"Esters phtalidyliques d'acides aryl-alcanoiques thérapeutiquement actifs et procédé pour leur préparation" La présente invention porte sur des esters phtalidyliques d'acides aryl-alcanoiques thérapeutiquement actifs et sur un procédé en vue de leur obtention.
Ces composés ont la formule I ci-après:
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
ou un groupe méthyl
R2 est un p-chlorophénoxy ou l-(p-chloro-benzol)5-méthoxy-2-méthyl-indol-3-il ou 10-méthylphénotiacine-2-il.
Plus particulièrement, ce brevet d'invention se rapporte à des esters phthalidyliques d' acides a-(p-chlorophénoxy)a ,a -diméthylacétique, 1-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl indol-3-acétique et 10-méthyl phénotiacine-2-acétique.
Les propriétés pharmacologiques de ces acides arylalcanoiques sont bien connues en thérapeutique. Ainsi, l'acide a-(p-chlorophénoxy)- a, a-diméthyl acétique est un agent antilipémique qui fait baisser le taux de cholestérol du sang
(Tharp, J.M. J. Atherosclerosis Res.3, 427, 1963) en tant que métabolite des sels, esters ou amides correspondants utilisés couramment en thérapie antilipémique. Parmi eux, nous pouvons citer: sel d'aluminium (Drug of Today 6, 6 (1) 1970), sel de magnésium (brevet espagnol n[deg.]400.435), sel de procaîne (brevet japonais n[deg.] 74-118.824), de même que l'ester éthylique (brevet allemand n[deg.] 2.112.546 et le brevet roumain n[deg.] 52.802), les
<EMI ID=3.1> (brevets allemands n[deg.]s 1.935.344, 2.038.717, 2.516.046) et les dérivés aryliques et alkylamides (brevet allemand n[deg.]2.107.630). Un des objectifs de cette invention est la préparation d'un nouvel ester d'acide a-(p-chlorophénoxy)- a,a-diméthylacétique qui est presque complètement absorbé par l'épithélium gastrointestinal et qui est hydrolysé dans le sang plus lentement que d'autres agents antilipémiques utilisés couramment.
D'autre part, l'acide 10-méthyl phénothiazine-2acétique ainsi que l'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2méthyl-indol-3-acétique dont la syntyèse a été décrite dans
la documentation des brevets (brevet français n[deg.] M-4163 et brevet américain n[deg.] 3.161.654) sont des composés qui présentent une activité anti-inflammatoire et analgésique bien connue. Le principal inconvénient de ces composés est qu'ils ont un effet ulcérogène sur la muqueuse de l'estomac (Sherrer et Whitehouse, Anti-inflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, 13-1, Academic Press, New York, 1974). En conséquence, divers dérivés desdits acides ont été synthétisés.
Ainsi, pour ce qui est de l'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-indol-3-acétique, divers dérivés sont décrits: sels d'aluminium et de magnésium (brevet britannique n[deg.] 1.385.764), sels d'arginine et de lisine (brevet espagnol n[deg.] 370.970), esters méthylique, butylique et tert-butylique (brevets américains n[deg.]s 3.629.284 et
3.770.552 et brevet hongrois n[deg.] 9689), et des hydroxamates
(Bull. Chim. Farm.114,309 (6) 1975) ont été obtenus. De même, des dérivés de l'acide 10-méthyl-phénothiazine-2-acétique tels qu'esters aminoalkyliques (brevet hollandais n[deg.] 6.614.516) et ester salicylique (brevet français n[deg.] 1.551.212) ont été décrits dans la documentation.
Un autre objectif de cette invention est le procédé pour la préparation d'esters phthalidyliques d'acides aryl-
<EMI ID=4.1> étape consiste à salifier les acides arylalc.anoîques correspondants avec des bases minérales ou organiques et à la seconde étape, ces acides salifiés entrent en réaction avec un phthalide trisubstitué dans un milieu de réaction polaire de préférence pour donner des composés de formule générale I. Le schéma de la synthèse est le suivant:
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
des significations mentionnées précédemment; B est une base minérale ou organique et dans lequel, pour un phtalide de formule III, X est un halogène, un atome, ou un groupe hydroxy, alkylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy.
Dans la salification d'acides arylalcanoîques de formule générale (II), les bases organiques solubles capables de donner des dérivés solubles sont utilisées de préférence.
<EMI ID=7.1>
d'hydrogène ou un groupe aryl ou alkyl de Cl-C4 tel que:
diéthylamine, diéthanolamine, triéthanolamine, benzylamine,
<EMI ID=8.1>
préférence. Les solvants ou mélanges de solvants utilisés dans la salification doivent avoir des propriétés polaires, 1'acétone, l'acétonitrile ou le diméthylformamide étant les solvants utilisés de préférence. La salification se fait à la température ambiante. Le sel correspondant de l'acide arylalcanoîque une fois obtenu, le sel formé est ensuite soumis à l'estérification. Cette estérification s'effectue dans le même milieu de réaction que la salification. Cette étape comprend la mise en
<EMI ID=9.1>
(III). Le principal avantage de ce procédé est la non-séparation du sel formé de son milieu de réaction et l'emploi de ce milieu de réaction pour réaliser l'estérification. En conséquence, de meilleurs rendements sont obtenus.
Divers phthalides trisubstitués ont été expérimentés. Ainsi, la réaction entre le 3-hydroxyphthalide et les sels arylalcanoîques est lente et incomplètement réalisée. La réaction entre ces sels et le 3-alkyl ou le 3-arylsulfonyl-phthalide améliore les résultats mais les meilleurs résultats sont obtenus en utilisant des phthalides trisubstitués halogénés. Ainsi, en utilisant le 3-bromophthalide, on atteint les rendements les meilleurs. Le 3-bromophthalide est préparé en faisant réagir du N-bromosuccinimide avec du phthalide dans le tétrachlorure de carbone (Org. Synth. 42, 26, 1962). Le type de solvant décrit dans la présente invention est d'une importance déterminante car il doit permettre la solubilisation dudit phthalide et son absence d'eau fait éviter la décomposition du 3-bromophthalide en acide phthaldéhydique (Org.Synth.Coll.Vol.3,
<EMI ID=10.1>
réaction, des propriétés physico-chimiques de chaque composé formé et des sous-produits formés au cours de la réaction.
<EMI ID=11.1> méthoxy-2-méthyl-indol-3-acétique et 10-méthyl-phénotiacine2-acétique sont extraits de leur milieu de réaction où on avait auparavant ajouté de l'eau en utilisant des solvants tels que l'acétate d'éthyle et le dichlorométhane.
L'invention va être expliquée plus en détail dans les exemples suivants qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs:
Exemple I.
De l'acide 2-(p-chlorophénoxy)-2- éthyl propionique (32 g) a été versé dans 200 ml d'acétone. La dissolution terminée, 42 ml de triéthylamine ont été ajoutés. Après 15 minutes d'agitation, on a ajouté du 3-bromophthalide (57,6 g) et le mélange de réaction a été refondu pendant 4 heures. L'ensemble ?. été refroidi à la température ambiante puis versé dans 1000 ml d'eau distillée. Cette addition s'est faite lentement et quand elle a été terminée, on a laissé reposer le mélange de réaction pendant 3 heures à 0-5[deg.]C. Le précipité a été recueilli par filtra-
<EMI ID=12.1> l'éthanol-benzène (95:5) donne 44,25 g (84,9%) dudit ester, point de fusion 110-115[deg.]C.
I.R. (Nujol): bandes de forte absorption : 1770, 1750, 1485,
1375, 1255, 1230, 1205, 1190, 1160, 1150, 1120, 1040, 950 et
<EMI ID=13.1>
Obtenu: C 62,09; H 4,30; Cl 10,23.
Exemple II
<EMI ID=14.1>
méthyl-indol-3-acétique (35,8 g) dans 200 ml d'acétone, on a ajouté de la triéthylamine (28 ml) et ensuite du 3-bromophtha-lide (37,3 g). L'ensemble a été agité pendant 30 minutes puis chauffé jusqu'à reflux. Après une heure, le mélange de réaction a été refroidi et versé dans 100 ml d'eau distillée. Le composé formé a été extrait au dichlorométhane en éliminant le dépôt aqueux. Du sulfate anhydre de sodium (20 g) a été ajouté à la solution organique. Après 30 minutes, la solution a été filtrée par aspiration puis évaporée à 40-45[deg.] sous vide. Le résidu
a été repris dans l'isopropanol bouillant (800 ml). La solution isopropanolique a été filtrée et le filtrat a été mis à reposer pendant 16 heures. Le solide a été recueilli par filtration et
<EMI ID=15.1>
de fusion 162-165[deg.]C.
I.R. (Nujol): bandes de forte absorption: 1785, 1745, 1680,
<EMI ID=16.1>
Calculé : C 66,19; H 4,11; Cl 7,24; N 2,86
Obtenu: C 65,92; H 4,11; Cl 7,54; N 2,97
Exemple III
De l'acide 10-méthylphénothiazine-2-acétique (21,7 g) a été ajouté à 130 ml d'acétone en agitant continuellement. Après 10 minutes, on a ajouté de la triéthylamine (22,4 ml) puis du 3-bromophthalide (30 g). Après addition, le mélange a été refondu pendant 2 heures puis refroidi à 0-5[deg.]C. L'ensemble refroidi a été versé dans 1600 ml d'eau distillée préalablement refroidie. Ensuite, le composé formé a été extrait à l'acétate d'éthyle (2 x 400 ml) après quoi le dépôt aqueux a été séparé et rejeté; au reste de la solution organique, 20 g de sulfate anhydre de magnésium ont été ajoutés. Le sulfate de magnésium
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1/10 de son volume, sous vide. On a ajouté à la solution organique concentrés 500 ml d'un mélange acétate d'éthyle -propane! (3:2) puis on a laissé reposer la solution pendant 20 heures.
Le composé cristallisé a été filtré par aspiration et séché à 40-45[deg.]C sous vide. Rendement 68,4% (22g) de phthalidyl-10méthyl-phénothiazine-2-acétate, point de fusion 129-131[deg.]C.
I.R. (Nujol): bandes de forte absorption: 1785, 1760, 1370, 1315,
<EMI ID=18.1>
Calculé : C 68,47; H 4,25; N 3,47; S 7,95 Obtenu : C 68,39; H 4,40; N 3,35; S 7,69
REVENDICATIONS
<EMI ID=19.1>
thérapeutiquement actifs de formule générale (I)
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
d'hydrogène ou un groupe méthyl et R2 est un groupe p-chlorophénoxy ou un 1-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-indol-3-il ou un 10-méthyl phénothiazine-2-il.
<EMI ID=22.1>
tate.
3.- Phthalidyl 1-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2méthyl-indol-3-acétate.
4.- Phthalidyl 10-méthyl phénothiazine-3-acétate.
5.- Procédé pour, la préparation de composés de la for-