255.1>
in which:
R1 and R2, which may be the same or different, each represent a phenyl radical optionally substituted by a lower alkoxy, lower alkyl, alkyl (inf.) Thio, alkyl (inf.) Group
sulfinyl, chloro, fluoro, bromo, 2,2,2-trifluoroethoxy, allyloxy,
hydroxy, alkanoyl (inf.) oxy, 3,4-methylenedioxy, trifluoromethyl,
<EMI ID = 256.1>
(inf.) - N-alkyl (inf.) amino, 4-alkoxy (inf.) - 3-halo or 4-alkoxy (inf.) -
<EMI ID = 257.1>
<EMI ID = 258.1>
sensing a 3,4-di-alkoxy (inf.) phenyl radical; and
<EMI ID = 259.1>
or its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid.