BE849445R - DERIVATIVES OF AZETIDINONES AND THEIR PREPARATION METHODS - Google Patents

DERIVATIVES OF AZETIDINONES AND THEIR PREPARATION METHODS

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BE849445R
BE849445R BE173295A BE173295A BE849445R BE 849445 R BE849445 R BE 849445R BE 173295 A BE173295 A BE 173295A BE 173295 A BE173295 A BE 173295A BE 849445 R BE849445 R BE 849445R
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Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

       

   <EMI ID=1.1>  

  
 <EMI ID=2.1> 

  
pour leur préparation.

  
L'invention concerne plus particulièrement de nouvelles

  
 <EMI ID=3.1> 

  
vers microorganismes pathogènes et sont utiles comme antibiotiques pour le traitement d'infections microbiennes chez lesmammitees, y compris l'homme, et les animaux en général.

  
 <EMI ID=4.1> 

  
citer les composés suivants, avec les références des documents où ils sont décrits
 <EMI ID=5.1> 
 
 <EMI ID=6.1> 
  <EMI ID=7.1> 

  
rer utilement. Les dérivés d'azétidinones, ainsi que les procédés pour Jour obtentions décrits dans ladite demande'. résultant de la mise en oeuvre de diverses modifications chimiques de la substan-

  
 <EMI ID=8.1> 

  
/ Or, on a maintenant trouvé de nouvelles azétidinones, qui .se. sont révélées posséder une activité antimicrobienne. La présente invention a pour objet de nouvelles azétidino- <EMI ID=9.1> 

  
Les composés selon l'invention sont représentés par la formule générale CI) ci-après 

  

 <EMI ID=10.1> 


  
 <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
un groupe de formule 

  

 <EMI ID=13.1> 


  
 <EMI ID=14.1> 

  
titué par au moins un substituant choisi parmi

  
les groupes hydroxy, aralooxy et acyloxy, substitués ou non substitués (tels que.par exemple, et de préférence, les groupes

  
 <EMI ID=15.1> 

  
ou alkyle; 

  
est un groupe carboxy ou un dérivé de celui-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
son dérivé, 

  
est un groupe carboxy ou son dérivé,  <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
aryle substitué ou non-substitué;

  
arylthio substitué ou nonsubstitué; ou

  
 <EMI ID=19.1> 

  
méthyle, aryle substitué ou non-substitué, ou aralcényle substitué ou non-substitué*

  
 <EMI ID=20.1> 

  
selon la présente invention, il convient de noter qu'il peut y

  
 <EMI ID=21.1> 

  
isomères optiques et/ou géométriques, du fait de la présence d'atomes de carbone asymétriques et/ou de doubles liaisons dans ladite molécule, et de tels isomères font également partie de la présente invention.

  
Schémas réactionnels des procédés pour la préparation des composas selon l'invention

  
Conformément à la présente invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon les schémas réactionnels suivants:

  
 <EMI ID=22.1> 
 <EMI ID=23.1> 
 <EMI ID=24.1> 

  
a 
 <EMI ID=25.1> 
  <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
au moins un substituant choisi parmi les groupes

  
 <EMI ID=28.1> 
 <EMI ID=29.1> 
 .-..... 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
au moins un groupe fonctionnel choisi parmi les groupes amino protégé, hydroxy protégé et carboxy protégé, 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
au moins un groupe fonctionnel choisi parmi les groupes amino, hydroxy et oarboxy, et

  
 <EMI ID=32.1> 

  

 <EMI ID=33.1> 


  
où est un groupe phényle, qui peut être substitué 

  
par au moins un substituant choisi parmi les  groupes hydroxy, aralcoxy substitué ou non, et  acyloxy (par exemple, et de préférence, aroylo- 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
t  <EMI ID=35.1> 

  

 <EMI ID=36.1> 


  
 <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
formule

  

 <EMI ID=40.1> 


  
 <EMI ID=41.1> 

  
(4) Procédé 4 
 <EMI ID=42.1> 
  <EMI ID=43.1> 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
(5) Procédé 5 :

  

 <EMI ID=46.1> 


  
 <EMI ID=47.1> 

  

 <EMI ID=48.1> 


  
 <EMI ID=49.1> 

  
choisi parmi les groupes hydroxy, et aralcoxy substitué ou non,

  
naphtyle,

  
aralkyle substitué ou non hétérocyclique substitué ou non, ou arylthioalkyle substitué ou non,

  
 <EMI ID=50.1> 

  
est tel que défini plus haut. 

  
(6) Procédé 6:

  

 <EMI ID=51.1> 


  
 <EMI ID=52.1> 

  
groupe alooxy ayant au moins un groupe fonctionnel

  
 <EMI ID=53.1> 

  
 <EMI ID=54.1>  

  
 <EMI ID=55.1> 

  
(7) Procédé 7: 

  

 <EMI ID=56.1> 


  
 <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
 <EMI ID=59.1>  

  
(8) Procédé 8: 

  

 <EMI ID=60.1> 


  
 <EMI ID=61.1> 

  
 <EMI ID=62.1> 

  

 <EMI ID=63.1> 
 

  
 <EMI ID=64.1> 

  

 <EMI ID=65.1> 


  
 <EMI ID=66.1>  

  
(11) Procédé 11:

  

 <EMI ID=67.1> 


  
 <EMI ID=68.1> 

  
(12) Procédé 12

  

 <EMI ID=69.1> 


  
où R&#65533; est un groupe acylamino (tel que de préférence phtalimi-

  
 <EMI ID=70.1> 

  

 <EMI ID=71.1> 
 

  
 <EMI ID=72.1> 

  

 <EMI ID=73.1> 


  
Description détaillée des divers substituants

  
On détaille ci-après divers groupes déjà définis plus haut, avec des exemples à l'appui.

  
 <EMI ID=74.1> 

  
trée ci-après : 

  

 <EMI ID=75.1> 


  
 <EMI ID=76.1> 

  
N-protégé ou non-protégé; alcanoylamino dont l'unité alcane peut être substituée par au moins un substituant approprié, tel qu'un halogène, etc.; aryluréido, amidinouréido; ou aralkylamino,

  
est un atome d'hydrogène ou d'halogène, et

  
est un groupe oxo; hydroxyimino; alcoxyimino dont l'unité alcane peut être substituée par au moins un substituant approprié tel qu'un groupe amino, amino proté-

  
 <EMI ID=77.1> 

  
aroyloxyimino; alcanoyloxyimino; semicarbazano; ou thiosemicarbazano;

  

 <EMI ID=78.1> 


  
 <EMI ID=79.1> 

  
¯7 au moins un hétéro-atome choisi parmi l'azote, l'oxygène et le soufre,

  
 <EMI ID=80.1> 

  
être substituée par au moins un substituant approprié;

  
tel qu'halogène, nitro, etc.;

  

 <EMI ID=81.1> 


  
 <EMI ID=82.1> 

  
est un groupe amino ou amino protégé, et

  
est un groupe hydroxy; amino; aralcanoylamino;

  
aroylamino dont l'unité aryle peut être substituée par au moins un substituant approprié, tel qu'hydroxy, halogène, etc.; hétérocycle à 5 chaînons-carboxamido dans lequel est présent au moins un hétéro-atome choisi parmi 0, N et S, et qui peut être substitué par au moins un substituant approprié, tel qu'oxo, etc.; ou aryluréido,

  

 <EMI ID=83.1> 


  
 <EMI ID=84.1> 

  
dans lequel l'unité alkyle du radical alkylthio peut être substituée par au moins un substituant approprié tel qu'amino, carboxy, etc.;

  

 <EMI ID=85.1> 


  
 <EMI ID=86.1> 

  
qui contient au moins un atome d'azote, et qui peut être substitué par au moins un substituant approprié, tel qu'un groupe oxo, etc.; N-(hydroxyalkyl)carbamoyle;

  
 <EMI ID=87.1> 

  

 <EMI ID=88.1> 


  
 <EMI ID=89.1> 

  
et  <EMI ID=90.1> 

  
(viii)

  

 <EMI ID=91.1> 


  
 <EMI ID=92.1> 

  
être substituée par au moins un substituant approprié, tel que: halogène, nitro, etc.,

  

 <EMI ID=93.1> 


  
au moins un hétéro-atome choisi parmi 0, N et S et peut être substitué par au moins un substituant approprié, tel que amino, amino protégé, etc., et

  
 <EMI ID=94.1> 

  

 <EMI ID=95.1> 


  
 <EMI ID=96.1> 

  
amino dont !unité aryle peut porter au moins un substituant approprié tel que nitro, etc.

  
On décrit maintenant plus en détail l'unité acyle en donnant plus de précisions sur chacun des radicaux ci-dessus.

  
a) comme exemples préférés d'unité "alkyle" de groupes, par example, alkyle, alcoxy, aralkyle, alcanoyle, etc., on peut citer le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, l'isobutyle, l'hexyle et autres; b) comme exemples appropriés d'unité "aryle", on peut citer le phényle, le tolyle, le xylyle, le naphtyle et autres; c) comme exemples préférés d'unité "aralkyle", on peut citer les groupes benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, diphénylméthyle, trityle, et autres; d) comme exemples préférés de "groupe hétérocyclique à 5 chaînons <EMI ID=97.1> 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
zolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle" triazolyle, tétrazolyle  <EMI ID=99.1>  e) comme exemples préférés de "groupe hétérocyclique à 6 chaînons <EMI ID=100.1>  bromoéthoxycarbonyle, trichloroéthoxycarbonyle, etc.), aralcoxycarbonyle (tels que benzyloxycarbonyle, phénéthyloxycarbonyla;

  
 <EMI ID=101.1> 

  
bonyle, etc.), alcanoyle halogéné (tel que trifluoroacétyle, etc.), aralkyle (tels que benzyle, diphénylméthyle, trityle,

  
 <EMI ID=102.1> 

  
licylidène, etc.), phtaloyle et autres;

  
g) comma exemples de "groupe protecteur de l'hydroxy" dans le

  
 <EMI ID=103.1> 

  
canoyle halogéné, et aralkyle substitué ou non,, dont des exampies peuvent être les mêmes que ci-dessus, et aussi alcanoyle

  
 <EMI ID=104.1> 

  
le groupe carboxy protégé, on peut citer un ester tel que l'ester de silyle, un ester aliphatique, des esters contenant un groupe aromatique ou hétérocyclique, des esters avec un compo-

  
 <EMI ID=105.1> 

  
on peut citer le chlore, le brome, le fluor et analogues; 

  
 <EMI ID=106.1> 

  
carboxamido et analogues.

  
D'autres exemples spécifiques d'unité acyle sont donnés ci-après.

  
 <EMI ID=107.1> 

  
méthoxycarbonylpropoxy)phénylglyoxyloyle, 4-(3-méthoxycarbonylpropoxy)phénylglyoxyloyle, 4-(3-phtalimidopropoxy)phénylglyoxyloy-

  
 <EMI ID=108.1>  

  
 <EMI ID=109.1> 

  
groupe fonctionnel choisi parmi les groupes amino protégé, hydroxy protégé et carboxy protégé" du groupe acylamino (2^), on peut préciser que le groupe acylamino est pratiquement il-

  
 <EMI ID=110.1> 

  
dant protégé.

  
Et un exemple préféré de cette unité acyle peut être repré-

  
 <EMI ID=111.1>  

  
 <EMI ID=112.1> 

  
(2) Pour les groupes protecteurs de l'amino, de l'hydroxy et du

  
carboxy des unités amino protégé, hydroxy protégé et carboxy

  
 <EMI ID=113.1>  

  
Des exemples convenables de "groupes amino, hydroxy et carboxy protégés" peuvent être ceux indiqués plus haut pour le groupe protecteur dans l'unité acyle comme détaillé dans le $ (1) plus haut.

  
 <EMI ID=114.1> 

  
les .groupes benzyloxycarbonyle, phénéthyloxycarbonyle, phénylpropoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, et analogues..

  
 <EMI ID=115.1> 

  
Des exemples appropriés pour ladite "unité aralcanoyle" sont les groupes phénylacétyle, tolylaoétyle, xylylacétyle, naphtylacétyle, biphénylylacétyle, phénylpropionyle, tolylpropionyle, naphtylpropionyle, 2-méthyl-3-phénylpropionyle, 2-méthyl-2-phénylpropionyle, 2-méthyl-3-naphtylpropionyle, phénylbutyryle, naphtylbutyryle, phénylvaléryle, tolylvaléryle, naphtylvaléryle, diphénylacétyle, diphénylpropionyle, et analogues.

  
 <EMI ID=116.1> 

  
 <EMI ID=117.1> 

  
au moins un groupe fonctionnel choisi parmi les groupes amino, 

  
pmino protégé, carboxy, carboxy protégé, halogène, alcanoylamino 
(tels que formamido, acétamido, etc.), hydroxy, hydroxy protégé, 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
Des exemples appropriés de "groupe aralcényle" peuvent  être les groupes styryle, cinnamyle, tolylvinyle, xylylvinyle, naphtylvinyle et analogues, dans lesquels l'unité aryle peut être substituée par au moins un substituant convenable tel que ceux détaillés plus haut dans le $ (5).

  
 <EMI ID=119.1> 

  
comme exemples appropriés d"unité et de groupe aralkyle", on peut citer les groupes benzyle, phénéthyle, phénylpropoxy, tolyméthyle, xylylméthyle, naphtylméthyle et analogues qui peuvent éventuellement être substitués par au moins un substituant approprié, tel qu'un groupe hydroxy, hydroxy protégé, alcoxy (tel que méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, etc.) aralcoxy (tel que ben-

  
 <EMI ID=120.1> 

  
gène (par exemple chlore, brome ou analogue) et autres, et le substituant sur l'unité alcane dudit groupe aralkyle est avançageusement un groupe alcoxy, tandis que l'un des substituants sur l'unité arène est avantageusement un groupe hydroxy ou hydroxy protégé.

  
 <EMI ID=121.1> 

  
du groupe alcanoyle (R9):

  
des exemples appropriés d'unité et de groupe alcanoyle sont notamment les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, pivaloyle, lauroyle, palmitoyle et analogues. 

  
 <EMI ID=122.1> 

  
comme exemples appropriés de "groupe et unité aroyle", on peut citer les groupes benzoyle, toluoyle, xyloyle, naphtoyle et autres, et les groupes aroyloxyimino correspondants peuvent être

  
 <EMI ID=123.1> 

  
naphtoyloxyimino et autres.

  
(11) Pour l'unité haloalcanoyle du groupe N-(haloalcanoyl)carba-

  
 <EMI ID=124.1> 

  
on peut citer comme exemples d'nunité et groupe haloalcanoyle" les groupes chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacé-

  
 <EMI ID=125.1> 

  
"7  <EMI ID=126.1> 

  
On peut citer comme exemples de "groupe et unité hétérocycylique" les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons contenant au moins un hétéro-atome choisi parmi 0, N et S, et de préférence les groupes thiényle, furyle, pyridyle, pyranyle, imidazolyle,

  
 <EMI ID=127.1> 

  
tétrazolyle et analogues, qui peuvent porter au moins un substituant approprié tel qu'un groupe alkyle (par exemple méthyle, éthyle, propyle, etc.), amino, amino protégé, oxo et analogues.

  
 <EMI ID=128.1>  .comme exemples appropriés de "groupe et unité alkyle" on peut citer les groupes méthyle, éthyle, prcpyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle, hexyle et autres.

  
 <EMI ID=129.1> 

  
maceutiquement acceptables avec une base et analogues, et par exemple plus précisément:
a) les amides sont notamment les suivants : amide non substitué, N-alkyl amide (tel que N-méthyl amide, N-éthyl amide, etc.)

  
 <EMI ID=130.1> 

  
analogues.

  
b) les esters sont notamment les esters de silyle, les esters aliphatiques, les esters contenant un groupe aromatique oè hétérocyclique, et les esters avec un composé N-hydroxylé.

  
Les esters de silyle convenables sont notamment les suivants

  
 <EMI ID=131.1> 

  
etc.), les esters d'halo-alkyl-silyle (tel que chloro-diméthylsilyle, dichlorométhylsilyle, etc.), les esters de trihalosilyle

  
 <EMI ID=132.1> 

  
(tel que méthylediéthoxysilyle, etc.), les esters de trialcoxysilyle (tel que tris(2-chloroéthoxy-silyle, etc.) et analogues. 

  
 <EMI ID=133.1> 

  
Des exemples appropriés d'esters aliphatiques sont notamment : 

  
 <EMI ID=134.1> 

  
olopentyle, oyclohexyle, etc.) et analogues.

  
 <EMI ID=135.1> 

  
matique sont, entre autres, les esters d'aryle, (tel que phényle, tolyle, xylyle, etc.), d'aralkyle (tel que benzyle, phénéthyle, etc.), d'aryloxyalkyle (tel que phénoxyméthyle, phénoxyéthyle,

  
 <EMI ID=136.1> 

  
analogues.

  
Des exemples appropriés d'esters contenant un hétérocycle

  
 <EMI ID=137.1> 

  
eto., dans lesquels l'esters hétérocyclique comprend un groupe hétérocyclique de 3 à 10 chaînons, saturé ou insaturé, monocyclique ou condensé, contenant de 1 à 4 hétéroatomes, tels que 0, N

  
 <EMI ID=138.1> 

  
groupe alkyle (tel que méthyle, éthyle, propyle, etc.) substitué par un hétérocycle tel que ci-dessus.

  
 <EMI ID=139.1> 

  
amine, etc.), et analogues.

  
Dans tous ces esters, l'unité ester peut éventuellement avoir un ou plusieurs substituants appropria tels que des groupes alkyle (par exemple méthyle, éthyle, etc.), cycloalkyle (par exemple cyolopropyle, cyclohexyle, etc.), alcoxy (par exemple

  
 <EMI ID=140.1> 

  
chlore, etc.), cyano, nitro, etc. Des exemples de tels esters substitués sont notamment les esters de mono-, di- ou tri-haloalkyle (par exemple chlorométhyle, bromoéthyle, dichlorométhyle, 2,2,2-trichloroéthyle, 2,2,2-tribromoéthyle, 2,2,2-trifluoroéthy-

  
 <EMI ID=141.1> 

  
di-, tri-, tétra- ou penta-halophényle (par exemple 4-chlorophényle, 3,5-dibromophényle, 2,4,5-trichlorophényle, 2,4,6-trichloro- <EMI ID=142.1>  avec une base sont notamment un sel avec une base minérale, tel

  
 <EMI ID=143.1> 

  
sium, etc.), un sel de métal alcalino-terreux (par exemple sel de calcium, de magnésium, etc.), un sel d'ammonium, avec une basa organique, comme un sel de méthylamine, de triméthylamine, de triéthylamine, de dicyclohexylamine, de pyridine, d'éthanolamine,

  
 <EMI ID=144.1> 

  
il faut noter que le groupe alcoxy non-substitué peut être

  
 <EMI ID=145.1> 

  
ants préférés étant les groupes amino, amino protégé, carboxy, carboxy protégé et autres, il s'ensuit que les groupes "alcoxy substitués" préférés sont les groupes 2-aminoéthoxy, 2-phtalimi-

  
 <EMI ID=146.1> 

  
(17) Pour le reste acide (X);

  
on désigne par ce terme un reste dérivé d'un acide, tel

  
 <EMI ID=147.1> 

  
iodbydrique, sulfurique, etc.)un acide organique tel qu'un acide sulfonique organique (comme les acides méthanesulfonique, benzène-

  
 <EMI ID=148.1> 

  
nique (comme un acide diméthylcarbamique ou un acide diéthyloarbamique) ou autres.

  
 <EMI ID=149.1> 

  
et analogues, et des exemples particuliers de ces groupes sont ceux mentionnés plus haut. 

  
 <EMI ID=150.1> 

  
Composés de départ de la présente invention

  
Les composés de départ de l'invention comprennent des composés connus et, pour une certaine partie, des composés nouveaux. On peut préparer les composés nouveaux de départ par les méthodes ci-après, ou par des méthodes semblables à celles-ci:
(A) Pour le procédé 1

  
Préparation de nouveaux acides carboxyliques utilisables comme agent d'acylation.

  

 <EMI ID=151.1> 
 

  

 <EMI ID=152.1> 
 

  

 <EMI ID=153.1> 


  
(0) Pour le Procédé 5 : 

  
Préparation du composé de départ (X):
 <EMI ID=154.1> 
 
 <EMI ID=155.1> 
(D) Pour le Procédé 6:
.Préparation du composé de départ (XII):
 <EMI ID=156.1> 
 
 <EMI ID=157.1> 
(E) Pour le Procédé 12 :

  
Préparation du composé de départ (XXIV)
 <EMI ID=158.1> 
  <EMI ID=159.1> 
(F) Pour le Procédé 13 t

  
Préparation du composé de départ (XXVI):

  

 <EMI ID=160.1> 


  
 <EMI ID=161.1> 

  
dinones

  
(1) Procédé 1:

  
Ce procédé a trait à une préparation de 3-acylamino-2azétidinones (III) par réaction de 3-amino-2-azétidinones (il) avec un agent d'acylation.

  
Dans cette réaction, on peut utiliser les 3-amino-2-azétidinones (Il) de départ sous forme activée, c'est-à-dire sous forme d'un dérivé activé de la fonction amino en position 3 du composé (II). Un tel dérivé fonctionnel activé peut être un isocyanate ou un isothiocyanate, une base de Schiff, un sel avec un acide
(tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique entre autres), ainsi qu'un dérivé réactif classique formé par réaction avec un composé silylé (tel que du chlorure de triméthylsilyle, du bis(triméthylsilyl)acétamide, etc.), un composé de phosphore
(tel que l'oxychlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, etc.) et autres.

  
L'agent d'acylation peut être choisi parmi un acide organique, tel qu'un acide carboxylique organique, un acide carbonique organique et autres, ce qui correspond, à ceux comprenant l'unité acyle mentionnée sous (1) plus haut, et un sel ou un dérivé réactif dudit acide. En particulier, ces acides peuvent compren-

  
 <EMI ID=162.1> 

  
hétérocycliques et hétérocyclique-aliphatiques.

  
 <EMI ID=163.1> 

  
susdits sont notamment les anhydride d'acide, aster, halogénure d'acide, amide, azide et analogues.

  
 <EMI ID=164.1> 

  
ou oarboxylique aromatique, ou l'anhydride d'acide symétrique,, et de préférence avec un acide choisi parmi les acides diéthyl-

  
 <EMI ID=165.1> 

  
autres.

  
il) L'ester qui convient peut être un ester activé classique tel

  
qu'un ester d'alkyle substitué (par exemple un ester de cyano-

  
 <EMI ID=166.1> 

  
iv) Un halogénure d'acide convenable peut être un chlorure d'acide, un bromure d'acide, ou un analogue.

  
Pour la mise en oeuvre de la réaction, en particulier lorsqu'on utilise l'acide libre correspondant comme agent d'acylation, on opère de préférence en présence d'un agent de condensation

  
 <EMI ID=167.1>   <EMI ID=168.1> 

  
alkyle, polyphosphate d'éthyle, polyphosphate d'isopropyle, oxychlorure de phosphore, trichlorure de phosphore, chlorure de thio-

  
 <EMI ID=169.1> 

  
agent de condensation mixte, tel que celui constitué de triphénylphosphine et soit de tétrahalogénure de carbone (par exemple de tétrachlorure de carbone, de tétrabromure de carbone, etc.), soit d'un halogène (tel que chlore, brome, etc.) ou analogues.

  
Dans le cas où on utilise l'agent d'acylation sous la forme d'un dérivé réactif comme indiqué plus haut, on peut de préférence réaliser la réaction en présence d'une base,de préférence une base minérale, telle que les carbonates de sodium, potassium, magnésium, ou calcium, les bicarbonates de sodium, potassium, magnésium ou calcium, les hydroxydes de sodium, potassium ou calcium, etc., ou une base organique telle que les trialkylamines

  
 <EMI ID=170.1> 

  
sés basiques hétérocycliques N-substitués ou non substitués (par exemple la N-méthylmorpholine, la N-méthylpipéridine, la pyridine,. la diméthylamino pyridine, la picoline, la lutidine, la quinoléi-

  
 <EMI ID=171.1> 

  
autres.

  
On conduit en pratique la réaction dans un solvant classique n'ayant pas d'influence fâcheuse sur la réaction, par exemple

  
 <EMI ID=172.1> 

  
diméthylformamide et autres, et on peut aussi utiliser comme solvant un agent de condensation du liquide ou une base.

  
Les agents d'acylation à utiliser, tels qu'un acide libre ou un sel ou dérivé activé dudit acide, sont d'ordinaire choisis en fonction du type d'acide organique comme agent d'acylation et du solvant à utiliser, ainsi que des autres conditions de réac- <EMI ID=173.1> 

  
tuellement se produire, par exemple entre les fonctions amino,

  
 <EMI ID=174.1> 

  
 <EMI ID=175.1> 

  
tualités font également partie du présent procédé.

  
(2) Procédé 2 :

  
Ce procédé se rapporte à une méthode pour la préparation

  
 <EMI ID=176.1> 

  
au moins un groupe fonctionnel choisi parmi les groupes amino, hydroxy et carboxy, par élimination du ou des groupes protecteurs des groupes amino, hydroxy et/ou carboxy du composé (IV).

  
On réalise la réaction d'élimination desdits groupes protecteurs par une méthode classique, telle qu'une hydrolyse, une autre méthode classique telle qu'une réduction, une méthode mettant en oeuvre un sel de métal tel qu'un halogénure métallique, un mercaptide métallique, un cyanure métallique et un thiocyanate

  
 <EMI ID=177.1> 

  
 <EMI ID=178.1> 

  
Dans chacune de ces méthodes, les réactifs convenables sont ceux dont des exemples sont donnés ci-après :

  
(i) Pour l'hydrolyse, qui recouvre aussi la solvolyse, y compris

  
par exemple l'aoidolyse, l'alcoolyse, l'aminolyse, l'hydrozinolyse, etc., on opère de préférence en présence d'un acide ou d'une base.

  
Un acide approprié est un acide minéral (tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, etc.), un acide organique (comme les acides formique, acétique, trifluoroacétique, propionique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, etc.), une résine acide échangeuse d'ions, et analogues.

  
Une base appropriée est une base minérale, telle qu'un hydroxyde, un carbonate ou un bicarbonate alcalin ou alcalinoterreux (comme 1 'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de magnésium, etc.) l'hydroxyde d'ammonium et autres; une base organique, telle qu'un alcoolate ou un phénolate de ces métaux
(comme l'éthylate de sodium, 'La méthylate de sodium, le phénolate

  
 <EMI ID=179.1> 

  
basique échangeuse d'ions, et analogues.

  
On réalise de préférence l'hydrolyse dans des conditions quelque peu plus douces (en ce qui concerne le refroidissement et le chauffage) et en pratique dans un solvant quelconque qui no perturbe pas la réaction, tel que l'eau, un solvant hydrophile

  
 <EMI ID=180.1> 

  
ou un mélange de ceux-ci et d'autres solvants hydrophiles tels que le benzène, l'éther de diéthyle (ou éther diéthylique, etc.).

  
 <EMI ID=181.1> 

  
liquides mentionnés plus haut.

  
(ii) Pour la réduction, dans laquelle il convient d'inclure la

  
réduction chimique et la réduction catalytique, et qui est réalisée de façon classique, on utilise avantageusement : 
- dans la réduction chimique, comme agents réducteurs, des métaux (comme l'étain, le zinc, le fer, etc.) ou une combinaison d'un composé métallique (comme le chlorure de chrome, l'acétate de chrome, etc.) et d'un acide minéral ou organique (comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide trifluoroacétique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, etc.).
- dans la réduction catalytique, comme catalyseurs, les catalyseurs classiques tels que ceux au platine (comme une plaque de platine, le platine spongieux, le noir de platine, le platine colloïdal, l'oxyde de platine ou la tournure de platine, etc.), ceux au palladium (comme le palladium spongieux, le noir de palladium, l'oxyde de palladium,

   le palladium sur charbon- ou  <EMI ID=182.1> 

  
fate de baryum, le palladium sur carbonate de baryum, etc.) ceux au nickel (comme le nickel réduit, l'oxyde de nickel, le nickel de Raney, etc.) ceux au cobalt (comme le cobalt réduit, le cobalt de Raney, etc.), ceux au fer (comme le fer réduit, le fer de Raney, etc.), ceux au cuivre (comme le cuivre réduit, le cuivre de Raney, le cuivre de Ullman, etc.) et analogues.

  
On réalise d'ordinaire la réduction dans un solvant, qui peut être par exemple de l'eau, du méthanol, de l'éthanol, du propanol, ou tout autre solvant organique classique ou un mélange de ceux-ci. De plus, on peut aussi utiliser en tant que solvant les acides liquides qui servent dans la réaction de réduction chimique. En outre, on peut aussi utiliser comme solvant dans la réduction catalytique, par exemple, les solvants susdits et d'autres solvants classiques, tels que l'éther de diéthyle, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, etc. ou leurs mélanges.

  
On conduit de préférence la réaction dans des conditions douces, en ce qui concerne en particulier le refroidissement ou le chauffage.

  
(iii) Pour la méthode à étapes successives, mise en oeuvre lors-

  
 <EMI ID=183.1> 

  
a

  
un groupe carboxamide organique, il est préférable de cliver la liaison carboxamide par l'hydrolyse modifiée suivante: on soumet tout d'abord le composé (IV) à une iminohalogénation, à une iminoéthérification, et ensuite à une hydrolyse. On réalise la première et la seconde étapes de ce procédé, de préférence, dans des conditions anhydres, à faible température. Un solvant approprié pour la première étape (c'est-à-dire l'iminohalogénation) est

  
un solvant aprotique, tel que le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther de diéthyle, le dioxanne, etc.; pour la seconde étape
(l'iminoéthérification), le solvant est d'ordinaire le même. Ces deux étapes et la dernière étape (l'hydrolyse proprement dite) sont avantageusement réalisées selon un système à charge unique.

  
 <EMI ID=184.1> 

  
mi les composés halogénés tels que les composés du phosphore
(comme les trichlorure, pentachlorure, tribromure, pentabromure et oxychlorure de phosphore, etc.), le chlorure de thionyle, le phosgène, et analogues.

  
L'agent d'iminoéthérification peut être choisi parmi un alcool, tel qu'un alcanol (comme le méthanol, l'éthanol, le pro-

  
 <EMI ID=185.1>   <EMI ID=186.1> 

  
ne thiol, etc.), l'alcoolate ou le thiolate d'un métal tel qu'un métal alcalin ou un métal alcalino-terreux (comme le méthylate de sodium, l'éthylate de potassium, l'éthylate de magnésium, le

  
 <EMI ID=187.1> 

  
analogues.

  
Le produit de réaction ainsi obtenu peut être, si nécessaire, hydrolysé de manière classique.

  
On réalise de préférence l'hydrolyse à température ambiante ou en refroidissant, simplement en mélangeant les produits

  
 <EMI ID=188.1> 

  
difié, tel qu'un alcool (par exemple le méthanol, l'éthanol, etc) de l'acétone, etc., et si nécessaire on ajoute un acide ou une base, dont des exemples ont été donnés plus haut.

  
Au cours du présent procédé, certains des substituants
(par exemple les groupes amino, hydroxy et/ou carboxy protégés,

  
 <EMI ID=189.1> 

  
transformés en le groupe amino, hydroxy ou carboxy, etc. correspondant.

  
Tous ces cas possibles font partie du présent procédé.

  
 <EMI ID=190.1> 

  
 <EMI ID=191.1> 

  
amino-2-azétidinones (VII) par coupure de la liaison amido en position 3 sur le composé (VI).

  
On réalise cette coupure de la liaison amido par tout moyen classique, tel qu'une hydrolyse, une réduction, etc. Les réactifs utiles sont les mêmes que ceux indiqués plus haut dans le Procédé 2 et les conditions de la réaction (telles que la température, les solvants, etc.) sont semblables à celles mentionnées dans le Procédé 2, auquel on peut donc se référer utilement.

  
Dans le cas où un groupe amido est un phtalimido, il est préférable d'effectuer la coupure par aminolyse avec une amine

  
 <EMI ID=192.1> 

  
Ce procédé concerne une méthode pour la préparation d'un composé ayant une fonction hydroxy ou amino (IX) par réaction d'un composé (VIII) avec un agent réducteur.

  
 <EMI ID=193.1> 

  
exemple en utilisant un borohydrure alcalin (comme le borohydrure de sodium ou de potassium), un diborane, un composé d'hydrazine (tel la phényl hydrazine ou l'hydrazine elle-même), ou en effectuant une réduction électrolytique; de plus, on peut aussi mettre en oeuvre la réduction chimique ou catalytique décrite à propos du Procédé 2.

  
On peut également se référer au Procédé 2 en ce qui concerne le solvant et les autres conditions de réaction (température, etc.).

  
(5) Procédé 5: 

  
 <EMI ID=194.1> 

  
amino-2-azétidinone ayant une fonction imino (XI) par réaction d'un composé correspondant ayant une fonction carbonyle (X) avec un composé.amino de formule Re-NH2 ou son sel.

  
Un sel approprié du composé amino (Re-NH2) est notamment un sel d'acide minéral (tel que H01, HBr, H2S04 . etc.) ou un <EMI ID=195.1>  que, l'acide 2,2,2-trifluoroacétique, l'acide p-toluènesulfonique, etc.). Dans ce cas, il est préférable de conduire la réaction en présence d'une base, qui peut être par exemple une base minérale, telle qu'un hydroxyde alcalin ou alcalino-terreux (par exemple un hydroxyde de sodium, potassium ou calcium, etc.), un bicarbonate alcalin (par exemple un bicarbonate de sodium ou de potassium, etc.), un carbonate alcalin ou alcalino-terreux (par exemple un carbonate de sodium ou de calcium, etc.), un phosphate alcalin (par exemple un dihydrogénophosphate de sodium ou de potassium, un hydrogénophosphate disodique ou dipotassique, etc.), ou une base organique telle qu'un alcoolate alcalin (par exemple le méthylate de sodium,

   l'éthylate de potassium, etc.) ou des amines (comme la triéthylamine, la pyridine, la lutidine, etc.);

  
On réalise la réaction, en pratique,de manière classique. Par exemple, on opère de préférence à température ambiante ou à chaud, et dans un solvant classique ne perturbant pas la réaction tel que l'eau, le méthanol, le propanol, l'éthanol, le N,N-diméthylformamide ou leurs mélanges. On effectue la réaction avantageusement dans des conditions pratiquement neutres.

  
Dans cette réaction, on peut obtenir le composé (XI) sous la forme d'un stéréoisomère d'isomère syn, d'isomère anti, ou

  
de leurs mélanges, du fait du groupe imidoyle; chacun de ces  <EMI ID=196.1>  isomères géométriques fait partie de la présente invention.

  
 <EMI ID=197.1> 

  
 <EMI ID=198.1> 

  
de 3-acylamino-2-azéMdinone ayant un groupe acyloxy (XIII) par réaction d'un composé ayant un groupe hydroxy phénolique (XII) avec un acide de formule R9 - OH ou son dérivé réactif,

  
 <EMI ID=199.1> 

  
un acide organique tel qu'un acide carboxylique organique, un acide carbonique, ou un acide carbamique.

  
A titre d'exemples de dérivé réactif de cet acide, on peut citer ceux décrits plus haut à propos de l'agent d'acylation dans

  
 <EMI ID=200.1> 

  
organique peut être l'isocyanate correspondant.

  
On effectue cette réaction d'acylation de manière classi-

  
 <EMI ID=201.1> 

  
se en oeuvre (température, solvant, etc) sont sensiblement les mêmes que ceux détaillés pour le Procédé 1, et ,dans le cas où on utilise un isocyanate. comme agent d'acylation pour le dérivé réactif de l'acide carbamique correspondant, on opère de préférence dans des conditions anhydres.

  
(7)' Procédé 7:

  
Il s'agit d'une méthode pour la préparation d'un composé ayant un groupe acyle (XV) par réaction d'un composé (XIV) avec un agent d'acylation.

  
L'agent d'acylation peut être notamment un acide haloalcane-carboxylique, une glycine N-protégée, une 2-(aryl substitua ou non-substitué) glycine N-protégée, un acide N-amidinocarbamique ou un dérivé réactif de celui-ci, tel que par exemple l'un

  
de ceux énumérés à propos de l'agent d'acylation du Procédé 1, ainsi qu'un hydrazide dudit acide.

  
Les conditions de réaction (solvant, température, etc.) sont aussi sensiblement les mêmes que celles mises en oeuvre pour l'acylation dans le Procédé 1.

  
(8) Procédé 8:

  
Il s'agit d'une méthode pour la préparation d'un composé

  
 <EMI ID=202.1> 

  
La réaction d'élimination susdite est classique et ce peut, par exemple, être une hydrolyse, une réduction ou autre; les modes opératoires sont en pratique les mêmes que ceux indiqués  <EMI ID=203.1> 

  
à ce Procédé 2 pour plus de détail concernant le modo opératoire
(hydrolyse, réduction, etc.) des exemples de réactifs, les solvants et toutes autres conditions de réaction (température, etc.)

  
(9) Procédé 9:

  
II s'agit d'une méthode pour la préparation d'un composa
(XIX) par réaction d'un composé (XVIII) avec un agent réducteur.

  
 <EMI ID=204.1> 

  
indiqué en détail dans le Procédé 2, on peut réaliser une réduction chimique ou une réduction catalytique. La préférence va à une réduction catalytique avec nickel de Raney, cobalt de Raney, etc.

  
On effectue la réduction, en pratique, dans un solvant, qui peut être notamment l'eau, le méthanol, l'éthanol, le propanol, le dioxanne ou leurs mélanges, et tout autre solvant ne perturbant pas la réaction. On opère en pratique sous pression atmosphérique ou sous une pression moyenne pour la réduction oatalytique.

  
 <EMI ID=205.1> 

  
Ce procédé concerne une méthode pour la préparation d'un

  
 <EMI ID=206.1> 

  
lieu de l'agent d'acylation. Les conditions de réaction (telles que: solvant, température de réaction, etc.) sont semblables à celles indiquées dans le Procédé 1, et, comme dans le Procédé 1, on opère de préférence en présence d'une base.

  
(11) Procédé 11 :

  
 <EMI ID=207.1> 

  
ayant un groupe aralcoxy (XXIII) par réaction d'un composé (XXII)

  
 <EMI ID=208.1> 

  
Pour toutes les conditions opératoires, on peut donc se reporter au Procédé 10 ci-dessus.

  
 <EMI ID=209.1> 

  
Il s'agit d'une méthode pour la préparation d'un composé
(XXV) par désulfuration de 3-acylamino-2-azétidinones thio-substituées en 4 (XXIV) dans des conditions réductrices.

  
On réalise la désulfuration, en pratique, en réduisant le composé de départ (XXT7) de façon classique, et par exemple par  <EMI ID=210.1> 

  
En pratique, on réalise la désulfuration réductrice dans un solvant, tel que l'éther, la dioxanne, le méthanol, l'éthanol, le propanol, le tétrahydrofur&#65533;nne, l'acétate d'éthyle et autres.

  
Cette réaction n'est pas soumise à des limitations particulières et on peut la réaliser à température ambiante ou à température quelque peu plus élevée.

  
Dans le cours des réactions et/ou de leurs étapes de posttraitement relatives aux Procédés 1 à 12 susdits, il peut se produire aussi occasionnellement (i) quelques transformations entre

  
 <EMI ID=211.1> 

  
asymétrique dans la molécule, cela dépendant des types de compo-  ses mis en oeuvre, des réactifs, des solvants, et des autres con-  ditions de réaction et/ou de post-traitement éventuel. 

  
Toutes ces variantes possibles font également partie de 

  
la présente invention. 

  
L'homme de l'art est à même d'isoler et de purifier de manière classique chacun des produits de réaction obtenus dans les Procédés susdits, et d'utiliser éventuellement ces produits comme produits de départ pour les procédés subséquents,.cette fois

  
sans isolement ni purification.

  
Le composé (I) selon la présente invention constitue un antibiotique utile pour le traitement des infections microbiennes chez les animaux, y compris l'homme, ainsi qu'un intermédiaire

  
utile pour la préparation d'antibiotiques plus élaborés ou voisins. Ainsi, les 3-acylamino-2-azétidinones ont des activités antimicrobiennes contre divers microorganismes pathogènes, tels

  
que Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus

  
aureus, Proteus vulgaris, etc., et sont utiles comme antibiotiques pour le traitement d'infections microbiennes chez l'homme et les animaux. De plus, par exemple les 3-phtalimido-, 3-amino-2azétidinones, et autres, sont des intermédiaires importants pour

  
la préparation des 3-acylamino-2-azétidinones susdites. On peut convertir les 3-phtalimido-2-azétidinones en 3-amino-2-azétidino-

  
^7   <EMI ID=212.1> 

  

 <EMI ID=213.1> 


  
 <EMI ID=214.1> 

  
Ainsi, on peut utiliser la composition de la présente invention sous la forme d'une préparation pharmaceutique, par exemple solide, semi-solide ou liquide, contenant le composé actif

  
 <EMI ID=215.1> 

  
que ou minéral, ou un excipient convenable pour applications externes ou parentérales. On peut combiner le composant actif, par exemple, avec des supports usuels, pour former des comprimés, des pastilles, des capsules, des suppositoires, des solutions, des émulsions, des suspensions aqueuses, ou d'autres formes appropriées pour une administration thérapeutique. Les véhicules ou 'supports qu'on peut utiliser sont le glucose, le lactose, la gom-

  
 <EMI ID=216.1> 

  
la silice colloïdale, l'amidon de pommes de terre, l'urée, et

  
tous autres véhicules convenant pour réaliser des compositions 

  
et préparations sous forme solide, semi-solide ou liquide, ainsi i que des agents de stabilisation, des adjuvants, des épaississants,  des colorants et/ou des parfums. Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents de conservation ou dos agents bactériostatiques, syant pour rôle de maintenir stable l'activité du composant actif dans les préparations. On incorpore le composé actif (I) selon l'invention, dans les compositions, en une quantité suffisante pour produire 1'effet thérapeutique souhaité vis-à-vis de l'infection bactérienne. Bien que les doses ou quantités thérapeutiquement actives du composé (I) selon l'invention dépendent de l'âge et de l'état de chaque patient individuel qui doit être traité, on peut préconiser, en règle générale,

  
 <EMI ID=217.1> 

  
 <EMI ID=218.1> 

  
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples ci-après, qui ne la limitent aucunement.

  
&#65533;1 

  
On a mis 0,944 g d'acide 2-(3-amino-2-oxo-1-azétidinyl)-

  
 <EMI ID=219.1> 

  
on a agité le mélange à température ambiante pendant 4,5 heures. On a ajouté goutte à goutte à la solution susdite à -10[deg.]C, en 20 minutes et tout en agitant, 0,404 g de triéthylamine et ensuite

  
 <EMI ID=220.1> 

  
dichlorométhane sec, et on a ensuite poursuivi l'agitation à la même température pendant encore 2,5 heures. On a lavé le mélange de réaction avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau,

  
puis on a séché sur sulfate de magnésium. On a évaporé la solution à siccité, sous pression réduite, et on a ainsi obtenu 1,57 g d'une huile qu'on a soumise à une chromatographie sur colonne de gel de silice (25 g). On a élué avec de l'acétate d'éthyle et on a recueilli les fractions contenant un composé souhaité. On a chassé le solvant par distillation de l'éluat sous pression réduite et on a obtenu une huile d'acide 2-(4-hydroxyphényl)-2-
(2-oxo-3-phénylglyoxyloylamino-1-azétidinyl) acétique. On a cristallisé cette huile dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir un produit pur (404 mg); P.F. 190,5 à 192[deg.]C avec décomposition (abrégé ci-après pour plus de commodité en "déc.").

  
On a obtenu les composés ci-dessous (Exemples 2 à 31) en faisant réagir des 3-amino-2-azétidinones avec l'agent d'acylation correspondant, sensiblement de la même manière que celle  <EMI ID=221.1> 

  
(4-hydroxyphényl)acétate de sodium.

  
Spectre d'absorption infra-rouge (ci-après dénommé IR pour simplifier)

  
 <EMI ID=222.1> 

  
(déc.).

  
EXEMPLE 5

  
 <EMI ID=223.1> 

  
1680, 1660 EXEMPLE ? 

  
 <EMI ID=224.1> 

  
xyphényl)acétique. 

  
 <EMI ID=225.1> 

  
acétate de sodium, P.F. 164 à 171,5[deg.]C.

  
 <EMI ID=226.1> 

  
acétique.

  
mm

  
 <EMI ID=227.1> 

  
5,14 à 5,32 (1H, m); 5,52 (1H, s);

  
6,82 (2H, d, J=8Hz); 7,22 (2H,d,J=8Hz)

  
 <EMI ID=228.1> 

  
8,44 (1H, d, J=8Hz) EXEMPLE 13

  
 <EMI ID=229.1> 

  
à 142[deg.]C.

  
EXEMPLE 15

  
 <EMI ID=230.1> 

  
175,5[deg.]C (déc.). 

  
 <EMI ID=231.1> 

  
phénylacétate de méthyle.

EUT

  
 <EMI ID=232.1> 

  
3,02 à 4,12 (4H, m); 3,73 (3H, s);

  
4,39 à 4,70 (1H, m); 5,11 (2H, s); 5,22 à 5,33 (1H, m); 5,67 et 5,70 (1H, chacun s);

  
 <EMI ID=233.1> 

  
chacun, d, J=8Hz)

  
EXEMPLE 18

  
 <EMI ID=234.1> 

  
acétique.

RMN

  
 <EMI ID=235.1>   <EMI ID=236.1> 

  
P.F. 191,5[deg.]C.

  
EXEMPLE 27

  
 <EMI ID=237.1> 

  
acrylate d'éthyle. 

EMET

  
 <EMI ID=238.1> 

  
7,26 à 7,52 (11H, m) EXEMPLE 28

  
 <EMI ID=239.1> 

  
acrylique.

BMN

  
 <EMI ID=240.1> 

  
 <EMI ID=241.1> 

  
(11H, m) '

  
EXEMPLE 29

  
 <EMI ID=242.1> 

  
1710, 1680 à 1660 EXEMPLE 31

  
 <EMI ID=243.1> 

  
buténoate de méthyle. 

  
 <EMI ID=244.1> 

  
 <EMI ID=245.1> 

  
 <EMI ID=246.1> 

  
faisant réagir 1,20 g d'acide 2-(3-amino-2-oxo-1-azétidinyl)-2-
(4-hydroxyphényl)-acétique avec 2,50 g de chloroformiate de benzyle, sensiblement comae décrit dans l'exemple 1, P.F. 138 à

  
 <EMI ID=247.1> 

  
 <EMI ID=248.1> 

  
à cette suspension 0,4 ml d'anisole pour la dissoudre. On a ajouté, en refroidissant dans de la glace, 1 ml d'acide 2,2,2-trifluoroacétique à la solution obtenue ci-dessus, puis on a agité le mélange à la même température pendant 5,5 heures. On a ajouté au mélange de réaction environ 55 ml d'éther de diéthyle et on

  
a recueilli par filtration les substances ayant précipité. On a

  
 <EMI ID=249.1> 

  
a agité la suspension à température ambiante pendant 50 minutes.

  
 <EMI ID=250.1> 

  
 <EMI ID=251.1> 

  
(2H, m); 4,98 à 5,08 (1H, m);

  
5,36 et 5,43 (1H, chacun s); 7,00

  
 <EMI ID=252.1>  

  
On a obtenu les composés suivants (amples 34 à 49) en

  
 <EMI ID=253.1> 

  
ple 33.

  
EXEMPLE 34

  
 <EMI ID=254.1> 

  
acétique.

  
mm

  
 <EMI ID=255.1> 

  
6,8 à 7,6 (13H, m)

  
EXEMPLE 36

  
 <EMI ID=256.1>   <EMI ID=257.1> 

  
que.

RMN

  
 <EMI ID=258.1> 

  
(1H, m); 3,64 à 3,76 (1H, m); 3,88 à 4,60 (3H, m);

  
4,71 et 4,72 (1H, chacun s); 6,84 à 7,40 (8H, m) EXEMPLE 48

  
 <EMI ID=259.1> 

  
phényl)acétique.

  
mm

  
 <EMI ID=260.1>  

  
 <EMI ID=261.1> 

  
6,75 à 7,40 (13H, m)

  
EXEMPLE 49

  
 <EMI ID=262.1> 

  
acétique..

  
Hm1

  
 <EMI ID=263.1> 

  
1690, 1660.

  
EXEMPLE 51 

  
 <EMI ID=264.1> 

  
7  <EMI ID=265.1> 

  
On a séparé par filtration la poudre de zinc n'ayant pas réagi depuis le mélange réactionnel. On a versé 20 ml d'eau glacée dans le résidu obtenu et on a filtré le mélange. On a lavé le filtrat avec de l'acétate d'éthyle et on a évaporé à siccité sous pression réduite, sur un bain d'eau ou bain-marie. On a ; cristallisé le résidu dans l'acétone et obtenu une poudre d'acide

  
 <EMI ID=266.1> 

  
(4-hydroxyphényl)acétique avec 3 ml d'acide acétique à 90 % et 0,45 g de poudre de zinc-} sensiblement comme décrit dans l'exemple 52.

  
 <EMI ID=267.1> 

  
paré par filtration du mélange de réaction les substances insole.bles et on a évaporé le filtrat à siccité, sous pression réduite.

  
 <EMI ID=268.1> 

  
cette poudre) dans un bicarbonate de sodium aqueux et on a ajusté à 3 le pH de la solution au moyen d'HCl à 10 %; on a obtenu 0,14g

  
 <EMI ID=269.1>  

  
 <EMI ID=270.1> 

  
sodium dans 4 ml d'eau, sensiblement de la manière décrite dans l'exemple 54.

RMN

  
 <EMI ID=271.1> 

  
3,88 (4H, m); 5,02; 5,10 (1H, d,d,J=2,5 Hz);

  
5,32 (1H, s); 6,82 (1H, s); 6,90 (2H, d, J=8Hz);

  
 <EMI ID=272.1> 

  
amino-1,3-propanediamine. On a évaporé à siccité le mélange de  réaction, sous pression réduite, et on a obtenu un résidu auquel on a ajouté 10 ml d'eau. On a ajusté le pH de la solution aqueuse à 4,8 avec du H01 à 10 % et on a soumis la solution à une chromatographie sur colonne sur 100 ml d'une résine d'adsorption

  
 <EMI ID=273.1> 

  
avec de l'eau, puis avec du méthanol, et on a recueilli les fractions contenant un composé souhaité. On a évaporé l'éluat à siccité, sous pression réduite, et on a obtenu un résidu, qu'on a transformé en poudre avec de l'acétone. On a cristallisé avec de  l'eau les 480 mg de poudre obtenus et recueilli ainsi de l'acide 

  
 <EMI ID=274.1> 

  
acétique avec 200 mg de N,N-diméthylamino-1,3-propanediamine, sensiblement comme décrit dans l'exemple 56.

  
 <EMI ID=275.1> 

  
3,96 (1H, t, J=5Hz); 4,10 (2H, t, J=6Hz);  4,35 à 4,52 (1H, m); 5,01; 5,07  <EMI ID=276.1>  

  
 <EMI ID=277.1> 

  
EXEMPLE 58

  
On a ajouté 2 ml d'hydroxyde de sodium 1N, sous refroidissement à la glace, à une solution méthanolique de 3 ml contenant

  
 <EMI ID=278.1> 

  
rature pendant 1 heure et à la température ambiante pendant encore 4 heures. On a séparé le méthanol par distillation du mélange de réaction, sous pression réduite, et on a obtenu un résidu aqueux qu'on a lavé avec de l'acétate d'éthyle. On a ajusté le

  
 <EMI ID=279.1> 

  
li par filtration la substance qui avait précipité, on l'a lavée à l'eau et à l'acétone, puis on a séché et obtenu 160 mg d'acide

  
 <EMI ID=280.1> 

  
cristallin, P.F. 178 à 180[deg.]C (déc.).

  
On a obtenu les composés suivants (Exemples 59 à 63) en hydrolysant les composés de 3-.acylamino-2-azétidinone correspondants ayant une liaison ester méthylique avec de l'hydroxyde de sodium 1N, pratiquement comme il est décrit dans l'exemple 58. EXEMPLE 59

  
 <EMI ID=281.1> 

  
acétique. 

BMN

  
 <EMI ID=282.1> 

  
acétique, P.F. 123 à 127[deg.]C (déc.).

  
EXEMPLE 61 

  
 <EMI ID=283.1>   <EMI ID=284.1> 

  
EXEMPLE 64

  
On a ajouté 10 ml de solution de dichlorométhane contenant

  
 <EMI ID=285.1> 

  
paré par réaction de 0,96 g de l'acide acétique correspondant avec 0,79 g de pantachlorure de phosphore de manière classique, goutte à goutte à 15 ml d'une solution de dichlorométhane contenant 0,50 g d'acide 2-(3-amino-2-oxo-1-azétidinyl)-2-phénylacéti-

  
 <EMI ID=286.1> 

  
en 5 minutes. On a agité le mélange à la même température pendant

  
 <EMI ID=287.1> 

  
de réaction avec un bicarbonate de sodium aqueux et on a lavé l'extrait aqueux avec de l'acétate d'éthyle. Après avoir ajusté

  
 <EMI ID=288.1> 

  
trait la solution avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé l'extrait à l'eau, puis on a séché sur du sulfate de magnésium. On a évaporé à siccité la solution résultante, sous pression réduite, et on a ainsi obtenu un résidu huileux, qu'on a cristallisé avec un mélange d'éther de diéthyle et d'acétate d'éthyle, pour obtenir

  
 <EMI ID=289.1> 

  
faisant réagir des composés de 3-amino-2-azétidinone avec l'agent d'acylation correspondant, et en soumettant ensuite le produit résultant, sans l'isoler, à une élimination de façon connue du groupe protégeant les groupes amino, hydroxy et/ou carboxy.

  

 <EMI ID=290.1> 
 

  

 <EMI ID=291.1> 
 

  

 <EMI ID=292.1> 
 

  
 <EMI ID=293.1> 

  
roforme, puis on a agité le mélange à température ambiante pendant 18 heures. On a évaporé à siccité le mélange de réaction,

  
 <EMI ID=294.1> 

  
d'acétate d'éthyle et de l'eau. On a séparé du mélange la couche d'acétate d'éthyle et on a ensuite extrait la couche aqueuse restante avec 10 ml d'acétate d'éthyle. On a extrait la solution

  
 <EMI ID=295.1> 

  
binés avec un bicarbonate de sodium aqueux. On a extrait la solution aqueuse avec 2 portions de 10 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé les extraits combinés avec du chlorure de sodium aqueux saturé et on a ensuite séché sur du sulfate de magnésium. On a chassé le solvant par distillation de la solution, sous pression

  
 <EMI ID=296.1> 

  
décrit dans l'Exemple 76.

  
 <EMI ID=297.1> 

  
 <EMI ID=298.1> 

  
EXEMPLE 78

  
3-(3-amino-2-oxo-1-azétidinyl)-3-phénylpropionate de méthyle,

  
 <EMI ID=299.1> 

  
 <EMI ID=300.1> 

  
On a soumis un mélange de 770 mg de 3-benzyloxycarbonylamino-2-azétidinone, 250 mg d'acide acétique, 350 mg de charbon palladié à 10 % et 70 ml d'éthanol à une réduction catalytique dans un courant d'hydrogène gazeux à température ordinaire et

  
 <EMI ID=301.1> 

  
avait été absorbé dans le mélange réactionnel, on a séparé le catalyseur par filtration du mélange de réaction et on a lavé à l'éthanol. On a combiné les produits de lavage et le filtrat et  <EMI ID=302.1> 

  
sodium, puis on a agité le mélange à température ambiante pendant 2 heures. On a ajusté à 2,5-3 le pH du mélange de réaction, avec

  
 <EMI ID=303.1> 

  
4,28 à 4,30 (1H, m); 4,97 et 4,99

  
 <EMI ID=304.1> 

  
 <EMI ID=305.1> 

  
sodium, sensiblement comme décrit dans l'exemple 80. EXEMPLE 82

  
 <EMI ID=306.1> 

  
a agité le mélange à température ambiante-et sous une pression de  <EMI ID=307.1> 

  
gazeux. Après qu'un volume calculé d'hydrogène gazeux avait été absorbé dans le mélange, on a séparé le catalyseur par filtration du mélange de réaction. On a concentré le filtrat à 20 ml sous pression réduite et on a ajusté à 4 le pH du concentrât,

  
 <EMI ID=308.1> 

  
on a ensuite ajouté à cette suspension 75 mg d'hydroxylamino hydrochlorure ou chlorhydrate d'hydroxylamine. On a ajusté le pH du mélange à 7-7,5 avec 170 mg de bicarbonate de sodium, puis on

  
 <EMI ID=309.1> 

  
acétique, P.F. 149,5 à 153[deg.]C (déc.).

  
On a obtenu les composés suivants (Exemples 84 à 110) en faisant réagir un composé ayant un groupe carbonyle (II) avec de

  
 <EMI ID=310.1> 

  
l'Exemple 83.

  
EXEMPLE 84

  
 <EMI ID=311.1> 

  
4,98 à 5,08 (1H, m); 5,34 et 5,43  <EMI ID=312.1> 

  
3,28 à 4,46 (5H, m); 5,10 à 5,24

  
 <EMI ID=313.1> 

  
6,22 (1H, d large, J=8Hz); 6,90 à

  
 <EMI ID=314.1> 

  
acétique, P.F. 179 à 180[deg.]0 (déc.).

  
EXEMPLE 89

  
 <EMI ID=315.1> 

  
154 à 156[deg.]0 (déc.).

  
EXEMPLE 90

  
 <EMI ID=316.1>   <EMI ID=317.1> 

  
1670 à 1650

  
 <EMI ID=318.1> 

  
 <EMI ID=319.1> 

  
. 

  
7,2 à 7,8 (1H, m); 8,53 (1H, d, J=8Hz) EXEMPLE 100

  
 <EMI ID=320.1> 

  
1730 (large), 1670 EXEMPLE 103

  
 <EMI ID=321.1> 

  
dft  <EMI ID=322.1> 

  
(déc.).

  
EXEMPLE 113

  
 <EMI ID=323.1>  

  
 <EMI ID=324.1> 

  
acétique, P.F. 180 à 184[deg.]0 (déc.).

  
EXEMPLE 117

  
 <EMI ID=325.1> 

  
(déc.).

  
EXEMPLE 119

  
 <EMI ID=326.1> 

  
à 4,94 (2H, m); 5,31 (1H, s); 6,76 à 7,36 (8H, m); 8,66 (1H, d, J-8Hz) EXEMPLE 120

  
 <EMI ID=327.1> 

  
phényl)acétique. 

BMN

  
 <EMI ID=328.1> 

  
3,72 à 4,08 (2H, m); 4,19 (2H,

  
"7  <EMI ID=329.1> 

  
10 ml d'eau et on a ajouté à cette suspension, pour la dissoudre,

  
 <EMI ID=330.1> 

  
d'acétone, après quoi on a ajouté goutte à goutte, en refroidissant dans la glace et sous agitation,5 ml d'une solution d'acétone sèche contenant 560 mg de chlorure de benzoyle. On a poursuivi l'agitation à la même température pendant environ 4,2 heures et ensuite à la température ambiante pendant encore 5 heures. On a chassé l'acétone par distillation du mélange de réaction, sous pression réduite, pour obtenir une solution aqueuse qu'on a lavée à l'acétate d'éthyle. On a ajusté à 1-2 le pH de la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué et on a extrait avec de l'acétate d'éthyle.

  
On a lavé l'extrait avec de l'eau et on a ensuite séché ,sur du sulfate de magnésium. On a évaporé la solution jusqu'à siccité, sous pression réduite, et on a ainsi obtenu un résidu, qu'on a soumis à une chromatographie sur colonne de 20 g de gel de silice. On a réalisé l'élution avec de l'acétate d'éthyle et on a réuni les fractions contenant un composé souhaité. On a chassé le solvant par distillation de la solution sous pression réduite et on a obtenu un résidu, qu'on a cristallisé dans l'acétate d'éthy-

  
 <EMI ID=331.1> 

  
On a obtenu les composés suivants (Exemples 123 à 125) en faisant réagir de l'acide 2-(4-hydroxyphényl)-2-(3-acylamino-2oxo-1-azétidinyl)acétique avec l'agent d'acylation correspondant, sensiblement de la manière décrite dans l'exemple 122.

  
EXEMPLE 123

  
 <EMI ID=332.1>   <EMI ID=333.1> 

  
acétique.

  
mm

  
 <EMI ID=334.1> 

  
nate, sensiblement Le la manière décrite dans l'exemple 122.

  
mm

  
 <EMI ID=335.1> 

  
(2H, d, J=8Hz); 8,68 (1H, d, J=8Hz)

  
 <EMI ID=336.1> 

  
On a obtenu 0,43 g d'acide 2-/3-(2-benzoyloxyimino-2- <EMI ID=337.1> 

  
avec 0,335 g de chlorure de benzoyle, sensiblement comme décrit dans l'exemple 122; P.F. 119 à 123[deg.]0.

  
 <EMI ID=338.1> 

  
d'anhydride acétique, sensiblement comme décrit dans l'exemple
122.

  
 <EMI ID=339.1> 

  
On a ajouté goutte à goutte 3,36 g de chlorure de 2-chloroacétyle dissous dans 20 ml d'acétone à un mélange de 150 ml d'eau

  
 <EMI ID=340.1> 

  
sodium. On a agité le mélange à température ambiante pendant 4 heures et on a ensuite chassé l'acétone par distillation du mélange de réaction. On a lavé la solution aqueuse restante avec de l'éther de diéthyle. On a ajusté à 2 le pH de la solution aqueuse

  
 <EMI ID=341.1> 

  
ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé l'extrait avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on a séché sur du sulfate de magnésium. On a évaporé la solution jusqu'à siccité, sous pression réduite, et on a obtenu un résidu qu'on a rendu pulvérulent avec du benzène, formant

  
 <EMI ID=342.1>   <EMI ID=343.1>  xyphényl)acétique avec l'agent d'acylation correspondant, sensi-

  
 <EMI ID=344.1> 

  
3,11; 3,16 (1H, q, J=2,5 Hz); 3,58 (2H, d, J&#65533;Hz); 3,82 (1H, t, J=5Hz); 4,04 (1H, t, J=6Hz); 4,30 à 4,52 (1H, m); 4,92 à 5,C8
(1H, m); 5,32 (1H, s); 6,80 (2H, d, J=8Hs);

  
6,97 (2H, d, J=8Hz); 7,20 (2H, d, J=8Hz);

  
 <EMI ID=345.1> 

P 

  
EXEMPLE 134

  
 <EMI ID=346.1> 

  
 <EMI ID=347.1> 

  
mg de bicarbonate de sodium et 1 ml de méthanol. On a agité le mélange à température ambiante pendant 7 heures. On a ajusté à

  
 <EMI ID=348.1> 

  
li par filtration la substance qui avait précipité. On a lavé celle-ci à l'eau et on a ensuite séché ce qui a donné de l'acide

  
 <EMI ID=349.1> 

  
(4-hydroxyphényl)acétique dans 20 ml d'une solution aqueuse contenant 84mg de bicarbonate de sodium et on a ajouté à la solution 0,8 ml de nickel de Raney. On a soumis le mélange à une réduction catalytique dans un courant d'hydrogène gazeux à température ordinaire et sous une pression de 3 atmosphères. Après qu'un volume calculé d'hydrogène gazeux avait été absorbé dans le mélange, au

  
 <EMI ID=350.1> 

  
du mélange de réaction. On a ajusté à 6,0 le pH du filtrat, au

  
 <EMI ID=351.1> 

  
l'élution avec du méthanol aqueux à 50 % et on a recueilli et réuni les fractions contenant un produit souhaité* On a chassé le solvant par distillation de la solution sous pression réduite et

  
 <EMI ID=352.1> 

  
métbylsilyl)acétamide. On a agité le mélange à température

  
jo  ambiante pendant 1,5 heure et on a chauffé à reflux pendant 5 minutes. On a ajouté 0,6 g de triéthylamine à la solution résultante, en refroidissant dans de la glace, puis on a ajouté goutte à goutte, en 10 minutes, tout en refroidissant dans de la glace et en agitant, 1,68 g de chlorure de trityle. On a poursuivi l'agitation à la même température pendant 10 minutes et ensuite

  
à température ambiante pendant 4 heures de plus. On a évaporé jusqu'à siccité le mélange de réaction, sous pression réduite, et on a ainsi obtenu un résidu, auquel on a ajouté de l'acétate d'éthyle et de l'eau. Après avoir agité le mélange pendant un moment, on a séparé la couche d'acétate d'éthyle. A la solution d'acétate d'éthyle, on a ajouté du bicarbonate de sodium aqueux, et on a ensuite agité le mélange résultant pendant un moment. On a séparé la couche aqueuse, on a ajusté le pH à 3 avec de l'acide phosphorique à 5 % et on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle, après quoi on a séché l'extrait sur du sulfate de magnésium. On

  
a chassé le solvant par distillation de la solution sous pression réduite obtenant ainsi un résidu, qu'on a précipité avec un mélan-

  
 <EMI ID=353.1> 

  
ajouté à la solution de l'hydroxyde de sodium aqueux 1N et de plus 680 mg de bromure de benzyle, en refroidissant dans de la glace. On a agité le mélange à la même température pendant 1 heure, et ensuite à 10-15[deg.]0 pendant encore 16 heures. On a ajouté environ 80 ml d'eau au mélange de réaction et on a lavé la solution résultante avec de l'acétate d'éthyle. On a ajusté à 2 le pH

  
 <EMI ID=354.1> 

  
on a ensuite séché sur du sulfate de magnésium. On a chassé le solvant par distillation de la solution sous pression réduite et

  
 <EMI ID=355.1>   <EMI ID=356.1> 

  
ge et le filtrat et on a évaporé jusqu'à siccité, sous pression réduite, pour former un résidu, qu'on a dissous dans du bicarbonate de sodium en solution aqueuse saturée. On a lavé la solution aqueuse formée avec da l'acétate d'éthyle, puis on a ajusté le

  
pH à 2. On a extrait la solution deux fois avec de l'acétate d'éthyle, et on a lavé l'extrait avec du chlorure de sodium en solution aqueuse saturée, puis on a séché sur du sulfate de magnésium. On a chassé le solvant par distillation, pour obtenir 1,1 g d'un résidu qu'on a soumis à une chromatographie sur colonne de 40 g de gel de silice. On a réalisé l'élution avec de l'acétate d' éthyle et on a recueilli et réuni les fractions contenant un compo:'sé souhaité. On a évaporé l'éluat jusqu'à siccité, sous pression réduite, et on a obtenu 240 mg d'acide 2-(3-phtalimido-2-oxo-1-

  
 <EMI ID=357.1> 

  
128[deg.]C. 

  
 <EMI ID=358.1> 



   <EMI ID = 1.1>

  
 <EMI ID = 2.1>

  
for their preparation.

  
The invention relates more particularly to new

  
 <EMI ID = 3.1>

  
worms and pathogenic microorganisms and are useful as antibiotics for the treatment of microbial infections in mastitis, including humans, and animals in general.

  
 <EMI ID = 4.1>

  
cite the following compounds, with the references of the documents where they are described
 <EMI ID = 5.1>
 
 <EMI ID = 6.1>
  <EMI ID = 7.1>

  
rer usefully. Azetidinone derivatives, as well as the methods for obtaining the products described in said application. resulting from the implementation of various chemical modifications of the substance

  
 <EMI ID = 8.1>

  
/ However, new azetidinones have now been found, which. are found to have antimicrobial activity. The present invention relates to novel azetidino- <EMI ID = 9.1>

  
The compounds according to the invention are represented by the general formula CI) below

  

 <EMI ID = 10.1>


  
 <EMI ID = 11.1>

  
 <EMI ID = 12.1>

  
a group of formula

  

 <EMI ID = 13.1>


  
 <EMI ID = 14.1>

  
tituated by at least one substituent chosen from

  
hydroxy, aralooxy and acyloxy groups, substituted or unsubstituted (such as, for example, and preferably, the groups

  
 <EMI ID = 15.1>

  
or alkyl;

  
is a carboxy group or a derivative thereof

  
 <EMI ID = 16.1>

  
its derivative,

  
is a carboxy group or its derivative, <EMI ID = 17.1>

  
 <EMI ID = 18.1>

  
substituted or unsubstituted aryl;

  
substituted or unsubstituted arylthio; or

  
 <EMI ID = 19.1>

  
methyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted aralkenyl *

  
 <EMI ID = 20.1>

  
according to the present invention, it should be noted that there may be

  
 <EMI ID = 21.1>

  
optical and / or geometric isomers, due to the presence of asymmetric carbon atoms and / or double bonds in said molecule, and such isomers also form part of the present invention.

  
Reaction schemes for the preparation of the compounds according to the invention

  
In accordance with the present invention, the compounds of formula (I) can be prepared according to the following reaction schemes:

  
 <EMI ID = 22.1>
 <EMI ID = 23.1>
 <EMI ID = 24.1>

  
at
 <EMI ID = 25.1>
  <EMI ID = 26.1>

  
 <EMI ID = 27.1>

  
at least one substituent selected from the groups

  
 <EMI ID = 28.1>
 <EMI ID = 29.1>
 .-.....

  
 <EMI ID = 30.1>

  
at least one functional group chosen from protected amino, protected hydroxy and protected carboxy groups,

  
 <EMI ID = 31.1>

  
at least one functional group chosen from amino, hydroxy and oarboxy groups, and

  
 <EMI ID = 32.1>

  

 <EMI ID = 33.1>


  
where is a phenyl group, which may be substituted

  
with at least one substituent selected from hydroxy, substituted or unsubstituted aralkoxy, and acyloxy (for example, and preferably, aroylo-

  
 <EMI ID = 34.1>

  
t <EMI ID = 35.1>

  

 <EMI ID = 36.1>


  
 <EMI ID = 37.1>

  
 <EMI ID = 38.1>

  
 <EMI ID = 39.1>

  
formula

  

 <EMI ID = 40.1>


  
 <EMI ID = 41.1>

  
(4) Method 4
 <EMI ID = 42.1>
  <EMI ID = 43.1>

  
 <EMI ID = 44.1>

  
 <EMI ID = 45.1>

  
(5) Method 5:

  

 <EMI ID = 46.1>


  
 <EMI ID = 47.1>

  

 <EMI ID = 48.1>


  
 <EMI ID = 49.1>

  
chosen from hydroxy and substituted or unsubstituted aralkoxy groups,

  
naphthyl,

  
substituted or unsubstituted heterocyclic aralkyl, or substituted or unsubstituted arylthioalkyl,

  
 <EMI ID = 50.1>

  
is as defined above.

  
(6) Method 6:

  

 <EMI ID = 51.1>


  
 <EMI ID = 52.1>

  
alooxy group having at least one functional group

  
 <EMI ID = 53.1>

  
 <EMI ID = 54.1>

  
 <EMI ID = 55.1>

  
(7) Method 7:

  

 <EMI ID = 56.1>


  
 <EMI ID = 57.1>

  
 <EMI ID = 58.1>

  
 <EMI ID = 59.1>

  
(8) Method 8:

  

 <EMI ID = 60.1>


  
 <EMI ID = 61.1>

  
 <EMI ID = 62.1>

  

 <EMI ID = 63.1>
 

  
 <EMI ID = 64.1>

  

 <EMI ID = 65.1>


  
 <EMI ID = 66.1>

  
(11) Method 11:

  

 <EMI ID = 67.1>


  
 <EMI ID = 68.1>

  
(12) Method 12

  

 <EMI ID = 69.1>


  
where R &#65533; is an acylamino group (such as preferably phthalimi-

  
 <EMI ID = 70.1>

  

 <EMI ID = 71.1>
 

  
 <EMI ID = 72.1>

  

 <EMI ID = 73.1>


  
Detailed description of the various substituents

  
Various groups already defined above are detailed below, with supporting examples.

  
 <EMI ID = 74.1>

  
below:

  

 <EMI ID = 75.1>


  
 <EMI ID = 76.1>

  
N-protected or unprotected; alkanoylamino in which the alkane unit may be substituted by at least one suitable substituent, such as halogen, etc .; arylureido, amidinouréido; or aralkylamino,

  
is a hydrogen or halogen atom, and

  
is an oxo group; hydroxyimino; alkoxyimino in which the alkane unit may be substituted by at least one suitable substituent such as an amino group, amino prote-

  
 <EMI ID = 77.1>

  
aroyloxyimino; alkanoyloxyimino; semicarbazano; or thiosemicarbazano;

  

 <EMI ID = 78.1>


  
 <EMI ID = 79.1>

  
¯7 at least one heteroatom chosen from nitrogen, oxygen and sulfur,

  
 <EMI ID = 80.1>

  
be substituted with at least one suitable substituent;

  
such as halogen, nitro, etc .;

  

 <EMI ID = 81.1>


  
 <EMI ID = 82.1>

  
is an amino or protected amino group, and

  
is a hydroxy group; amino; aralkanoylamino;

  
aroylamino in which the aryl unit can be substituted by at least one suitable substituent, such as hydroxy, halogen, etc .; 5-membered heterocycle-carboxamido in which is present at least one heteroatom selected from 0, N and S, and which may be substituted with at least one suitable substituent, such as oxo, etc .; or arylureido,

  

 <EMI ID = 83.1>


  
 <EMI ID = 84.1>

  
wherein the alkyl unit of the alkylthio radical may be substituted with at least one suitable substituent such as amino, carboxy, etc .;

  

 <EMI ID = 85.1>


  
 <EMI ID = 86.1>

  
which contains at least one nitrogen atom, and which may be substituted with at least one suitable substituent, such as an oxo group, etc .; N- (hydroxyalkyl) carbamoyl;

  
 <EMI ID = 87.1>

  

 <EMI ID = 88.1>


  
 <EMI ID = 89.1>

  
and <EMI ID = 90.1>

  
(viii)

  

 <EMI ID = 91.1>


  
 <EMI ID = 92.1>

  
be substituted by at least one suitable substituent, such as: halogen, nitro, etc.,

  

 <EMI ID = 93.1>


  
at least one heteroatom selected from 0, N and S and may be substituted with at least one suitable substituent, such as amino, protected amino, etc., and

  
 <EMI ID = 94.1>

  

 <EMI ID = 95.1>


  
 <EMI ID = 96.1>

  
amino whose aryl unit may bear at least one suitable substituent such as nitro, etc.

  
The acyl unit will now be described in more detail, giving more details on each of the above radicals.

  
a) as preferred examples of "alkyl" units of groups, for example, alkyl, alkoxy, aralkyl, alkanoyl, etc., there may be mentioned methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, hexyl and others; b) suitable examples of an "aryl" unit include phenyl, tolyl, xylyl, naphthyl and the like; c) as preferred examples of "aralkyl" unit, mention may be made of benzyl, phenethyl, phenylpropyl, diphenylmethyl, trityl, and others; d) as preferred examples of "5-membered heterocyclic group <EMI ID = 97.1>

  
 <EMI ID = 98.1>

  
zolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl "triazolyl, tetrazolyl <EMI ID = 99.1> e) as preferred examples of" 6-membered heterocyclic group <EMI ID = 100.1> bromoethoxycarbonyl, trichloroethoxycarbonyl, etc.), aralkoxycarbonyl, phenoxycarbonyl (such as benzyloxycarbonyla; benzyloxycarbonyla; benzyloxycarbonyla;

  
 <EMI ID = 101.1>

  
bonyl, etc.), halogenated alkanoyl (such as trifluoroacetyl, etc.), aralkyl (such as benzyl, diphenylmethyl, trityl,

  
 <EMI ID = 102.1>

  
licylidene, etc.), phthaloyl and others;

  
g) as examples of "hydroxy protecting group" in

  
 <EMI ID = 103.1>

  
halogenated canoyl, and substituted or unsubstituted aralkyl ,, exampies of which may be the same as above, and also alkanoyl

  
 <EMI ID = 104.1>

  
the protected carboxy group, there may be mentioned an ester such as the silyl ester, an aliphatic ester, esters containing an aromatic or heterocyclic group, esters with a compound.

  
 <EMI ID = 105.1>

  
there may be mentioned chlorine, bromine, fluorine and the like;

  
 <EMI ID = 106.1>

  
carboxamido and the like.

  
Other specific examples of acyl unit are given below.

  
 <EMI ID = 107.1>

  
methoxycarbonylpropoxy) phenylglyoxyloyl, 4- (3-methoxycarbonylpropoxy) phenylglyoxyloyl, 4- (3-phthalimidopropoxy) phenylglyoxyloy-

  
 <EMI ID = 108.1>

  
 <EMI ID = 109.1>

  
functional group selected from protected amino groups, protected hydroxy and protected carboxy "acylamino group (2 ^), it can be specified that the acylamino group is substantially il-

  
 <EMI ID = 110.1>

  
protected.

  
And a preferred example of this acyl unit can be shown.

  
 <EMI ID = 111.1>

  
 <EMI ID = 112.1>

  
(2) For amino, hydroxy and hydroxy protecting groups

  
carboxy of protected amino, protected hydroxy and carboxy units

  
 <EMI ID = 113.1>

  
Suitable examples of "protected amino, hydroxy and carboxy groups" may be those given above for the protecting group in the acyl unit as detailed in $ (1) above.

  
 <EMI ID = 114.1>

  
benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, phenylpropoxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl groups, and the like.

  
 <EMI ID = 115.1>

  
Suitable examples for said "aralkanoyl unit" are phenylacetyl, tolylaoetyl, xylylacetyl, naphthylacetyl, biphenylylacetyl, phenylpropionyl, tolylpropionyl, naphthylpropionyl, 2-methyl-3-phenylpropionyl, 2-methylion-2-methylpropionyl, 2-methylion-2-phenylpropionyl, 2-methylion-2-phenylpropionyl, 2-methylion-2-phenylpropionyl, naphthylpropionyl, phenylbutyryl, naphthylbutyryl, phenylvaleryl, tolylvaleryl, naphthylvaleryl, diphenylacetyl, diphenylpropionyl, and the like.

  
 <EMI ID = 116.1>

  
 <EMI ID = 117.1>

  
at least one functional group chosen from amino groups,

  
protected pmino, carboxy, protected carboxy, halogen, alkanoylamino
(such as formamido, acetamido, etc.), hydroxy, protected hydroxy,

  
 <EMI ID = 118.1>

  
Suitable examples of an "aralkenyl group" may be styryl, cinnamyl, tolylvinyl, xylylvinyl, naphthylvinyl and the like, in which the aryl unit may be substituted with at least one suitable substituent such as those detailed above in $ (5 ).

  
 <EMI ID = 119.1>

  
suitable examples of an "aralkyl unit and group" include benzyl, phenethyl, phenylpropoxy, tolymethyl, xylylmethyl, naphthylmethyl and the like which may optionally be substituted with at least one suitable substituent, such as hydroxy, hydroxy protected, alkoxy (such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, etc.) aralkoxy (such as ben-

  
 <EMI ID = 120.1>

  
gene (e.g. chlorine, bromine or the like) and the like, and the substituent on the alkane unit of said aralkyl group is preferably an alkoxy group, while one of the substituents on the arene unit is preferably a hydroxy or protected hydroxy group .

  
 <EMI ID = 121.1>

  
of the alkanoyl group (R9):

  
suitable examples of unit and alkanoyl group include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, lauroyl, palmitoyl and the like.

  
 <EMI ID = 122.1>

  
as suitable examples of an "aroyl group and unit", there may be mentioned benzoyl, toluoyl, xyloyl, naphthoyl and the like, and the corresponding aroyloxyimino groups may be

  
 <EMI ID = 123.1>

  
naphthoyloxyimino and others.

  
(11) For the haloalkanoyl unit of the N- (haloalkanoyl) carba- group

  
 <EMI ID = 124.1>

  
as examples of haloalkanoyl unit and group, mention may be made of chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroaceous groups.

  
 <EMI ID = 125.1>

  
"7 <EMI ID = 126.1>

  
As examples of "heterocycyl group and unit", mention may be made of 5- or 6-membered heterocyclic groups containing at least one heteroatom chosen from 0, N and S, and preferably thienyl, furyl, pyridyl, pyranyl, imidazolyl groups,

  
 <EMI ID = 127.1>

  
tetrazolyl and the like, which may have at least one suitable substituent such as alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.), amino, protected amino, oxo and the like.

  
 <EMI ID = 128.1>. Suitable examples of "alkyl group and unit" include methyl, ethyl, prepyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl and the like.

  
 <EMI ID = 129.1>

  
maceutically acceptable with a base and the like, and for example more precisely:
a) the amides are in particular the following: unsubstituted amide, N-alkyl amide (such as N-methyl amide, N-ethyl amide, etc.)

  
 <EMI ID = 130.1>

  
analogues.

  
b) the esters are in particular silyl esters, aliphatic esters, esters containing a heterocyclic aromatic group, and esters with an N-hydroxyl compound.

  
Suitable silyl esters include the following

  
 <EMI ID = 131.1>

  
etc.), halo-alkyl-silyl esters (such as chloro-dimethylsilyl, dichloromethylsilyl, etc.), trihalosilyl esters

  
 <EMI ID = 132.1>

  
(such as methyl diethoxysilyl, etc.), trialkoxysilyl esters (such as tris (2-chloroethoxy-silyl, etc.) and the like.

  
 <EMI ID = 133.1>

  
Suitable examples of aliphatic esters include:

  
 <EMI ID = 134.1>

  
olopentyl, oyclohexyl, etc.) and the like.

  
 <EMI ID = 135.1>

  
matic are, among others, aryl esters (such as phenyl, tolyl, xylyl, etc.), aralkyl (such as benzyl, phenethyl, etc.), aryloxyalkyl (such as phenoxymethyl, phenoxyethyl,

  
 <EMI ID = 136.1>

  
analogues.

  
Suitable examples of esters containing a heterocycle

  
 <EMI ID = 137.1>

  
eto., wherein the heterocyclic ester comprises a 3 to 10 membered, saturated or unsaturated, monocyclic or condensed heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms, such as 0, N

  
 <EMI ID = 138.1>

  
alkyl group (such as methyl, ethyl, propyl, etc.) substituted with a heterocycle as above.

  
 <EMI ID = 139.1>

  
amine, etc.), and the like.

  
In all of these esters, the ester unit may optionally have one or more suitable substituents such as alkyl (eg methyl, ethyl, etc.), cycloalkyl (eg cyolopropyl, cyclohexyl, etc.), alkoxy (eg.

  
 <EMI ID = 140.1>

  
chlorine, etc.), cyano, nitro, etc. Examples of such substituted esters are in particular esters of mono-, di- or tri-haloalkyl (for example chloromethyl, bromoethyl, dichloromethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2,2,2-tribromoethyl, 2,2,2 -trifluoroethy-

  
 <EMI ID = 141.1>

  
di-, tri-, tetra- or penta-halophenyl (e.g. 4-chlorophenyl, 3,5-dibromophenyl, 2,4,5-trichlorophenyl, 2,4,6-trichloro- <EMI ID = 142.1> with a base are in particular a salt with a mineral base, such

  
 <EMI ID = 143.1>

  
sium, etc.), an alkaline earth metal salt (e.g. calcium, magnesium salt, etc.), an ammonium salt, with an organic base, such as a methylamine, trimethylamine, triethylamine salt, dicyclohexylamine, pyridine, ethanolamine,

  
 <EMI ID = 144.1>

  
it should be noted that the unsubstituted alkoxy group can be

  
 <EMI ID = 145.1>

  
Since preferred groups are amino, protected amino, carboxy, protected carboxy and the like, it follows that the preferred "substituted alkoxy" groups are 2-aminoethoxy, 2-phthalimi-

  
 <EMI ID = 146.1>

  
(17) For the acid residue (X);

  
this term denotes a residue derived from an acid, such as

  
 <EMI ID = 147.1>

  
hydrochloric, sulfuric, etc.) an organic acid such as an organic sulfonic acid (such as methanesulfonic acids, benzene-

  
 <EMI ID = 148.1>

  
nic (such as dimethylcarbamic acid or diethyloarbamic acid) or others.

  
 <EMI ID = 149.1>

  
and the like, and particular examples of such groups are those mentioned above.

  
 <EMI ID = 150.1>

  
Starting compounds of the present invention

  
The starting compounds of the invention include known compounds and, to some extent, new compounds. The new starting compounds can be prepared by the following methods, or by methods similar to these:
(A) For method 1

  
Preparation of new carboxylic acids which can be used as an acylating agent.

  

 <EMI ID = 151.1>
 

  

 <EMI ID = 152.1>
 

  

 <EMI ID = 153.1>


  
(0) For Method 5:

  
Preparation of the starting compound (X):
 <EMI ID = 154.1>
 
 <EMI ID = 155.1>
(D) For Method 6:
Preparation of the starting compound (XII):
 <EMI ID = 156.1>
 
 <EMI ID = 157.1>
(E) For Method 12:

  
Preparation of the starting compound (XXIV)
 <EMI ID = 158.1>
  <EMI ID = 159.1>
(F) For Process 13 t

  
Preparation of the starting compound (XXVI):

  

 <EMI ID = 160.1>


  
 <EMI ID = 161.1>

  
dinones

  
(1) Method 1:

  
This process relates to a preparation of 3-acylamino-2azetidinones (III) by reacting 3-amino-2-azetidinones (II) with an acylating agent.

  
In this reaction, the starting 3-amino-2-azetidinones (II) can be used in activated form, that is to say in the form of an activated derivative of the amino function in position 3 of compound (II) . Such an activated functional derivative can be an isocyanate or an isothiocyanate, a Schiff base, a salt with an acid
(such as hydrochloric acid or hydrobromic acid among others), as well as a conventional reactive derivative formed by reaction with a silyl compound (such as trimethylsilyl chloride, bis (trimethylsilyl) acetamide, etc.), a phosphorus compound
(such as phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, etc.) and others.

  
The acylating agent can be selected from an organic acid, such as an organic carboxylic acid, an organic carbonic acid and the like, which corresponds to those comprising the acyl unit mentioned under (1) above, and a salt or a reactive derivative of said acid. In particular, these acids can include

  
 <EMI ID = 162.1>

  
heterocyclic and heterocyclic-aliphatic.

  
 <EMI ID = 163.1>

  
the aforesaid are in particular the acid anhydride, aster, acid halide, amide, azide and the like.

  
 <EMI ID = 164.1>

  
or aromatic oarboxylic, or symmetric acid anhydride, and preferably with an acid selected from diethyl acids

  
 <EMI ID = 165.1>

  
other.

  
ii) The suitable ester may be a conventional activated ester such as

  
a substituted alkyl ester (for example a cyano- ester

  
 <EMI ID = 166.1>

  
iv) A suitable acid halide can be an acid chloride, an acid bromide, or the like.

  
For carrying out the reaction, in particular when the corresponding free acid is used as acylating agent, the procedure is preferably carried out in the presence of a condensing agent.

  
 <EMI ID = 167.1> <EMI ID = 168.1>

  
alkyl, ethyl polyphosphate, isopropyl polyphosphate, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, thio- chloride

  
 <EMI ID = 169.1>

  
mixed condensing agent, such as that consisting of triphenylphosphine and either carbon tetrahalide (e.g. carbon tetrachloride, carbon tetrabromide, etc.) or halogen (such as chlorine, bromine, etc.) or analogues.

  
In the case where the acylating agent is used in the form of a reactive derivative as indicated above, the reaction can preferably be carried out in the presence of a base, preferably an inorganic base, such as carbonates of sodium, potassium, magnesium, or calcium, bicarbonates of sodium, potassium, magnesium or calcium, hydroxides of sodium, potassium or calcium, etc., or an organic base such as trialkylamines

  
 <EMI ID = 170.1>

  
N-substituted or unsubstituted heterocyclic basic bases (e.g. N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, pyridine, dimethylamino pyridine, picoline, lutidine, quinoline

  
 <EMI ID = 171.1>

  
other.

  
The reaction is carried out in practice in a conventional solvent which has no adverse influence on the reaction, for example

  
 <EMI ID = 172.1>

  
dimethylformamide and the like, and a liquid condensing agent or a base can also be used as the solvent.

  
The acylating agents to be used, such as a free acid or a salt or activated derivative of said acid, are usually selected depending on the type of organic acid as the acylating agent and the solvent to be used, as well as other reaction conditions- <EMI ID = 173.1>

  
tally occur, for example between amino functions,

  
 <EMI ID = 174.1>

  
 <EMI ID = 175.1>

  
Features are also part of the present process.

  
(2) Method 2:

  
This process relates to a method for the preparation

  
 <EMI ID = 176.1>

  
at least one functional group chosen from amino, hydroxy and carboxy groups, by elimination of the group or groups protecting the amino, hydroxy and / or carboxy groups from compound (IV).

  
The reaction for eliminating said protecting groups is carried out by a conventional method, such as hydrolysis, another conventional method such as reduction, a method using a metal salt such as a metal halide, a metal mercaptide , a metallic cyanide and a thiocyanate

  
 <EMI ID = 177.1>

  
 <EMI ID = 178.1>

  
In each of these methods, the suitable reagents are those of which examples are given below:

  
(i) For hydrolysis, which also covers solvolysis, including

  
for example aoidolysis, alcoholysis, aminolysis, hydrozinolysis, etc., preferably carried out in the presence of an acid or a base.

  
A suitable acid is mineral acid (such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), organic acid (such as formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, benzenesulfonic, p-toluenesulfonic, etc.), an acidic ion exchange resin, and the like.

  
A suitable base is an inorganic base, such as an alkali or alkaline earth hydroxide, carbonate or bicarbonate (such as sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium bicarbonate, calcium hydroxide, sodium hydroxide. magnesium, etc.) ammonium hydroxide and others; an organic base, such as an alcoholate or a phenolate of these metals
(such as sodium ethoxide, 'sodium methoxide, phenolate

  
 <EMI ID = 179.1>

  
basic ion exchange, and the like.

  
The hydrolysis is preferably carried out under somewhat milder conditions (with regard to cooling and heating) and in practice in any solvent which does not interfere with the reaction, such as water, a hydrophilic solvent.

  
 <EMI ID = 180.1>

  
or a mixture of these and other hydrophilic solvents such as benzene, diethyl ether (or diethyl ether, etc.).

  
 <EMI ID = 181.1>

  
liquids mentioned above.

  
(ii) For reduction, in which it is appropriate to include

  
chemical reduction and catalytic reduction, and which is carried out in a conventional manner, advantageously used:
- in chemical reduction, as reducing agents, of metals (such as tin, zinc, iron, etc.) or a combination of a metallic compound (such as chromium chloride, chromium acetate, etc. ) and a mineral or organic acid (such as formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc. ).
- in catalytic reduction, as catalysts, conventional catalysts such as platinum (such as platinum plate, sponge platinum, platinum black, colloidal platinum, platinum oxide or platinum turn, etc. ), those with palladium (such as sponge palladium, palladium black, palladium oxide,

   palladium on charcoal- or <EMI ID = 182.1>

  
barium fate, palladium on barium carbonate, etc.) those with nickel (like reduced nickel, nickel oxide, Raney nickel, etc.) those with cobalt (like reduced cobalt, Raney's cobalt , etc.), those with iron (such as reduced iron, Raney iron, etc.), those with copper (such as reduced copper, Raney copper, Ullman copper, etc.) and the like.

  
The reduction is usually carried out in a solvent, which can be, for example, water, methanol, ethanol, propanol, or any other conventional organic solvent or a mixture thereof. In addition, liquid acids which serve in the chemical reduction reaction can also be used as a solvent. Further, as the solvent in the catalytic reduction, for example, the above solvents and other conventional solvents, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc. can also be used. or their mixtures.

  
The reaction is preferably carried out under mild conditions, particularly with regard to cooling or heating.

  
(iii) For the successive step method, implemented during

  
 <EMI ID = 183.1>

  
at

  
an organic carboxamide group, it is preferable to cleave the carboxamide bond by the following modified hydrolysis: the compound (IV) is first subjected to iminohalogenation, to iminoetherification, and then to hydrolysis. The first and second steps of this process are preferably carried out under anhydrous conditions at low temperature. A suitable solvent for the first step (i.e. iminohalogenation) is

  
an aprotic solvent, such as dichloromethane, chloroform, diethyl ether, dioxane, etc .; for the second step
(iminoetherification), the solvent is usually the same. These two stages and the last stage (the hydrolysis proper) are advantageously carried out according to a single charge system.

  
 <EMI ID = 184.1>

  
mi halogenated compounds such as phosphorus compounds
(such as phosphorus trichloride, pentachloride, tribromide, pentabromide and oxychloride, etc.), thionyl chloride, phosgene, and the like.

  
The iminoetherification agent can be chosen from an alcohol, such as an alkanol (such as methanol, ethanol, pro

  
 <EMI ID = 185.1> <EMI ID = 186.1>

  
ne thiol, etc.), the alcoholate or thiolate of a metal such as an alkali metal or an alkaline earth metal (such as sodium methoxide, potassium ethoxide, magnesium ethoxide,

  
 <EMI ID = 187.1>

  
analogues.

  
The reaction product thus obtained can, if necessary, be hydrolyzed in a conventional manner.

  
The hydrolysis is preferably carried out at room temperature or while cooling, simply by mixing the products.

  
 <EMI ID = 188.1>

  
dified, such as an alcohol (eg methanol, ethanol, etc.) acetone, etc., and if necessary an acid or a base is added, examples of which have been given above.

  
During the present process, some of the substituents
(e.g. protected amino, hydroxy and / or carboxy groups,

  
 <EMI ID = 189.1>

  
transformed into the amino, hydroxy or carboxy group, etc. corresponding.

  
All of these possible cases are part of the present process.

  
 <EMI ID = 190.1>

  
 <EMI ID = 191.1>

  
amino-2-azetidinones (VII) by cleavage of the amido bond in position 3 on compound (VI).

  
This cleavage of the amido bond is carried out by any conventional means, such as hydrolysis, reduction, etc. The useful reagents are the same as those given above in Method 2 and the reaction conditions (such as temperature, solvents, etc.) are similar to those mentioned in Method 2, which may therefore be usefully referred to. .

  
In the case where an amido group is a phthalimido, it is preferable to perform the cleavage by aminolysis with an amine

  
 <EMI ID = 192.1>

  
This process relates to a method for the preparation of a compound having a hydroxy or amino function (IX) by reacting a compound (VIII) with a reducing agent.

  
 <EMI ID = 193.1>

  
example by using an alkali borohydride (such as sodium or potassium borohydride), a diborane, a hydrazine compound (such as phenyl hydrazine or hydrazine itself), or by performing electrolytic reduction; in addition, it is also possible to carry out the chemical or catalytic reduction described with regard to Method 2.

  
Reference can also be made to Method 2 with regard to the solvent and the other reaction conditions (temperature, etc.).

  
(5) Method 5:

  
 <EMI ID = 194.1>

  
amino-2-azetidinone having an imino function (XI) by reaction of a corresponding compound having a carbonyl function (X) with a compound.amino of formula Re-NH2 or its salt.

  
A suitable salt of the amino compound (Re-NH2) is in particular a salt of mineral acid (such as H01, HBr, H2SO4. Etc.) or an <EMI ID = 195.1> that, the acid 2,2,2- trifluoroacetic, p-toluenesulfonic acid, etc.). In this case, it is preferable to carry out the reaction in the presence of a base, which can be for example an inorganic base, such as an alkali or alkaline earth hydroxide (for example a sodium, potassium or calcium hydroxide, etc. .), an alkaline bicarbonate (e.g. sodium or potassium bicarbonate, etc.), an alkali or alkaline earth carbonate (e.g. sodium or calcium carbonate, etc.), an alkaline phosphate (e.g. sodium or potassium dihydrogenphosphate, disodium or dipotassium hydrogenphosphate, etc.), or an organic base such as an alkaline alcoholate (for example sodium methoxide,

   potassium ethoxide, etc.) or amines (such as triethylamine, pyridine, lutidine, etc.);

  
The reaction is carried out in practice in a conventional manner. For example, the operation is preferably carried out at room temperature or at hot temperature, and in a conventional solvent which does not disturb the reaction, such as water, methanol, propanol, ethanol, N, N-dimethylformamide or their mixtures. The reaction is advantageously carried out under substantially neutral conditions.

  
In this reaction, the compound (XI) can be obtained in the form of a stereoisomer of syn-isomer, anti-isomer, or

  
mixtures thereof, due to the imidoyl group; each of these <EMI ID = 196.1> geometric isomers is part of the present invention.

  
 <EMI ID = 197.1>

  
 <EMI ID = 198.1>

  
3-acylamino-2-azeMdinone having an acyloxy group (XIII) by reacting a compound having a phenolic hydroxy group (XII) with an acid of formula R9 - OH or its reactive derivative,

  
 <EMI ID = 199.1>

  
an organic acid such as an organic carboxylic acid, a carbonic acid, or a carbamic acid.

  
As examples of reactive derivative of this acid, there may be mentioned those described above with regard to the acylating agent in

  
 <EMI ID = 200.1>

  
organic can be the corresponding isocyanate.

  
This acylation reaction is carried out in a conventional manner.

  
 <EMI ID = 201.1>

  
to be carried out (temperature, solvent, etc.) are substantially the same as those detailed for Process 1, and, in the case where an isocyanate is used. as acylating agent for the reactive derivative of the corresponding carbamic acid, the operation is preferably carried out under anhydrous conditions.

  
(7) 'Method 7:

  
This is a method for preparing a compound having an acyl group (XV) by reacting a compound (XIV) with an acylating agent.

  
The acylating agent may in particular be a haloalkane-carboxylic acid, an N-protected glycine, an N-protected 2- (substituted or unsubstituted) glycine, an N-amidinocarbamic acid or a reactive derivative thereof. , such as for example one

  
those listed in connection with the acylating agent of Method 1, as well as a hydrazide of said acid.

  
The reaction conditions (solvent, temperature, etc.) are also substantially the same as those used for the acylation in Process 1.

  
(8) Method 8:

  
This is a method for the preparation of a compound

  
 <EMI ID = 202.1>

  
The above elimination reaction is conventional and it may, for example, be hydrolysis, reduction or the like; the operating modes are in practice the same as those indicated <EMI ID = 203.1>

  
to this Method 2 for more details concerning the operating mode
(hydrolysis, reduction, etc.) examples of reagents, solvents and all other reaction conditions (temperature, etc.)

  
(9) Method 9:

  
This is a method for the preparation of a composa
(XIX) by reacting a compound (XVIII) with a reducing agent.

  
 <EMI ID = 204.1>

  
detailed in Method 2, chemical reduction or catalytic reduction can be carried out. Preference is given to catalytic reduction with Raney nickel, Raney cobalt, etc.

  
The reduction is carried out, in practice, in a solvent, which may in particular be water, methanol, ethanol, propanol, dioxane or their mixtures, and any other solvent which does not disturb the reaction. In practice, the operation is carried out under atmospheric pressure or under medium pressure for the oatalytic reduction.

  
 <EMI ID = 205.1>

  
This method relates to a method for the preparation of a

  
 <EMI ID = 206.1>

  
instead of the acylating agent. The reaction conditions (such as: solvent, reaction temperature, etc.) are similar to those indicated in Method 1, and, as in Method 1, it is preferably carried out in the presence of a base.

  
(11) Method 11:

  
 <EMI ID = 207.1>

  
having an aralkoxy group (XXIII) by reaction of a compound (XXII)

  
 <EMI ID = 208.1>

  
For all the operating conditions, it is therefore possible to refer to Method 10 above.

  
 <EMI ID = 209.1>

  
This is a method for the preparation of a compound
(XXV) by desulfurization of 4-thio-substituted 3-acylamino-2-azetidinones (XXIV) under reducing conditions.

  
Desulfurization is carried out, in practice, by reducing the starting compound (XXT7) in a conventional manner, and for example by <EMI ID = 210.1>

  
In practice, the reductive desulfurization is carried out in a solvent, such as ether, dioxane, methanol, ethanol, propanol, tetrahydrofur &, ethyl acetate and the like.

  
This reaction is not subject to particular limitations and can be carried out at room temperature or at a somewhat higher temperature.

  
In the course of the reactions and / or their post-processing steps relating to Processes 1 to 12 above, it may also occasionally occur (i) some transformations between

  
 <EMI ID = 211.1>

  
asymmetric in the molecule, depending on the types of compounds used, the reagents, the solvents, and the other reaction and / or post-treatment conditions, if any.

  
All these possible variations are also part of

  
the present invention.

  
Those skilled in the art are able to isolate and purify in a conventional manner each of the reaction products obtained in the aforementioned processes, and optionally use these products as starting products for the subsequent processes, this time.

  
without isolation or purification.

  
The compound (I) according to the present invention constitutes an antibiotic useful for the treatment of microbial infections in animals, including humans, as well as an intermediate

  
useful for the preparation of more elaborate or related antibiotics. Thus, 3-acylamino-2-azetidinones have antimicrobial activities against various pathogenic microorganisms, such

  
as Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus

  
aureus, Proteus vulgaris, etc., and are useful as antibiotics for the treatment of microbial infections in humans and animals. In addition, for example 3-phthalimido-, 3-amino-2azetidinones, and the like, are important intermediates in

  
the preparation of the aforesaid 3-acylamino-2-azetidinones. 3-phthalimido-2-azetidinones can be converted to 3-amino-2-azetidino-

  
^ 7 <EMI ID = 212.1>

  

 <EMI ID = 213.1>


  
 <EMI ID = 214.1>

  
Thus, the composition of the present invention can be used in the form of a pharmaceutical preparation, for example solid, semi-solid or liquid, containing the active compound.

  
 <EMI ID = 215.1>

  
that or mineral, or a suitable excipient for external or parenteral applications. The active component can be combined, for example, with customary carriers, to form tablets, lozenges, capsules, suppositories, solutions, emulsions, aqueous suspensions, or other forms suitable for therapeutic administration. The vehicles or carriers which can be used are glucose, lactose, glycerol.

  
 <EMI ID = 216.1>

  
colloidal silica, potato starch, urea, and

  
all other vehicles suitable for making compositions

  
and preparations in solid, semi-solid or liquid form, as well as stabilizers, adjuvants, thickeners, colorants and / or perfumes. The compositions according to the invention may also contain preservatives or bacteriostatic agents, syant the role of maintaining stable the activity of the active component in the preparations. The active compound (I) according to the invention is incorporated into the compositions in an amount sufficient to produce the desired therapeutic effect against bacterial infection. Although the doses or therapeutically active amounts of the compound (I) according to the invention depend on the age and condition of each individual patient who is to be treated, it can be recommended, as a general rule,

  
 <EMI ID = 217.1>

  
 <EMI ID = 218.1>

  
The invention is described in more detail in the examples below, which do not limit it in any way.

  
&#65533; 1

  
We put 0.944 g of 2- (3-amino-2-oxo-1-azetidinyl) -

  
 <EMI ID = 219.1>

  
the mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours. To the above solution was added dropwise at -10 [deg.] C, over 20 minutes and with stirring, 0.404 g of triethylamine and then

  
 <EMI ID = 220.1>

  
dry dichloromethane, and then stirring was continued at the same temperature for a further 2.5 hours. The reaction mixture was washed with dilute hydrochloric acid and water,

  
then it was dried over magnesium sulfate. The solution was evaporated to dryness under reduced pressure to give 1.57 g of an oil which was subjected to column chromatography on silica gel (25 g). Eluted with ethyl acetate and fractions containing a desired compound were collected. The solvent was distilled off from the eluate under reduced pressure and a 2- (4-hydroxyphenyl) -2- acid oil was obtained.
(2-oxo-3-phenylglyoxyloylamino-1-azetidinyl) acetic. This oil was crystallized from ethyl acetate to obtain a pure product (404 mg); M.p. 190.5 to 192 [deg.] C with decomposition (hereinafter abbreviated for convenience as "dec").

  
The compounds below (Examples 2 to 31) were obtained by reacting 3-amino-2-azetidinones with the corresponding acylating agent, in substantially the same manner as <EMI ID = 221.1>

  
Sodium (4-hydroxyphenyl) acetate.

  
Infra-red absorption spectrum (hereinafter referred to as IR for simplicity)

  
 <EMI ID = 222.1>

  
(Dec.).

  
EXAMPLE 5

  
 <EMI ID = 223.1>

  
1680, 1660 EXAMPLE?

  
 <EMI ID = 224.1>

  
xyphenyl) acetic.

  
 <EMI ID = 225.1>

  
sodium acetate, m.p. 164-171.5 [deg.] C.

  
 <EMI ID = 226.1>

  
acetic.

  
mm

  
 <EMI ID = 227.1>

  
5.14 to 5.32 (1H, m); 5.52 (1H, s);

  
6.82 (2H, d, J = 8Hz); 7.22 (2H, d, J = 8Hz)

  
 <EMI ID = 228.1>

  
8.44 (1H, d, J = 8Hz) EXAMPLE 13

  
 <EMI ID = 229.1>

  
at 142 [deg.] C.

  
EXAMPLE 15

  
 <EMI ID = 230.1>

  
175.5 [deg.] C (dec.).

  
 <EMI ID = 231.1>

  
Methyl phenylacetate.

EUT

  
 <EMI ID = 232.1>

  
3.02 to 4.12 (4H, m); 3.73 (3H, s);

  
4.39 to 4.70 (1H, m); 5.11 (2H, s); 5.22 to 5.33 (1H, m); 5.67 and 5.70 (1H, each s);

  
 <EMI ID = 233.1>

  
each, d, J = 8Hz)

  
EXAMPLE 18

  
 <EMI ID = 234.1>

  
acetic.

NMR

  
 <EMI ID = 235.1> <EMI ID = 236.1>

  
M.p. 191.5 [deg.] C.

  
EXAMPLE 27

  
 <EMI ID = 237.1>

  
ethyl acrylate.

EMET

  
 <EMI ID = 238.1>

  
7.26 to 7.52 (11H, m) EXAMPLE 28

  
 <EMI ID = 239.1>

  
acrylic.

BMN

  
 <EMI ID = 240.1>

  
 <EMI ID = 241.1>

  
(11H, m) '

  
EXAMPLE 29

  
 <EMI ID = 242.1>

  
1710, 1680 to 1660 EXAMPLE 31

  
 <EMI ID = 243.1>

  
Methyl butenoate.

  
 <EMI ID = 244.1>

  
 <EMI ID = 245.1>

  
 <EMI ID = 246.1>

  
reacting 1.20 g of 2- (3-amino-2-oxo-1-azetidinyl) -2- acid
(4-hydroxyphenyl) -acetic with 2.50 g of benzyl chloroformate, substantially comae described in Example 1, m.p. 138 to

  
 <EMI ID = 247.1>

  
 <EMI ID = 248.1>

  
0.4 ml of anisole to this suspension to dissolve it. To the solution obtained above, 1 ml of 2,2,2-trifluoroacetic acid was added while cooling in ice, and then the mixture was stirred at the same temperature for 5.5 hours. About 55 ml of diethyl ether was added to the reaction mixture and

  
collected by filtration the substances which precipitated. We have

  
 <EMI ID = 249.1>

  
stirred the suspension at room temperature for 50 minutes.

  
 <EMI ID = 250.1>

  
 <EMI ID = 251.1>

  
(2H, m); 4.98 to 5.08 (1H, m);

  
5.36 and 5.43 (1H, each s); 7.00

  
 <EMI ID = 252.1>

  
The following compounds (broad 34-49) were obtained by

  
 <EMI ID = 253.1>

  
ple 33.

  
EXAMPLE 34

  
 <EMI ID = 254.1>

  
acetic.

  
mm

  
 <EMI ID = 255.1>

  
6.8 to 7.6 (13H, m)

  
EXAMPLE 36

  
 <EMI ID = 256.1> <EMI ID = 257.1>

  
than.

NMR

  
 <EMI ID = 258.1>

  
(1H, m); 3.64 to 3.76 (1H, m); 3.88 to 4.60 (3H, m);

  
4.71 and 4.72 (1H, each s); 6.84 to 7.40 (8H, m) EXAMPLE 48

  
 <EMI ID = 259.1>

  
phenyl) acetic.

  
mm

  
 <EMI ID = 260.1>

  
 <EMI ID = 261.1>

  
6.75 to 7.40 (13H, m)

  
EXAMPLE 49

  
 <EMI ID = 262.1>

  
acetic..

  
Hm1

  
 <EMI ID = 263.1>

  
1690, 1660.

  
EXAMPLE 51

  
 <EMI ID = 264.1>

  
7 <EMI ID = 265.1>

  
Unreacted zinc powder was filtered off from the reaction mixture. 20 ml of ice water was poured into the obtained residue and the mixture was filtered. The filtrate was washed with ethyl acetate and evaporated to dryness under reduced pressure, on a water bath or water bath. We have ; crystallized the residue from acetone and obtained an acid powder

  
 <EMI ID = 266.1>

  
(4-hydroxyphenyl) acetic with 3 ml of 90% acetic acid and 0.45 g of zinc powder, substantially as described in Example 52.

  
 <EMI ID = 267.1>

  
The insoluble substances were filtered off from the reaction mixture and the filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure.

  
 <EMI ID = 268.1>

  
this powder) in aqueous sodium bicarbonate and the pH of the solution was adjusted to 3 with 10% HCl; we obtained 0.14g

  
 <EMI ID = 269.1>

  
 <EMI ID = 270.1>

  
sodium in 4 ml of water, substantially as described in Example 54.

NMR

  
 <EMI ID = 271.1>

  
3.88 (4H, m); 5.02; 5.10 (1H, d, d, J = 2.5Hz);

  
5.32 (1H, s); 6.82 (1H, s); 6.90 (2H, d, J = 8Hz);

  
 <EMI ID = 272.1>

  
amino-1,3-propanediamine. The reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure and a residue was obtained to which 10 ml of water was added. The pH of the aqueous solution was adjusted to 4.8 with 10% H0 1 and the solution was subjected to column chromatography on 100 ml of an adsorption resin.

  
 <EMI ID = 273.1>

  
with water, then with methanol, and the fractions containing a desired compound were collected. The eluate was evaporated to dryness under reduced pressure to give a residue, which was powdered with acetone. The 480 mg of powder obtained were crystallized with water and thus collected acid.

  
 <EMI ID = 274.1>

  
acetic with 200 mg of N, N-dimethylamino-1,3-propanediamine, substantially as described in Example 56.

  
 <EMI ID = 275.1>

  
3.96 (1H, t, J = 5Hz); 4.10 (2H, t, J = 6Hz); 4.35 to 4.52 (1H, m); 5.01; 5.07 <EMI ID = 276.1>

  
 <EMI ID = 277.1>

  
EXAMPLE 58

  
2 ml of 1N sodium hydroxide, under ice-cooling, was added to a 3 ml methanolic solution containing

  
 <EMI ID = 278.1>

  
crossed out for 1 hour and at room temperature for a further 4 hours. Methanol was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure and an aqueous residue was obtained which was washed with ethyl acetate. We adjusted the

  
 <EMI ID = 279.1>

  
The substance which had precipitated was filtered off, washed with water and acetone, then dried to obtain 160 mg of acid

  
 <EMI ID = 280.1>

  
crystalline, m.p. 178-180 [deg.] C (dec.).

  
The following compounds (Examples 59-63) were obtained by hydrolyzing the corresponding 3-.acylamino-2-azetidinone compounds having a methyl ester bond with 1N sodium hydroxide, substantially as described in Example 58. EXAMPLE 59

  
 <EMI ID = 281.1>

  
acetic.

BMN

  
 <EMI ID = 282.1>

  
acetic, m.p. 123 to 127 [deg.] C (dec.).

  
EXAMPLE 61

  
 <EMI ID = 283.1> <EMI ID = 284.1>

  
EXAMPLE 64

  
10 ml of dichloromethane solution containing

  
 <EMI ID = 285.1>

  
prepared by reacting 0.96 g of the corresponding acetic acid with 0.79 g of phosphorus pantachloride in a conventional manner, dropwise to 15 ml of a solution of dichloromethane containing 0.50 g of 2- ( 3-amino-2-oxo-1-azetidinyl) -2-phenylaceti-

  
 <EMI ID = 286.1>

  
in 5 minutes. The mixture was stirred at the same temperature for

  
 <EMI ID = 287.1>

  
reaction with aqueous sodium bicarbonate and the aqueous extract was washed with ethyl acetate. After adjusting

  
 <EMI ID = 288.1>

  
treat the solution with ethyl acetate. The extract was washed with water, then dried over magnesium sulfate. The resulting solution was evaporated to dryness under reduced pressure, and an oily residue was obtained, which was crystallized with a mixture of diethyl ether and ethyl acetate, to obtain

  
 <EMI ID = 289.1>

  
reacting compounds of 3-amino-2-azetidinone with the corresponding acylating agent, and then subjecting the resulting product, without isolating it, to elimination in a known manner of the group protecting the amino, hydroxy and / or groups. or carboxy.

  

 <EMI ID = 290.1>
 

  

 <EMI ID = 291.1>
 

  

 <EMI ID = 292.1>
 

  
 <EMI ID = 293.1>

  
roform, then the mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness,

  
 <EMI ID = 294.1>

  
ethyl acetate and water. The ethyl acetate layer was separated from the mixture, and then the remaining aqueous layer was extracted with 10 ml of ethyl acetate. We extracted the solution

  
 <EMI ID = 295.1>

  
binated with aqueous sodium bicarbonate. The aqueous solution was extracted with 2 10 ml portions of ethyl acetate. The combined extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride and then dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off from the solution under pressure.

  
 <EMI ID = 296.1>

  
described in Example 76.

  
 <EMI ID = 297.1>

  
 <EMI ID = 298.1>

  
EXAMPLE 78

  
Methyl 3- (3-amino-2-oxo-1-azetidinyl) -3-phenylpropionate,

  
 <EMI ID = 299.1>

  
 <EMI ID = 300.1>

  
A mixture of 770 mg of 3-benzyloxycarbonylamino-2-azetidinone, 250 mg of acetic acid, 350 mg of 10% palladium on charcoal and 70 ml of ethanol was subjected to catalytic reduction in a stream of hydrogen gas at room temperature and

  
 <EMI ID = 301.1>

  
had been absorbed into the reaction mixture, the catalyst was filtered off from the reaction mixture and washed with ethanol. The washings and the filtrate were combined and <EMI ID = 302.1>

  
sodium, then the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The pH of the reaction mixture was adjusted to 2.5-3, with

  
 <EMI ID = 303.1>

  
4.28 to 4.30 (1H, m); 4.97 and 4.99

  
 <EMI ID = 304.1>

  
 <EMI ID = 305.1>

  
sodium, substantially as described in Example 80. EXAMPLE 82

  
 <EMI ID = 306.1>

  
stirred the mixture at room temperature - and under a pressure of <EMI ID = 307.1>

  
gaseous. After a calculated volume of hydrogen gas had been absorbed into the mixture, the catalyst was filtered off from the reaction mixture. The filtrate was concentrated to 20 ml under reduced pressure and the pH of the concentrate was adjusted to 4,

  
 <EMI ID = 308.1>

  
75 mg of hydroxylamino hydrochloride or hydroxylamine hydrochloride were then added to this suspension. The pH of the mixture was adjusted to 7-7.5 with 170 mg of sodium bicarbonate, followed by

  
 <EMI ID = 309.1>

  
acetic, m.p. 149.5-153 [deg.] C (dec.).

  
The following compounds (Examples 84-110) were obtained by reacting a compound having a carbonyl group (II) with

  
 <EMI ID = 310.1>

  
Example 83.

  
EXAMPLE 84

  
 <EMI ID = 311.1>

  
4.98 to 5.08 (1H, m); 5.34 and 5.43 <EMI ID = 312.1>

  
3.28 to 4.46 (5H, m); 5.10 to 5.24

  
 <EMI ID = 313.1>

  
6.22 (1H, broad d, J = 8Hz); 6.90 to

  
 <EMI ID = 314.1>

  
acetic, m.p. 179 to 180 [deg.] 0 (dec.).

  
EXAMPLE 89

  
 <EMI ID = 315.1>

  
154 to 156 [deg.] 0 (dec.).

  
EXAMPLE 90

  
 <EMI ID = 316.1> <EMI ID = 317.1>

  
1670 to 1650

  
 <EMI ID = 318.1>

  
 <EMI ID = 319.1>

  
.

  
7.2 to 7.8 (1H, m); 8.53 (1H, d, J = 8Hz) EXAMPLE 100

  
 <EMI ID = 320.1>

  
1730 (large), 1670 EXAMPLE 103

  
 <EMI ID = 321.1>

  
dft <EMI ID = 322.1>

  
(Dec.).

  
EXAMPLE 113

  
 <EMI ID = 323.1>

  
 <EMI ID = 324.1>

  
acetic, m.p. 180 to 184 [deg.] 0 (dec.).

  
EXAMPLE 117

  
 <EMI ID = 325.1>

  
(Dec.).

  
EXAMPLE 119

  
 <EMI ID = 326.1>

  
4.94 (2H, m); 5.31 (1H, s); 6.76 to 7.36 (8H, m); 8.66 (1H, d, J-8Hz) EXAMPLE 120

  
 <EMI ID = 327.1>

  
phenyl) acetic.

BMN

  
 <EMI ID = 328.1>

  
3.72 to 4.08 (2H, m); 4.19 (2H,

  
"7 <EMI ID = 329.1>

  
10 ml of water and added to this suspension to dissolve it,

  
 <EMI ID = 330.1>

  
of acetone, after which was added dropwise, while cooling in ice and with stirring, 5 ml of a dry acetone solution containing 560 mg of benzoyl chloride. Stirring was continued at the same temperature for about 4.2 hours and then at room temperature for a further 5 hours. Acetone was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure to obtain an aqueous solution which was washed with ethyl acetate. The pH of the aqueous solution was adjusted to 1-2 with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.

  
The extract was washed with water and then dried, over magnesium sulfate. The solution was evaporated to dryness under reduced pressure, and a residue was thereby obtained, which was subjected to column chromatography on 20 g of silica gel. Elution was carried out with ethyl acetate and fractions containing a desired compound were combined. The solvent was distilled off from the solution under reduced pressure and a residue was obtained, which was crystallized from ethyl acetate.

  
 <EMI ID = 331.1>

  
The following compounds (Examples 123 to 125) were obtained by reacting 2- (4-hydroxyphenyl) -2- (3-acylamino-2oxo-1-azetidinyl) acetic acid with the corresponding acylating agent, substantially as described in Example 122.

  
EXAMPLE 123

  
 <EMI ID = 332.1> <EMI ID = 333.1>

  
acetic.

  
mm

  
 <EMI ID = 334.1>

  
nate, substantially as described in Example 122.

  
mm

  
 <EMI ID = 335.1>

  
(2H, d, J = 8Hz); 8.68 (1H, d, J = 8Hz)

  
 <EMI ID = 336.1>

  
0.43 g of 2- / 3- (2-benzoyloxyimino-2- <EMI ID = 337.1> acid was obtained

  
with 0.335 g of benzoyl chloride, substantially as described in Example 122; M.p. 119 to 123 [deg.] 0.

  
 <EMI ID = 338.1>

  
acetic anhydride, substantially as described in Example
122.

  
 <EMI ID = 339.1>

  
3.36 g of 2-chloroacetyl chloride dissolved in 20 ml of acetone was added dropwise to a mixture of 150 ml of water.

  
 <EMI ID = 340.1>

  
sodium. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours and then acetone was distilled off from the reaction mixture. The remaining aqueous solution was washed with diethyl ether. The pH of the aqueous solution was adjusted to 2

  
 <EMI ID = 341.1>

  
then extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and a saturated aqueous solution of sodium chloride, then dried over magnesium sulfate. The solution was evaporated to dryness under reduced pressure to give a residue which was powdered with benzene, forming

  
 <EMI ID = 342.1> <EMI ID = 343.1> xyphenyl) acetic acid with the corresponding acylating agent, sensi-

  
 <EMI ID = 344.1>

  
3.11; 3.16 (1H, q, J = 2.5Hz); 3.58 (2H, d, J &#65533;Hz); 3.82 (1H, t, J = 5Hz); 4.04 (1H, t, J = 6Hz); 4.30 to 4.52 (1H, m); 4.92 to 5, C8
(1H, m); 5.32 (1H, s); 6.80 (2H, d, J = 8Hs);

  
6.97 (2H, d, J = 8Hz); 7.20 (2H, d, J = 8Hz);

  
 <EMI ID = 345.1>

P

  
EXAMPLE 134

  
 <EMI ID = 346.1>

  
 <EMI ID = 347.1>

  
mg of sodium bicarbonate and 1 ml of methanol. The mixture was stirred at room temperature for 7 hours. We have adjusted to

  
 <EMI ID = 348.1>

  
filtered off the substance which had precipitated. This was washed with water and then dried to give acid.

  
 <EMI ID = 349.1>

  
(4-hydroxyphenyl) acetic acid in 20 ml of an aqueous solution containing 84 mg of sodium bicarbonate and 0.8 ml of Raney nickel was added to the solution. The mixture was subjected to catalytic reduction in a stream of hydrogen gas at room temperature and a pressure of 3 atmospheres. After a calculated volume of hydrogen gas has been absorbed into the mixture, at

  
 <EMI ID = 350.1>

  
of the reaction mixture. The pH of the filtrate was adjusted to 6.0,

  
 <EMI ID = 351.1>

  
elution with 50% aqueous methanol and the fractions containing a desired product were collected and pooled. The solvent was distilled off from the solution under reduced pressure and

  
 <EMI ID = 352.1>

  
metbylsilyl) acetamide. The mixture was stirred at temperature

  
at room temperature for 1.5 hours and heated to reflux for 5 minutes. 0.6 g of triethylamine was added to the resulting solution, cooling in ice, and then, over 10 minutes, while cooling in ice and stirring, 1.68 g of chloride was added dropwise. of trityl. Stirring was continued at the same temperature for 10 minutes and then

  
at room temperature for 4 more hours. The reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure, and a residue was thus obtained, to which ethyl acetate and water were added. After stirring the mixture for a while, the ethyl acetate layer was separated. To the ethyl acetate solution, aqueous sodium bicarbonate was added, and the resulting mixture was then stirred for a while. The aqueous layer was separated, the pH was adjusted to 3 with 5% phosphoric acid and then extracted with ethyl acetate, after which the extract was dried over magnesium sulfate. . We

  
the solvent was distilled off from the solution under reduced pressure, thus obtaining a residue, which was precipitated with a mixture

  
 <EMI ID = 353.1>

  
added to the solution of 1N aqueous sodium hydroxide plus 680 mg of benzyl bromide, while cooling in ice. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, and then at 10-15 [deg.] 0 for a further 16 hours. About 80 ml of water was added to the reaction mixture and the resulting solution was washed with ethyl acetate. The pH was adjusted to 2

  
 <EMI ID = 354.1>

  
it was then dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off from the solution under reduced pressure and

  
 <EMI ID = 355.1> <EMI ID = 356.1>

  
ge and the filtrate and evaporated to dryness under reduced pressure to form a residue, which was dissolved in sodium bicarbonate in saturated aqueous solution. The aqueous solution formed was washed with ethyl acetate, then the mixture was adjusted.

  
pH 2. The solution was extracted twice with ethyl acetate, and the extract was washed with sodium chloride in saturated aqueous solution, then dried over magnesium sulfate. The solvent was removed by distillation, to obtain 1.1 g of a residue which was subjected to column chromatography on 40 g of silica gel. Elution was carried out with ethyl acetate and fractions containing a desired compound were collected and pooled. The eluate was evaporated to dryness under reduced pressure, and 240 mg of 2- (3-phthalimido-2-oxo-1-

  
 <EMI ID = 357.1>

  
128 [deg.] C.

  
 <EMI ID = 358.1>

Claims (1)

REVENDICATIONS 1. composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : <EMI ID=359.1> <EMI ID=360.1> 1. compound, characterized in that it corresponds to the formula: <EMI ID = 359.1> <EMI ID = 360.1> <EMI ID=361.1> <EMI ID = 361.1> mi les groupes hydroxy, aralcoxy substitué ou non-substitué, et acyloxy, mi hydroxy, substituted or unsubstituted aralkoxy, and acyloxy, <EMI ID=362.1> <EMI ID = 362.1> ou un groupe alkyle portant un groupe carboxy ou un dérivé de celui-ci. or an alkyl group carrying a carboxy group or a derivative thereof. <EMI ID=363.1> <EMI ID = 363.1> <EMI ID=364.1> <EMI ID = 364.1> <EMI ID=365.1> <EMI ID = 365.1> titué ou non-substitué, titled or unsubstituted, à condition que provided that (1) lorsque R<2> est un atome d'hydrogène, (1) when R <2> is a hydrogen atom, <EMI ID=366.1> <EMI ID = 366.1> <EMI ID=367.1> <EMI ID = 367.1> <EMI ID=368.1> <EMI ID = 368.1> <EMI ID=369.1> <EMI ID=370.1> <EMI ID=371.1> <EMI ID=372.1> <EMI ID=373.1> <EMI ID=374.1> <EMI ID = 369.1> <EMI ID = 370.1> <EMI ID = 371.1> <EMI ID = 372.1> <EMI ID = 373.1> <EMI ID = 374.1> <EMI ID=375.1> <EMI ID = 375.1> et and <EMI ID=376.1> <EMI ID = 376.1> groupe de formule : formula group: <EMI ID=377.1> <EMI ID = 377.1> <EMI ID=378.1> <EMI ID = 378.1> protégé, protected, est un atome d'hydrogène ou un groupe amino, is a hydrogen atom or an amino group, amino protégé, glyoinamido N-protégé ou non-protégé, arylglycinamido N-protégé ou non-protégé, protected amino, N-protected or unprotected glyoinamido, N-protected or unprotected arylglycinamido, <EMI ID=379.1> <EMI ID = 379.1> tituée par au moins un substituant approprié, aryluréido, amidinouréido. ou aralkylamino, tituée by at least one suitable substituent, arylureido, amidinouréido. or aralkylamino, <EMI ID=380.1> <EMI ID = 380.1> <EMI ID=381.1> <EMI ID = 381.1> dont l'unité alcane peut être substituée par au moins un substituant approprié, in which the alkane unit can be substituted by at least one suitable substituent, RG est un groupe carboxy ou carboxy protégé, RG is a carboxy or protected carboxy group, <EMI ID=382.1> <EMI ID = 382.1> <EMI ID=383.1> <EMI ID = 383.1> <EMI ID=384.1> <EMI ID = 384.1> par au moins un substituant approprié,/hétérocycle à 5 chaînons oarboxamido qui contient au moins by at least one suitable substituent, / oarboxamido 5-membered heterocycle which contains at least <EMI ID=385.1> <EMI ID = 385.1> substitué par au moins un substituant approprié, ou aryluréido,, <EMI ID=386.1> substituted with at least one suitable substituent, or arylureido ,, <EMI ID = 386.1> <EMI ID=387.1> <EMI ID = 387.1> <EMI ID=388.1> <EMI ID = 388.1> <EMI ID=389.1> <EMI ID = 389.1> <EMI ID=390.1> <EMI ID = 390.1> <EMI ID=391.1> <EMI ID = 391.1> <EMI ID=392.1> <EMI ID = 392.1> nant au moins un hétéro-atome choisi parmi N, 0 et S, n having at least one heteroatom chosen from N, 0 and S, <EMI ID=393.1> <EMI ID = 393.1> no, amino protégé, alcanoylamino dont l'unité alcane peut être substituée par au moins un subs- no, protected amino, alkanoylamino in which the alkane unit may be substituted by at least one subs- <EMI ID=394.1> <EMI ID = 394.1> l'unité aryle peut être substituée par au moins un substituant approprié, the aryl unit can be substituted by at least one suitable substituent, est un groupe aralcoxy, un groupe hétérocyclique is an aralkoxy group, a heterocyclic group à 6 chaînons qui contient au moins un atome d'azote et peut être substitué par au moins un substituant approprié, ou un groupe N-(hydroxyalkyl) 6-membered group which contains at least one nitrogen atom and may be substituted with at least one suitable substituent, or an N- (hydroxyalkyl) group <EMI ID=395.1> <EMI ID=396.1> <EMI ID = 395.1> <EMI ID = 396.1> <EMI ID=397.1> <EMI ID = 397.1> <EMI ID=398.1> <EMI ID = 398.1> <EMI ID=399.1> <EMI ID = 399.1> <EMI ID=400.1> <EMI ID = 400.1> <EMI ID=401.1> <EMI ID = 401.1> 3. Composa selon la revendication 1, caractérisé en ce que 3. A compound according to claim 1, characterized in that <EMI ID=402.1> <EMI ID = 402.1> <EMI ID=403.1> <EMI ID = 403.1> dans laquelle R5 est un groupe alkyle portant un groupe oarboxy ou un dérivé de celui-ci, et R est tel que défini dans la revendication 1. wherein R5 is an alkyl group bearing an oarboxy group or a derivative thereof, and R is as defined in claim 1. <EMI ID=404.1> <EMI ID = 404.1> <EMI ID=405.1> <EMI ID = 405.1> 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que 5. A compound according to claim 1, characterized in that <EMI ID=406.1> <EMI ID = 406.1> <EMI ID=407.1> <EMI ID = 407.1> oarbonylpropoxy)phénylglyoxyloylamino, orotoylamino, oarbonylpropoxy) phenylglyoxyloylamino, orotoylamino, <EMI ID=408.1> <EMI ID = 408.1> '7 <EMI ID=409.1> <EMI ID=410.1> <EMI ID=411.1> '7 <EMI ID = 409.1> <EMI ID = 410.1> <EMI ID = 411.1> <EMI ID=412.1> <EMI ID = 412.1> <EMI ID=413.1> <EMI ID = 413.1> <EMI ID=414.1> <EMI ID = 414.1> 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe amino, un groupe phtalimido, ou un groupe de formule : <EMI ID=415.1> 6. Compound according to claim 1, characterized in that R is an amino group, a phthalimido group, or a group of formula: <EMI ID = 415.1> <EMI ID=416.1> <EMI ID = 416.1> protégé, protected, <EMI ID=417.1> <EMI ID = 417.1> <EMI ID=418.1> <EMI ID = 418.1> no dont l'unité alcane peut être substituée par au moins un substituant approprié, ou un groupe aryluréi- no in which the alkane unit may be substituted by at least one suitable substituent, or an arylurea group <EMI ID=419.1> <EMI ID = 419.1> <EMI ID=420.1> <EMI ID = 420.1> est un groupe oxo, hydroxyimino ou alcoxyimino dont is an oxo, hydroxyimino or alkoxyimino group of which l'unité alcane peut être substituée par au moins un the alkane unit can be substituted by at least one <EMI ID=421.1> <EMI ID = 421.1> <EMI ID=422.1> <EMI ID = 422.1> amino dont l'unité aryle peut être substituée par au moins un substituant approprié, un groupe hétérocycle à 5 chaînons carboxamido qui contient au moins un hétéro-atome choisi parmi 0, N et S et peut être substitué par au moins un substituant approprié, ou un groupe aryluréido, amino whose aryl unit may be substituted by at least one suitable substituent, a 5-membered heterocycle group carboxamido which contains at least one heteroatom selected from 0, N and S and may be substituted with at least one suitable substituent, or an arylureido group, <EMI ID=423.1> <EMI ID = 423.1> xy, et xy, and <EMI ID=424.1> <EMI ID = 424.1> <EMI ID=425.1> <EMI ID=426.1> <EMI ID = 425.1> <EMI ID = 426.1> <EMI ID=427.1> <EMI ID = 427.1> <EMI ID=428.1> <EMI ID = 428.1> <EMI ID=429.1> <EMI ID = 429.1> <EMI ID=430.1> <EMI ID = 430.1> <EMI ID=431.1> <EMI ID = 431.1> <EMI ID=432.1> <EMI ID = 432.1> au moins un hétéro-atome choisi parmi N, 0 et S, at least one heteroatom chosen from N, 0 and S, <EMI ID=433.1> <EMI ID = 433.1> amino protégé, alcanoylamino dont l'unité alcanepeut être substituée par au moins un substituant appropriée ou un groupe aryloxyalcanoylamino dont l'unité aryle peut être substituée par au moins un substituant approprié, protected amino, alkanoylamino in which the alkane unit can be substituted by at least one suitable substituent or an aryloxyalkanoylamino group in which the aryl unit can be substituted by at least one suitable substituent, <EMI ID=434.1> <EMI ID = 434.1> -6 chaînons qui contient au moins un atome d'azote et peut être substitué par au moins un substituant approprié, ou un groupe N- <EMI ID=435.1> <EMI ID=436.1> <EMI ID=437.1> -6 membered group which contains at least one nitrogen atom and may be substituted with at least one suitable substituent, or a group N- <EMI ID = 435.1> <EMI ID = 436.1> <EMI ID = 437.1> ci this 8. Procédé pour l'obtention d'un composé de formule : 8. Process for obtaining a compound of formula: <EMI ID=438.1> <EMI ID = 438.1> <EMI ID=439.1> <EMI ID = 439.1> UA UA substitué, ou/groupe hétérocyolique substitué ou non substitue, substituted, or / substituted or unsubstituted heterocyolic group, est un groupe hydroxy, amino, alcoxy substitué ou non substitué, aralcoxy substitué is hydroxy, amino, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted aralkoxy <EMI ID=440.1> <EMI ID = 440.1> <EMI ID=441.1> <EMI ID = 441.1> <EMI ID=442.1> <EMI ID = 442.1> <EMI ID=443.1> <EMI ID = 443.1> -substituant choisi parmi les groupes hydro- <EMI ID=444.1> -substituent selected from hydro groups- <EMI ID = 444.1> un groupe naphtyle, aralkyle substitué ou non substitué, un groupe hétérooyclique substitué ou non substitue, ou un groupe arylthioalkyle substitué ou non substituée a naphthyl, substituted or unsubstituted aralkyl group, a substituted or unsubstituted heterooyclic group, or a substituted or unsubstituted arylthioalkyl group est un groupe carboxy ou un dérivé de celui- is a carboxy group or a derivative thereof <EMI ID=445.1> <EMI ID = 445.1> carboxy ou un dérivé de celui-ci. <EMI ID=446.1> carboxy or a derivative thereof. <EMI ID = 446.1> <EMI ID=447.1> <EMI ID = 447.1> <EMI ID=448.1> <EMI ID = 448.1> substitué ou non-substitué, ou un groupe arylthio substitué ou non substitué, et substituted or unsubstituted, or a substituted or unsubstituted arylthio group, and <EMI ID=449.1> <EMI ID = 449.1> substitué ou non substitué ou aralcényle substitué ou non substitué, substituted or unsubstituted or substituted or unsubstituted aralkenyl, <EMI ID=450.1> <EMI ID = 450.1> mule mule <EMI ID=451.1> <EMI ID = 451.1> <EMI ID=452.1> <EMI ID = 452.1> 9. Composition antimicrobienne, caractérisée en ce qu'elle comporte une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé selon la revendication 1, en mélange avec un support ou véhicule pharmaceutique, organique ou minéral, ou un excipient convenable pour applications externes ou parentérales. 9. Antimicrobial composition, characterized in that it comprises a therapeutically effective amount of at least one compound according to claim 1, in admixture with a carrier or pharmaceutical vehicle, organic or inorganic, or an excipient suitable for external or parenteral applications.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4337197A (en) 1980-10-31 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. O-sulfated β-lactam hydroxamic acids and intermediates

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