BE839480A - PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW N- (4-PIPERIDINYL) -N-PHENYLAMIDES AND CARBAMATES - Google Patents

PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW N- (4-PIPERIDINYL) -N-PHENYLAMIDES AND CARBAMATES

Info

Publication number
BE839480A
BE839480A BE165085A BE165085A BE839480A BE 839480 A BE839480 A BE 839480A BE 165085 A BE165085 A BE 165085A BE 165085 A BE165085 A BE 165085A BE 839480 A BE839480 A BE 839480A
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
emi
formula
compound
short chain
methyl
Prior art date
Application number
BE165085A
Other languages
Dutch (nl)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of BE839480A publication Critical patent/BE839480A/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56Nitrogen atoms
    • C07D211/58Nitrogen atoms attached in position 4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

       

  "Werkwijze voor de bereiding van nieuwe N-(4-piperidinyl)-N-fenyl-

  
amiden en -carbamaten. "

  
Voorrangsvordering Internat. Conventie U. S. A. -aanvragen

  
Nr. 558. 511 gedeponeerd op 14 maart 1975 en Nr. 648.685 gedeponeerd

  
op 13 januari 1976 ten name van Paul A. J. Janssen en Georges H. P.

  
Van Daele. 

  
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van nieuwe N-(4-piperidinyl)-N-fenylamiden en -carbamaten. De volgens de uitvinding verkregen verbindingen bezitten zeer sterke analgetische werking.

  
Uit de literatuur zijn enkele N-(4-piperidinyl)-N-fenyl-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
zien van andere verschillen onderscheiden zich de volgens de uitvinding verkregen verbindingen van de bekende verbindingen door de aard van de substituent op de 4-plaats van de piperidine-ring.

  
De onderstaande literatuurplaatsen vermelden de ons bekende meest nabijkomende stand van de techniek:

  
Amerikaans octrooischrift 3. 164. 600, Riley c. s. , J. Pharm. Sci. , 62, blz. 983 (1973) en Belgisch octrooischrift
818.989.

  
De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op een

  
 <EMI ID=2.1> 

  
fenylamiden en -carbamaten met formule 1, en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, waarin Z waterstof, halogeen, een korte keten alkyl, korte keten alkoxy of trifluor methylgroep is, L een alkylgroep met 3-10 koolstofatomen, een cycloalkylmethylgroep, een 2-arylethylgroep, een 2-arylisopropylgroep, een Z-aryl-2hydroxyethylgroep, een 2-aryl-2-hydroxyisopropylgroep, een l-(arylcaxbonyl)ethylgroep, een 3-arylpropylgroep, een 2-(arylamino)ethylgroep, een 2-aryl-2-(korte keten alkyl-carbonyloxy)ethyl, 2-aryl-2-
(korte keten alkylcarbonyloxy)-isopropyl, 2-/aryl(korte keten alkyl-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
of een korte keten alkenylgroep is; hierin is "aryl" een fenyl, halogeenfenyl, korte keten alkylfenyl, korte keten alkoxyfenyl,

  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 
(a) een gesubstitueerde carbonzuurgroep <EMI ID=6.1>  groep is, vooropgesteld, dat wanneer

  
 <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
1-methylpropyl, 2-methylpropyl, pentyl, hexyl, octyl en decyl; de uit-  drukking "korte keten alkyl" heeft betrekking op rechte of vertakte 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
propyl, isopropyl, butyl, 1-methylpropyl, pentyl en hexyl; de uitdrukking ; "korte keten alkenyl" heeft betrekking op een alkenylgroep met 3-6 kool- 

  
 <EMI ID=10.1>   <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 
(a) een groep met de formule -C(0)-0-Rg is,  <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1>  <EMI ID=15.1> 

  
substituent in te voeren aan het ringstikstofatocm van een tussenprodukt 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
met behulp van gebruikelijke, de vakman bekende methoden. Afhankelijk van

  
 <EMI ID=17.1> 

  
gebruikt. 

  
Wanneer L. een alkyl, cycloalkylmethyl  2-arylethyl, 2-arylisopropyl, 1-(arylcarbonyl)ethyl, 3-arylpropyl, 2-(aryl-

  
 <EMI ID=18.1>  2,3-dihydro-1H-indeen-2-yl is, wordt de voorkeur gegeven aan het gebruik van het methaansulfonaat of het p-tolueensulfonaat. Zie schema A.

  
 <EMI ID=19.1> 

  
formule 2 met een verbinding met formule 3 wordt geschikt uitgevoerd . 

  
in een inert organisch oplosmiddel, zoals b.v. een aroaatische koolwater- 

  
 <EMI ID=20.1>   <EMI ID=21.1> 

  
zeen. Men kan een geschikte base, zoals b.v. een alkalimetaalcarbonaat of waterstofcarbonaat, of een organische base, zoals b.v. N,N-diethylethaan-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
verloop van de reactie vrijkomt, te binden. In sommige gevallen is het toevoegen van een jodidezout, bij voorkeur een alkalimetaaljodide, geschikt. Iets verhoogde temperaturen kunnen worden gebruikt om de reactiesnelheid te verhogen. 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
2-aryl-<2>-hydroxyisopropylgroep is, kan de invoering van deze substituent.

  
 <EMI ID=24.1> 

  
met formule 1a2, geschikt worden uitgevoerd door een verbinding net 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
De reactie van een verbinding met formule 2 met een verbinding met formule kan in een geschikt organisch oplosmiddel of in afwezigheid van enig oplosmiddel worden uitgevoerd.

  
Tot de geschikte oplosmiddelen die gebruikt kunnen worden behoren b.v. aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen, xyleen; gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals b.v. trichloor-

  
 <EMI ID=27.1> 

  
dihydro-1H-indeen-2-ylgroep is, kan het invoeren van deze. L. in een verbinding met formule 2 voor het verkrijgen van resp. een verbinding met

  
 <EMI ID=28.1> 

  
hexanon of 2,3-dihydro-1H-indeen-2-on te laten reageren met een verbin- -  ding met formule 2 onder gelijktijdige katalyti sche hydrogenering met behulp van een 'geschikte katalysator, zoals b.v. palladium op kool en een geschikt oplosmiddel zoals b.v. een korte keten alkanol, zoals methanol of ethanol. Zie schema C en schema D.

  
De verbindingen met formule 1 die kunnen worden weergegeven door formule 1b, waarin R, Z en X de bovenstaande

  
 <EMI ID=29.1>   <EMI ID=30.1> 

  
een korte keten alkyl- of benzylgroep is, kunnen worden bereid door een geschikt 4-piperidineamine met formule 5 te acyleren. Deze acylerings- 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
Wanneer R een korte keten alkyl of cycloalkylgroep is, kan de acylering ook worden uitgevoerd met een zuur-  arihydride dat is afgeleid van het zuur RCOOH of met een gemengd zuur-  anhydride van het zuur RCOOH, .met b.v. methaansulfonzuur, p-tolueensulfon 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
verwijdering van de benzylgroep kan geschikt worden uitgevoerd door katalytische hydrogenering met gebruikmaking van een geschikte katalysator, zoals b.v. palladium óp kool, in een geschikt oplosmiddel, zoals b.v.

  
 <EMI ID=33.1> 

  
betekenis hebben, net een geschikt reductiemiddel zoals b.v. natriumboorhydride in een geschikt oplosmiddel, zoals b.v. een korte keten alkanol. Zie schema G. 

  
 <EMI ID=34.1>   <EMI ID=35.1> 

  
nis hebben, kunnen geschikt worden bereid door acyleren van een verbinding

  
 <EMI ID=36.1> 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
mule 6 volgens algemeen bekende methoden, b.v. met een geschikt zuurhalogenide of zuuranhydride. Zie schema J.. 

  
 <EMI ID=38.1>  <EMI ID=39.1> 

  
hydrogeneren met behulp van een geschikte katalysator, zoals b.v. Raney-  nikkel, of palladium op kool.

  
De verbindingen met formule 1, waarin L een  2-aryl-2-( korte keten alkylcarbonyloxy) ethyl 2-aryl-2-( korte keten 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
afgeleid van een geschikt korte keten alkylcarbonzuur. 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
groep in te voeren en daarna de beschermingsgroep uit de aldus verkregen  verbinding met formule 8 te verwijderen volgens bekende methoden, b.v.

  
-door katalytisch hydrogeneren met behulp van palladium op kool katalysator.  <EMI ID=43.1>  <EMI ID=44.1> 

  
Wanneer de in te voeren acylgroep een korte

  
 <EMI ID=45.1> 

  
te laten reageren met een verbinding met formule 10. Zie schema L.

  
Teneinde tussenprodukten met formule 2

  
 <EMI ID=46.1>  te behandelen met een sterk zuur, b.v. zoutzuur of zvavelzuur, of door alkalische hydrolyse met behulp van een geschikte: base, b.v. natrium of 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
zijn beurt omgezet in een metaalzout daarvan, bij voorkeur het natriumzout  <EMI ID=48.1> 

  
carbonzuur met formule 14 behoeft niet te worden geisoleerd of te worden

  
 <EMI ID=49.1> 

  
 <EMI ID=50.1> 

  
wanneer men een alkalische hydrolyse uitvoert. 

  
Het zout met formule 15 wordt dan omgezet in een ester met formule Tbl,.door reactie met een geschikt korte keten alkyl- of korte keten alkenylhalogenide met formule 16 in een geschikt

  
 <EMI ID=51.1> 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
 <EMI ID=54.1> 

  
reageren met een geschikte alkohol in aanwezigheid van een zuur.

  
De bovenstaande reacties worden nader, toegelicht in scheaa N. 

  
.Tussenprodukten met formule 13, waarin X waterstof is en methoden voor de bereiding daarvan zijn beschreven in

  
 <EMI ID=55.1> 

  
De tussenprodukten met fornule 13, met inbegrip van de tussenprodukten waarin X een methylgroep is, kunnen in het algeneen als volgt worden bereid: 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
waardoor de invoering van de nitrilgroep en van de atainegroep op de 4-plaats van de piperidine-ring wordt bewerkstelligd, waardoor een tussen-

  
 <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
in het amide met fornule 22 door zure hydrolyse. Men kan voor dit doel  geschikt gebruik maken van een sterk waterig anorganisch zuur, zoals  <EMI ID=59.1>  

  
De carbonzure estergroep in de verbinding. met formule 22 vordt vervolgens verwijderd door alkalische hydrolyse of,

  
 <EMI ID=60.1> 

  
palladium op kool katalysator.

  
 <EMI ID=61.1> 

  
 <EMI ID=62.1> 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
 <EMI ID=64.1> 

  
met formule 25 of een alkalimetaalzout daarvan wordt omgezet in een

  
 <EMI ID=65.1> 

  
alkylgroep of een benzylgroep is, door een verbinding met formule 25 te 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
b.v. tetrahydrofuran, dichloormethaan, benzeen, tolueen, xyleen en derge-  lijke oplosmiddelen.

  
Het aldus verkregen tussenprodukt met for-

  
 <EMI ID=67.1>   <EMI ID=68.1> 

  
formule 30 te verwijderen waardoor een verbinding met formule 31 wordt verkregen en daarna de benzylgroep op de gebruikelijke wi j ze in te voeren door de verbinding met fornule 31 te laten reageren met een geschikte reactieve ester afgeleid van benzylalkohol.

  
 <EMI ID=69.1> 

  
 <EMI ID=70.1> 

  
De tussenprodukten met fornule 25 die als  uitgangsmateriaal hierbij gebruikt worden, kunnen geschikt worden bereid 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
verwijderen volgens op zichzelf bekende methoden, zoals hierboven be-  schreven. 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
 <EMI ID=73.1> 

  
 <EMI ID=74.1> 

  
Ry een korte keten alkylgroep is (7b3), worden geschikt verkregen door  0-alky lering van een verbinding met formule 32 met een geschikt alkyle- 

  
 <EMI ID=75.1> 

  
door een verbinding met formule 32 te laten reageren met een geschikt halogeen-korte keten alkaan in een geschikt organisch oplosmiddel zoals

  
 <EMI ID=76.1> 

  
metaalbase, zoals natriumhydride. In plaats daarvan kan de 0-alkylering  vorden uitgevoerd door een verbinding met formule 32 te laten reageren  met een alkyleringsniddel, als een halogeen-korte keten alkaan of di- 
(korte keten alkyl)sulfaat in een mengsel van een sterke waterige alkali 
-en een organisch oplosmiddel, zoals b.v. benzeen, tolueen, xyleen, tetra   <EMI ID=77.1> 

  
uitgangsmaterialen worden gebruikt bij de bereiding van verbinding <2>a worden als volgt bereid:

  
Een tussenprodukt met formule 32 wordt omgezet in een benzylether met formule 11b, b.v. door een verbinding met

  
 <EMI ID=78.1> 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
door behandeling van laatstgenoemde verbinding met een benzylcarbono-.

  
 <EMI ID=80.1> 

  
voor de bereiding van de tussenprodukten met formule 7a uitgaande van 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
 <EMI ID=82.1>  34 vordt daarna omgezet in een alkalimetaalzout met fonaule 35 van het 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
een korte keten alkylearbonylgroep is en die voldoen aan formule 5b, 

  
 <EMI ID=84.1> 

  
 <EMI ID=85.1>  reageren met methyllithium in een geschikt oplosmiddel, zoals b.v. diethylether. Zie schema V. 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
bereid door een geschikt metaalzout van een 4-piperidinecarbonzuur met formule

  
 <EMI ID=87.1> 

  
zuur door gebruik te maken van de vakman bekende methoden..' ' .

  
 <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
bereid: 

  
De tussenprodukten met formule, 5c, waarin

  
 <EMI ID=90.1> 

  
door een benzylgroep uit een tussenprodukt met formule 7b3 op de gebruike-

  
 <EMI ID=91.1> 

  
boven beschreven methoden in te voeren. 

  
Zie schema W.. ' .

  
 <EMI ID=92.1>   <EMI ID=93.1> 

  
ethoxy)aluminaat, of lithiumboorhydride, of in plaats daarvan de fenyl-  methylgroep uit een verbinding met formule 32 te verwijderen en daarna  op de gebruikeli jke wijze de groep L2 in te voeren. Zie schema Y.

  
 <EMI ID=94.1> 

  
en vervolgens wordt het verkregen ketal met formule 40 omgezet in een  tt-piperidinon met formule 41 door behandeling met een geschikt sterk zuur, b.v. zoutzuur. Het tussenprodukt met formule 41 laat men daarna reageren  <EMI ID=95.1>  een tussenproduktnitril met formule 42 wordt verkregen, dat op zijn beurt 

  
 <EMI ID=96.1> 

  
genoemde reacties kunnen worden uitgevoerd overeenkomstig de hierboven beschreven methoden voor de bereiding van de tussenprodukten met formule 

  
 <EMI ID=97.1> 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
licht in schema Z. 

  
We nemen aan, dat de verbindingen met formule;

  
 <EMI ID=99.1> 

  
bindingen met formule 1 maakt ook de bereiding van verbindingen met formule 2 onderdeel uit van de uitvinding. 

  
Ook nemen we aan dat de verbindingen met formule 5 en formule 6 nieuv zijn en als bruikbare tussenprodukten bij de onderhavige werkwijze vormt ook de bereiding van deze verbindingen

  
 <EMI ID=100.1>  (b) een groep met de formule -C(O)-R3' waarin

  
 <EMI ID=101.1>  <EMI ID=102.1> 

  
 <EMI ID=103.1> 

  
ze kunnen worden bereid volgens bekende, in de literatuur beschreven methoden.

  
De volgens de uitvinding verkregen verbin-  dingen kunnen worden omgezet in therapeutisch werkzame niet-giftige zuur-. additiezouten door behandeling met een geschikt zuur, zoals b.v. een

  
 <EMI ID=104.1> 

  
vrije basevorm door behandeling met alkali.

  
Verscheidene van de verbindingen met formule 

  
 <EMI ID=105.1> 

  
komen.

  
Wanneer X in formule 1 een methylgroep is,

  
 <EMI ID=106.1> 

  
en mengsels van dergelijke vormen kunnen afzonderlijk worden verkregen door toepassing van bekende methoden voor het scheiden van isomeren die

  
 <EMI ID=107.1> 
-met optisch actieve zuren en tegenstroomverdeling. 

  
Wanneer X b.v. een methylgroep is, kan de 

  
 <EMI ID=108.1> 

  
Verbindingen met formule 1 met de cis- of  trans-configuratie, in wezen vrij van de ander, kunnen b.v. worden ver-  kregen door voor hun bereiding uit te gaan van zuivere cis- of trans- 

  
 <EMI ID=109.1> 

  
 <EMI ID=110.1> 

  
derlijk verkregen en de aldus verkregen zuivere vormen vorden geschikt  gebruikt voor de verdere synthese van verbindingen met formule 1 met. de  overeenkomstige configurati e.

  
In plaats daarvan kunnen in vezen zuivere  vormen van de cis- en trans-isoneervormen van verbindingen met fomule 1 

  
 <EMI ID=111.1> 

  
van dergelijke vormen door tegenstroomverdeling te scheiden.

  
Cis- en trans-vormen kunnen op hun beurt verder vorden gescheiden in hun optische enaritiomeren, die ieder in wezen 

  
 <EMI ID=112.1> 

  
behoren tot de met de werkwijze volgens de uitvinding verkregen nieuwe verbindingen.

  
De verbindingen met formule 1 en de farma-  ceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan zijn zeer werkzane analgetica zoals b.v. wordt aangetoond bij proefdieren. 

  
 <EMI ID=113.1> 

  
sv  vermeld die verkregen zijn volgens de ratte-staartteruRtrekproef als ' 

  
 <EMI ID=114.1>  werden bekomen illustreren de werkzaamheid van de volgens

  
de uitvinding verkregen verbindingen.

  
De verbindingen met formule 1 die in de onderstaande tabel zijn vermeld dienen slechts ter illustratie van de sterke analgetische eigenschappen van alle verbindingen met formule 1 . 

  

 <EMI ID=115.1> 


  

 <EMI ID=116.1> 
 

  

 <EMI ID=117.1> 


  

 <EMI ID=118.1> 
 

  

 <EMI ID=119.1> 


  

 <EMI ID=120.1> 
 

  

 <EMI ID=121.1> 


  

 <EMI ID=122.1> 
 

  

 <EMI ID=123.1> 


  

 <EMI ID=124.1> 
 

  

 <EMI ID=125.1> 


  

 <EMI ID=126.1> 
 

  

 <EMI ID=127.1> 


  

 <EMI ID=128.1> 
 

  

 <EMI ID=129.1> 


  

 <EMI ID=130.1> 
 

  

 <EMI ID=131.1> 


  

 <EMI ID=132.1> 
 

  
De onderstaande voorbeelden dienen ter nadere '  toelichting van de uitvinding. Tenzij anders vermeld zijn daarin alle delen op gewichtsbasis.

  
Voorbeeld I

  
 <EMI ID=133.1> 

  
oplossing. Na afkoelen tot kamertemperatuur wordt het neergeslagen produkt:
af gefiltreerd en gesuspendeerd in 1500 dln ijsvater. Het ruwe produkt 

  
 <EMI ID=134.1>  gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt. Het residu wordt gezuiverd door

  
 <EMI ID=135.1> 

  
 <EMI ID=136.1> 

  
wordt verdanpt. Het residu wordt opgelost in 1&#65533;0 dln diisopropylether,  en de oplossing wordt met geactiveerde kool geroerd. Deze laatst wordt afgefiltreerd en het filtraat vórdt ingedampt. Het residu wordt omgezet

  
 <EMI ID=137.1>   <EMI ID=138.1> 

  
droogd, af gefiltreerd en ingedampt. Het vaste residu wordt geroerd met  diisopropylether. Het produkt wordt afgefiltreerd, gewassen met hexaan ' 

  
 <EMI ID=139.1> 

  
roeren: daarbij vormt zich een neerslag. De bovenstaande waterige fase  wordt gedecanteerd en het achterblijvende neerslag wordt opgelost in 

  
 <EMI ID=140.1> 
-mengsel wordt uitgegoten in vater en het geheel wordt aangezuurd met azijn- <EMI ID=141.1> 

  
wordt verkregen..

  
 <EMI ID=142.1> 

  
 <EMI ID=143.1> 

  
 <EMI ID=144.1>  genaakt met natriumhydroxyde, gevolgd door extractie met chloroform. De  organische laag wordt gedroogd boven nagnesiumsulfaat, afgefiltreerd en

  
 <EMI ID=145.1> 

  
ether en gasvormige chloorvaterstof wordt in de oplossing geleid. Het

  
 <EMI ID=146.1>   <EMI ID=147.1> 

  
 <EMI ID=148.1> 

  
filtraat wordt ingedanpt en het residu wordt opgelost in water. De oplos- 

  
 <EMI ID=149.1> 

  
geëxtraheerd met dichloormethaan. Het extract wordt gewassen met water,  gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt. Het olieachtige residu wordt gezuiverd door kolomchromatografie over siliciumdioxydegel met gebruik- 

  
 <EMI ID=150.1> 

  
middel. De zuivere fracties worden verzameld en het elutiemiddel wordt 

  
 <EMI ID=151.1> 

  
met smpt. 206,8[deg.]C wordt verkregen. 

  
Voorbeeld VI

  
 <EMI ID=152.1>   <EMI ID=153.1> 

  
filtreerd en ingedampt. Het residu vordt opgelost in petroleumether. De  oplossing -wordt afgefi3.treerd en het filtraat wordt ingedampt. Het olieachtige residu vordt omgezet in het oxalaatzout in aceton. Het zout wordt 

  
 <EMI ID=154.1> 

  
kregen.. -  Voorbeeld VII 

  
 <EMI ID=155.1>   <EMI ID=156.1>   <EMI ID=157.1> 

  
gezet. Tolueen vordt toegevoegd en het geheel wordt uitgegoten in water,  De. lagen worden gescheiden en de waterige fase wordt geëxtraheerd met 

  
 <EMI ID=158.1> 

  
Voorbeeld XI 

  
Een mengsel van 32,5 dln methylester van <EMI ID=159.1>  bij normale druk en kamertemperatuur gehydrogeneerd met 5 dln 10% palla-  dium op kool katalysator. Nadat de berekende hoeveelheid waterstof is opgenomen wordt de katalysator afgefiltreerd en het filtraat ingedampt.

  
 <EMI ID=160.1> 

  
worden verkregen.... Voorbeeld XII 

  
 <EMI ID=161.1>   <EMI ID=162.1> 

  
Met behulp van ethanol als oplosmiddel vorden

  
 <EMI ID=163.1> 

  
 <EMI ID=164.1> 

  
hydrochloridezout in diisopropylether en isopropanol. Het zout wordt  afgefiltreerd en omgekristalliseerd uit een mengsel van ethanol en diiso- . 

  
 <EMI ID=165.1>  <EMI ID=166.1>   <EMI ID=167.1> 

  
 <EMI ID=168.1> 

  
carbonzuur als een olieachtig residu. 

  
 <EMI ID=169.1> 

  
 <EMI ID=170.1> 

  
siliciumdioxydegel met behulp van een mengsel van trichloormethaan en

  
 <EMI ID=171.1> 

  
 <EMI ID=172.1>  bonzuur dihydrochloride, smpt. 185,6 C. 

  
' Voorbeeld XVII  <EMI ID=173.1>  wordt 16 uur geroerd en onder terugvloeiing verwarmd. Het oplosmiddel  wordt gedecanteerd. Het residu wordt opgelost in water. De waterige oplos- 

  
 <EMI ID=174.1> 

  
 <EMI ID=175.1> 

  
gasvormige chloorvaterstof wordt in de oplossing geleid. Het neergeslagen  hydrochloride wordt afgefiltreerd, gewassen met isopropanol, opnieuw afge- .

  
 <EMI ID=176.1>  joodmethaan druppelsgewijze toegevoegd. Na voltooiing wordt het roeren

  
 <EMI ID=177.1> 

  
 <EMI ID=178.1> 

  
 <EMI ID=179.1> 

  
achtige residu wordt omgezet in het hydrochloridezout in diethylether en 

  
 <EMI ID=180.1>  . Overeenkomstig de methode van voorbeeld XX en met gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van de geschikte uit-. gangsmaterialen. vorden bereid: 

  
 <EMI ID=181.1> 

  
achtig residu wordt verkregen. 

  
 <EMI ID=182.1> 

  
 <EMI ID=183.1> 

  
voltooiing wordt het roeren bij kamertemperatuur voortgezet, eerst ge-

  
 <EMI ID=184.1> 

  
 <EMI ID=185.1>   <EMI ID=186.1> 

  
katalysator. Nadat de berekende hoeveelheid waterstof is opgenomen wordt de katalysator afgefiltreerd en het filtraat wordt ingedampt. Het olie-  achtige residu wordt opgelost in water, afgekoeld en alkalisch gemaakt 

  
 <EMI ID=187.1> 

  
 <EMI ID=188.1> 

  
 <EMI ID=189.1> 

  
 <EMI ID=190.1> 

  
residu wordt verkregen.. ' ... : 

  
Een mengsel van 2 dln 2-broomethylbenzeen, 

  
 <EMI ID=191.1> 

  
wordt afgescheiden, gewassen met water, gedroogd, afgefiltreerd en inge- '  dampt. Het olieachtige residu wordt omgezet in het hydrochloridezout in 

  
 <EMI ID=192.1> 

  
 <EMI ID=193.1> 

  
 <EMI ID=194.1> 

  
gen. 

  
Voorbeeld XXV 

  
 <EMI ID=195.1>  

  
Het produkt wordt geëxtraheerd met tolueen. Het extract vordt zorgvuldig gewassen met water, gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt. Het residu wordt

  
 <EMI ID=196.1> 

  
van een mengsel van triehloormethaan en methanol (90:10) als elutiemiddel. De zuivere fracties worden verzameld en het èlutiemiddel wordt verdampt

  
 <EMI ID=197.1> 

  
wordt geëxtraheerd met chloroform. Het organische extract wordt gedroogd !  boven kaliumcarboraat, afgefiltreerd en ingedampt. Het residu (vast) 

  
 <EMI ID=198.1>  voegd terwijl de temperatuur beneden 25[deg.]C wordt gehouden. Na voltooiing  vordt het roeren een nacht lang bij kamertemperatuur voortgezet. Het  reactiemengsel wordt uitgegoten in een mengsel van 10.000 dln gestampt 

  
 <EMI ID=199.1> 

  
geheel vordt over hyflo afgefiltreerd. Het filtraat wordt sterk zuur

  
 <EMI ID=200.1>   <EMI ID=201.1> 

  
natriumzout laat men uitkristalliseren uit het filtraat. Dit wordt afgefiltreerd en omgekristalliseerd uit water, waardoor het natriumzout van 

  
 <EMI ID=202.1> 

  
 <EMI ID=203.1> 

  
temperatuur voortgezet. Het reactiemengsel wordt uitgegoten in water (800 

  
 <EMI ID=204.1> 

  
Overeenkomstig de methode van voorbeeld XXVII maar met gebruikmaking van een equivalente hoeveelheid van resp.

  
 <EMI ID=205.1>   <EMI ID=206.1> 

  
 <EMI ID=207.1> 

  
 <EMI ID=208.1> 

  
 <EMI ID=209.1> 

  
 <EMI ID=210.1> 

  
'bruikt. De aldus verkregen fracties worden verzameld.en weggeworpen. De 

  
 <EMI ID=211.1>   <EMI ID=212.1> 

  
worden aan het residu toegevoegd.' Het mengsel wordt verder ingedamptten einde alle sporen isopropanol te verwijderen. Het neergeslagen produkt

  
 <EMI ID=213.1> 

  
De oplossing wordt 2, keer met water gewassen, gedroogd, afgefiltreerd en  ingedampt. Het residu wordt gesuspendeerd in diisopropylether. Het ruwe

  
 <EMI ID=214.1> 
-geconcentreerde natriumhydroxyde-oplossing. Het neergeslagen produkt wordt'  af gefiltreerd, op het filter, gewassen met aceton en diethylether en bi j 

  
 <EMI ID=215.1>  zet. Het reactienengsel wordt uitgegoten in 200 dln water en het produkt wordt 2 keer geëxtraheerd met tolueen. De gecombineerde extracten worden  een paar keer met water gewassen, gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt, 

  
 <EMI ID=216.1> 
50 geroerd en daarna een nacht lang bij kamertemperatuur. Gestampt ijs 
(300 dln) wordt toegevoegd. Het mengsel wordt alkalisch genaakt met 

  
 <EMI ID=217.1> 

  
verkregen. 

  
 <EMI ID=218.1> 

  
 <EMI ID=219.1>   <EMI ID=220.1> 

  
 <EMI ID=221.1> 

  
afgescheiden en alkalisch genaakt met .een geconcentreerde natriumhydrcxyde-

  
 <EMI ID=222.1> 

  
jóodnethaan toegevoegd. Het roeren wordt eerst 15 min. voortgezet terwijl nog in een waterbad wordt gekoeld en daarna nog 20 uur bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel wordt uitgegoten in 100 dln water en het produkt

  
 <EMI ID=223.1>  ..   <EMI ID=224.1> 

  
geconcentreerd. Methanol wordt toegevoegd en het geheel wordt opnieuw  geconcentreerd. Na afkoelen tot kamertemperatuur wordt het produkt af ge- 

  
 <EMI ID=225.1> 

  
 <EMI ID=226.1> 

  
 <EMI ID=227.1> 

  
 <EMI ID=228.1> 

  
diethylether vordt de rest van de oplossing druppelsgewijze bij terugvloei-

  
 <EMI ID=229.1>   <EMI ID=230.1> 

  
in ijs-water. Het wordt opnieuw afgefiltreerd en achtereenvolgens gewassen ! 

  
 <EMI ID=231.1> 

  
waarbij zich een olie afscheidt. Deze laatste wordt in vers water geroerd en geëxtraheerd met chloroform. Het extract wordt 3 keer gewassen met 

  
 <EMI ID=232.1>   <EMI ID=233.1> 

  
dioxan: exotherme reactie (de temperatuur stijgt tot 45[deg.]C). Het roeren

  
 <EMI ID=234.1> 

  
waterige fase wordt geëxtraheerd met diethylether. De gecombineerde  organische fasen worden gewassen met water, gedroogd, gefiltreerd en inge- j

  
 <EMI ID=235.1>   <EMI ID=236.1> 

  
Voorbeeld XXXIV 

  
' Aan een geroerd en gekoeld mengsel van 13 dln

  
 <EMI ID=237.1> 

  
scheiden, gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Het residu vordt opgenomen 

  
 <EMI ID=238.1> 

  
dampt, waardoor 2-thiofeenethanol methaansulfonaatester als residu wordt verkregen.

  
 <EMI ID=239.1> 

  
27,1&#65533;C wordt verkregen. 

  
Voorbeeld XXXV

  
Aan een geroerde en onder zwak terugvloeien

  
 <EMI ID=240.1>   <EMI ID=241.1> 

  
filterkoek wordt zorgvuldig gewassen met benzeen. Het filtraat wordt ge-  droogd, gefiltreerd en ingedampt. Het residu wordt gekristalliseerd uit 
385 dln diisopropylether. Het ruwe vaste produkt wordt, af gefiltreerd en

  
 <EMI ID=242.1> 

  
Daarna worden druppelsgewijze 6,3 dln dimethylsulfaat toegevoegd bij een  temperatuur beneden 32[deg.]C onder krachtig roeren. Het geheel wordt 1 uur 

  
 <EMI ID=243.1> 

  
Het reactiemengsel vordt uitgegoten in water en het produkt wordt geëxtra-.  heerd met benzeen. Het extract wordt gewassen met water, gedroogd, afge- 

  
 <EMI ID=244.1> 

  
wordt verkregen. 

  
Voorbeeld XXXVI

  
 <EMI ID=245.1>   <EMI ID=246.1> 

  
fracties worden verzameld en het elutieaiddel wordt ingedampt. Het residu wordt omgezet in het oxalaat in isopropanol. Het zout wordt afgefiltreerd en omgekristalliseerd uit 20 dln isopropanol. Dit wordt opnieuw afge-

  
 <EMI ID=247.1> 

  
geroerd. Het reactiemengsel wordt uitgegoten in 100 dln water en het produkt wordt met benzeen geëxtraheerd. Het extract vordt gewassen met water, gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Het olieachtige residu wordt 

  
 <EMI ID=248.1> 

  
zuivere fracties worden verzameld en het elutiemiddel wordt ingedampt.

  
 <EMI ID=249.1> 

  
800 dln isopropanol vordt 3 uur geroerd en onder terugvloeiing verwarmd.

  
 <EMI ID=250.1> 

  
tot vrijwel droog ingedatnpt. Na toevoegen van 400 dln water wordt het

  
 <EMI ID=251.1> 

  
met water, gedroogd, gefiltreerd en ingedampt.. Het vaste residu wordt  omgekristalliseerd uit acetonitril, waardoor een tveede fractie van 26 dln
(ruw produkt) wordt verkregen. De gecombineerde ruwe oogsten (resp. 20 <EMI ID=252.1>   <EMI ID=253.1> 

  
dukt wordt geëxtraheerd met trichloormethaan. Het extract wordt gewassen met water, gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Het olieachtige residu

  
 <EMI ID=254.1> 

  
330 dln glycol wordt 28 uur,geroerd en onder terugvloeiing verwarmd. Het  reactiemengsel laat men gedurende de nacht afkoelen tot kamertemperatuur 

  
 <EMI ID=255.1> 

  
een olie neergeslagen en worden 150 dln trichloormethaan toegevoegd. De organische fase wordt afgescheiden en ingedampt. Het vaste residu wordt

  
 <EMI ID=256.1> 

  
 <EMI ID=257.1> 

  
-Na afkoelen worden 12,3 dln joodnethaan druppelsgewijze toegevoegd bij een. 

  
 <EMI ID=258.1> 

  
wordt 2 keer gewassen met vater, gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Het

  
 <EMI ID=259.1> 

  
bovenstaande waterige fase wordt gedecanteerd en de resterende olie wordt

  
 <EMI ID=260.1> 

  
droogd, gefiltreerd en ingedampt. Het residu wordt 2 keer gezuiverd door kolomehromatografie op siliciumdioxydegel met gebruikmaking.van een 

  
 <EMI ID=261.1> 

  
fracties worden verzameld en het elutiemiddel wordt verdampt. Het olieachtige residu wordt gesuspendeerd in diisopropylether. Het produkt wordt 

  
 <EMI ID=262.1>  en uitgegoten in water. Het geheel wordt met azijnzuur geneutraliseerd. Het neergeslagen produkt wordt afgefiltreerd en gekristalliseerd uit

  
 <EMI ID=263.1> 

  
Voorbeeld XL . 

  
Overeenkomstig de methode van voorbeeld  XXXIX en gebruikmakend van een equivalente hoeveelheid van resp. methyl-

  
 <EMI ID=264.1>   <EMI ID=265.1> 

  
 <EMI ID=266.1> 

  
toegevoegd. Nadat de reactie op gang is gebracht door verwarmen worden

  
 <EMI ID=267.1> 

  
 <EMI ID=268.1> 

  
 <EMI ID=269.1> 

  
 <EMI ID=270.1> 

  
1 uur voortgezet. Het reactiemengsel wordt gekoeld ia een ijsbad en  ontleend door druppelsgewijs toevoegen van 1000 dln water. De organische laag wordt afgescheiden en weggeworpen. De waterige fase wordt geëxtraheerd met diethylether. Het extract vordt. gedroogd, afgefiltreerd en

  
 <EMI ID=271.1> 

  
dinyl}aceetaldehyde met smpt.. 133,7 C worden verkregen.  Voorbeeld XLII 

  
 <EMI ID=272.1> 

  
maar met gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van de geschikte uit-  gangsmaterialen worden de volgende verbindingen als vrije basen of in

  
 <EMI ID=273.1> 

  
oxalaat, smpt. 188 C..

  
Voorbeeld XLIII

  
Aan een geroerde oplossing van 3,7 dln

  
 <EMI ID=274.1>   <EMI ID=275.1> 

  
carbonzuur als residu worden verkregen.

  
 <EMI ID=276.1>   <EMI ID=277.1> 

  
gewassen, gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Het residu wordt opgelost

  
 <EMI ID=278.1> 

  
terugvloeitemperatuur en nog 8 uur bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel wordt gekoeld in een ijs-zoutbad en ontleend door achtereenvolgens druppels-

  
 <EMI ID=279.1> 

  
2-ethanol als residu worden verkregen.

  
Aan een geroerd en gekoeld (+ 5[deg.]C) nengsel <EMI ID=280.1>   <EMI ID=281.1> 

  
 <EMI ID=282.1> 

  
 <EMI ID=283.1> 

  
 <EMI ID=284.1> 

  
 <EMI ID=285.1> 

  
2 keer gewassen net water, gedroogd, afgefiltreerd en ingeda.."11pt., Het olie- 

  
 <EMI ID=286.1>  en . met gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van geschikte . uitgangsmaterialen worden de onderstaande verbindingen bereid in de vorm van een oxaalzuurzout na behandeling van de vrije base net oxaalzuur:

  
 <EMI ID=287.1>  

  
 <EMI ID=288.1> 

  
Voorbeeld XLIX 

  
Overeenkomstig de methode van voorbeeld

  
 <EMI ID=289.1>   <EMI ID=290.1> 

  
Voorbeeld L

  
Een mengsel van 3,06 dln 1-joodpropaan,

  
 <EMI ID=291.1> 

  
lend? hoeveelheid van 1 dl t-joodpropaan wordt toegevoegd en het roeren en verwarmen onder tcrugvloeiing wordt 3 uur en 40 min. voortgezet. Het 

  
 <EMI ID=292.1> 

  
filtraat wordt gewassen met vater, gedroogd en afgefiltreerd en ingedampt. 

  
 <EMI ID=293.1> 

  
benzeen wordt 18 uur geroerd en onder terugvloeiing verwarmd. Het reactie-  mengsel wordt gekoeld, 2 keer gewassen met 50 dln water, gedroogd, gefil-

  
 <EMI ID=294.1> 

  
 <EMI ID=295.1> 

  
Overeenkomstig de nethode van voorbeeld LI

  
 <EMI ID=296.1>   <EMI ID=297.1>  verkregen.

  
Voorbeeld LIV 

  
 <EMI ID=298.1>   <EMI ID=299.1> 

  
toevoeging voltooid is wordt het geheel 72 uur geroerd en onder terugvloeiing verwarmd. Na afkoelen worden 100 dln water toegevoegd. De orga-

  
 <EMI ID=300.1> 

  
Deze oplossing wordt toegevoegd aan een kokende oplossing van 0,9 dln oxaalzuurdihydraat in 20 dln isopropanol en het geheel wordt 5 min. ge- 

  
 <EMI ID=301.1> 

  
verkregen. 

  
Voorbeeld LV 

  
 <EMI ID=302.1>   <EMI ID=303.1> 

  
wordt opgelost in diisopropylether. De oplossing wordt geroerd met geacti-

  
 <EMI ID=304.1>  vloeiing verwarmd. Het reactiemengsel wordt afgekoeld en gefiltreerd. Het filtraat wordt 2 keer gewassen met 200 dln water, gedroogd, gefiltreerd

  
 <EMI ID=305.1>   <EMI ID=306.1> 

  
 <EMI ID=307.1> 

  
Voorbeeld LIX 

Overeenkonstig de methode van voorbeeld

  
LVIII en met gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van de geschikte

  
 <EMI ID=308.1> 

  
Voorbeeld LX 

  
Een mengsel van 1,3 dln 2-fenyloxiran en 

  
 <EMI ID=309.1> 

  
fracties worden verzameld en het elutiemiddel wordt verdampt. Het olie- !

  
 <EMI ID=310.1> 

  
 <EMI ID=311.1> 

  
hydrochloride met smpt. 2C1,9[deg.]C wordt verkregen. 

  
Voorbeeld XLI 

  
Overeenkomstig de methode van voorbeeld XL en met gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van de geschikte uit-

  
 <EMI ID=312.1>  

  
 <EMI ID=313.1> 

  
chloormethaan. Het extract wordt gewassen met water, gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Het olieachtige residu wordt 2. keer gezuiverd door kolom-

  
 <EMI ID=314.1> 

  
vorden verzameld en het elutiemiddel wordt ingedampt. Het residu wordt omgezet in het hydrochloridezout in diisopropylether en isopropanol. Het

  
 <EMI ID=315.1>   <EMI ID=316.1> 

  
 <EMI ID=317.1> 

  
Een mengsel van 3,52 dln ethylester van 

  
 <EMI ID=318.1> 

  
verkregen.

  
 <EMI ID=319.1> 

  
 <EMI ID=320.1>  

  
 <EMI ID=321.1> 

  
De eerste fractie wordt verzameld en het elutiemiddel wordt ingedanpt. Het residu wordt omgezet in het citraat <EMI ID=322.1> 

  
De tweede fractie wordt verzameld en het  elutiemiddel wordt verdampt. Het residu wordt omgezet in het citraat in  isopropanol. Het zout wordt afgefiltreerd en eerst oragekristalliseerd uit 

  
 <EMI ID=323.1> 

  
Voorbeeld LXVII  . a. Een warme oplossing van 1,76 dln eis-  <EMI ID=324.1> 

  
koeld. 

  
Het neergeslagen produkt wordt afgezogen
(het filtraat wordt terzijde gesteld), gewassen met water, gedroogd en

  
 <EMI ID=325.1>   <EMI ID=326.1> 

  
heerd met trichloormethaan. Het extract wordt gedroogd, gefiltreerd en

  
 <EMI ID=327.1> 

  
 <EMI ID=328.1>   <EMI ID=329.1> 

  
isopropylether, waardoor een kleverig zout wordt verkregen. De bovenstaande fase wordt gedecanteerd en het resterende zout wordt omgekristalliseerd

  
 <EMI ID=330.1> 

  
butaan toegevoegd. Het geheel wordt 16 uur geroerd en onder terugvloeiing .  verwarmd. De organische fase wordt afgescheiden, gewassen net water, 

  
 <EMI ID=331.1> 

  
achtige residu wordt omgezet in het hydrochloridezout in diethylether ' 

  
 <EMI ID=332.1> 

  
Overeenkomstig de methode van voorbeeld LXVIII en met gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van de geschikte uitgangsmaterialen en door de reactie uit te voeren in het aangegeven '  oplosmiddel worden de volgende verbindingen met formule 1 bereid als <EMI ID=333.1>  In tolueen als oplosmiddel vorden bereid: 

  
 <EMI ID=334.1> 

  
wordt tot kamertemperatuur afgekoeld, uitgegoten in water en het produkt

  
 <EMI ID=335.1> 

  
gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt. Het olieachtige residu wordt 2 keer

  
 <EMI ID=336.1>   <EMI ID=337.1> 

  
Overeenkomstig de methode van voorbeeld LXX  en met gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van de geschikte uit-  gangsmaterialen vorder. de onderstaande verbindingen met foraule 1 ver-  kregen als vrije base of in de vorm van een zuuradditiezout na behandeling  met een ges ch ikt zuur : 

  
 <EMI ID=338.1> 

  
worden verzameld en het elutieaiddel wordt verdampt. Het olieachtige  residu wordt omgezet in het hydrochloridezout in diethylether en isopro-

  
 <EMI ID=339.1>  

  
 <EMI ID=340.1> 

  
produkt wordt geëxtraheerd met benzeen. Het extract wordt gewassen met  water, gedroogd, afgefiltreerd en ingedampt. Het olieachtige residu wordt 

  
 <EMI ID=341.1> 

  
zuivere fracties worden verzameld en het elutiemiddel vordt verdampt. Het olieachtige residu wordt omgezet in het oxalaat in isopropanol. Het zout 

  
 <EMI ID=342.1> 

  
met smpt. 185,3 C wordt verkregen.  Voorbeeld LXXIV 

  
 <EMI ID=343.1> 

  
geheel wordt 12 uur geroerd en onder terugvloeiing verwarmd. Het reactie-  mengsel wordt 2 keer gewassen met water en de lagen worden gescheiden.  De organische fase wordt gedroogd, gefiltreerd en ingedampt. Het'olie- 

  
 <EMI ID=344.1> 

  
elutiemiddel. De zuivere fracties worden verzameld en het elutieniddel  wordt verdampt. Het olieachtige residu wordt onbezet in het eitraat in <EMI ID=345.1>   <EMI ID=346.1> 

  
Overeenkomstig de methode van voorbeeld LXXV en met gebruikmaking van een equivalente hoeveelheid van een 'geschikt

  
 <EMI ID=347.1> 

  
 <EMI ID=348.1> 

  
 <EMI ID=349.1> 

  
isopropanol, dat van tevoren net gasvormige chloorwaterstof verzadigd is. 

  
 <EMI ID=350.1> 

  
vaste residu wordt omgezet in het citraat in aceton en diethylether. Het  <EMI ID=351.1>   <EMI ID=352.1> 

  
 <EMI ID=353.1> 

  
Voorbeeld LXXVIII 

  
 <EMI ID=354.1> 

  
wordt bij tritureren in petroleumether vast. Het produkt wordt af gefiltreerd en omgekristalliseerd uit diisopropylether. Het wordt opnieuw afgefiltrcerd

  
 <EMI ID=355.1> 

  
Voorbeeld LXXIX 

  
Aan een geroerde oplossing van 13,2 dln 

  
 <EMI ID=356.1> 

  
toegevoegd (zwak exotherme reactie). Na voltooiing wordt het roeren eerst !

  
 <EMI ID=357.1> 

  
Eet reactiemengsel wordt ingedampt. Het residu wordt opgenomen in 50 dln 

  
 <EMI ID=358.1> 

  
 <EMI ID=359.1>   <EMI ID=360.1> 

  
in diethylether en isopropanol. De bovenstaande fase wordt gedecanteerd en het resterende zout wordt oragekristalliseerd uit aceton. Het produkt

  
 <EMI ID=361.1> 

  
 <EMI ID=362.1> 

  
roerd. Deze laatste wordt afgefiltreerd en het filtraat wordt ingedampt. 

  
 <EMI ID=363.1>  9 dln droge tólueen bij kamertemperatuur toegevoegd..Het geheel wordt

  
 <EMI ID=364.1> 

  
kregen. 

  
 <EMI ID=365.1> 

  
 <EMI ID=366.1> 

  
olieachtige residu wordt bij krassen vast. Het vaste produkt wordt omge- 

  
 <EMI ID=367.1> 

  
 <EMI ID=368.1> 

  
ebloride met smpt. 218,4[deg.]C wordt verkregen..

  
 <EMI ID=369.1> 

  
 <EMI ID=370.1> 

  
 <EMI ID=371.1> 

  
Het olieachtige residu wordt opgelost in diethylether en de oplossing wordt met geactiveerde kool geroerd. Deze laatste wordt afgefiltreerd en het 

  
 <EMI ID=372.1> 

  
eluticmiddel wordt verdampt. Het olieachtige residu wordt omgezet in het oxalaat in isopropanol. Het zout laat men in een ijskast uitkristalliseren. 

  
 <EMI ID=373.1>   <EMI ID=374.1> 

  
temperatuur, uitgegoten in water en de lagen worden gescheiden. De

  
 <EMI ID=375.1> 

  
dampt. Het olieachtige residu wordt gezuiverd door kolonchromatografie  op siliciumdioxydegel met behulp van een mengsel van trichloormethaan en 

  
 <EMI ID=376.1>   <EMI ID=377.1> 

  
oplossing. Het produkt wordt geëxtraheerd met benzeen. Het extract wordt 2 keer gewassen met water, gedroogd, gefiltreerd en in vacuum ingedampt. Het residu wordt opgelost in diethylether en de oplossing wordt geroerd met geactiveerde kool. Deze laatste vordt afgefiltreerd en het filtraat wordt 

  
 <EMI ID=378.1> 

  
Voorbeeld LXXXIX 

  
Overeenkomstig de methode van voorbeeld ---, LXXXVIII en met gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van het geschikte uitgangsmateriaal worden de onderstaande verbindingen met formule .t bereid als vrije base of in de vorm van een zuuradditiezout na behandeling met geschikt zuur: 

  
 <EMI ID=379.1> 

  
amide, smpt. 136,1[deg.]C. 

  
Voorbeeld XC 

  
 <EMI ID=380.1>  worden gescheiden. De organische fase wordt gedroogd, gefiltreerd en inge-

  
 <EMI ID=381.1> 

  
 <EMI ID=382.1> 

  
reactiemengsel uitgegoten in 300 dln ijsvater en het geheel wordt, alkalisch

  
 <EMI ID=383.1>  <EMI ID=384.1>  <EMI ID=385.1>   <EMI ID=386.1> 

  
 <EMI ID=387.1> 

  
isopropanol. Na afkoelen wordt het produkt af gefiltreerd en gedroogd waar-

  
 <EMI ID=388.1> 

  
verkregen... 

  
Voorbeeld XCIV  <EMI ID=389.1>  <EMI ID=390.1> 

  
filtreerd en het filtraat wordt ingedanpt. Het olieachtige residu wordt

  
 <EMI ID=391.1> 

  
Voorbeeld XCV 

  
Volgens de nethode van voorbeeld LXX en met  gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van de geschikte uitgangs-

  
 <EMI ID=392.1>  

  
 <EMI ID=393.1> 

  
Voorbeeld XCVI 

  
Volgens de methode van voorbeeld XCIII en met

  
 <EMI ID=394.1>  

  
Voorbeeld XCVII

  
Volgens de methode van voorbeeld XCIV en met gebruikmaking van equivalente hoeveelheden van de geschikte uit-

  
 <EMI ID=395.1> 



  "Process for the preparation of new N- (4-piperidinyl) -N-phenyl-

  
amides and carbamates. "

  
Priority claim Internat. Convention U.S A. Applications

  
No. 558,511 filed March 14, 1975 and no. 648,685 deposited

  
on January 13, 1976 in the name of Paul A. J. Janssen and Georges H. P.

  
Van Daele.

  
The invention relates to a process for the preparation of new N- (4-piperidinyl) -N-phenylamides and carbamates. The compounds obtained according to the invention have a very strong analgesic effect.

  
Some N- (4-piperidinyl) -N-phenyl-

  
 <EMI ID = 1.1>

  
Seeing other differences, the compounds obtained according to the invention are distinguished from the known compounds by the nature of the substituent at the 4-position of the piperidine ring.

  
The references below mention the closest state of the art known to us:

  
U.S. Patent 3,164,600, Riley c. s. , J. Pharm. Sci. , 62, p. 983 (1973) and Belgian patent
818,989.

  
In particular, the invention relates to a

  
 <EMI ID = 2.1>

  
phenylamides and carbamates of the formula 1, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, wherein Z is hydrogen, halogen, a lower alkyl, lower alkoxy or trifluoro methyl group, L an alkyl group having 3-10 carbon atoms, a cycloalkylmethyl group, a 2-arylethyl group, a 2-arylisopropyl group, a Z-aryl-2-hydroxyethyl group, a 2-aryl-2-hydroxyisopropyl group, a 1- (arylcaxbonyl) ethyl group, a 3-arylpropyl group, a 2- (arylamino) ethyl group, a 2-aryl-2- ( short chain alkyl-carbonyloxy) ethyl, 2-aryl-2-
(short chain alkylcarbonyloxy) -isopropyl, 2- / aryl (short chain alkyl-

  
 <EMI ID = 3.1>

  
or is a short chain alkenyl group; herein "aryl" is phenyl, halophenyl, short chain alkylphenyl, short chain alkoxyphenyl,

  
 <EMI ID = 4.1>

  
 <EMI ID = 5.1>
(a) a substituted carboxylic acid group <EMI ID = 6.1> group, provided that when

  
 <EMI ID = 7.1>

  
 <EMI ID = 8.1>

  
1-methylpropyl, 2-methylpropyl, pentyl, hexyl, octyl and decyl; the term "short chain alkyl" refers to straight or branched chain

  
 <EMI ID = 9.1>

  
propyl, isopropyl, butyl, 1-methylpropyl, pentyl and hexyl; the expression ; "short chain alkenyl" refers to an alkenyl group having 3-6 carbon

  
 <EMI ID = 10.1> <EMI ID = 11.1>

  
 <EMI ID = 12.1>
(a) is a group of formula -C (0) -0-Rg, <EMI ID = 13.1>

  
 <EMI ID = 14.1> <EMI ID = 15.1>

  
substituent to the ring nitrogen atom of an intermediate

  
 <EMI ID = 16.1>

  
using conventional methods known to those skilled in the art. Depending on

  
 <EMI ID = 17.1>

  
used.

  
When L. is an alkyl, cycloalkylmethyl 2-arylethyl, 2-arylisopropyl, 1- (arylcarbonyl) ethyl, 3-arylpropyl, 2- (aryl-

  
 <EMI ID = 18.1> is 2,3-dihydro-1H-inden-2-yl, it is preferred to use the methanesulfonate or p-toluenesulfonate. See scheme A.

  
 <EMI ID = 19.1>

  
formula 2 with a compound of formula 3 is suitably carried out.

  
in an inert organic solvent, such as e.g. an aromatic hydrocarbon

  
 <EMI ID = 20.1> <EMI ID = 21.1>

  
sea. A suitable base such as e.g. an alkali metal carbonate or hydrogen carbonate, or an organic base such as e.g. N, N-diethylethane

  
 <EMI ID = 22.1>

  
the course of the reaction. In some cases adding an iodide salt, preferably an alkali metal iodide, is suitable. Slightly elevated temperatures can be used to increase the rate of the reaction.

  
 <EMI ID = 23.1>

  
2-aryl- <2> -hydroxyisopropyl group, the introduction of this substituent.

  
 <EMI ID = 24.1>

  
of formula 1a2, can be conveniently carried out through a compound net

  
 <EMI ID = 25.1>

  
 <EMI ID = 26.1>

  
The reaction of a compound of formula 2 with a compound of formula can be carried out in a suitable organic solvent or in the absence of any solvent.

  
Suitable solvents that can be used include e.g. aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; halogenated hydrocarbons such as e.g. trichloro

  
 <EMI ID = 27.1>

  
dihydro-1H-inden-2-yl group, input of this. L. in a compound of formula 2 to obtain resp. a connection with

  
 <EMI ID = 28.1>

  
reacting hexanone or 2,3-dihydro-1H-inden-2-one with a compound of formula II with simultaneous catalytic hydrogenation using a suitable catalyst, such as e.g. palladium on carbon and a suitable solvent such as e.g. a short chain alkanol, such as methanol or ethanol. See scheme C and scheme D.

  
The compounds of formula 1 which can be represented by formula 1b, wherein R, Z and X are the above

  
 <EMI ID = 29.1> <EMI ID = 30.1>

  
is a short chain alkyl or benzyl group can be prepared by acylating a suitable 4-piperidine amine of formula 5. This acylation

  
 <EMI ID = 31.1>

  
When R is a short chain alkyl or cycloalkyl group, the acylation can also be carried out with an acid arydride derived from the acid RCOOH or with a mixed acid anhydride of the acid RCOOH, e.g. methanesulfonic acid, p-toluenesulfone

  
 <EMI ID = 32.1>

  
removal of the benzyl group can conveniently be carried out by catalytic hydrogenation using a suitable catalyst, such as e.g. palladium on carbon, in a suitable solvent, such as e.g.

  
 <EMI ID = 33.1>

  
meaning, just a suitable reducing agent such as e.g. sodium borohydride in a suitable solvent, such as e.g. a short chain alkanol. See scheme G.

  
 <EMI ID = 34.1> <EMI ID = 35.1>

  
can conveniently be prepared by acylation of a compound

  
 <EMI ID = 36.1>

  
 <EMI ID = 37.1>

  
mule 6 by well known methods, e.g. with a suitable acid halide or acid anhydride. See scheme J.

  
 <EMI ID = 38.1> <EMI ID = 39.1>

  
hydrogenation with the aid of a suitable catalyst, such as e.g. Raney nickel, or palladium on carbon.

  
The compounds of formula 1 wherein L is 2-aryl-2- (short chain alkylcarbonyloxy) ethyl 2-aryl-2- (short chain

  
 <EMI ID = 40.1>

  
 <EMI ID = 41.1>

  
derived from a suitable short chain alkyl carboxylic acid.

  
 <EMI ID = 42.1>

  
group and then removing the protecting group from the compound of formula 8 thus obtained by known methods, e.g.

  
by catalytic hydrogenation with the aid of palladium on carbon catalyst. <EMI ID = 43.1> <EMI ID = 44.1>

  
When the acyl group to be entered is a short

  
 <EMI ID = 45.1>

  
react with a compound of formula 10. See scheme L.

  
In order to obtain intermediates of formula 2

  
 <EMI ID = 46.1> to be treated with a strong acid, e.g. hydrochloric or sulfuric acid, or by alkaline hydrolysis with the aid of a suitable base, e.g. sodium or

  
 <EMI ID = 47.1>

  
in turn converted into a metal salt thereof, preferably the sodium salt <EMI ID = 48.1>

  
carboxylic acid of formula 14 does not need to be isolated or to be

  
 <EMI ID = 49.1>

  
 <EMI ID = 50.1>

  
when carrying out an alkaline hydrolysis.

  
The salt of formula 15 is then converted to an ester of formula Tbl by reaction with an appropriate short chain alkyl or short chain alkenyl halide of formula 16 in a suitable

  
 <EMI ID = 51.1>

  
 <EMI ID = 52.1>

  
 <EMI ID = 53.1>

  
 <EMI ID = 54.1>

  
react with a suitable alcohol in the presence of an acid.

  
The above reactions are further illustrated in scheaa N.

  
Intermediates of Formula 13, wherein X is hydrogen and methods for their preparation are described in

  
 <EMI ID = 55.1>

  
The intermediates of formula 13, including the intermediates in which X is a methyl group, can be prepared in the algae as follows:

  
 <EMI ID = 56.1>

  
thereby effecting the introduction of the nitrile group and of the atain group at the 4-position of the piperidine ring, thereby creating an intermediate

  
 <EMI ID = 57.1>

  
 <EMI ID = 58.1>

  
in the amide of formula 22 by acid hydrolysis. Suitably a strong aqueous mineral acid such as <EMI ID = 59.1> can be used for this purpose

  
The carboxylic ester group in the compound. of formula 22 is then removed by alkaline hydrolysis or,

  
 <EMI ID = 60.1>

  
palladium on carbon catalyst.

  
 <EMI ID = 61.1>

  
 <EMI ID = 62.1>

  
 <EMI ID = 63.1>

  
 <EMI ID = 64.1>

  
of formula 25 or an alkali metal salt thereof is converted to a

  
 <EMI ID = 65.1>

  
alkyl group or a benzyl group, by preparing a compound of formula 25

  
 <EMI ID = 66.1>

  
e.g. tetrahydrofuran, dichloromethane, benzene, toluene, xylene and the like solvents.

  
The intermediate product thus obtained with formula

  
 <EMI ID = 67.1> <EMI ID = 68.1>

  
removing formula 30 to give a compound of formula 31 and then introducing the benzyl group in the usual way by reacting the compound of formula 31 with a suitable reactive ester derived from benzyl alcohol.

  
 <EMI ID = 69.1>

  
 <EMI ID = 70.1>

  
The intermediates of formula 25 used as starting material herein can be conveniently prepared

  
 <EMI ID = 71.1>

  
removal by methods known per se, as described above.

  
 <EMI ID = 72.1>

  
 <EMI ID = 73.1>

  
 <EMI ID = 74.1>

  
Ry is a short chain alkyl group (7b3), conveniently obtained by O-alkylation of a compound of formula 32 with an appropriate alkyl

  
 <EMI ID = 75.1>

  
by reacting a compound of formula 32 with a suitable halogen lower alkane in a suitable organic solvent such as

  
 <EMI ID = 76.1>

  
metal base, such as sodium hydride. Alternatively, the O-alkylation can be carried out by reacting a compound of formula 32 with an alkylating agent, such as a halogen lower alkane or di-
(short chain alkyl) sulfate in a mixture of a strong aqueous alkali
and an organic solvent, such as e.g. benzene, toluene, xylene, tetra <EMI ID = 77.1>

  
starting materials used in the preparation of compound <2> a are prepared as follows:

  
An intermediate of formula 32 is converted into a benzyl ether of formula 11b, e.g. through a connection with

  
 <EMI ID = 78.1>

  
 <EMI ID = 79.1>

  
by treating the latter compound with a benzylcarbono.

  
 <EMI ID = 80.1>

  
for the preparation of the intermediates of formula 7a starting from

  
 <EMI ID = 81.1>

  
 <EMI ID = 82.1> 34 is then converted into an alkali metal salt with fonaule 35 of the

  
 <EMI ID = 83.1>

  
is a short chain alkyl carbonyl group and satisfying formula 5b,

  
 <EMI ID = 84.1>

  
 <EMI ID = 85.1> react with methyl lithium in a suitable solvent, such as e.g. diethyl ether. See scheme V.

  
 <EMI ID = 86.1>

  
prepared from a suitable metal salt of a 4-piperidine carboxylic acid of formula

  
 <EMI ID = 87.1>

  
acidic using methods known to those skilled in the art. ''.

  
 <EMI ID = 88.1>

  
 <EMI ID = 89.1>

  
prepared:

  
The intermediates of formula, 5c, wherein

  
 <EMI ID = 90.1>

  
by a benzyl group from an intermediate of formula 7b3 at the usual

  
 <EMI ID = 91.1>

  
methods described above.

  
See scheme W .. '.

  
 <EMI ID = 92.1> <EMI ID = 93.1>

  
ethoxy) aluminate, or lithium borohydride, or alternatively removing the phenylmethyl group from a compound of formula 32 and then introducing the group L 2 in the usual manner. See scheme Y.

  
 <EMI ID = 94.1>

  
and then the resulting ketal of formula 40 is converted into a tt-piperidinone of formula 41 by treatment with a suitable strong acid, e.g. hydrochloric acid. The intermediate of formula 41 is then reacted <EMI ID = 95.1> an intermediate of nitrile of formula 42 is obtained, which in turn

  
 <EMI ID = 96.1>

  
said reactions can be carried out according to the methods described above for the preparation of the intermediates of formula

  
 <EMI ID = 97.1>

  
 <EMI ID = 98.1>

  
light in scheme Z.

  
We assume that the compounds of formula;

  
 <EMI ID = 99.1>

  
compounds of formula 1 also form part of the invention for the preparation of compounds of formula 2.

  
We also believe that the compounds of Formula 5 and Formula 6 are novel and as useful intermediates in the present process also form the preparation of these compounds

  
 <EMI ID = 100.1> (b) a group of the formula -C (O) -R3 'where

  
 <EMI ID = 101.1> <EMI ID = 102.1>

  
 <EMI ID = 103.1>

  
they can be prepared by known methods described in the literature.

  
The compounds obtained according to the invention can be converted into therapeutically active non-toxic acids. addition salts by treatment with a suitable acid, such as e.g. a

  
 <EMI ID = 104.1>

  
free base form by treatment with alkali.

  
Several of the compounds of formula

  
 <EMI ID = 105.1>

  
come.

  
When X in formula 1 is a methyl group,

  
 <EMI ID = 106.1>

  
and mixtures of such forms can be obtained individually using known methods of separating isomers

  
 <EMI ID = 107.1>
-with optically active acids and counter-current distribution.

  
When X e.g. is a methyl group, the

  
 <EMI ID = 108.1>

  
Compounds of formula 1 having the cis or trans configuration, essentially free of the other, can e.g. are obtained by starting from pure cis or trans-

  
 <EMI ID = 109.1>

  
 <EMI ID = 110.1>

  
Thus obtained and the pure forms thus obtained are suitably used for the further synthesis of compounds of formula 1 with. the corresponding configuration.

  
Rather, pure forms of the cis and trans isoner forms of compounds of formula 1

  
 <EMI ID = 111.1>

  
from such shapes by separating countercurrent distribution.

  
Cis and trans forms, in turn, can be further separated into their optical enaritiomers, each of which is essentially

  
 <EMI ID = 112.1>

  
are among the new compounds obtained by the process according to the invention.

  
The compounds of formula 1 and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof are highly active analgesics such as e.g. is demonstrated in laboratory animals.

  
 <EMI ID = 113.1>

  
sv obtained by the rat tail pullback test as'

  
 <EMI ID = 114.1> were obtained illustrating the efficacy of the following

  
compounds obtained in the invention.

  
The compounds of formula 1 listed in the table below are merely illustrative of the strong analgesic properties of all compounds of formula 1.

  

 <EMI ID = 115.1>


  

 <EMI ID = 116.1>
 

  

 <EMI ID = 117.1>


  

 <EMI ID = 118.1>
 

  

 <EMI ID = 119.1>


  

 <EMI ID = 120.1>
 

  

 <EMI ID = 121.1>


  

 <EMI ID = 122.1>
 

  

 <EMI ID = 123.1>


  

 <EMI ID = 124.1>
 

  

 <EMI ID = 125.1>


  

 <EMI ID = 126.1>
 

  

 <EMI ID = 127.1>


  

 <EMI ID = 128.1>
 

  

 <EMI ID = 129.1>


  

 <EMI ID = 130.1>
 

  

 <EMI ID = 131.1>


  

 <EMI ID = 132.1>
 

  
The examples below serve to further illustrate the invention. Unless otherwise stated, all parts are on a weight basis.

  
Example I.

  
 <EMI ID = 133.1>

  
solution. After cooling to room temperature, the precipitated product becomes:
filtered and suspended in 1500 parts of ice vessel. The crude product

  
 <EMI ID = 134.1> dried, filtered and evaporated. The residue is purified through

  
 <EMI ID = 135.1>

  
 <EMI ID = 136.1>

  
is evaporated. The residue is dissolved in 1.0 parts of diisopropyl ether, and the solution is stirred with activated charcoal. The latter is filtered and the filtrate is evaporated beforehand. The residue is converted

  
 <EMI ID = 137.1> <EMI ID = 138.1>

  
dried, filtered and evaporated. The solid residue is stirred with diisopropyl ether. The product is filtered, washed with hexane.

  
 <EMI ID = 139.1>

  
stirring: a precipitate forms. The above aqueous phase is decanted and the remaining precipitate is dissolved in

  
 <EMI ID = 140.1>
mixture is poured into water and the whole is acidified with vinegar- <EMI ID = 141.1>

  
is acquired..

  
 <EMI ID = 142.1>

  
 <EMI ID = 143.1>

  
 <EMI ID = 144.1> quenched with sodium hydroxide, followed by extraction with chloroform. The organic layer is dried over magnesium sulfate, filtered and

  
 <EMI ID = 145.1>

  
ether and gaseous hydrogen chloride is introduced into the solution. It

  
 <EMI ID = 146.1> <EMI ID = 147.1>

  
 <EMI ID = 148.1>

  
filtrate is evaporated and the residue is dissolved in water. The solution

  
 <EMI ID = 149.1>

  
extracted with dichloromethane. The extract is washed with water, dried, filtered and evaporated. The oily residue is purified by column chromatography on silica gel using

  
 <EMI ID = 150.1>

  
means. The pure fractions are collected and the eluent becomes

  
 <EMI ID = 151.1>

  
with mp. 206.8 [deg.] C is obtained.

  
Example VI

  
 <EMI ID = 152.1> <EMI ID = 153.1>

  
filtered and evaporated. The residue is dissolved in light petroleum. The solution is filtered off and the filtrate is evaporated. The oily residue is converted to the oxalate salt in acetone. It becomes salt

  
 <EMI ID = 154.1>

  
received .. Example VII

  
 <EMI ID = 155.1> <EMI ID = 156.1> <EMI ID = 157.1>

  
put. Toluene is added and the whole is poured into water, De. layers are separated and the aqueous phase is extracted with

  
 <EMI ID = 158.1>

  
Example XI

  
A mixture of 32.5 parts methyl ester of <EMI ID = 159.1> hydrogenated at normal pressure and room temperature with 5 parts of 10% palladium on carbon catalyst. After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated.

  
 <EMI ID = 160.1>

  
are obtained .... Example XII

  
 <EMI ID = 161.1> <EMI ID = 162.1>

  
Using ethanol as a solvent

  
 <EMI ID = 163.1>

  
 <EMI ID = 164.1>

  
hydrochloride salt in diisopropyl ether and isopropanol. The salt is filtered and recrystallized from a mixture of ethanol and diiso-.

  
 <EMI ID = 165.1> <EMI ID = 166.1> <EMI ID = 167.1>

  
 <EMI ID = 168.1>

  
carboxylic acid as an oily residue.

  
 <EMI ID = 169.1>

  
 <EMI ID = 170.1>

  
silica gel using a mixture of trichloromethane and

  
 <EMI ID = 171.1>

  
 <EMI ID = 172.1> carboxylic acid dihydrochloride, m.p. 185.6 C.

  
Example XVII <EMI ID = 173.1> is stirred and heated to reflux for 16 hours. The solvent is decanted. The residue is dissolved in water. The aqueous solution

  
 <EMI ID = 174.1>

  
 <EMI ID = 175.1>

  
gaseous hydrogen chloride is introduced into the solution. The precipitated hydrochloride is filtered, washed with isopropanol, again drained.

  
 <EMI ID = 176.1> iodomethane added dropwise. After completion it will be stirred

  
 <EMI ID = 177.1>

  
 <EMI ID = 178.1>

  
 <EMI ID = 179.1>

  
like residue is converted into the hydrochloride salt in diethyl ether and

  
 <EMI ID = 180.1>. According to the method of Example XX and using equivalent amounts of the appropriate from. gangue materials. be prepared:

  
 <EMI ID = 181.1>

  
like residue is obtained.

  
 <EMI ID = 182.1>

  
 <EMI ID = 183.1>

  
completion, stirring is continued at room temperature, first

  
 <EMI ID = 184.1>

  
 <EMI ID = 185.1> <EMI ID = 186.1>

  
catalyst. After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The oily residue is dissolved in water, cooled and made alkaline

  
 <EMI ID = 187.1>

  
 <EMI ID = 188.1>

  
 <EMI ID = 189.1>

  
 <EMI ID = 190.1>

  
residue is obtained ... '...:

  
A mixture of 2 parts of 2-bromoethylbenzene,

  
 <EMI ID = 191.1>

  
is separated, washed with water, dried, filtered and evaporated. The oily residue is converted into the hydrochloride salt in

  
 <EMI ID = 192.1>

  
 <EMI ID = 193.1>

  
 <EMI ID = 194.1>

  
gene.

  
Example XXV

  
 <EMI ID = 195.1>

  
The product is extracted with toluene. The extract is carefully washed with water, dried, filtered and evaporated. The residue becomes

  
 <EMI ID = 196.1>

  
of a mixture of trichloromethane and methanol (90:10) as eluent. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated

  
 <EMI ID = 197.1>

  
is extracted with chloroform. The organic extract is dried! over potassium carbate, filtered and evaporated. The residue (solid)

  
 <EMI ID = 198.1> added while keeping the temperature below 25 [deg.] C. After completion, stirring is continued overnight at room temperature. The reaction mixture is poured into a mixture of 10,000 parts by crushing

  
 <EMI ID = 199.1>

  
the whole is filtered over hyflo. The filtrate becomes strongly acidic

  
 <EMI ID = 200.1> <EMI ID = 201.1>

  
sodium salt is allowed to crystallize from the filtrate. This is filtered and recrystallized from water, leaving the sodium salt of it

  
 <EMI ID = 202.1>

  
 <EMI ID = 203.1>

  
temperature continued. The reaction mixture is poured into water (800

  
 <EMI ID = 204.1>

  
According to the method of Example XXVII but using an equivalent amount of resp.

  
 <EMI ID = 205.1> <EMI ID = 206.1>

  
 <EMI ID = 207.1>

  
 <EMI ID = 208.1>

  
 <EMI ID = 209.1>

  
 <EMI ID = 210.1>

  
'uses. The fractions thus obtained are collected and discarded. The

  
 <EMI ID = 211.1> <EMI ID = 212.1>

  
are added to the residue. ' The mixture is further evaporated to remove all traces of isopropanol. The precipitated product

  
 <EMI ID = 213.1>

  
The solution is washed twice with water, dried, filtered and evaporated. The residue is suspended in diisopropyl ether. It's raw

  
 <EMI ID = 214.1>
concentrated sodium hydroxide solution. The precipitated product is filtered off, washed on the filter, with acetone and diethyl ether and thus

  
 <EMI ID = 215.1> put. The reaction mixture is poured into 200 parts of water and the product is extracted twice with toluene. The combined extracts are washed several times with water, dried, filtered and evaporated,

  
 <EMI ID = 216.1>
50 and then at room temperature overnight. Crushed ice
(300 parts) is added. The mixture is made alkaline with

  
 <EMI ID = 217.1>

  
obtained.

  
 <EMI ID = 218.1>

  
 <EMI ID = 219.1> <EMI ID = 220.1>

  
 <EMI ID = 221.1>

  
separated and made alkaline with a concentrated sodium hydroxide

  
 <EMI ID = 222.1>

  
iodnethane added. Stirring is first continued for 15 minutes while cooling in a water bath and then for a further 20 hours at room temperature. The reaction mixture is poured into 100 parts of water and the product

  
 <EMI ID = 223.1> .. <EMI ID = 224.1>

  
concentrated. Methanol is added and the whole is concentrated again. After cooling to room temperature, the product is cooled.

  
 <EMI ID = 225.1>

  
 <EMI ID = 226.1>

  
 <EMI ID = 227.1>

  
 <EMI ID = 228.1>

  
diethyl ether makes up the rest of the solution dropwise at reflux

  
 <EMI ID = 229.1> <EMI ID = 230.1>

  
in ice-water. It is filtered again and washed successively!

  
 <EMI ID = 231.1>

  
whereby an oil separates. The latter is stirred in fresh water and extracted with chloroform. The extract is washed 3 times with

  
 <EMI ID = 232.1> <EMI ID = 233.1>

  
dioxane: exothermic reaction (the temperature rises to 45 [deg.] C). Stirring

  
 <EMI ID = 234.1>

  
aqueous phase is extracted with diethyl ether. The combined organic phases are washed with water, dried, filtered and injected

  
 <EMI ID = 235.1> <EMI ID = 236.1>

  
Example XXXIV

  
To a stirred and cooled mixture of 13 parts

  
 <EMI ID = 237.1>

  
separate, dried, filtered and evaporated. The residue is absorbed

  
 <EMI ID = 238.1>

  
evaporates to give 2-thiophene ethanol methanesulfonate ester as a residue.

  
 <EMI ID = 239.1>

  
27.1 ~ C is obtained.

  
Example XXXV

  
At a stirred and under weak return flow

  
 <EMI ID = 240.1> <EMI ID = 241.1>

  
filter cake is carefully washed with benzene. The filtrate is dried, filtered and evaporated. The residue is crystallized from
385 parts of diisopropyl ether. The crude solid product is filtered and

  
 <EMI ID = 242.1>

  
Then 6.3 parts of dimethyl sulfate are added dropwise at a temperature below 32 deg. C with vigorous stirring. The whole will be 1 hour

  
 <EMI ID = 243.1>

  
The reaction mixture is poured into water and the product is extracted. mated with benzene. The extract is washed with water, dried,

  
 <EMI ID = 244.1>

  
is acquired.

  
Example XXXVI

  
 <EMI ID = 245.1> <EMI ID = 246.1>

  
fractions are collected and the eluent is evaporated. The residue is converted into the oxalate in isopropanol. The salt is filtered and recrystallized from 20 parts of isopropanol. This will be displayed again

  
 <EMI ID = 247.1>

  
stirred. The reaction mixture is poured into 100 parts of water and the product is extracted with benzene. The extract is washed with water, dried, filtered and evaporated. The oily residue becomes

  
 <EMI ID = 248.1>

  
pure fractions are collected and the eluent is evaporated.

  
 <EMI ID = 249.1>

  
800 parts of isopropanol is stirred and refluxed for 3 hours.

  
 <EMI ID = 250.1>

  
evaporated to near dryness. After adding 400 parts of water it becomes

  
 <EMI ID = 251.1>

  
with water, dried, filtered and evaporated. The solid residue is recrystallized from acetonitrile, yielding a second fraction of 26 parts.
(crude product) is obtained. The combined raw harvests (resp. 20 <EMI ID = 252.1> <EMI ID = 253.1>

  
The product is extracted with trichloromethane. The extract is washed with water, dried, filtered and evaporated. The oily residue

  
 <EMI ID = 254.1>

  
330 parts of glycol is stirred and refluxed for 28 hours. The reaction mixture is allowed to cool to room temperature overnight

  
 <EMI ID = 255.1>

  
an oil is precipitated and 150 parts of trichloromethane are added. The organic phase is separated and evaporated. The solid residue becomes

  
 <EMI ID = 256.1>

  
 <EMI ID = 257.1>

  
After cooling, 12.3 parts of iodoethane are added dropwise to a.

  
 <EMI ID = 258.1>

  
is washed twice with water, dried, filtered and evaporated. It

  
 <EMI ID = 259.1>

  
the above aqueous phase is decanted and the remaining oil becomes

  
 <EMI ID = 260.1>

  
dried, filtered and evaporated. The residue is purified 2 times by column chromatography on silica gel using a

  
 <EMI ID = 261.1>

  
fractions are collected and the eluent is evaporated. The oily residue is suspended in diisopropyl ether. The product becomes

  
 <EMI ID = 262.1> and poured into water. The whole is neutralized with acetic acid. The precipitated product is filtered and crystallized from

  
 <EMI ID = 263.1>

  
Example XL.

  
According to the method of Example XXXIX and using an equivalent amount of resp. methyl

  
 <EMI ID = 264.1> <EMI ID = 265.1>

  
 <EMI ID = 266.1>

  
added. After the reaction has been initiated by heating

  
 <EMI ID = 267.1>

  
 <EMI ID = 268.1>

  
 <EMI ID = 269.1>

  
 <EMI ID = 270.1>

  
Continued for 1 hour. The reaction mixture is cooled in an ice bath and extracted by adding 1000 parts of water dropwise. The organic layer is separated and discarded. The aqueous phase is extracted with diethyl ether. The extract forms. dried, filtered and

  
 <EMI ID = 271.1>

  
vinyl} acetaldehyde, m.p. 133.7 DEG C. are obtained. Example XLII

  
 <EMI ID = 272.1>

  
but using equivalent amounts of the appropriate starting materials, the following compounds are identified as free bases or in

  
 <EMI ID = 273.1>

  
oxalate, m.p. 188 C ..

  
Example XLIII

  
To a stirred solution of 3.7 parts

  
 <EMI ID = 274.1> <EMI ID = 275.1>

  
carboxylic acid as a residue.

  
 <EMI ID = 276.1> <EMI ID = 277.1>

  
washed, dried, filtered and evaporated. The residue is dissolved

  
 <EMI ID = 278.1>

  
reflux temperature and an additional 8 hours at room temperature. The reaction mixture is cooled in an ice-salt bath and extracted by successively dropping

  
 <EMI ID = 279.1>

  
2-ethanol as a residue.

  
To a stirred and cooled (+ 5 [deg.] C) mixture <EMI ID = 280.1> <EMI ID = 281.1>

  
 <EMI ID = 282.1>

  
 <EMI ID = 283.1>

  
 <EMI ID = 284.1>

  
 <EMI ID = 285.1>

  
Washed twice with water, dried, filtered and evaporated. "11pt., The oil

  
 <EMI ID = 286.1> and. using equivalent amounts of suitable. Starting materials, the following compounds are prepared in the form of an oxalic acid salt after treatment of the free base with oxalic acid:

  
 <EMI ID = 287.1>

  
 <EMI ID = 288.1>

  
Example XLIX

  
In accordance with the example method

  
 <EMI ID = 289.1> <EMI ID = 290.1>

  
Example L.

  
A mixture of 3.06 parts of 1-iodopropane,

  
 <EMI ID = 291.1>

  
lend? 1 part of t-iodopropane is added and stirring and heating under reflux is continued for 3 hours and 40 minutes. It

  
 <EMI ID = 292.1>

  
filtrate is washed with water, dried, filtered and evaporated.

  
 <EMI ID = 293.1>

  
benzene is stirred and refluxed for 18 hours. The reaction mixture is cooled, washed twice with 50 parts of water, dried, filtered.

  
 <EMI ID = 294.1>

  
 <EMI ID = 295.1>

  
In accordance with the network method of example LI

  
 <EMI ID = 296.1> <EMI ID = 297.1> obtained.

  
Example LIV

  
 <EMI ID = 298.1> <EMI ID = 299.1>

  
addition is complete, the whole is stirred and refluxed for 72 hours. After cooling, 100 parts of water are added. The organ

  
 <EMI ID = 300.1>

  
This solution is added to a boiling solution of 0.9 parts oxalic acid dihydrate in 20 parts isopropanol and the whole is left for 5 minutes.

  
 <EMI ID = 301.1>

  
obtained.

  
Example LV

  
 <EMI ID = 302.1> <EMI ID = 303.1>

  
is dissolved in diisopropyl ether. The solution is stirred with activated

  
 <EMI ID = 304.1> flow heated. The reaction mixture is cooled and filtered. The filtrate is washed twice with 200 parts of water, dried, filtered

  
 <EMI ID = 305.1> <EMI ID = 306.1>

  
 <EMI ID = 307.1>

  
Example LIX

Follow the example method

  
LVIII and using equivalent amounts of the appropriate

  
 <EMI ID = 308.1>

  
Example LX

  
A mixture of 1.3 parts of 2-phenyloxirane and

  
 <EMI ID = 309.1>

  
fractions are collected and the eluent is evaporated. The oil!

  
 <EMI ID = 310.1>

  
 <EMI ID = 311.1>

  
hydrochloride, m.p. 2C1.9 [deg.] C is obtained.

  
Example XLI

  
According to the method of Example XL and using equivalent amounts of the appropriate output

  
 <EMI ID = 312.1>

  
 <EMI ID = 313.1>

  
chloromethane. The extract is washed with water, dried, filtered and evaporated. The oily residue is purified 2 times by columnar

  
 <EMI ID = 314.1>

  
are collected and the eluent is evaporated. The residue is converted into the hydrochloride salt in diisopropyl ether and isopropanol. It

  
 <EMI ID = 315.1> <EMI ID = 316.1>

  
 <EMI ID = 317.1>

  
A mixture of 3.52 parts of ethyl ester

  
 <EMI ID = 318.1>

  
obtained.

  
 <EMI ID = 319.1>

  
 <EMI ID = 320.1>

  
 <EMI ID = 321.1>

  
The first fraction is collected and the eluent is evaporated. The residue is converted into the citrate <EMI ID = 322.1>

  
The second fraction is collected and the eluent is evaporated. The residue is converted into the citrate in isopropanol. The salt is filtered off and crystallized from it first

  
 <EMI ID = 323.1>

  
Example LXVII. a. A warm solution of 1.76 parts of cis- <EMI ID = 324.1>

  
cooled.

  
The precipitated product is suctioned off
(the filtrate is discarded), washed with water, dried and

  
 <EMI ID = 325.1> <EMI ID = 326.1>

  
with trichloromethane. The extract is dried, filtered and

  
 <EMI ID = 327.1>

  
 <EMI ID = 328.1> <EMI ID = 329.1>

  
isopropyl ether, giving a sticky salt. The above phase is decanted and the remaining salt is recrystallized

  
 <EMI ID = 330.1>

  
butane added. The whole is stirred for 16 hours and under reflux. heated. The organic phase is separated, washed with water,

  
 <EMI ID = 331.1>

  
like residue is converted into the hydrochloride salt in diethyl ether '

  
 <EMI ID = 332.1>

  
According to the method of Example LXVIII and using equivalent amounts of the appropriate starting materials and conducting the reaction in the indicated solvent, the following compounds of formula 1 are prepared as <EMI ID = 333.1> Prepared in toluene as solvent:

  
 <EMI ID = 334.1>

  
is cooled to room temperature, poured into water and the product

  
 <EMI ID = 335.1>

  
dried, filtered and evaporated. The oily residue turns 2 times

  
 <EMI ID = 336.1> <EMI ID = 337.1>

  
Proceed according to the method of Example LXX and using equivalent amounts of the appropriate starting materials. the following compounds of formula 1 obtained as a free base or in the form of an acid addition salt after treatment with a chiked acid:

  
 <EMI ID = 338.1>

  
are collected and the eluent is evaporated. The oily residue is converted into the hydrochloride salt in diethyl ether and isopro-

  
 <EMI ID = 339.1>

  
 <EMI ID = 340.1>

  
product is extracted with benzene. The extract is washed with water, dried, filtered and evaporated. The oily residue becomes

  
 <EMI ID = 341.1>

  
pure fractions are collected and the eluent is evaporated. The oily residue is converted into the oxalate in isopropanol. The salt

  
 <EMI ID = 342.1>

  
with mp. 185.3 C is obtained. Example LXXIV

  
 <EMI ID = 343.1>

  
the whole is stirred and refluxed for 12 hours. The reaction mixture is washed 2 times with water and the layers are separated. The organic phase is dried, filtered and evaporated. It'oil-

  
 <EMI ID = 344.1>

  
eluent. The pure fractions are collected and the eluent is evaporated. The oily residue becomes unoccupied in the protein in <EMI ID = 345.1> <EMI ID = 346.1>

  
According to the method of Example LXXV and using an equivalent amount of an appropriate

  
 <EMI ID = 347.1>

  
 <EMI ID = 348.1>

  
 <EMI ID = 349.1>

  
isopropanol, which has previously been saturated with gaseous hydrogen chloride.

  
 <EMI ID = 350.1>

  
solid residue is converted into the citrate in acetone and diethyl ether. The <EMI ID = 351.1> <EMI ID = 352.1>

  
 <EMI ID = 353.1>

  
Example LXXVIII

  
 <EMI ID = 354.1>

  
solidifies in light petroleum on trituration. The product is filtered and recrystallized from diisopropyl ether. It is filtered again

  
 <EMI ID = 355.1>

  
Example LXXIX

  
To a stirred solution of 13.2 parts

  
 <EMI ID = 356.1>

  
added (slightly exothermic reaction). After completion, stirring first!

  
 <EMI ID = 357.1>

  
The reaction mixture is evaporated. The residue is taken up in 50 parts

  
 <EMI ID = 358.1>

  
 <EMI ID = 359.1> <EMI ID = 360.1>

  
in diethyl ether and isopropanol. The supernatant phase is decanted and the residual salt is ora crystallized from acetone. The product

  
 <EMI ID = 361.1>

  
 <EMI ID = 362.1>

  
stirred. The latter is filtered and the filtrate is evaporated.

  
 <EMI ID = 363.1> Add 9 parts of dry tóluene at room temperature

  
 <EMI ID = 364.1>

  
got.

  
 <EMI ID = 365.1>

  
 <EMI ID = 366.1>

  
oily residue solidifies on scratching. The solid product is turned

  
 <EMI ID = 367.1>

  
 <EMI ID = 368.1>

  
ebloride with m.p. 218.4 [deg.] C is obtained.

  
 <EMI ID = 369.1>

  
 <EMI ID = 370.1>

  
 <EMI ID = 371.1>

  
The oily residue is dissolved in diethyl ether and the solution is stirred with activated charcoal. The latter is filtered and the

  
 <EMI ID = 372.1>

  
elutant is evaporated. The oily residue is converted into the oxalate in isopropanol. The salt is allowed to crystallize in a refrigerator.

  
 <EMI ID = 373.1> <EMI ID = 374.1>

  
temperature, poured into water and the layers are separated. The

  
 <EMI ID = 375.1>

  
vapor. The oily residue is purified by column chromatography on silica gel using a mixture of trichloromethane and

  
 <EMI ID = 376.1> <EMI ID = 377.1>

  
solution. The product is extracted with benzene. The extract is washed twice with water, dried, filtered and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in diethyl ether and the solution is stirred with activated charcoal. The latter is filtered and the filtrate becomes

  
 <EMI ID = 378.1>

  
Example LXXXIX

  
Following the method of Example ---, LXXXVIII, and using equivalent amounts of the appropriate starting material, the following compounds of formula t are prepared as free base or in the form of an acid addition salt after treatment with a suitable acid:

  
 <EMI ID = 379.1>

  
amide, m.p. 136.1 [deg.] C.

  
Example XC

  
 <EMI ID = 380.1> are separated. The organic phase is dried, filtered and

  
 <EMI ID = 381.1>

  
 <EMI ID = 382.1>

  
reaction mixture is poured into 300 parts of ice vessel and the whole becomes alkaline

  
 <EMI ID = 383.1> <EMI ID = 384.1> <EMI ID = 385.1> <EMI ID = 386.1>

  
 <EMI ID = 387.1>

  
isopropanol. After cooling, the product is filtered and dried whereupon

  
 <EMI ID = 388.1>

  
obtained ...

  
Example XCIV <EMI ID = 389.1> <EMI ID = 390.1>

  
filtered and the filtrate is evaporated. The oily residue becomes

  
 <EMI ID = 391.1>

  
Example XCV

  
Following the method of Example LXX and using equivalent amounts of the appropriate starting

  
 <EMI ID = 392.1>

  
 <EMI ID = 393.1>

  
Example XCVI

  
According to the method of example XCIII and with

  
 <EMI ID = 394.1>

  
Example XCVII

  
Following the method of Example XCIV and using equivalent amounts of the appropriate output

  
 <EMI ID = 395.1>


    

Claims (1)

BESLUITEN DECIDE 1. Werkwijze voor de bereiding van een chemische <EMI ID=396.1> 1. Process for the preparation of a chemical <EMI ID = 396.1> of de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten of stereochemisch or the pharmaceutically acceptable acid addition salts or stereochemically <EMI ID=397.1> <EMI ID = 397.1> keten alkyloxy of trifluormethyl; chain alkyloxy or trifluoromethyl; <EMI ID=398.1> <EMI ID=399.1> <EMI ID = 398.1> <EMI ID = 399.1> thienyl, of l-methyl-lH-pyrrool-2-yl; thienyl, or 1-methyl-1H-pyrrol-2-yl; X staat voor waterstof of methyl; X represents hydrogen or methyl; <EMI ID=400.1> <EMI ID = 400.1> <EMI ID=401.1> <EMI ID = 401.1> of fenylmethyl; or phenylmethyl; <EMI ID=402.1> <EMI ID = 402.1> b) een alkanoylrest weergegeven door de formule -C-R , waarin R korte keten alkyl is; of c) een oxymethylrest weergegeven door de formule <EMI ID=403.1> b) an alkanoyl residue represented by the formula -C-R, wherein R is lower alkyl; or c) an oxymethyl residue represented by the formula <EMI ID = 403.1> keten alkyl, fenylmethyl of korte keten alkylcarbonyl; chain alkyl, phenylmethyl or short chain alkylcarbonyl; met dien verstande, dat: with the proviso that: <EMI ID=404.1> <EMI ID = 404.1> <EMI ID=405.1> <EMI ID = 405.1> ..... noemde L staat voor alkyl, cycloalkylmethyl, 2-arylethyl, 2-aryl-l-methylethyl, l-(arylcarbonyl)ethyl, 3-arylpropyl, 2-aryl-2-(korte keten alkylcarbonyloxy)- <EMI ID=406.1> ..... named L stands for alkyl, cycloalkylmethyl, 2-arylethyl, 2-aryl-1-methylethyl, 1- (arylcarbonyl) ethyl, 3-arylpropyl, 2-aryl-2- (short chain alkylcarbonyloxy) - <EMI ID = 406.1> korte keten alkenyl; en ! short chain alkenyl; and ! ii) wanneer genoemde R4 waterstof is, dan genoemde L ii) when said R4 is hydrogen, then said L verschillend is van 2-&#65533;ryl(korte keten alkylcarbonyl)- is different from 2 - &#65533; ryl (short chain alkylcarbonyl) - <EMI ID=407.1> <EMI ID = 407.1> met het kenmerk dat men: characterized in that one: a) een verbinding met formule ( 2 ) laat reageren met een verbinding <EMI ID=408.1> a) reacting a compound of formula (2) with a compound <EMI ID = 408.1> <EMI ID=409.1> <EMI ID = 409.1> arylpropyl, 2-(arylarnino)ethyl, 2-aryl-2-(korte keten alkylcarbonyloxy)ethyl, 2-aryl-2-(korte keten alkylcarbonyloxy)- arylpropyl, 2- (arylarnino) ethyl, 2-aryl-2- (short chain alkylcarbonyloxy) ethyl, 2-aryl-2- (short chain alkylcarbonyloxy) - <EMI ID=410.1> <EMI ID = 410.1> of korte keten alkenyl en Y een reaktieve ester groep is, waarbij genoemde reaktie uitgevoerd wordt in een inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur in aanwezigheid van een geschikte base, om een verbinding met formule (lal) te bereiden; of or short chain alkenyl and Y is a reactive ester group, said reaction being carried out in an inert organic solvent, preferably in the presence of a suitable base, to prepare a compound of formula (Ial); or b) genoemde verbinding ( 2 ) laat reageren met een verbinding met formule (4 ), om een verbinding met formule (la&#65533; te bereiden, waarin R8 waterstof of methyl is; of c) genoemde verbinding (2 ) laat reageren met een verbinding <EMI ID=411.1> b) reacting said compound (2) with a compound of formula (4), to prepare a compound of formula (1a, wherein R8 is hydrogen or methyl; or c) reacting said compound (2) with a connection <EMI ID = 411.1> hydrogenering, gebruikmakend van een geschikte katalysator en hydrogenation, using a suitable catalyst and -een geschikt solvent om reepektievelijk verbindingen met formule (la3) en (la4) te bereiden; of a suitable solvent for preparing compounds of formula (la3) and (la4), respectively; or d) ' een verbinding met formule ( 5 ) acyleert met een geschikt acyl halide met de formule R-CO-halogeen dat respektievelijk een korte keten alkylcarbonyl halogenide, d) 'acylates a compound of formula (5) with a suitable acyl halide of formula R-CO-halide which is a lower alkylcarbonyl halide, respectively, <EMI ID=412.1> <EMI ID = 412.1> carbonohalidaat voorstelt; carbonohalidate; of met een geschikt anhydride afgeleid van het zuur RCOOH of met gemengde anhydrides van het zuur RCOOH or with a suitable anhydride derived from the acid RCOOH or with mixed anhydrides from the acid RCOOH <EMI ID=413.1> <EMI ID = 413.1> een verbinding met formule ( lb) te bereiden, waarin L prepare a compound of formula (Ib), wherein L <EMI ID=414.1> <EMI ID = 414.1> methylethyl, 1-(arylcarbonyl)ethyl, 3-arylpropyl, 2-aryl2-(korte keten alkylcarbonyloxy)ethyl, 2-aryl-2-(korte methylethyl, 1- (arylcarbonyl) ethyl, 3-arylpropyl, 2-aryl2- (short chain alkylcarbonyloxy) ethyl, 2-aryl-2- (short <EMI ID=415.1> <EMI ID = 415.1> <EMI ID=416.1> <EMI ID=417.1> <EMI ID = 416.1> <EMI ID = 417.1> aangegeven betekenis heeft; has stated meaning; b) een rest met de formule -CO-R <3>, waarin R <3> de hoger aangegeven betekenis heeft; of <EMI ID=418.1> korte keten alkyl- of fenylmethylreat is, of e) een verbinding met formule ( ld) katalytisch hydrogeneert waarbij gebruik gemaakt wordt van een geschikte katalysator in een geschikt oplosmiddel om een verbinding met formule ( lc) te bereiden, of f) een verbinding met formule ( lf ) reduceert met een geschikt reducerend middel in een geschikt organisch oplosmiddel om een verbinding met formule (ie ) te bereiden, of b) a radical of the formula -CO-R <3>, wherein R <3> is as defined above; or <EMI ID = 418.1> is short chain alkyl or phenylmethylreat, or e) catalytically hydrogenates a compound of formula (Id) using a suitable catalyst in a suitable solvent to prepare a compound of formula (1c), or f) reducing a compound of formula (1f) with a suitable reducing agent in a suitable organic solvent to prepare a compound of formula (ie), or <EMI ID=419.1> <EMI ID = 419.1> acyleert met een geschikt acyl halogenide of anhydride om een verbinding met formule (lg ) te bereiden, of h) een verbinding met formule ( 6 ) onderwerpt aan gelijktijdige O- en N-acylering met een geschikt acyl halogenide of anhydride om een verbinding met formule (lg]) te bereiden, waarin de R -groepen twee identieke korte keten alkylresten zijn. of acylates with a suitable acyl halide or anhydride to prepare a compound of formula (1g), or h) subjects a compound of formula (6) to simultaneous O- and N-acylation with a suitable acyl halide or anhydride to form a compound of formula (lg]), wherein the R groups are two identical short chain alkyl residues. or i) ingeval de L-substituent van een verbinding met formule i) in the case of the L substituent of a compound of formula ( 1 ) in zijn struktuur een nitrofenylgroep heeft, genoemde nitrogroep reduceert tot de overeenkomstige aminegroep volgens gekende werkwijzen voor nitro-tot-amine reductie; o: (1) has in its structure a nitrophenyl group, said nitro group reduces to the corresponding amine group by known methods for nitro-to-amine reduction; O: j) met betrekking tot verbindingen met formule ( 1 ) waarin j) with respect to compounds of formula (1) wherein L 2-aryl-2-hydroxyethyl, 2-aryl-2-hydroxy-l-methylethyl L 2-aryl-2-hydroxyethyl, 2-aryl-2-hydroxy-1-methylethyl <EMI ID=420.1> <EMI ID = 420.1> werpt aan respectievelijk O-of N-acylering met een geschikt acyl halogenide of anhydride om verbindingen te bereiden waarin L 2-aryl-2-(korte keten alkylcarbonyloxy)ethyl, yields O- or N-acylation, respectively, with a suitable acyl halide or anhydride to prepare compounds wherein L is 2-aryl-2- (lower alkylcarbonyloxy) ethyl, <EMI ID=421.1> <EMI ID = 421.1> en dat men, indien gewenst, therapeutisch, werkzame, niettoxische zuuradditiezouten van de in etappen a) tot j) bekomer. produkten bereidt, of stereochemisch optisch isomere vorme daarvan bereidt. and to obtain, if desired, therapeutically effective, non-toxic acid addition salts of the steps a) to j). products, or prepares stereochemically optically isomeric forms thereof. 2. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding bestaande 2. Process for the preparation of a compound consisting <EMI ID=422.1> <EMI ID = 422.1> fenylpropaanamide laat reageren met 2-thiofeenethanol, methaansulfonaat ester, en, desgewenst, de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie- phenylpropanamide reacts with 2-thiophenethanol, methanesulfonate ester, and, optionally, the pharmaceutically acceptable acid addition <EMI ID=423.1> .. <EMI ID = 423.1> .. <EMI ID=424.1> <EMI ID = 424.1> <EMI ID=425.1> <EMI ID = 425.1> verbinding laat reageren met (2-broomethyl)benzeen, en, desgewenst, de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van het aldus bekomen produkt bereidt. ' reacts the compound with (2-bromoethyl) benzene and, if desired, prepares the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the product thus obtained. ' 4. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding bestaande 4. Process for the preparation of a compound consisting <EMI ID=426.1> <EMI ID = 426.1> piperidinecarboxylaat of de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie- zouten daarvan, met . het kenmerk dat men de overeenkometige 1- ongeaubstitueerde verbinding laat reageren met 2-thiofeenethanol, methaansulfonaat ester, en, desgewenst, de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van het aldus bekomen produkt bereidt. piperidine carboxylate or the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, with. characterized in that the corresponding 1-unsubstituted compound is reacted with 2-thiophenethanol, methanesulfonate ester, and, if desired, prepared the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the product thus obtained. 5. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding bestaande 5. Process for the preparation of a compound consisting <EMI ID=427.1> <EMI ID = 427.1> piperidinecarboxylaat of de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie- zouten daarvan, met het kenmerk dat men de overeenkomstige 1 -ongesubstitueerde verbinding laat reageren met a-methylfenethyl alcohol, piperidine carboxylate or its pharmaceutically acceptable acid addition salts, characterized in that the corresponding 1-unsubstituted compound is reacted with α-methylphenethyl alcohol, <EMI ID=428.1> <EMI ID = 428.1> bare zuuradditiezouten van het aldus bekomen produkt bereidt. prepares barable acid addition salts of the product thus obtained. 6. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding bestaande 6. Process for the preparation of a compound consisting <EMI ID=429.1> <EMI ID = 429.1> anhydride, en, desgewenst, de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie- zouten van het aldus bekomen produkt bereidt. 7. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding bestaande anhydride, and, if desired, the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the product thus obtained. 7. Process for the preparation of a compound consisting <EMI ID=430.1> <EMI ID = 430.1> 4-piperidinecarboxylaat of de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, met het kenmerk dat men cis-methyl 3-methyl-4-(fenyl- 4-piperidine carboxylate or its pharmaceutically acceptable acid addition salts, characterized in that cis-methyl 3-methyl-4- (phenyl- <EMI ID=431.1> <EMI ID = 431.1> propaanzuur anhydride, en , desgewenst, de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van het aldus bekomen produkt bereidt. propanoic acid anhydride, and, if desired, the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the product thus obtained. 8. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding bestaande 8. Process for the preparation of a compound consisting <EMI ID=432.1> <EMI ID = 432.1> piperidinecarboxylaat of de pharmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, met het kenmerk dat men methyl 4-(fenylamino)-l- (2-fenylethyl)-4-piperidinecarboxylaat laat reageren met cyclopropaancarbonyl chloride, en, desgewenst, de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van het aldus bekomen produkt bereidt. piperidine carboxylate or its pharmaceutically acceptable acid addition salts, characterized in that methyl 4- (phenylamino) -1- Reacts (2-phenylethyl) -4-piperidine carboxylate with cyclopropanecarbonyl chloride and, if desired, prepares the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the product thus obtained. <EMI ID=433.1> <EMI ID = 433.1> reageren met propaanzuur anhydride, en, desgewenst, de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van het aldus bekomen produkt bereidt. reacting with propanoic anhydride and, if desired, preparing the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the product thus obtained. 10. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding bestaande 10. Process for preparing a compound consisting <EMI ID=434.1> <EMI ID = 434.1> aldus bekomen produkt bereidt. 11. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding product thus obtained. 11. Process for the preparation of a compound <EMI ID=435.1> <EMI ID = 435.1> N-fenylpropaanamide of de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, met het kenmerk dat men 4-(methoxymethyl)-N-fenyll-(2-fenylethyl)-4-piperidinamine laat reageren met propaanzuur anhydride, en, desgewenst, de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van het aldus bekomen produkt bereidt. N-phenylpropanamide or its pharmaceutically acceptable acid addition salts, characterized in that 4- (methoxymethyl) -N-phenyl- (2-phenylethyl) -4-piperidinamine is reacted with propanoic anhydride, and, optionally, the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the product thus obtained. 12. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding bestaande uit een piperidinederivaat met formule ( 2 ) of de stereochemisch optisch isomere vormen daarvan, waarin: A process for the preparation of a compound consisting of a piperidine derivative of formula (2) or its stereochemically optically isomeric forms, wherein: Z staat voor waterstof, halogeen, korte keten alkyl, korte keten Z represents hydrogen, halogen, short chain alkyl, short chain alkyloxy of trifluor methyl;; alkyloxy or trifluoromethyl ;; X staat voor waterstof of methyl; X represents hydrogen or methyl; R staat voor korte keten alkyl, korte keten alkyloxy of cycloalkyl; en R represents short chain alkyl, short chain alkyloxy or cycloalkyl; and <EMI ID=436.1> <EMI ID = 436.1> 6 6 a) een carboxylaatrest weergegeven door de formule -C-O-R , waarin R korte keten alkyl of korte keten alkenyl is; <EMI ID=437.1> a) a carboxylate residue represented by the formula -C-O-R, wherein R is lower alkyl or lower alkenyl; <EMI ID = 437.1> R <3> korte keten alkyl is; of <EMI ID=438.1> R <3> is short chain alkyl; or <EMI ID = 438.1> waarin R waterstof of korte keten alkyl is, met het kenmerk dat men een verbinding met formule ( 7 ), waarin P een geschikte beschermende groep is, acyleert met een geschikt acylerend middel wherein R is hydrogen or lower alkyl, characterized in that a compound of formula (7) in which P is a suitable protecting group is acylated with a suitable acylating agent om de RCO-acylgroep in te voeren, en vervolgens de beschermende groep P uitdrijft volgens gekende werkwijzen, waarbij, ingeval de in to introduce the RCO-acyl group, and then drive out the protecting group P according to known methods, wherein, in case the te voeren acylgroep korte keten alkoxycarbonyl is, de beschermende groep acyl group to be introduced is short chain alkoxycarbonyl, the protecting group <EMI ID=439.1> <EMI ID = 439.1> gewone wijze om een verbinding met formule ( 12) te bereiden en vervolgens gelijktijdig de beschermende groep P en de fenylmethyl- groep op de oxymethylrest te elimineren door katalytische hydrogenering. ordinary way of preparing a compound of formula (12) and then simultaneously eliminating the protecting group P and the phenylmethyl group on the oxymethyl moiety by catalytic hydrogenation. 13. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding bestaande uit een piperidinederivaat met formule ( 43), of de stereochemisch optisch isomere vormen daarvan, waarin: A process for the preparation of a compound consisting of a piperidine derivative of formula (43), or its stereochemically optically isomeric forms, wherein: Z staat voor waterstof, halogeen, korte keten alkyl, korte keten Z represents hydrogen, halogen, short chain alkyl, short chain alkyloxy of trifluormethyl; alkyloxy or trifluoromethyl; X staat voor waterstof of methyl; X represents hydrogen or methyl; L staat voor alkyl bevattende van 3 tot 10 koolstofatomen, cycloalkyl- L represents alkyl containing from 3 to 10 carbon atoms, cycloalkyl- <EMI ID=440.1> <EMI ID = 440.1> 3-arylpropyl, 2-aryl-2-(korte keten alkylcarbonyloxy)ethyl, 2aryl-2-(korte keten alkylcarbonyloxy)-l-methylethyl, 4-fenylcyclo- 3-arylpropyl, 2-aryl-2- (short chain alkylcarbonyloxy) ethyl, 2aryl-2- (short chain alkylcarbonyloxy) -1-methylethyl, 4-phenylcyclo- <EMI ID=441.1> <EMI ID = 441.1> genoemde aryl fenyl, halogeenfenyl, korte keten alkylfenyl, korte keten alkyloxyfenyl, (trifluormethyl)fenyl, nitrofenyl, naftalenyl, said aryl phenyl, halophenyl, short chain alkylphenyl, short chain alkyloxyphenyl, (trifluoromethyl) phenyl, nitrophenyl, naphthalenyl, <EMI ID=442.1> <EMI ID = 442.1> en genoemde cycloalkyl van 3 tot 6 koolstofatomen bevat. and said cycloalkyl contains from 3 to 6 carbon atoms. R 13 staat voor R 13 stands for a) een carboxylaatrect weergegeven door de formule -C-O-R , waarin R korte keten alkyl, korte keten alkenyl of fenylmethyl is; <EMI ID=443.1> waarin R 14 waterstof, korte keten alkyl of fenylmethyl is, met het kenmerk dat men a) een verbinding met formule ( 33) laat reageren met een verbinding <EMI ID=444.1> a) a carboxylate radical represented by the formula -C-O-R, wherein R is lower chain alkyl, lower chain alkenyl or phenylmethyl; <EMI ID = 443.1> where R 14 is hydrogen, lower alkyl or phenylmethyl, characterized in that a) a compound of formula (33) is reacted with a compound <EMI ID = 444.1> <EMI ID=445.1> <EMI ID=446.1> <EMI ID = 445.1> <EMI ID = 446.1> aryl verschillend is van aminofenyl; Y een reaktieve esterrest aryl is different from aminophenyl; Y is a reactive ester residue <EMI ID=447.1> <EMI ID = 447.1> <EMI ID=448.1> <EMI ID = 448.1> b) genoemde verbinding (33) laat reageren met een verbinding met de formule (44 ) of ( 45) met gelijktijdige katalytische hydrogenering om respectievelijk verbindingen met formules (46)en (47) te bereiden; b) reacting said compound (33) with a compound of formula (44) or (45) with simultaneous catalytic hydrogenation to prepare compounds of formulas (46) and (47), respectively; of or c) een verbinding met formule (-35) waarin L staat voor alkyl, <EMI ID=449.1> c) a compound of formula (-35) wherein L is alkyl, <EMI ID = 449.1> waterstof of een alkalimetaal is, laat reageren met een geschikt esterificerend middel volgens bekende werkwijzen, om een verbinding met formule (5a2) te bereiden; of hydrogen or an alkali metal, react with a suitable esterifying agent according to known methods to prepare a compound of formula (5a2); or d) een verbinding met formule (31) laat reageren met een verbinding <EMI ID=450.1> d) reacting a compound of formula (31) with a compound <EMI ID = 450.1> hebben, om een verbinding met formule ( 5b) te bereiden of de <EMI ID=451.1> to prepare a compound of formula (5b) or the <EMI ID = 451.1> invoert in verbinding (36 ) volgens de in hogervermelde stap b) aangegeven werkwijze; of inputs into compound (36) according to the method indicated in step b) above; or e) een verbinding met formule ( 36) laat reageren met methyl lithium in een geschikt oplosmiddel om een verbinding met formule (5bl) te bereiden; of f) de substituent L2 invoert in een verbinding met formule ( 37) volgens de hoger aangegeven werkwijzen a) of b); of e) reacting a compound of formula (36) with methyl lithium in a suitable solvent to prepare a compound of formula (5bl); or f) introducing the substituent L2 into a compound of formula (37) according to methods a) or b) above; or g) een verbinding met formule ( 6 ) laat reageren met een geschikt halogeen-korte keten alkaan of (halogeenmethyl)benzeen, om een g) reacting a compound of formula (6) with a suitable halogen lower alkane or (halomethyl) benzene to form a <EMI ID=452.1> <EMI ID = 452.1> alkyl of fenylmethyl is; of alkyl or phenylmethyl; or h) de substituent L invoert in een verbinding met formule ( 38 ) h) introduces the substituent L into a compound of formula (38) volgens de hoger aangegeven werkwijzen a) of b) om een verbinding met de hoger aangegeven formule ( 6 ) te bereiden; of according to methods a) or b) above to prepare a compound of formula (6) above; or <EMI ID=453.1> <EMI ID = 453.1> met een geschikt reducerend middel om een verbinding met hoger aangegeven formule ( 6 ) te bereiden. with a suitable reducing agent to prepare a compound of the above formula (6). 14. Werkwijze voor de bereiding van methyl 4-&#65533;1-oxopropyl fenylamino7-4-piperidinecarboxylaat, met het kenmerk dat men methyl 14. Process for the preparation of methyl 4- &#65533; 1-oxopropyl phenylamino7-4-piperidine carboxylate, characterized in that methyl <EMI ID=454.1> <EMI ID = 454.1> xylaat hydrogeneert. xylate hydrogenates. <EMI ID=455.1> <EMI ID = 455.1> <EMI ID=456.1> <EMI ID = 456.1> <EMI ID=457.1> <EMI ID = 457.1> waterstof reduceert. hydrogen. 16. Werkwijze voor de bereiding van methyl 4-(fenylamino)l-(2-fenylethyl)-4-piperidinecarboxylaat, met het kenmerk dat men Process for the preparation of methyl 4- (phenylamino) 1- (2-phenylethyl) -4-piperidinecarboxylate, characterized in that <EMI ID=458.1> <EMI ID = 458.1> zout laat reageren met joodmethaan. 17. Werkwijze voor de bereiding van methyl 3-methyl- salt react with iodomethane. 17. Process for the preparation of methyl 3-methyl <EMI ID=459.1> <EMI ID = 459.1> kenmerk dat men 3-methyl-4-(fenylamino)-l-(2-fenylethyl)-4-piperidinecarboxylzuur, natrium zout laat reageren rnet joodmethaan. characterized in that 3-methyl-4- (phenylamino) -1- (2-phenylethyl) -4-piperidinecarboxylic acid, sodium salt is reacted with iodomethane. <EMI ID=460.1> <EMI ID = 460.1> piperidinecarboxylzuur, natrium zout laat reageren met joodmethaan. piperidine carboxylic acid, sodium salt reacts with iodomethane. <EMI ID=461.1> <EMI ID = 461.1> (fenylamino)-l -(2-fenylethyl)-4-piperidinecarboxylzuur, lithium zout laat reageren met joodmethaan. (phenylamino) -1- (2-phenylethyl) -4-piperidinecarboxylic acid, lithium salt reacts with iodomethane. 20. Werkwijze voor de, bereiding van 4-(methoxymethyl)-N- 20. Process for the preparation of 4- (methoxymethyl) -N- <EMI ID=462.1> <EMI ID = 462.1> ethylbenzeen. ethylbenzene. 21. Een chemische verbinding bestaande uit een piperidinederivaat met formule ( 1 ) of de farmaceutisch aanvaardbare zuur- 21. A chemical compound consisting of a piperidine derivative of formula (1) or the pharmaceutically acceptable acid <EMI ID=463.1> <EMI ID = 463.1> Z staat voor waterstof, halogeen, korte keten alkyl, korte keten Z represents hydrogen, halogen, short chain alkyl, short chain alkyloxy of trifluormethyl; alkyloxy or trifluoromethyl; <EMI ID=464.1> <EMI ID = 464.1> cycloalkylmethyl, 2-arylethyl, 2-aryl-l-methylethyl, 2-aryl-2- <EMI ID=465.1> cycloalkylmethyl, 2-arylethyl, 2-aryl-1-methylethyl, 2-aryl-2- <EMI ID = 465.1> ethyl, 3-arylpropyl,2-(arylamino)ethyl, 2-aryl-2-(korte keten alkylcarbonyloxy)ethyl, 2-aryl-2-(korte keten alkylcarbonyloxy)- ethyl, 3-arylpropyl, 2- (arylamino) ethyl, 2-aryl-2- (short chain alkylcarbonyloxy) ethyl, 2-aryl-2- (short chain alkylcarbonyloxy) - <EMI ID=466.1> <EMI ID = 466.1> alkenyl; waarin genoemde "aryl" staat voor fenyl, halogeenfenyl, korte keten alkylfenyl, korte keten alkyloxyfenyl, (trifluormethyl)- alkenyl; wherein said "aryl" represents phenyl, halophenyl, short chain alkylphenyl, short chain alkyloxyphenyl, (trifluoromethyl) - <EMI ID=467.1> <EMI ID = 467.1> X staat voor waterstof of methyl; X represents hydrogen or methyl; R staat voor korte keten alkyl, korte keten alkyloxy of cycloalkyl; en R represents short chain alkyl, short chain alkyloxy or cycloalkyl; and R staat voor R stands for a) een carboxylaatrest weergegeven door de formule -C-O-R , <EMI ID=468.1> a) a carboxylate residue represented by the formula -C-O-R, <EMI ID = 468.1> fenylmethyl: phenylmethyl: 3 3 b) een alkanoylrest weergegeven door de formule -C-R , waarin <EMI ID=469.1> c) een oxymethylrest weergegeven door de formule -CHL-O-R , <EMI ID=470.1> b) an alkanoyl residue represented by the formula -C-R, where <EMI ID = 469.1> c) an oxymethyl residue represented by the formula -CHL-O-R, <EMI ID = 470.1> of korte keten alkylcarbonyl; or short chain alkylcarbonyl; met dien verstande, dat: with the proviso that: <EMI ID=471.1> <EMI ID=472.1> <EMI ID = 471.1> <EMI ID = 472.1> farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan. pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. 25. Een verbinding bestaande uit methyl l-(l-methyl-2- 25. A compound consisting of methyl 1- (1-methyl-2- <EMI ID=473.1> <EMI ID = 473.1> farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan. <EMI ID=474.1> pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. <EMI ID = 474.1> aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan. acceptable acid addition salts thereof. 32. Een verbinding bestaande uit een piperidinederivaat met formule ( 2 ), of de stereochemisch optisch isomere vormen daarvan, waarin: A compound consisting of a piperidine derivative of formula (2), or its stereochemically optically isomeric forms, wherein: <EMI ID=475.1> <EMI ID = 475.1> alkyloxy of trifluormethyl; alkyloxy or trifluoromethyl; X staat voor waterstof of methyl; X represents hydrogen or methyl; R staat voor korte keten alkyl, korte keten alkyloxy of cycloalkyl.; en <EMI ID=476.1> R represents short chain alkyl, short chain alkyloxy or cycloalkyl .; and <EMI ID = 476.1> a) een carboxylaatrest weergegeven door de formule -C-O-R , waarin R korte keten alkyl of korte keten alkenyl is; b) een alkanoylrest weergegeven door de formule <EMI ID=477.1> a) a carboxylate residue represented by the formula -C-O-R, wherein R is lower alkyl or lower alkenyl; b) an alkanoyl residue represented by the formula <EMI ID = 477.1> met formule ( 43), of de stereochemisch optisch isomere vormen daarvan, waarin: of formula (43), or the stereochemically optically isomeric forms thereof, wherein: Z staat voor waterstof, halogeen, korte keten alkyl, korte keten Z represents hydrogen, halogen, short chain alkyl, short chain alkyloxy of trifluormethyl; alkyloxy or trifluoromethyl; X staat voor waterstof of methyl; X represents hydrogen or methyl; <EMI ID=478.1> <EMI ID = 478.1> alkylmethyl, 2-arylethyl, 2-aryl-l-methylethyl, l-(arylcarbonyl)ethyl, 3-arylpropyl, 2-aryl-2-(korte keten alkylcarbon.yloxy)ethyl, 2-aryl-2-(korte keten alkylcarbonyloxy)-l-methylethyl, 4-fenylcycla hexyl, 2, 3-dihydro-lH-indeen-2-yl, of korte keten alkenyl, waarin genoemde aryl fenyl, halogeenfenyl, korte keten alkylfenyl. korte keten alkyloxyfenyl, (trifluormethyl)fenyl, nitrofenyl, naftalenyl, pyridinyl, 2-furanyl, 2-thienyl of l-methyl-lH-pyrrool-2-yl is; alkylmethyl, 2-arylethyl, 2-aryl-1-methylethyl, 1- (arylcarbonyl) ethyl, 3-arylpropyl, 2-aryl-2- (short chain alkylcarbonyloxy) ethyl, 2-aryl-2- (short chain alkylcarbonyloxy -1-methylethyl, 4-phenylcyclahexyl, 2,3-dihydro-1H-inden-2-yl, or lower alkenyl, wherein said aryl is phenyl, halophenyl, lower alkylphenyl. is short chain alkyloxyphenyl, (trifluoromethyl) phenyl, nitrophenyl, naphthalenyl, pyridinyl, 2-furanyl, 2-thienyl or 1-methyl-1H-pyrrol-2-yl; <EMI ID=479.1> <EMI ID = 479.1> R <1><3> staat voor R <1> <3> stands for <EMI ID=480.1> <EMI ID = 480.1> a) een carboxylaatrest weergegeven door de formule -C-O-R , <EMI ID=481.1> <EMI ID=482.1> waar R korte keten alkyl is; of a) a carboxylate residue represented by the formula -C-O-R, <EMI ID = 481.1> <EMI ID = 482.1> where R is short chain alkyl; or 14 <EMI ID=483.1> 14 <EMI ID = 483.1> 38. Cis-methyl 3-methyl-4-(fenylamino)-l-(2-fenylethyl)4-piperidinecarboxylaat. 38. Cis-methyl 3-methyl-4- (phenylamino) -1- (2-phenylethyl) 4-piperidine carboxylate. <EMI ID=484.1> 40. 4- (Methoxymethyl)-N-fenyl-l-(2-fenylethyl)-4- <EMI ID = 484.1> 40.4- (Methoxymethyl) -N-phenyl-1- (2-phenylethyl) -4- piperidinamine. piperidinamine. 41. Een analgeticum, met het kenmerk dat het werkzame 41. An analgesic, characterized in that it is active bestanddeel de hierin beschreven formule ( 1 ) heeft. <EMI ID=485.1> <EMI ID=486.1> <EMI ID=487.1> <EMI ID=488.1> <EMI ID=489.1> <EMI ID=490.1> <EMI ID=491.1> <EMI ID=492.1> <EMI ID=493.1> <EMI ID=494.1> component has the formula (1) described herein. <EMI ID = 485.1> <EMI ID = 486.1> <EMI ID = 487.1> <EMI ID = 488.1> <EMI ID = 489.1> <EMI ID = 490.1> <EMI ID = 491.1> <EMI ID = 492.1> <EMI ID = 493.1> <EMI ID = 494.1>
BE165085A 1975-03-14 1976-03-12 PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW N- (4-PIPERIDINYL) -N-PHENYLAMIDES AND CARBAMATES BE839480A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55851175A 1975-03-14 1975-03-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BE839480A true BE839480A (en) 1976-09-13

Family

ID=24229834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE165085A BE839480A (en) 1975-03-14 1976-03-12 PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW N- (4-PIPERIDINYL) -N-PHENYLAMIDES AND CARBAMATES

Country Status (2)

Country Link
BE (1) BE839480A (en)
ZA (1) ZA761528B (en)

Also Published As

Publication number Publication date
ZA761528B (en) 1977-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3998834A (en) N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates
US5366981A (en) N-acyl-substituted azacyclic compounds, processes for their preparaion, and their use as pharmaceuticals
JPH0570463A (en) N-acyl-2,3-benzodiazepine derivative, process for producing same, preparation composition containing same and process for producing same
US4968678A (en) Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists
WO1994013291A1 (en) Use of aryloxyalkyl substituted cyclic amines as calcium channel antagonists and new phenyloxyalkyl piperidin derivatives
NO803453L (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PIPERIDYLBENZIMIDAZOLONE DERIVATIVES
BG107199A (en) A pyridine-1-oxide derivative, and process for its transformation into pharmaceutically effective compounds
CZ390792A3 (en) Precursors of medicaments based on esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols, process of their preparation, intermediates and use
WO2006034092A2 (en) Process for production of piperidine derivatives
JPH0699420B2 (en) Hydrogenated 1-benzoxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compound, method for producing the same and pharmaceutical preparation containing the compound
US5322848A (en) N-acyl-substituted azacyclic compounds, processes for their preparation, and their use as pharmaceuticals
US4411902A (en) Salts of endo-8-methyl-8-syn-alkyl-8-azoniabicyclo-[3.2.1]-octane-3-alkylcarboxylates, and therapeutic compositions containing them
EP2261209A1 (en) Novel crystalline forms of 4-[4-[4- hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenene acetic acid and its hydrochloride
AU2001278094A1 (en) Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperindinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride
BE839480A (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW N- (4-PIPERIDINYL) -N-PHENYLAMIDES AND CARBAMATES
CS203940B2 (en) Process for preparing aryloktahydropyridines
US5214148A (en) Analgesic N-phenyl-N-(3-OR1 -3-ME-4-piperidinyl)amides
US4939160A (en) Hydropyridine derivatives
JP2012232980A (en) Novel production method
NO860008L (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 1,3-DISUBSTITUTED TETRAHYDROPYRIDINE.
SE460418B (en) DERIVATIVES OF 3-AZABICYCLO /3.3.1/ NONAN-9-OL, PROCEDURES FOR PREPARING THIS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND AN INTERMEDIATE PRODUCT
JPH02215779A (en) Carboxylic acid amide derivative and its medicinal use
US3855229A (en) Benzopyran-5-ols
US5808082A (en) Method of preparing phosphodiesterase IV inhibitors
FR2758326A1 (en) PYRIDONE DERIVATIVES, THEIR PREPAPARATION AND THEIR USE AS SYNTHESIS INTERMEDIATES

Legal Events

Date Code Title Description
RE20 Patent expired

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.

Effective date: 19960312