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La présente invention vise à améliorer la fonction myocardique d'un coeur d'homme ou d'animal auquel l'apport d'oxygène a diminué. La diminution de l'apport d'oxygène peut apparaître, entre autres, lors d'une défaillance cardiaque et pendant une opération chirurgicale concernant directement ou indirectement le coeur.
La Demanderesse a découvert à présent que l'administra-
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ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables améliore la fonction myocardique lorsque le coeur d'un homme ou d'un animal souffre d'une diminution de l'apport d'oxygène. Cette substance est un composé connu, appelé également carnitine, qui a été utilisé avec sûreté pendant de nombreuses années à différentes fins. Par exemple, le composé est vendu en Europe comme stimulant de l'appétit et il a été mentionné qu'il exerce un effet sur l'allure de croissance des enfants, voir Borniche et
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thyroïdienne dans les cas d'hyperthyroïdisme a également été
<EMI ID=6.1> croire, sur la base de ces utilisations, que l'administration
de carnitine ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables améliorerait la fonction myocardique lorsque l'apport d'oxygène
au coeur est diminué.
L'acide p-hydroxy-Y-triméthylaminobutyrique exerce sur
le myocarde un effet inotrope positif, cette force contractive n'étant pas associée à une diminution anormale du rythme cardiaque. L'acide p-hydroxy-Y-triméthylaminobutyrique non seulement ramène le rythme sinusal à la normale, mais augmente sensiblement le débit cardiaque. On observe souvent une diurèse importante avec inversion de l'hypotension et de la rétention d'urine qui peuvent accompagner une insuffisance cardiaque congestive, de même qu'une restauration du pouls et de la pression sanguins.
<EMI ID=7.1> remarquablement faible. Le médicament peut ainsi être adminis-
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par exemple intraveineuse, sans provoquer de réaction toxique..
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Les propriétés de ces composés peuvent être démontrées au cours d'études cliniques et d'essais sur des animaux.
Ainsi, dans la préparation de coeur isolé et perfusé
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réduit efficacement au minimum la diminution de la force de con-
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sang. Cette protection dure pendant au moins 60 minutes sans effet défavorable sur les fonctions vitales du coeur lui-même." Cette propriété ressort de l'essai ci-après.
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l'artère fémorale 3 droite pour permettre un prélèvement rapide
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par kg d'héparine sodique dans la veine fémorale. On ouvre le thorax par une incision médiane et on ligature toutes les branches principales de l'aorte ascendante, à l'exception du tronc brachiocéphalique. On remplit le réservoir du système de perfusion avec du sang autologue prélevé à l'artère fémorale cathétérisée du même chien. On introduit alors dans l'artère brachiocéphalique une courte canule en acier inoxydable communiquant par un tube en polyéthylène avec le circuit de perfusion par pompe. A ce moment, on ligature l'aorte descendante et on retire rapidement le coeur de la cavité thoracique. On suspend alors le coeur dans le réservoir chauffé et on y perfuse du sang au moyen d'une pompe péristaltique Harvard. On maintient le sang <EMI ID=14.1>
et on l'utilise comme un indice direct de la résistance corona-
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introduit des électrodes à aiguille dans les ventricules du coeur
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On surprime cette diminution de la force en pour cent de variation par rapport au témoin. Dans la plupart des préparations, 1 on
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variation des forces.. On ne considère dans que les
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existe une différence sensible entre la diminution de la force de contraction chez les témoins et celle notée après administra-
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cas, on ne constate de chevauchement entre .les valeurs mesurées pour le débit :réduit -, l'écart type sur les témoins et les animaux traités,
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par ligature partielle de 1[deg.]artère coronaire descendante antérieure est un modèle utile pour l'étude de l'effet des médica-
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chiens non traités, c'est-à-dire témoins , une diminution du
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de 10 électrocardiogramme comprenant une élévation du segment ST
<EMI ID=27.1> nution de 50 à 60% de l'élévation du segment ST, en comparaison avec des chiens témoins" En outre, la carnitine protège le
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défaillants comme il ressort de la description ci-après.
On anesthésie, au moyen de 30 mg par kg de pentobarbital sodique,10 chiens bâtards adultes dont on ouvre alors le thorax par une incision médiane.. On canule l'aorte ascendante par insertion dans l'artère brachiocéphalique d'un cathéter en polyéthylène à large alésage qu'on introduit jusque dans la circulat'ion aortique. On ligature alors l'aorte descendante et l'artère sous-claviaire après injection de 1.000 unités par kg d'héparine sodique- On relie le cathéter aortique à un bain
de sang chauffé dans lequel passe tout le débit cardiaque. On relie également le bain à un second cathéter à large alésage qu'on insère dans la veine cave supérieure." On ligature la veine
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bilatérale.. On suit de manière continue le débit sanguin dans l'aorte , le rythme cardiaque la pression veineuse le niveau dans le réservoir et la force de contraction du ventricule gau-
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au débit aortique pour provoquer une diminution progressive du débit,du rythme cardiaque et de la force de contraction. A
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de la force, du débit ou de l'écoulement dans les préparations ' : de coeur-poumon non traitées. Ces préparations }qui ont reçu
<EMI ID=33.1> ou jusqu'au terme de Inexpérience (d'habitude 60 à: 90 minutes).
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l'arythmie ventriculaire associés à une insuffisance cardiaque songestive et permet la comparaison avec celui de la Quabaine.
On provoque une grave défaillance cardiaque chez 20 chisrs bâtards adultes, anesthésiés au moyen de 30 mg par kg de pentobarbital sodique, en appliquant le procédé de Gattschalk. On induit un flutter auriculaire et une arythmie ventriculaire par stimulation électrique des oreillettes. Après 30 minâtes de travail cardiaque diminué et d'arythmie ventriculaire, on administre aux
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L'effet antiarythmique ci-dessus peut être plus clairement démontré avec l'arythmie induite par la daunomycine tant sur la préparation de Langendorff que sur des singes rhésus intacts.
On administre à 20 préparations isolées perfusées de
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reproductible de l'arythmie ventriculaire, de la tachycardie et une <EMI ID=39.1> de l'arythmie. L'arythmie supprimée ne réapparaît pas pendant des délais de 60 à 90 minutes.
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observe les singes pendant 8 à 12 heures au moyen de techniques d'enregistrement continu. On ne note aucune nouvelle arythmie. On ne décelé aucune manifestation toxique et tous les singes lors de l'autopsie ultérieure donnent une analyse-pathologique négative.
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les de laboratoire ont été confirmées au cours d'études cliniques résumées brièvement ci-après.
.Cas_J_.-
Un patient souffrant de carcinome du côlon avale deux urètres implantés dans le côlon. Avant l'opération chirurgi-
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che gaucheo Après l'opération, sa pression sanguine était
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et, dans un délai de 60 secondes, sa pression était remontée à
160/90. Le rythme cardiaque était tombé de 105 à 85. Le
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l'administration de l'acide p-hydroxy-Y-triméthylaminobutyrique
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cours des 9 heures précédentes, l'excrétion totale d'urine avait
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avait une valeur moyenne de 0,11 avant 1[deg.]administration,alors que la moyenne était d'environ 0,08 à 0,09 2 minutes après
l'administration. Quelques jours plus tard, la pression sanguine était retombée depuis la valeur reproductible préalable <EMI ID=48.1>
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sion sanguine s'est élevée en 60 secondes à 180/80.
Cas 2.-
On a réalisé une opération de type semblable, c'est-à-dire avec carcinome du côlon et implantation bilatérale d'urètres. Le patient est soudainement devenu hypotendu et a été admis à l'unité de soins intensifs. Son rythme cardiaque était de 125 et il n'était plus possible de mesurer la pression sanguine. On lui a administré par voie intraveineuse une seule
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irait de-fibrillation auriculaire qui a disparu en un délai
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Cas 3..-
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myocarde avec hypertension antérieure. Il entra en état de choc
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répondu à la norépinéphrine et sa pression sanguine s'est élevée
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à 30 minutes d'intervalle. Sa pression sanguine s'est élevée à
100/70 et l'sxcrétion.d'urine a atteint 160 ml par heure (alors qu'elle était préalablement de 10 ml par heure). Le rythme de galop a persisté.
Cas_4.-
Un monsieur de 63 ans était hospitalisé de manière répétée pour des défaillances cardiaques dues à une insuffisance
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glycosides cardiotoniques et faisait de l'arythmie intermittente. Lors de son admission, le patient s'est révélé avoir une insuffisance cardiaque avec une' arythmie grava et continue et le pouls
n'était pas décelable en dépit d'une transfusion continue de
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une reprise du rythme sinusal normal, un meilleur débit cardiaque et une pression sanguine décelable dans l'intervalle normal. Dans un délai de 1 heure après l'administration, le patient, qui
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commencé à excréter des quantités sensibles d'urine. Cette aillé-
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il-la plus reçu le médicament..
Cas
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diovasculaires allant d'une hypertension précoce au remplacement de la valvule mitrale fut admis pour une insuffisance cardiaque
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vasodilatateurs coronaires et/ou des glycosides cardiotoniques. Après 28 heures de thérapie de support à laquelle il n'avait pas
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patient a été évidente en un délai de quelques heures et son état fut essentiellement asymptomatique Après 7 jours, il a
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triméthylaminobutyrique a supprimé tant l'arythmie cardiaque que .l'insuffisance cardiaque congestive.
Cas 6.-
Un homme de 62 ans souffrait d'un infarctus du myocarde ; mais sans difficulté cardiovasculaire aiguë. Néanmoins, on _ __
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raison de �00 mg pour déterminer un effet cardiovasculaire éventuel. Comme on pouvait s'y attendre, on n'a pu déceler d'effet cardiovasculaire sur un délai de 2 heures.
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Un homme de 58 ans fut admis avec un infarctus du myo-
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concerne la pression sanguine, mais souffrait de contractions <EMI ID=69.1> <EMI ID=70.1>
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sanguine -
Cas 8.-
Un homme de 73 ans souffrant d'un infarctus du myocarde étendu fut admis à l'hôpital en état de choc cardiogène. On lui a administré à intervalles de 30 minutes des doses de 500 mg
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d'effet cardiovasculaire.
Cas 9.-
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grave insuffisance cardiaque congestive accompagnée d'oedème pul-
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tes pendant environ 1 heure soit un total de quatre doses. La diurèse a suivi immédiatement et, en un délai de 4 heures, l'état <EMI ID=78.1> <EMI ID=79.1> . 1. 'anesthésiste ne voulait pas traiter la patiente tant que son pouls n'était pas plus élevé. On a administré à la patiente de l'atropine sans réponse. On a inséré un stimulateur cardiaque automatique et le pouls de la patiente a atteint 80. Après <EMI ID=80.1>
que et son pouls est immédiatement remonté à 76. Le même phénomène s'est produit à deux reprises au cours de l'heure suivante,; à savoir uns baisse du pouls compensée ensuite par le médicament.
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vessie et aurait, subi une irradiation de la vessie. -Après l'opération, elle. -présentait ' une hémorragie - vaginale excessive prove-
<EMI ID=88.1> a à nouveau pu être mesurée et le pouls était de 50. On
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tre administration du médicament
Cas 12. - '
Un homme de 86 ans a été admis après diagnostic d'une anémie grave et d'une insuffisance cardiaque congestive. Il
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montrait de nombreuses excitations ectopiques et un bloc de branche= Les extra-systoles sont devenues prédominantes. La pression sanguine était de 134/80 et le pouls de 58. On lui a
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traitement par l'atropine" On lui a administré encore trois doses en 1 heure au terme de laquelle 1" arythmie avait disparu sauf en ce qui concerne une excitation ectopique occasionnelle.
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<EMI ID=97.1> . long de son hospitalisation. On a .arrêté le traitement à la 'digitaline,avant l'opération.- <EMI ID=98.1> dose parentérale a supprimé toute arythmie et restauré le rythme sinusal normal.
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chiens anesthésiés ont été exposés au moyen d'une incision médiane du thorax. L'atrium du coeur a été stimulé électrique-
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puis de l'arythmie ventriculaire sur 20 de ces préparations.
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pour toutes ces préparations l'arythmie auriculaire et ventriculaire qui était apparue..
On a traité de même 12 chats par stimulation électrique de 1 ' atrium du coeur pour provoquer le .flutter auriculaire et des
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par voie intraveineuse a exercé un léger effet antiarythmique.
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était de plus longue durée que pour la dose de 20 mg par kg.
Lors du traitement au moyen de 100 mg par kg de dauno-
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cas une grande arythmie auriculaire et ventriculaire. Lors de
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100 à 250 mg, l'arythmie a été supprimée pour 18 des 20 préparations.
On a provoqué une arythmie auriculaire et ventriculaire grave chez 12 singes intacts au moyen de 100 mg par kg de .
<EMI ID=107.1> ont été protégés de l'effet arythmique de 100 mg par kg d'adriamycine lors de l'administration parentérale de 100 à
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un centre d'asymétrie et existe donc sous deux: formes stéréoisomères. Il est possible d'utiliser le racémique ou chacun
des isomères individuellement. Bien qu'il soit possible d'uti-
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plus actif, alors que l'isomère D est un peu plus toxique. Ainsi,
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gène a été diminué, par administration parentérale à un homme ou
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tité d'agent actif suffisante pour 1[deg.] amélioration de la fonction
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l'administration intraveineuse. De préférence, on administre
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Les formes dosées unitaires liquides pour l'administratien parentérale s'obtiennent par mise en suspension ou en solu-
<EMI ID=118.1> introduite dans ;une ampoule, laquelle est stérilisée, avec son contenu, puis scellée. Une ampoule contenant le véhicule peut être prévue en vue du mélange avant l'administration"
Les formes dosées unitaires liquides ci-dessus pour injection sont de préférence destinées à l'injection intraveineuse ou intramusculaire. Les formes dosées unitaires liquides stériles à injecter sont particulièrement préf érées.
Outre la base libre qui peut exister à l'état de zwitterion, il est possible d'utiliser des sels pharmaceutiquement
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base libre est par lui-même soluble dans les milieux aqueux,
il n'est généralement pas nécessaire d'utiliser un sel pour des raisons de solubilité.
La dose administrée doit de manière évidente être adaptée à l'âge, au poids et à l'état du patient et est appréciée par le médecin . On peut observer un effet à des doses d'à peine 1 à 2 mg par kg, mais habituellement la dose est d'environ
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toxicité du composé et ces doses sont souvent indiquées lorsqu'une réponse insuffisante montre une administration initiale insuffisante pour le patient traité. L'utilisation de formes dosées unitaires à usage oral exige également une dose quelque peu plus élevée que celle nécessaire lors de l'administration
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On prépare à partir des constituants ci-après une suspension aqueuse stérile pour injection intramusculaire contenant,
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coeur d'homme ou d'animal lorsque l'apport d'oxygène au coeur a été diminué, caractérisé en ce qu'on administre par voie parentéraiera un homme ou un animal dont l'apport d'oxygène au coeur a
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rique ou d'un de ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables suffisante pour améliorer la fonction myocardique.