" Compositions pharmaceutiques à base de médicaments anxiolytiques et d'inhibiteurs du système bêta-adrénergique ".
L'invention est relative à des compositions pharmaceutiques pour le traitement thérapeutique des états anxieux et neurodystoniques caractérisés par une réponse fonctionnelle exagérée du système cardiovasculaire et d'autres systèmes physiologiques en présence d'un stress .
De façon plus particulière , l'invention se rapporte au <EMI ID=1.1>
traitement d'états morbides de ce genre grâce à l'emploi d'une combinaison de médicaments ayant des mécanismes d'action différents mais synergiques entre eux de manière à obtenir ainsi un résultat thérapeutique supérieur et plus complet que celui correspondant à la simple addition des effets des médicaments pris séparément .
On a.trouvé que l'on obtient des résultats particulièrement significatifs , suivant ce qui est dit ci-dessus , en associant des doses appropriées d'un anxiolytique appartenant à la classe des benzodiazépines , telles que , par exemple , la 3-N,.N-dimé-
<EMI ID=2.1>
lamino-propan-2-ol.
Les formes pharmaceutiques intéressantes dans le cadre de la présente invention sont les formes pour la voie orale et comprennent des proportions et des doses variables des deux médicaments incorporés dans des excipients appropriés afin d'obtenir des préparations à action prolongée dans le temps .
Dans les états d'anxiété , on constate une hyperactivité du système nerveux sympatique et ceci s'accompagne d'un cycle métabolique accru et d'une excrétion de catécholamine ; il est connu en fait que les individus anxieux présentant une vitesse plus élevée d'excrétion de catécholamine par rapport aux individus normaux .
Le tonus sympatique élevé détermine la naissance de toute une série de symptômes principalement du type somatique qui , à leur tour , contribuent à entretenir , si pas à aggraver fortement , l'état d'anxiété préexistant .La symptomatologie due à l'anxiété et transmise par le système nerveux autonome est très vaste et peut comprendre des symptômes dus à l'appareil cardiovasculaire , qui peuvent être regrou pés sous le nom d'asthénie neurocirculatoire , d'asthénie vasorégulatrice , de névroses cardiaques , de coeur hypercinétique ou d'état hypercinétique , de coeur dit de soldat (tachycardie,palpitations, <EMI ID=3.1> des vaisseaux , etc) , des symptômes dus à l'appareil respiratoire ( dyspnée , sensation de contraction thoracique , etc ) , des symptômes dus à l'appareil locomoteur (hypertonie et rigidité musculaire,
spasmes et contractions musculaires chroniques , tremblements et douleurs musculaires , etc) , des symptômes dus à l'appareil génitourinaire ( pallochiurie , polyurie ,etc ), des symptômes dus à l'appareil gastro-entérique (troubles de la motilité intestinale et de la sécrétion , etc) et tous les autres symptômes du système nerveux autonome , tels que rougeur , pâleur , transpiration , etc .
Ces manifestations pathologiques sont normalement traitées par des agents psychopharmaceutiques ( médicaments anxiolytiques ) ,tels que les benzodiazépines qui , en agissant sur le système nerveux central , peuvent contrôler directement la symptomatologi' psychique ( tension , phobie , insommie , humeur anxieuse , humeur dépressive , etc ) et indirectement la symptomatologie liée au système nerveux autonome , la plupart du temps uniquement partiellement et c'est précisémment ce dernier cas qui fait en sorte que les symptômes somatiques , conséquence d'un état anxieux , deviennent euxmêmes non seulement des agents étiologiques de l'état anxieux mais des facteurs aggravants .
C'est sous ce rapport , par conséquent , que l'utilisation simultanée d'agents psychopharmaceutiques et d'agents inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques capables de modérer les réponses périphériques anormales à la sécrétion de catécholamine est particulièrement utile .
On a en effet trouvé qu'en administrant à un animal
de laboratoire (chien ) une composition contenant des doses appropriées d'un anxiolytique et d'un inhibiteur des récepteurs bêtaadrénergiques , on peut réduire fortement les réponses au stress émotif provoqué spécialement , pour ce qui concerne l'appareil cardio- <EMI ID=4.1>
L'effet protecteur que l'on obtient n'est pas simplement la somme des actions des deux substances mais un effet synergique puisque la combinaison agit simultanément sur le système nerveux central et sur l'hypersécrétion adrénergique .
Parmi les substances anxiolytiques , celles qui appartiennent à la classe des benzodiazépines se sont montrées particulièrement adaptées à cet effet , notamment la 3-N,N-diméthylcarbamoy-
<EMI ID=5.1>
2-one de la formule I :
<EMI ID=6.1>
La substance de formule I , dont la préparation et les caractéristiques ont été décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.867.529 , présente des propriétés physiologiques qui la rendent particulièrement appropriée aux fins de la composition thérapeutique faisant l'objet du présent brevet '. Ces propriétés peuvent se résumer en leurs aspects essentiels : toxicité générique peu élevée , absence de cardiotoxicité , effet relaxateur des muscles limité , effet hypnotique limité , à côté de propriétés anxiolytiques appréciables .
Parmi les substances inhibitrices des récepteurs bêtaadrénergiques qui , à leur tour , sont particulièrement appropriées aux besoins de la composition thérapeutique suivant l'invention , on
<EMI ID=7.1>
de formule II :
<EMI ID=8.1>
en raison de sa toxicité limitée , à côté d'une activité inhibitrice spécifique très élevée .Les caractéristiques de la substance de formule II qui a été étudiée par la demanderesse , ont été décrites notamment dans Arzneimittelforschung (Drug Res.) 20,1074 -
79 , 1970 .
Les résultats pharmacologiques que l'on obtient en as- sociant des doses appropriées de la substance de formule I et de la
<EMI ID=9.1>
des expériences sur le chien , comparées à l'administration de doses analogues des substances seules et avec des animaux témoins sans traitement .
Les expériences ont été menées sur onze chiens bâtards vivants , sur lesquels on a implanté , par une opération chirurgical( préalable , un compteur de flux électromagnétique sur l'aorte ascendante , sur la branche circonflexe de l'artère coronaire gauche avec une canule dans la carotide pour le relèvement des flux et de la
<EMI ID=10.1>
namiques. les plus importants .
Les expériences ont été menées suivant le schéma ciaprès:
(1) relèvement des paramètres dans les états de base
et après un stress émotif ;
(2) traitement par voie orale grâce à des capsules avec les médicaments suivants : (A) lactose témoin , (C) avec la substance
<EMI ID=11.1>
substance I , 1 mg/kg +la substance II , 2,5 mg/kg ;
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
le stress émotif pour le chien , ce stress consistant en une aspersion inattendue sur le nez de 20 ml d'eau glacée avec en même temps une décharge d'une salve de pistolet ; on a relevé en même temps à nouveau les paramètres hémodynamiques .
Du Tableau 1 qui donne des variations en % par rapport aux valeurs de base considérées comme étant égales à 100 , et du
Tableau 2 qui présente les analyses statistiques des divers résultats , on peut relever que , après un stress émotionnel , tous les paramètres hémodynamiques se modifient d'une manière statistiquement significative (P 0,01) à part les résistances systémiques totales Après traitement avec le produit II (B) et après le stress,les augmentationsdu flux coronarien et du débit cardiaque sont réduites de manière significatif? . Après le traitement avec le produit I (C) et après le stress , le flux coronarien , le flux aortique et le débit cardiaque sont également réduits de manière significative ; après
<EMI ID=14.1>
quence cardiaque , la pression artérielle , le flux coronarien ,le flux aortique et le débit cardiaque sont réduits d'une manière très significative . Par conséquent , avec l'association I + II , il est possible de protéger les animaux contre des altérations hémodynamiques provoquées par un stress et une telle action est supérieure à la somme des activités des agents pharmaceutiques utilisés seuls;
on peut de ce fait affirmer que l'action des deux agents pharmaceutiques est du type synergique .
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
On a trouvé qu'il est possible de transférer , sur le plan-clinique , les résultats obtenus' au cours de l'expérimentation pharmacologique . On a en effet noté que le traitement de certaines manifestations pathologiques du type de celles décrites précédemment peut entraîner une amélioration inespérée si on prévoit un traite- ment avec des compositions appropriées des substances I et II .
On a trouvé que les doses appropriées pour la substance anxiolytique de formule I sont comprises entre 5 et 75 mg , tandis que , pour la substance inhibitrice des récepteurs bêta-adrénergiques , les doses appropriées sont comprises entre 10 et 100 mg .
En pratique , un rapport entre la substance anxiolytique et la substance bêta-inhibitrice de 1/2,5 s'est montré particulièrement approprié
L'expérience clinique menée avec la composition dans
les proportions indiquées ci-dessus a confirmé les promesses pharmacologiques en démontrant que le produit montre un effet sur sur
les symptômes d'anxiété psychiques et en particulier sur les symptOmes d'anxiété somatiques transmis par le système nerveux autonome, comme il résulte de l'évaluation clinique menée à titre démonstratif dont il est question ci-après .
Sur un groupe de vingt-quatre patients des deux sexes , d'un âge compris entre 24 et 55 ans , affectés de psychonévroses
avec diverses composantes somatiques , on a expérimenté une association du composé (I) et du-composé (II) dans les doses respectives
de l'Exemple n[deg.]l , comparativement aux deux composants de l'association expérimentée , employés seuls .
Les patients ont été cotés , avant et après le traitement , suivant l'échelle d'Hamilton pour ce qui concerne l'état d'anxiété . Les voix de cette échelle ont été divisées en deux groupes en additionnant les valeurs relatives aux voix particulières trouvées avant et après le-traitement , et plus précisément les symptômes <EMI ID=20.1>
psychologiques additionnés ( voix 1 , 2 , 3 , 4 5 et 6) et les symptômes somatiques additionnés ( voix 7 , 8 , 9 , 10 , 11 et 12).
La durée totale de cette expérience a été de quinze jours et la posologie adoptée a été stable , plus particulièrement:
<EMI ID=21.1>
prises ; association étudiée , à savoir composé (I) , 30 mg +
<EMI ID=22.1>
été faite grâce à l'essai de Student pour des valeurs comparables parmi les symptômes psychologiques additionnés et les symptOmes somatiques additionnés . En outre , on a calculé l'amélioration de ces deux paramètres , à savoir les différences entre les valeurs obtenue:
avant et après le traitement . Les améliorations , estimées comme valeur moyenne des symptômes psychologiques et des symptômes somatiques , ont été comparées d'une manière générale entre elles grâce
à l'essai de Student , en utilisant le schéma suivant : association examinée par rapport au composé (I) ; association examinée par rapport au composé (II) .
L'association examinée et le composé (I) améliorent d'une manière statistiquement significative les symptômes psycholo-
concerne
<EMI ID=23.1>
les symptômes somatiques , les trois agents pharmaceutiques se sont montrés actifs d'une manière statistiquement significative .
L'analyse statistique des améliorations obtenues grâce à l'association par rapport à celles obtenues avec les deux composants utilisés seuls est non significative , en ce qui concerne les
<EMI ID=24.1>
significative par rapport au composé .(II) , tandis qu'en ce qui con-
<EMI ID=25.1>
statistique élevée par rapport aux deux composés utilisés seuls .Ces résultats permettent d'affirmer que l'association du composé (I)et du composé (II) permet d'agir-soit sur les symptômes d'anxiété plus particulièrement psychiques , soit sur les symptômes ..d'anxiété trans- <EMI ID=26.1>
permettent de dire que les résultats de l'association des deux agents pharmaceutiques ne sont pas seulement le résultat d'une action simultanée à deux niveaux d'attaque , mais le résultat d'un effet synergique d'un degré remarquable .
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
peutique décrite ci-dessus peuvent se préparer suivant les techniques traditionnelles connues . Dans la préparation de formes pharmaceutiques pour l'administration par voie orale , les ingrédients actifs , comme par exemple ceux des substances de formules I et II, dans les proportions réciproques indiquées , sont mélangés avec des excipients , des lubrifiants , des agents de désintégration et des adjuvants normalement utilisés en pharmacie pour obtenir des capsules en gélatine dure ou molle , des comprimés ou des dragées .
De telles substances sont notamment l'amidon , la cellulose microcristalline , la silice , les phosphates de métaux alcalins et alcalino-terreux , le talc , les polyoxyéthylène glycols de divers poids moléculaires , la gélatine , le kaolin , le stéarate de magnésium , le mono-oléate de sorbitane , l'acide alginique, etc .
Les formes pour administration par voie orale à action prolongée dans le temps peuvent se préparer également suivant les techniques connues pour de telles préparations , et ce comme décrit
<EMI ID=31.1>
Noyes Data Corp/Parke Ridge , N.J. , London (1974). Les doses des deux principes actifs dans ce type de préparation doivent être ré-
<EMI ID=32.1>
de façon uniforme , valables pour les temps désirés .
On a trouvé que des doses de 30 mg de l'agent anxiolytique de formule I et de 75 mg de l'inhibiteur des récepteurs bêtaadrénergiques de formule II , convenablement combinées sous une forme à libération lente , permettent une activité thérapeutique vala-
<EMI ID=33.1>
tion .
Dans les Exemples suivants , on décrit de façon détaillée deux formulations typiques suivant la présente invention .
De tels Exemples ne doivent toutefois nullement être considérés comme limitatifs du cadre de l'invention .
<EMI ID=34.1>
EXEMPLE 1. '..'.
<EMI ID=35.1>
propylamino-2-propanol 25 mg
;lactose 165 mg on pèse 100 g de 7-chloro,l-méthyl,5-phényl,3-
<EMI ID=36.1>
250 g de chlorhydrate de l-(o-méthoxyphénoxy)-3-isopropylamino-2propanol et 1,650 kg de lactose et on passe avec soin au tamis à
20 mailles/cm.
On introduit le mélange dans un mélangeur et on l'agite pendant 15 minutes . On analyse le mélange pour vérifier la dispersion homogène des principes actifs dans l'excipient . Avec la machine à alvéoles , on dose et on remplit les capsules à raison de 200 ma dans chacune d'elles . On contrôle le poids des capsules toutes les
30 minutes .
EXEMPLE 2.
<EMI ID=37.1>
propylamino-propan-2-ol 75 mg
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
ge', on prépare des microsphères en utilisant une pâte chaude de saccharose , d'amidon et d'eau . Les microsphères'sont séchées dans un courant d'air chaud et ensuite tamisées en récoltant uniquement celles d'un diamètre correspondant à la mesure de 8 mailles. Dans un plateau pour dragées , on applique , sur une partie des microsphères , le principe actif (1) additionné d'acide stéarique , en utilisant une solution collante préparée avec de. l'eau et une partie de la polyvinyl pyrrolidone. Les microsphères sont séchées dans un courant d'air chaud . Ensuite , sur les microsphères comportant le principe actif , on applique une seconde couche par traitement avec un vernis préparé avec les polymères d'esters d'acide méthacrylique et du talc . La libération dans le temps dépend du nombre de couches
<EMI ID=40.1>
tif . L'application du vernis se fait toujours dans le bac précité grâce à un pulvérisateur approprie . Une partie des microsphères sans vernis sert pour la partie de la composition à libération immédiate .
Un procédé analogue est réalisé sur une partie proportionnelle de granulés de saccharose laissés de côté et destinés à l'incorporation du principe actif (2) .
Après obtention des granulés avec l'application du vernis constituant la membrane à libération contrôlée , on mélange les microgranulés de chaque espèce distincte en agissant de manière à obtenir les libérations suivantes:
I- pour le principe actif (1) , 30% à la première heure,
<EMI ID=41.1>
II- pour le principe actif (2) , les mêmes pourcentages de libération que ceux prévus pour le principe actif (1) .
Finalement , on mélange des quantités appropriées des granulés suivant I et des granulés suivant II , de manière à obtenir un mélange qui , à l'analyse , montre 30 mg du principe actif suivant <EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
le contient 320 mg de granulés .
REVENDICATIONS.
1. Composition pharmaceutique. pour le traitement thérapeutique des éta ts anxieux et neurodystoniques -, caractérisée en ce
<EMI ID=45.1>
appartenant à la classe des benzodiazépines et d'un inhibiteur des
<EMI ID=46.1>
"Pharmaceutical compositions based on anxiolytic drugs and inhibitors of the beta-adrenergic system".
The invention relates to pharmaceutical compositions for the therapeutic treatment of anxiety and neurodystonic states characterized by an exaggerated functional response of the cardiovascular system and other physiological systems in the presence of stress.
More specifically, the invention relates to <EMI ID = 1.1>
treatment of morbid conditions of this kind through the use of a combination of drugs having different mechanisms of action but synergistic with each other so as to obtain a better and more complete therapeutic result than that corresponding to the simple addition of effects of drugs taken separately.
It has been found that particularly significant results are obtained, according to what is said above, by combining appropriate doses of an anxiolytic belonging to the class of benzodiazepines, such as, for example, 3-N, .N-dim-
<EMI ID = 2.1>
lamino-propan-2-ol.
The pharmaceutical forms of interest in the context of the present invention are the forms for the oral route and comprise variable proportions and doses of the two medicaments incorporated in suitable excipients in order to obtain preparations with prolonged action over time.
In states of anxiety, hyperactivity of the sympathetic nervous system is observed and this is accompanied by an increased metabolic cycle and excretion of catecholamine; it is in fact known that anxious individuals exhibiting a higher rate of catecholamine excretion compared to normal individuals.
The high sympathetic tone determines the birth of a whole series of symptoms mainly of the somatic type which, in turn, help to maintain, if not to greatly worsen, the pre-existing state of anxiety.The symptomatology due to anxiety and transmitted by the autonomic nervous system is very extensive and may include symptoms due to the cardiovascular system, which may be grouped together as neurocirculatory asthenia, vasoregulatory asthenia, cardiac neuroses, hypercinetic heart or hypercinetic state , so-called soldier heart (tachycardia, palpitations, <EMI ID = 3.1> of the vessels, etc.), symptoms due to the respiratory system (dyspnea, sensation of chest contraction, etc.), symptoms due to the musculoskeletal system (hypertonia and muscle rigidity,
chronic muscle spasms and contractions, muscle tremors and pain, etc.), symptoms due to the genitourinary system (pallochiuria, polyuria, etc.), symptoms due to the gastroenteric system (disturbances in intestinal motility and secretion , etc.) and all other symptoms of the autonomic nervous system, such as redness, pallor, sweating, etc.
These pathological manifestations are normally treated with psychopharmaceutical agents (anxiolytic drugs), such as benzodiazepines which, by acting on the central nervous system, can directly control the psychological symptoms (tension, phobia, insomia, anxious mood, depressed mood, etc. ) and indirectly the symptomatology linked to the autonomic nervous system, most of the time only partially and it is precisely this last case which causes the somatic symptoms, consequence of an anxious state, not only to become etiological agents of the state of anxiety but aggravating factors.
It is in this connection, therefore, that the simultaneous use of psychopharmaceutical agents and beta-adrenergic receptor inhibitor agents capable of moderating abnormal peripheral responses to catecholamine secretion is particularly useful.
It has in fact been found that by administering to an animal
laboratory (dog) a composition containing appropriate doses of an anxiolytic and a beta-adrenergic receptor inhibitor, one can greatly reduce the responses to emotional stress provoked especially, with regard to the cardio apparatus- <EMI ID = 4.1 >
The protective effect that we obtain is not simply the sum of the actions of the two substances but a synergistic effect since the combination acts simultaneously on the central nervous system and on adrenergic hypersecretion.
Among the anxiolytic substances, those which belong to the benzodiazepine class have been shown to be particularly suitable for this purpose, in particular 3-N, N-dimethylcarbamoy-
<EMI ID = 5.1>
2-one of formula I:
<EMI ID = 6.1>
The substance of formula I, the preparation and characteristics of which have been described in US Pat. No. 3,867,529, exhibits physiological properties which make it particularly suitable for the purposes of the therapeutic composition. the subject of this patent '. These properties can be summarized in their essential aspects: low generic toxicity, absence of cardiotoxicity, limited muscle relaxant effect, limited hypnotic effect, alongside appreciable anxiolytic properties.
Among the beta-adrenergic receptor inhibitor substances which, in turn, are particularly suitable for the purposes of the therapeutic composition according to the invention, there are
<EMI ID = 7.1>
of formula II:
<EMI ID = 8.1>
due to its limited toxicity, alongside a very high specific inhibitory activity. The characteristics of the substance of formula II which has been studied by the applicant, have been described in particular in Arzneimittelforschung (Drug Res.) 20,1074 -
79, 1970.
The pharmacological results obtained by combining appropriate doses of the substance of formula I and
<EMI ID = 9.1>
dog experiments, compared with the administration of similar doses of the substances alone and with untreated control animals.
The experiments were carried out on eleven living mongrel dogs, on which we implanted, by a surgical operation (prior, an electromagnetic flow counter on the ascending aorta, on the circumflex branch of the left coronary artery with a cannula in the carotid artery for the recovery of flow and
<EMI ID = 10.1>
namics. the most importants .
The experiments were carried out according to the scheme below:
(1) reading of parameters in basic states
and after emotional stress;
(2) oral treatment through capsules with the following drugs: (A) control lactose, (C) with the substance
<EMI ID = 11.1>
substance I, 1 mg / kg + substance II, 2.5 mg / kg;
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
emotional stress for the dog, this stress consisting of an unexpected sprinkling on the nose of 20 ml of ice water with at the same time a discharge of a gun salute; the hemodynamic parameters were recorded at the same time.
From Table 1 which gives variations in% compared to the basic values considered to be equal to 100, and from
Table 2 which presents the statistical analyzes of the various results, it can be noted that, after emotional stress, all the hemodynamic parameters change in a statistically significant way (P 0.01) apart from the total systemic resistance After treatment with the product II (B) and after stress, increases in coronary flow and cardiac output are significantly reduced? . After treatment with product I (C) and after stress, coronary flow, aortic flow and cardiac output are also significantly reduced; after
<EMI ID = 14.1>
Heart rate, blood pressure, coronary flow, aortic flow, and cardiac output are reduced very significantly. Therefore, with the combination I + II, it is possible to protect animals against hemodynamic alterations caused by stress and such an action is greater than the sum of the activities of the pharmaceutical agents used alone;
it can therefore be said that the action of the two pharmaceutical agents is of the synergistic type.
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
It has been found that it is possible to transfer clinically the results obtained during pharmacological experimentation. It has in fact been noted that the treatment of certain pathological manifestations of the type of those described above can lead to an unexpected improvement if treatment is provided with suitable compositions of substances I and II.
It has been found that suitable doses for the anxiolytic substance of formula I are between 5 and 75 mg, while for the beta-adrenergic receptor inhibitor substance suitable doses are between 10 and 100 mg.
In practice, a ratio between the anxiolytic substance and the beta-inhibitory substance of 1 / 2.5 has been shown to be particularly suitable.
Clinical experience conducted with the composition in
the proportions indicated above confirmed the pharmacological promises by demonstrating that the product shows an effect on
symptoms of psychological anxiety and in particular on somatic symptoms of anxiety transmitted by the autonomic nervous system, as results from the clinical evaluation carried out for demonstration purposes, which is discussed below.
In a group of twenty-four patients of both sexes, aged between 24 and 55 years, affected by psychoneuroses
with various somatic components, a combination of compound (I) and compound (II) was tested in the respective doses
of Example n [deg.] 1, compared to the two components of the experimented combination, used alone.
Patients were scored, before and after treatment, on the Hamilton scale for anxiety state. The voices on this scale were divided into two groups by adding the values relating to the particular voices found before and after the treatment, and more specifically the symptoms <EMI ID = 20.1>
added psychological (voices 1, 2, 3, 4 5 and 6) and somatic symptoms added (voices 7, 8, 9, 10, 11 and 12).
The total duration of this experiment was fifteen days and the dosage adopted was stable, more particularly:
<EMI ID = 21.1>
taken ; combination studied, namely compound (I), 30 mg +
<EMI ID = 22.1>
was made using Student's test for comparable values among the added psychological symptoms and the added somatic symptoms. In addition, we calculated the improvement of these two parameters, namely the differences between the values obtained:
before and after treatment. Improvements, estimated as the average value of psychological symptoms and somatic symptoms, were generally compared with each other through
in Student's test, using the following scheme: association examined with respect to compound (I); association examined with respect to compound (II).
The combination examined and compound (I) statistically significantly improved psychological symptoms.
concerned
<EMI ID = 23.1>
somatic symptoms, all three pharmaceutical agents were shown to be statistically significant.
The statistical analysis of the improvements obtained thanks to the association compared to those obtained with the two components used alone is not significant, as regards the
<EMI ID = 24.1>
significant with respect to compound (II), while with respect to
<EMI ID = 25.1>
high statistic compared to the two compounds used alone. These results make it possible to affirm that the association of the compound (I) and of the compound (II) makes it possible to act either on the symptoms of anxiety more particularly psychic, or on the symptoms of trans anxiety <NDE ID = 26.1>
allow to say that the results of the combination of the two pharmaceutical agents are not only the result of a simultaneous action at two levels of attack, but the result of a synergistic effect of a remarkable degree.
<EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
canique described above can be prepared according to known traditional techniques. In the preparation of pharmaceutical forms for oral administration, the active ingredients, such as for example those of the substances of formulas I and II, in the reciprocal proportions indicated, are mixed with excipients, lubricants, disintegrants and adjuvants normally used in pharmacies to obtain hard or soft gelatin capsules, tablets or dragees.
Such substances include starch, microcrystalline cellulose, silica, alkali and alkaline earth metal phosphates, talc, polyoxyethylene glycols of various molecular weights, gelatin, kaolin, magnesium stearate, mono -sorbitan oleate, alginic acid, etc.
Forms for oral administration with prolonged action over time can also be prepared according to the techniques known for such preparations, and this as described.
<EMI ID = 31.1>
Noyes Data Corp / Parke Ridge, N.J., London (1974). The doses of the two active ingredients in this type of preparation must be adjusted
<EMI ID = 32.1>
uniformly, valid for the desired times.
It has been found that doses of 30 mg of the anxiolytic agent of formula I and of 75 mg of the beta-adrenergic receptor inhibitor of formula II, suitably combined in a slow release form, provide vala-therapeutic activity.
<EMI ID = 33.1>
tion.
In the following Examples, two typical formulations according to the present invention are described in detail.
However, such Examples should in no way be considered as limiting the scope of the invention.
<EMI ID = 34.1>
EXAMPLE 1. '..'.
<EMI ID = 35.1>
propylamino-2-propanol 25 mg
; lactose 165 mg 100 g of 7-chloro, 1-methyl, 5-phenyl, 3-
<EMI ID = 36.1>
250 g of 1- (o-methoxyphenoxy) -3-isopropylamino-2propanol hydrochloride and 1.650 kg of lactose and carefully pass through a sieve through
20 stitches / cm.
The mixture is introduced into a mixer and stirred for 15 minutes. The mixture is analyzed to verify the homogeneous dispersion of the active ingredients in the excipient. With the alveoli machine, the capsules are dosed and filled at a rate of 200 ma in each of them. We check the weight of the capsules every
30 minutes .
EXAMPLE 2.
<EMI ID = 37.1>
propylamino-propan-2-ol 75 mg
<EMI ID = 38.1>
<EMI ID = 39.1>
ge ', microspheres are prepared using a hot paste of sucrose, starch and water. The microspheres are dried in a stream of hot air and then sieved by collecting only those with a diameter corresponding to the measurement of 8 meshes. In a tray for dragees, one applies, on part of the microspheres, the active principle (1) added with stearic acid, using a sticky solution prepared with. water and part of the polyvinyl pyrrolidone. The microspheres are dried in a stream of hot air. Then, on the microspheres comprising the active principle, a second layer is applied by treatment with a varnish prepared with the polymers of methacrylic acid esters and talc. Release over time depends on the number of layers
<EMI ID = 40.1>
tif. The varnish is always applied in the aforementioned tank using an appropriate sprayer. Part of the microspheres without varnish serves for the part of the immediate release composition.
A similar process is carried out on a proportional part of sucrose granules left aside and intended for the incorporation of the active principle (2).
After obtaining the granules with the application of the varnish constituting the controlled release membrane, the microgranules of each distinct species are mixed, acting so as to obtain the following releases:
I- for the active principle (1), 30% at the first hour,
<EMI ID = 41.1>
II- for the active principle (2), the same percentages of release as those provided for the active principle (1).
Finally, appropriate quantities of the granules according to I and the granules according to II are mixed, so as to obtain a mixture which, on analysis, shows 30 mg of the active principle according to <EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
it contains 320 mg of granules.
CLAIMS.
1. Pharmaceutical composition. for the therapeutic treatment of anxiety and neurodystonic states - characterized in that
<EMI ID = 45.1>
belonging to the class of benzodiazepines and an inhibitor of
<EMI ID = 46.1>