<EMI ID=1.1>
VEAUX PRODUITS AINSI OBTENUS ET LEUR UTILISATION COMME AGENTS AACTIVITE DE RELAXATION SUR LES MUSCLES LISSES.
<EMI ID=2.1>
tables, qui ont une activité de relaxation sur les muscles lisses,4 ainsi qu' à des procédés pour leur préparation.
<EMI ID=3.1>
sente invention sont représentées par la formule :
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
rieur, alkényle inférieur, acyle, aryle ou aralkyle inférieur, où le groupe aryle et la partie aryle du groupe aralkyle inférieur peuvent avoir un ou plusieurs subs tituants choisis dans le groupe se composant d'halogène, de groupe alcoxy inférieur, amino, nitro,
<EMI ID=6.1>
aryle. '
Dans cette description, on doit comprendre que le terme
<EMI ID=7.1>
ne ou d'alcène, telles qu'un groupe alkyle ou alkényle, est destiné à se rapporter à un groupe ayant 1 à 6 atomes de carbone, sauf indication contraire.
Un exemple convenable de groupe alkyle inférieur peut comprendre un groupe qui a 1 à 6 atomes de carbone et peut être ramifié, par exemple, le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle,, pentyle ou hexyle.
Un exemple convenable de groupe alkényle inférieur peut comprendre un groupe ayant 2 à 6 atomes de carbone, tel que le groupe vinyle, 1-propényle, allyle, isopropényle, 2-butényle, 3pentényle ou 4-hexényle.
<EMI ID=8.1>
le des groupes acyloxy et acylamino peut comprendre un groupe alcanoyle inférieur (par exemple formyle, acétyle, propionyle, etc, ); mono (ou di- ou tri-)haloalcanoyle inférieur (par exemple chloro- <EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
nylpropionyle, etc. ) ou analogues; aralcoxy(inférieur)carbonyle qui
<EMI ID=11.1>
aroyle ayant 7 à 8 atomes de carbone (par exemple benzoyle, toluoyle, etc.); alcanesulfcnyle inférieur (par exemple mésyle, éthanesulfonyle, propanesulfonyle, etc.); arènesulfonyle ayant 6 à 7 atomes de carbone (par exemple benzènesulf onyle, tosyle, etc.); 8-quinolyl-
<EMI ID=12.1>
analogues.
Un exemple convenable de groupe aryle peut comprendre un groupe ayant 6 à. 10 atomes de carbone, tel que le groupe phényle, phényle ayant un groupe alkyle inférieur (par exemple tolyle, xyly-
<EMI ID=13.1>
dical aryle ayant 6 à 7 atomes de carbone.
Un exemple convenable de groupe aralkyle'inférieur peut comprendre un groupe ayant 7 à 13 atomes de carbone, tel qu'un ra-
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
Un exemple convenable d'halogène peut comprendre le chlore, le brome, le fluor et l'iode.
Un exemple convenable du groupe alcoxy inférieur peut' comprendre un radical ayant 1 à 6 atomes de carbone, tel que le ra- <EMI ID=16.1>
dical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, ' t-butoxy, pentyloxy ou hexyloxy, et, de préférence, un radical ayant
<EMI ID=17.1>
Un exemple convenable de radical aralcoxy inférieur peut
<EMI ID=18.1>
radical phénylalcoxy inférieur (par exemple benzyloxy, phénéthyloxy,
<EMI ID=19.1>
hexyle, etc.) ou analogues, et, de préférence, un radical ayant 1 à 4 atomes de carbone, et, de préférence encore, un radical ayant 1 à 2 atomes de carbone.
<EMI ID=20.1>
peut être un groupe ayant le groupe aralkyle mentionné précédemment.
<EMI ID=21.1>
moins 1 (de préférence 1 à 3) substituant tel que mentionné ci-dessus et, lorsque le groupe aryle ou la partie aryle a plus de deux substituants. ces substituants peuvent être les mêmes ou différents.
Dans les substituants mentionnés ci-dessus sur le groupe aryle et
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
cultative.
Un exemple convenable de sels pharmaceutiquement acceptables peut comprendre des sels avec un acide, tel qu'un acide minéral
(par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, 1'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc.) ou un acide organique (par exemple l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide fumarique.,
<EMI ID=24.1> <EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
peut être préparé par divers procédés qui sont décrits comme suit
<EMI ID=27.1>
i
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
où le radical aryle et la partie aryle du radical aralkyle inférieur peuvent avoir un ou plusieurs substituants choisis dans le
<EMI ID=30.1>
équivalent réactif.
Le composé (II) est le composé qui a deux groupes hydroxy à deux positions facultatives entre la deuxième et la sixième position sur son noyau benzénique, mais il n'a pas deux groupes hydroxy à la seconde et à la sixième position en même temps..
Des sels convenables du. composé (II) peuvent comprendre un sel avec un acide minéral (par exemple le chlorhydrate, le
<EMI ID=31.1> <EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
le du composé (III) dans cette réaction. Des exempts convenables de ces équivalents réactifs peuvent être (a) un dérivé sur' le
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
etc.) ou analogues; (b) un composé où le groupe' formylméthylène du composé aldéhydique (III) est sous forme de groupe 2-acyloxyvinyle.
<EMI ID=37.1>
le symbole Z (Où. Z est le groupe carboxy ou son dérivé) à la place d'un atome d'hydrogène sur le groupe méthylène adjacent au groupe., formyle des composés (III) ou son équivalent réactif tel que mentionné en (a) ou (b) ci-dessus.
Des exemples convenables du dérivé de groupe carboxy pour Z peuvent être un ester tel qu'un ester hydrocarboné aliphatique cyclique ou acyclique, saturé ou insaturé (par- exemple un ester mé-
<EMI ID=38.1>
hexylique, un ester cycloheptylique, un ester vinylique, un ester 1-propénylique, un ester 2-propénylique, un ester 3-buténylique,
<EMI ID=39.1> <EMI ID=40.1>
l'acide dibenzylphosphorique, un acide phosphorique halogéné; un acide dialkylphosphoreux, l'acide sulfureux, l'acide thiosulfuri- que, l'acide sulfurique, un acide alkylcarbonique, un acide carbo-
<EMI ID=41.1>
La présente réaction peut être également réalisée en pré-
<EMI ID=42.1>
acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc.) et un acide
<EMI ID=43.1>
l'acide trifluoroacétique, l'acide propionique, l'acide méthanesulfonique, etc.). La réaction peut être réalisée avec ou sans solvant. Un solvant convenable comprend, par exemple, le méthanol., l'éthanol, le n-butanol, l'eau, le benzène, le chloroforme, le dioxane, une solution tampon ou analogues, et leurs mélanges. Il n'y a pas de limitation particulière quant à la présente température de réaction et la présente réaction peut être réalisée entre une faible température et une température élevée et, plus couramment, à la température ambiante, en chauffant modérément, ou fortement aux alentours du point d'ébullition du solvant.
. Quand des noyaux d'isoquinolêine sont formés dans la présente réaction, il y a certains cas où leurs directions de fermeture de noyau (cyclisation) sont différentes et, en conséquence, il y a certains cas où l'on obtient des isomères de position des groupes <EMI ID=44.1>
dans le domaine de protection de la présente invention. En outre,
<EMI ID=45.1>
groupe hydroxy et en groupe amino, respectivement, au cours de la réaction, et ceci est également inclus dans le domaine de protection de la présente invention.
2. Un procédé à titre de variante est représenté par , le schéma suivant :
<EMI ID=46.1>
i
<EMI ID=47.1>
rieur, un groupe de protection pour le radical amino ou un radical aryle qui peut avoir un ou plusieurs substituants choisis dans le- groupe se composant d'halogène, de groupe alcoxy inférieur, amino, nitro, hydroxy, acyloxy, aralcoxy inférieur, alkylène (inférieur)
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur ou aryle, qui peut avoir un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe se composant d'halogène, de groupe alcoxy inférieur, amino,
<EMI ID=50.1>
et aryle.
Dans cette réaction, le composé (IV) ou son sel est soumis à une réaction d'élimination du groupe ou des groupes de protection pour le radical amino, afin de fournir le composé (il
Un exemple convenable de groupes de protection pour le ; radical amino peut comprendre.à la fois des groupes de protection pour les radicaux amino primaire et .amino secondaire, et comprend le groupe acyle mentionné précédemment, et inclut, en outre, des
<EMI ID=51.1>
le groupe acyle, tels qu'un groupe aralkyle inférieur (par exemple benzyle, phénéthyle, trityle, etc.), phénylthio substitué (par exem-
<EMI ID=52.1> <EMI ID=53.1>
analogues. Le groupe de protection pour le radical amino dans 'la présente réaction n'est pas limité à ces groupes tels que mentionnés ci-dessus et peut comprendre tous les groupes classiques de protection pour le radical amino, qui peuvent être éliminés dans la présente réaction.
Des sels convenables du composé (IV) peuvent être les mêmes que ceux indiqués à titre d'exemples pour le composé (II).
la réaction d'élimination du groupe ou des groupes de protection pour le radical amino est conduite d'une manière classique connue dans la technique, par exemple, par une hydrolyse en utilisant un. acide ou une base, ou par réduction du composé (IV) ou de ' son sel. Cependant, on doit comprendre que la .condition réactionnelle pour éliminer les groupes de protection pour le radical amine :
peut varier selon le genre de groupes de protection à utiliser. Dans le cas où les groupes de protection sont, par exemple, des groupes
<EMI ID=54.1>
tosyle, adamantyloxycarbonyle, trityle, méthoxyméthyle, phénylthio substitué ou analogues, les groupes de protection peuvent être éliminés par hydrolyse en utilisant un acide,par exemple un acide minéral tel qu'un acide halogénhydrique, (par exemple l'acide bromhy- :
drique, l'acide chlorhydriquer etc.), ou un acide organique tel qu'un acide alcanotque inférieur substitué ou non substitué (par exemple
<EMI ID=55.1> lement éliminés sous pression réduite. L'hydrolyse en utilisant un ac�do peut être aussi réalisée dans un solvant tel que *l'eau, un
<EMI ID=56.1>
le cas où les groupes de protection sont des groupes acyles, les'.
<EMI ID=57.1>
sant une base. Les bases convenables peuvent comprendre une base
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
tasse, etc.), un hydroxyde de métal alcaline- terreux (par exem- " pie la magnésie, la chaux, etc. ).. un carbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux ou un bicarbonate de métal' alcalin, une'
<EMI ID=60.1>
ou la N-méthylmorpholine et analogues. L'hydrolyse en utilisant'une base est de préférence réalisée dans un solvant tel que l'eau, un
<EMI ID=61.1>
le groupe de protection est le groupe trifluoroacétyle, ce groupe .
<EMI ID=62.1>
ou son sel avec une solution alcaline aqueuse, telle qu'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Dans le cas où les groupes de protection sont, par exemple, des groupes tels que le groupe
<EMI ID=63.1>
le, trityle ou analogues, les groupes de protection peuvent être éliminés par réduction. Un procédé convenable de réduction peut comprendre un procédé utilisant un métal (par exemple l'étain, le zinc, etc.) ou un composé métallique (par exemple le chlorure chromeux, l'acétate chromeux, e tc . ) dans un milieu acide, tel qu'un acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique etc.) ou un acide
<EMI ID=64.1>
et une réduction catalytique. La réduction catalytique est réalisée suivant un procédé classique bien connu dans la technique, en présence d'un catalyseur classique tel que du palladium-charbc;
<EMI ID=65.1>
halogénée et le groupe 8-quinolyloxycarbonyle peuvent être éliminés par traitement du composé (IV) avec un métal lourd (par exemple . , le cuivre, le zinc, etc.) etles groupes mésyle et tosyle peuvent être éliminés par traitement du composé (IV) avec un métal alcalin, <EMI ID=66.1>
prendre que tout autre procédé classique pour éliminer le groupe de protection pour le radical amino peut être également utilisé.
La température' de réaction de la présente réaction n'est pas limitée et' est aussi convenablement choisie selon le genre de groupe de protection pour le radical amino, le procédé de la réaction d'élimination et analogues.'
Au cours de la réaction, selon le genre de réaction d'élimination, certains des substituants sur le groupe aryle pour
<EMI ID=67.1>
peut être transformé en hydrogène; un groupe alcoxy inférieur, acyloxy, aralcoxy inférieur ou alkylènedioxy inférieur peut être
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
transformé en groupe alkyle inférieur. Tous ces cas sont également inclus dans le domaine de protection de la présente invention.
<EMI ID=70.1>
préparé, par exemple, par réaction d'un composé de formule :
<EMI ID=71.1>
ou de son sel, avec un composé d'aldéhyde ayant la formule :
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
lent réactif de ce produit..
3. Un autre procédé à titre de variante est représenté par le schéma suivant :
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
ne, un groupe alkyle inférieur; alkényle Inférieur, un groupe de protection pour le radical amino, un groupe alkyle, ou aralkyie in-
<EMI ID=76.1>
pe alkyle inférieur, alkényle inférieur, aryle ou aralkyle inférieur, où le groupe aryle et la partie aryle du groupe aralkyle inférieur
<EMI ID=77.1>
tituants choisis dans le groupe se composant d'halogène, de groupe alcoxy inférieur, amino, nitro, hydroxy, acyloxy, aralcoxy inférieur,
<EMI ID=78.1>
kyl( inférieur )amino et aryle. :
La présente réaction est réalisée en soumettant le com- ' posé (7), ou son sel, à une réaction d'élimination du ou des groupes de protection pour le radical hydroxy.
<EMI ID=79.1>
cal hydroxy dans l'expression "radical hydroxy protégé" peut compren dre le groupe acyle mentionné précédemment et, en outre, il comprend un groupe alkyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, etc.), allyle, aralkyle inférieur tel qu'un groupe phénylalkyie inférieur (par exemple benzyle, phénétyle, etc.), trityle
<EMI ID=80.1>
le radical hydroxy dans la présente réaction n'est pas limité aux ' groupes tels que mentionnés ci-dessus, et il peut comprendre tous' les groupes classiques de protection pour le radical hydroxy, qui , peuvent être éliminés dans la présente réaction.
Des sels convenables du composé (V) peuvent être aussi '
<EMI ID=81.1>
composé (II). La réaction d'élimination du groupe ou des groupes de protection pour le radical hydroxy est réalisée de manière sembla- ble à celle du groupe ou des groupes de protection pour le radical <EMI ID=82.1>
lisant un acide est de préférence employée. Quand le groupe ou les; groupes de protection pour le radical hydroxy est un ou plusieurs ' groupes alkyles inférieurs, on emploie un procédé utilisant un acide
<EMI ID=83.1>
halogénure de bore (par exemple le trichlorure de bore ou le tribromure 'de bore), le chlorure d'aluminium, unhalogénhydrate de pyridi-
<EMI ID=84.1>
mélange de ces produits, et analogues, et, lorsqu'on utilise la forme liquide des produits dans la présente réaction, la réaction peut être réalisée sans solvant. Le chlorure de méthylène est souvent employé comme solvant, mais tout autre solvant qui n'affecte pas défavorablement la présente réaction peut être utilisé dans cette . réaction.
<EMI ID=85.1>
rature de réaction, et elle est convenablement choisie selon le genre de groupe de protection, selon la réaction d'élimination et analosites.
. Au cours de la réaction., selon le genre de réaction d'élimination, il peut y avoir certains cas où un groupe alkényle infé- <EMI ID=86.1>
en groupe alkyle Inférieur et en hydrogène, respectivement, et certains des substituants sur les groupes aryle et aralkyle inférieur
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
de protection de la présente invention.
Le composé de départ (V), qui est nouveau, peut être préparé, par exemple,
(a) par réaction d'un composé de formule :
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
avec un composé de formule ;
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
alkényle inférieur, un groupe de protection pour 'le radical amino un radical aryle ou aralkyle inférieur, où le groupe aryle et la
<EMI ID=95.1>
avoir un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe se compo-
<EMI ID=96.1>
inférieur, acylamino, aralkyl(inférieur)amino et aryle ou son dérivé réactif sur le groupe carboxy, et en traitant le composé résultant ayant la formule :
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
un agent de déshydratation, et ensuite en réduisant le composé résultant ayant la formule:
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
(b) en faisant réagir un.composé ayant la formule :
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
avec un composé de formule :
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
groupe carboxy, en soumettant le composé résultant de formule :
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
troductic" du groupe de protection pour le radical amino, en traitant le composé résultant ayant la formule
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
résultant ayant la formule :
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
un sel de ce produit; ou
(c) en soumettant le composé résultant obtenu dans le procédé (b) ayant la formule :
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
un groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur, un groupe de protection pour le radical amino, un groupe aryle ou un groupe aralkyle inférieur, où le groupe aryle et la partie aryle du groupe aralkyle peuvent avoir un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe. se composant d'halogène, de groupe alcoxy inférieur, amino, nitro,
<EMI ID=115.1>
à une réaction d'élimination du groupe ou des groupes de protection pour le radical amino.
<EMI ID=116.1>
les procédés indiqués ci-dessus peuvent Etre,si cela est. nécessaire, transformés en sels pharmaceutiquement acceptables mentionnés ; ci-dessus.
<EMI ID=117.1>
présente invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables ) ont une activité de relaxation sur les muscles lisses, spécialement sur les muscles lisses vasculaires et viscéraux. En conséquence, <EMI ID=118.1>
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
utilisés comme médicaments pour traiter des troubles spasmodiques' des organes viscéraux, par exemple, ' l'irritabilité du colon, la cholécystite chronique, etc.. chez les mammifères.
<EMI ID=121.1>
leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés par des procédés classiques; suivant des types classiques de doses unitaires ou avec les supports pharmaceutiques classiques pour produire des activités de relaxation sur les muscles lisses.
<EMI ID=122.1>
préparations pharmaceutiques qui les contiennent mélangées avec
<EMI ID=123.1>
venant à des applications entéraies ou parentérales. L'administration orale par l'utilisation de tablettes ou de comprimés, decapsules ou sous forme liquide, telle que des suspensions, des solutions ou des émulsions, est particulièrement avantageuse. Quand on les transforme en tablettes, les agents classiques de liaison et de désintégration utilisés dans des doses unitaires thérapeutiques peuvent être employés. A titre d'illustration de liants, on peut . mentionner le glucose, le lactose, la gomme d'acacia, la gélatine,
<EMI ID=124.1>
le talc. A titre d'illustration d'agents de désintégration, on peut mentionner l'amidon de mais, la kératine, la silice colloïda-
<EMI ID=125.1>
forme de liquides, les supports liquides classiques peuvent être employés.
<EMI ID=126.1>
cace des composés (I) et de leurs sels pharmaceutiquement accep- :
tables pour les êtres humains peut varier dans de larges limites,
<EMI ID=127.1>
milligrammes. La limite supérieure est réglée seulement par le de- gré d'effet désiré et des considérations économiques. Pour l'admi:- <EMI ID=128.1> me à environ 100 milligrammes de l'agent thérapeutique par dose unitaire. D'après des expériences réalisées sur les animaux, on indique
<EMI ID=129.1>
oralement trois fois par jour, comme cela. est nécessaire, fourniront
<EMI ID=130.1>
peutique particulier utilisé peut varier considérablement, par exemple suivant l'âge du patient et le degré d'effet thérapeutique désiré. Chaque forme de dose unitaire des nouveaux composés thérapeutiques peut contenir environ 0,5 à environ 99,5 % des nouveaux agents thérapeutiques, en poids par rapport à toute la composition, le
<EMI ID=131.1>
l'expression "support pharmaceutique" on a l'intention d'inclure des matières non thérapeutiques qui sont classiquement employées avec ' des doses unitaires et qui comprennent des produits de charge., des diluants, des liants, des lubrifiants, des agents de désintégration
<EMI ID=132.1>
produits thérapeutiques, c'est-à-dire les composés purs, sans l'utilisation d'un support pharmaceutique. Il est aussi possible d'admi-
<EMI ID=133.1>
sels pharmaceutiquement acceptables sous la forme de mélanges avec d'autres agents qui sont employés comme produits de relaxation sur. les muscles lisses et spécialement sur les muscles lisses des viscères et les muscles lisses vasculaires.
On illustre maintenant l'activité de relaxation, sur les muscles lisses, des composés typiques qui tombent dans la catégorie des composés de la formule (I) de la présente invention, en se référant à un test dans lequel les ingrédients actifs individuels sont les composés numérotés suivants :
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
tétrahydroisoquinoléine. :
<EMI ID=136.1> <EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
Procédé : Des chiens bâtards pesant 8 à 16 kg, auxquels on a sup- ' primé toute nourriture et toute eau pendant 24 heures, ont été anes-
<EMI ID=139.1>
(15 mg/kg). Un ballon a été placé sur le jéjunum du chien, comprimé
<EMI ID=140.1>
tion. Les changements de motilité ont été principalement enregistrés en fonction de l'amplitude, mais en tenant compte du nombre de mouvements. Le changement maximum de toutes les déterminations servait comme calcul de la dose d'inhibition à 50 % (DE,-0).. Les résultats sont présentés dans le tableau suivant :
TABLEAU
<EMI ID=141.1>
Des réalisations pratiques et actuellement préférées
de la présente invention sont présentées dans les exemples suivants.
EXEMPLE 1
(A) Le diéthylacétal de N-benzyloxycarbonyl-p-toluidino- <EMI ID=142.1>
(2,5 g) ont été ajoutés à un mélange d'alcool n-butylique (60 ml) et d'eau (8,5 ml), et puis le mélange a été chauffé au reflux pendant 9 heures et demie dans un courant d'azote. Au cours de la réaction, l'acétal mentionné ci-dessus (0,6 g) a été ajouté deux fois au mélange après 5 heures et 7 heures et demie depuis le commencement de la réaction. Le mélange réactionnel a été et le résidu a lavé avec de l'éther et dissous dans de l'eau chaude
(300 ml). Après qu'une matière insoluble a été séparée par filtratien, le filtrat a été lavé à l'acétate d'éthyle et traité par du charbon activé. La couche aqueuse a été concentrée à sec pour don- ner du chlorhydrate de l-(N-benzyloxycarbonyl-p-toluidinométhyl)-
<EMI ID=143.1>
<EMI ID=144.1>
(B) Du diéthylacétal de N-benzyloxycarbonyl-p-fluoroanilino- <EMI ID=145.1> <EMI ID=146.1>
été concentré à sec, puis le résidu a été lavé avec de l'éther et dissous dans l'eau. la solution a été lavée à l'éther et concen-
<EMI ID=147.1> xyanilinoacétaldéhyde (21 g) et du chlorhydrate de 3,4-dihydroxyphénéthylamine (8,3 g) ont été ajoutés à un mélange d'alcool n-butylique (210 ml) et d'eau (30 ml) et puis le mélange a été chauffé au reflux pendant 11 heures dans un courant d'azote. Au cours de ! la réaction, l'acétal mentionné ci-dessus (2,1 g), de l'acétal
(2,1 g) et encore de l'acétal (4,2 g) ont été ajoutés au mélange respectivement après 5 heures, 6 heures et 7 heures depuis le début
<EMI ID=148.1>
composé d'éthanol et d'éther pour donner le produit pur, p.f.
<EMI ID=149.1>
mine (4,2 g) ont été ajoutés à un mélange d'alcool nrbutylique
(100 ml) et d'eau (14 ml) et puis le mélange a été chauffé au reflux pendant 4 heures. L'acétal mentionné ci-dessus (1 g) a été ajouté au mélange et le mélange résultant a été chauffé au reflux,
<EMI ID=150.1>
sous pression réduite et le résidu a été lavé à l'acétate d'éthyle et rassemblé par filtration. Les cristaux ont été recristallisés , dans un mélange de méthanol et d'éther pour donner le chlorhydrate
<EMI ID=151.1>
î !
<EMI ID=152.1>
mélange a été chauffé au reflux pendant 4 heures dans un courant
<EMI ID=153.1>
<EMI ID=154.1>
dant 4 heures. Le solvant a été retiré par distillation à partir du mélange réactionnel et le résidu a été lavé 4 l'acétate d'éthyle et puis recristallisé dans l'eau pour donner du chlorhydrate de 1-(N-!
<EMI ID=155.1> ne (4,,5 g) ont été ajoutés à un mélange d'alcool n-butyllque (100 ml)
<EMI ID=156.1>
heures. De l'acétal mentionné ci-dessus (2 g) a été ajouté et le ' mélange résultant a été chauffé au reflux pendant 1 heure et demie. Le solvant a été séparé par distillation du mélange réactionnel et, au résidu, on a ajouté un solvant mixte composé d'alcool isopropylique, de méthanol et d'éther. Les cristaux ainsi obtenus ont été recristallisés dans le môme solvant mixte pour donner le chlorhydra-
<EMI ID=157.1>
<EMI ID=158.1>
<EMI ID=159.1>
flux pendant 11 heures dans un courant d'azote. Le mélange réac- <EMI ID=160.1>
et puis cristallisé avec de l'acétone; Les cristaux ont été rassemblés par filtration pour donner du chlorhydrate de l-(N-benzyloxy-
<EMI ID=161.1>
été ajoutés à un mélange d'alcool n-butylique (35 ml), d'eau (5' ! ml) et d'acide chlorhydrique concentré (2 gouttes), puis le mélange a été chauffé au reflux pendant 6 heures et demie dans un courant d'azote. Le mélange réactionnel a été concentré à sec et le résidu a été lavé avec de l'acétone et rassemblé par filtration pour récu-
<EMI ID=162.1>
mg) et du chlorhydrate de 3,4-dihydroxyphénéthylamine (378 mg) ont été ajoutés à un mélange d'alcool n-butylique (4 ml) et d'eau
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
ajouté et le mélange résultant a été chauffé au reflux pendant 3 heures. Le mélange réactionnel a été traité de. manière classique
<EMI ID=165.1>
par chromatographie sur couche mince sur du gel de silice [solvant de développement : (alcool n-butylique : acide acétique : eau =
<EMI ID=166.1>
noléine, obtenu dans l'exemple 1 (D), avec de l'acide chlorhydrique concentré et de l'acide acétique. ,
<EMI ID=167.1>
<EMI ID=168.1>
déhyde (147 g) ont été ajoutés à un mélange d'alcool n-butyliqus
(1 1) et d'eau (130 ml), et puis le mélange a été chauffé au re- flux toute la nuit avec agitation. De l'alcool n-butylique a été séparé par distillation du mélange réactionnel sous pression rédui-
<EMI ID=169.1>
que (500 ml). La poudre a été rassemblée par filtration et séchée
en la laissant reposer toute la nuit à la température ambiante pour donner une poudre (169 g). Dans la poudre, on a ajouté une solution aqueuse saturéé de bicarbonate de sodium (500 ml) et de l'acétate ; d'éthyle (500 ml), et le mélange a été agité. La couche d'acétate d'éthyle a été séparée et la couche aqueuse a été encore extraite
à. l'acétate d'éthyle (200 ml). Les deux couches d'acétate d'éthyle [deg.]
<EMI ID=170.1>
rure de sodium (300 ml) et séchées sur du sulfate de magnésium. Après séchée, du charbon activé (3 g) a été ajouté à la solution et le ' mélange a été filtré. Le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner une huile (150 g). L'huile a été dissoute dans de l'acétate d'éthyle (600 ml) et du monohydrate d'acide p-toluènésultonique (50 g) y a été ajouté. Le mélange a été agité à la tempe- . rature ambiante pour précipier les cristaux. Après agitation pendant 2 heures, les cristaux précipités ont été rassemblés par filtration, lavés à l'acétate d'éthyle (100 ml) et séchés en laissant reposer toute la nuit pour donner du p-toluènesulfonate de l-(N-ben-
<EMI ID=171.1>
trahydroisoquinoléine (70,6 g), p.f. 203 à. 206[deg.]C (décomposition). Une partie des cristaux a été recristallisée dans de l'éthanol à
<EMI ID=172.1>
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
(K) Une solution de chlorhydrate de 3,4-dihydroxyphénéthyla-
<EMI ID=175.1>
<EMI ID=176.1>
(3,5 ml) a été chauffée au reflux pendant 4 heures et demie. Après réaction, le solvant a été retiré par distillation sous pression
<EMI ID=177.1>
te de sodium, Une huile qui a précipité a été séparée de la couche
<EMI ID=178.1>
le mélange pour donner des cristaux. Les cristaux ont été rassem- blés par filtration, lavés avec du- chloroforme et recristallisés deux fois dans un mélange de méthanol et d'éther pour donner de j
<EMI ID=179.1> .1 <EMI ID=180.1>
Spectre d'absorption dans l'infrarouge (Nujol)
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1> <EMI ID=183.1> <EMI ID=184.1>
Le produit a été transformé en chlorhydrate (qui est une huile) ' d'une manière classique.
<EMI ID=185.1>
fé au reflux pendant 7 heures. Au cours de la réaction, de l'acétal mentionné ci-dessus (2,5 g) a été ajouté deux fois au mélange par
<EMI ID=186.1>
mélange réactionnel a été filtré et le filtrat a été concentré à sec. Le résidu a été pulvérisé en ajoutant de l'éther et la poudra a été rassemblée par filtration, lavée à l'acétate d'éthyle et à
<EMI ID=187.1>
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
position).
Spectre d'absorption dans l'infrarouge (Nujol)
<EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1>
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1> <EMI ID=195.1> <EMI ID=196.1>
a été recristallisé dans un mélange d'alcool isopropylique et
<EMI ID=197.1> <EMI ID=198.1>
réactionnel a été concentré à sec, puis le résidu a été dissous dans de l'eau et lavé avec un mélange d'éther et d'acétate d'éthy-
<EMI ID=199.1>
<EMI ID=200.1>
quinoléine (4,4 g), d'acide chlorhydrique concentre (45 ml) et
<EMI ID=201.1>
<EMI ID=202.1>
tré à. sec et le résidu a été lavé avec de l'éther et de l'acétone,
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
pour donner le produit pur, p.f. 223 à 225[deg.]C.
<EMI ID=206.1>
(5,1 g), d'acide chlorhydrique concentré (51 ml) et d'acide acétique (51 ml) a été chauffé au reflux pendant 3 heures. Le mélange réactionnel a été concentré à sec sous pression réduite et le résidu a été dissous dans l'eau. La couche aqueuse a été lavée à l'acétate d'éthyle, traitée par du charbon activé et concentrée à sec
<EMI ID=207.1>
été transformé en p-toluènesulfonate et transformé à nouveau en chlorhydrate de manière classique. Le sel a été recristallisé dans de l'eau contenant une petite quantité d'acide chlorhydrique pour don-
<EMI ID=208.1>
Cl 20,78
Trouvé: C 56,03, H 5,26, N 8,11, Cl 20,73
(E) Un mélange de chlorhydrate de l-(N-benzyloxycarbonyl-N- - <EMI ID=209.1>
que (20 ml) a été chauffé au reflux pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été concentré à sec sous pression réduite et le résidu a été cristallisé avec un mélange d'acétone et d'eau. Les cristaux ont été recristallisés dans un mélange de méthanol et d'éther pour j ,donner le dichlorhydrate de l-(N-isopropylaminométhyl)-6,7-dihydroxy- <EMI ID=210.1>
<EMI ID=211.1>
<EMI ID=212.1> <EMI ID=213.1> <EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
<EMI ID=217.1>
<EMI ID=218.1>
<EMI ID=219.1>
Cl 22,93
<EMI ID=220.1>
que (3 ml) a été chauffé au reflux pendant une heure et demie dans un courant d'azote. Le mélange réactionnel a été concentré et le résidu a été pulvérise avec de l'éther pour donner du chlorhydrate
<EMI ID=221.1>
de chlorhydrique concentré (6 ml) et d'acide acétique (6 ml) a été
<EMI ID=222.1>
a été refroidi et concentré sous pression réduite. Le résidu a été cristallisé en ajoutant du méthanol et de l'acétone. Les cristaux
<EMI ID=223.1>
et d'acétone et recristallisés deux fois dans un mélange d'eau, de.
<EMI ID=224.1>
147[deg.]C (décomposition).
Spectre d'absorption dans l'infrarouge (Nujol)
1604, 1552 car' <EMI ID=225.1>
<EMI ID=226.1>
<EMI ID=227.1>
<EMI ID=228.1>
2,82 (2H, m)
<EMI ID=229.1>
<EMI ID=230.1>
<EMI ID=231.1>
<EMI ID=232.1>
<EMI ID=233.1>
carbonate de sodium et puis le mélange a été extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec de l'eau, séché, et le'
<EMI ID=234.1>
<EMI ID=235.1>
et le mélange a été chauffé au reflux pendant 4 heures avec 'agi- talion. Le mélange réactionnel a été concentré à sec sous près- sien réduite et le résidu a été pulvérisé avec de l'éther pour don-
<EMI ID=236.1>
(J) Les composés suivants ont été obtenus d'une manière
<EMI ID=237.1>
composition).
<EMI ID=238.1>
demie à 190"C sous un eourant d'azote. Après refroidissement, le mélange réactionnel a été dissous dans de l'acétate d'éthyle et
<EMI ID=239.1>
et de l'eau, puis séchée. Le solvant a été retiré par distillation et le résidu huileux a été cristallisé en,ajoutant de l'éther pour
<EMI ID=240.1>
(2,5 g) a été ajouté à. de la diméthylformamide anhydre (25 ml). Le mélange a été vigoureusement agité en refroidissant par de la glace et, dans la solution- on a ajouté goutte goutte, en 20
<EMI ID=241.1>
chloroformiate de benzyle (2,04 g). Le mélange réactionnel a été déversé dans de la glace et de l'eau et extrait au chloroforme. L'extrait a été lavé à l'eau et séché et le solvant a été retiré par distillation. Le résidu a été cristallisé en le traitant avec de
<EMI ID=242.1>
(45 ml) et le mélange a été chauffé au reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été concentré à sec sous pression réduite , pour fournir un mélange brut de chlorhydrate et de phosphate de
<EMI ID=243.1>
<EMI ID=244.1>
<EMI ID=245.1>
tion et refroidissement par de la glace, puis le mélange a été agité pendant 1 heure et demie. Le mélange réac tionnel a été concentré
à sec sous pression réduite et, dans le résidu, on a ajouté de l'eau. Le mélange a été saturé par du chlorure de sodium et extrait
à l'acétate d'éthyle. L'extrait a été séché et le solvant a été :
retiré par distillation. L'huile obtenue a été traitée par de l'éthanol contenant de ltacide chlorhydrique pour fournir du chlorhydrate
<EMI ID=246.1>
du a été-dissous dans du méthanol. Dans la solution, on a ajouté de l'acétate d'éthyle et les cristaux qui ont- précipité ont été rassemblés par filtration pour donner le dichlorhydrate de l-(p-
<EMI ID=247.1>
et d'acide p-chloroanilinoacétique (20 g) a été agité pendant 3
<EMI ID=248.1>
benzène. La solution a été lavée avec une solution aqueuse diluée de carbonate de potassium et séchée. Le solvant a été retiré par distillation de la solution benzénique et le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne sur du gel de silice, pour <EMI ID=249.1>
dre (7,5 g) a été ajouté à de la diméthylformamide anhydre (100 ml). Dans la solution, on a ajouté goutte à goutte, en 30 minutes, du chloroformiate de benzyle (9,2 g) avec agitation et refroidissement par de la glace. Le mélange réactionnel a été déversé dans de la glace et de l'eau, et extrait à. l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé à l'eau et séché. Le solvant a été retiré par distillation de la solution et le résidu obtenu a été recristallisé dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole pour donner la N-[2-(3,4-diben-
<EMI ID=250.1>
de phosphore (2,3 g) et de benzène anhydre (73 ml) a été chauffé au reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été concentré à sec sous pression réduite et, dans le résidu, on a ajouté une solution diluée d'ammoniaque, puis le mélange a été extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé à l'eau et séché., et le solvant a été retiré par distillation pour fournir de la 1-(N-benzyloxycarbo-
<EMI ID=251.1>
<EMI ID=252.1>
de l'éthanol à 99 % (160 ml) et, dans la solution, on a ajouté peu} à peu du borohydrure de sodium (2,2 g), tout en refroidissant par
<EMI ID=253.1>
jusqu'à la température ambiante et'le mélange a été agité pendant 3 heures. Une matière insoluble a été séparée par filtration du
<EMI ID=254.1>
<EMI ID=255.1> <EMI ID=256.1>
<EMI ID=257.1>
séche. Le soldant a été retiré par distillation de la solution
<EMI ID=258.1>
<EMI ID=259.1>
me et d'acétate d'éthyle. L'élüat a été concentré et le résidu a ;
<EMI ID=260.1>
<EMI ID=261.1>
<EMI ID=262.1>
N,N-diphénylglycine (10 g) ont été chauffées pendant 2 heures à
190[deg.]C. Après refroidissement, le mélange réactionnel a été dissous dans de l'acétate d'éthyle. La solution résultante a été la- , vée avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, puis séchée. Le solvant a été retiré par distillation de la solution pour donner des cristaux de N-[2-(3,�-dimétho-
<EMI ID=263.1>
diphénylamino)acétamide (2 g), d'oxychlorure de phosphore (0,79 g)
<EMI ID=264.1>
4 heures. L'acétonitrile a été retiré du mélange réactionnel et
<EMI ID=265.1>
ajoutant au résidu du benzène sec et, ensuite, en le retirant pour fournir un mélange de chlorhydrate et de phosphate de 1-(N,N-diphé-
<EMI ID=266.1>
<EMI ID=267.1> <EMI ID=268.1> <EMI ID=269.1>
<EMI ID=270.1>
<EMI ID=271.1>
<EMI ID=272.1>
<EMI ID=273.1>
La couche d'acétate d'éthyle a été séparée, lavée à l'eau, séchée et le solvant a été retiré par distillation. L'huile résiduelle (1,3 g)
<EMI ID=274.1>
<EMI ID=275.1>
<EMI ID=276.1> <EMI ID=277.1>
<EMI ID=278.1>
<EMI ID=279.1>
anhydre (5 ml)contenant du tribromure de bore (340 mg). Le mélange a été agité pendant 14 heures à la même température et' la tempéra-
<EMI ID=280.1>
<EMI ID=281.1>
du obtenu a été cristallisé avec de l'acétone. Les cristaux ont été encore recristallisés dans un mélange d'alcool isopropylique
<EMI ID=282.1>
<EMI ID=283.1>
<EMI ID=284.1>
ge et spectre de résonance magnétique nucléaire.
<EMI ID=285.1>
<EMI ID=286.1>
<EMI ID=287.1>
<EMI ID=288.1>
réactionnel a été concentré à sec, sous pression réduite et le rési- j du a été lavé à l'acétate d'éthyle et à l'éther, puis pulvérisé
<EMI ID=289.1>
formé en p-toluènesulfonate et puis transformé à nouveau en chlorhy- <EMI ID=290.1>
<EMI ID=291.1>
tre procédé, par spectre d'absorption dans l'infrarouge et spectre
<EMI ID=292.1> rométhane anhydre (15 ml), on a ajouté goutte à goutte une solution
<EMI ID=293.1>
(5 ml) à -60[deg.]C avec agitation. Le mélange a été agité pendant 2 heures et demie à la même température et la température de réaction a été élevée jusqu'à la température ambiante en 19 heures.
Le dichlorométhane a été retiré et, dans le résidu, on a ajouté du méthanol et une petite quantité d'eau. Le mélange a été chauffé et concentré à sec. Le résidu a été cristallisé avec un mélange d'acétone et d'éther et les cristaux ont été rassemblés par fil-'
<EMI ID=294.1>
<EMI ID=295.1>
semblable à celle des exemples 3(A) à 3(C):
(1) le d-camphre-10-sulfonate de l-(p-fluoroanilinométhyl)-6,7- ,
<EMI ID=310.1>
<EMI ID=296.1> <EMI ID=297.1>
position).
Spectre d'absorption dans l'infrarouge (Nujol)
<EMI ID=298.1>
<EMI ID=299.1>
<EMI ID=300.1>
6,62 (lH, s)
<EMI ID=301.1>
4,22 (2H, large s)
<EMI ID=302.1>
<EMI ID=303.1>
réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à
<EMI ID=304.1>
<EMI ID=305.1>
en ce qu'elles ont la formule :
<EMI ID=306.1>
<EMI ID=307.1>
inférieur, alkényle inférieur, acyle, aryle ou aralkyle inférieur, dans lesquels le groupe aryle et la partie aryle du groupe aralkyle inférieur peuvent avoir un ou plusieurs substituants choisis
<EMI ID=308.1>
<EMI ID=309.1>
rieur )amino et aryle, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables,.
<EMI ID = 1.1>
CALVES PRODUCED THUS OBTAINED AND THEIR USE AS AGENTS FOR RELAXATION ON SMOOTH MUSCLES.
<EMI ID = 2.1>
tables, which have a relaxation activity on smooth muscles, 4 as well as to methods for their preparation.
<EMI ID = 3.1>
his invention are represented by the formula:
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
laughing, lower alkenyl, acyl, aryl or lower aralkyl, wherein the aryl group and the aryl part of the lower aralkyl group may have one or more substituents selected from the group consisting of halogen, lower alkoxy, amino, nitro,
<EMI ID = 6.1>
aryl. '
In this description, it should be understood that the term
<EMI ID = 7.1>
ne or alkene, such as an alkyl or alkenyl group, is intended to refer to a group having 1 to 6 carbon atoms, unless stated otherwise.
A suitable example of a lower alkyl group may include a group which has 1 to 6 carbon atoms and may be branched, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl or hexyl.
A suitable example of a lower alkenyl group may include a group having 2 to 6 carbon atoms, such as vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, 2-butenyl, 3pentenyl or 4-hexenyl.
<EMI ID = 8.1>
the acyloxy and acylamino groups may include a lower alkanoyl group (eg formyl, acetyl, propionyl, etc.); mono (or di- or tri-) lower haloalkanoyl (e.g. chloro- <EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
nylpropionyl, etc. ) or the like; aralkoxy (lower) carbonyl which
<EMI ID = 11.1>
aroyl having 7 to 8 carbon atoms (eg benzoyl, toluoyl, etc.); lower alkanesulfonyl (eg mesyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, etc.); arenesulfonyl having 6 to 7 carbon atoms (eg benzenesulfonyl, tosyl, etc.); 8-quinolyl-
<EMI ID = 12.1>
analogues.
A suitable example of an aryl group may include a group having 6 to. 10 carbon atoms, such as phenyl, phenyl having a lower alkyl group (eg tolyl, xyly-
<EMI ID = 13.1>
dical aryl having 6 to 7 carbon atoms.
A suitable example of a lower aralkyl group may include a group having 7 to 13 carbon atoms, such as a ra-
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
A suitable example of halogen can include chlorine, bromine, fluorine and iodine.
A suitable example of the lower alkoxy group may include a radical having 1 to 6 carbon atoms, such as ra- <EMI ID = 16.1>
methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, 't-butoxy, pentyloxy or hexyloxy dical, and, preferably, a radical having
<EMI ID = 17.1>
A suitable example of a lower aralkoxy radical can
<EMI ID = 18.1>
lower phenylalkoxy radical (e.g. benzyloxy, phenethyloxy,
<EMI ID = 19.1>
hexyl, etc.) or the like, and preferably a radical having 1 to 4 carbon atoms, and more preferably a radical having 1 to 2 carbon atoms.
<EMI ID = 20.1>
may be a group having the aforementioned aralkyl group.
<EMI ID = 21.1>
minus 1 (preferably 1 to 3) substituent as mentioned above and, when the aryl group or the aryl part has more than two substituents. these substituents can be the same or different.
In the substituents mentioned above on the aryl group and
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
cultivation.
A suitable example of pharmaceutically acceptable salts may include salts with an acid, such as a mineral acid.
(eg hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) or an organic acid (eg acetic acid, tartaric acid, fumaric acid.,
<EMI ID = 24.1> <EMI ID = 25.1>
<EMI ID = 26.1>
can be prepared by various methods which are described as follows
<EMI ID = 27.1>
i
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
where the aryl radical and the aryl part of the lower aralkyl radical may have one or more substituents chosen from the
<EMI ID = 30.1>
reactive equivalent.
Compound (II) is the compound which has two hydroxy groups at two optional positions between the second and sixth position on its benzene ring, but it does not have two hydroxy groups at the second and sixth position at the same time. .
Suitable salts of. compound (II) may include a salt with a mineral acid (e.g. hydrochloride,
<EMI ID = 31.1> <EMI ID = 32.1>
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
the of compound (III) in this reaction. Suitable exempt from these reactive equivalents can be (a) derivative of the
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
etc.) or the like; (b) a compound where the formylmethylene group of the aldehyde compound (III) is in the form of a 2-acyloxyvinyl group.
<EMI ID = 37.1>
the symbol Z (where. Z is the carboxy group or its derivative) in place of a hydrogen atom on the methylene group adjacent to the group., formyl of compounds (III) or its reactive equivalent as mentioned in (a ) or (b) above.
Suitable examples of the carboxy derivative for Z may be an ester such as a cyclic or acyclic aliphatic hydrocarbon ester, saturated or unsaturated (e.g.
<EMI ID = 38.1>
hexyl, a cycloheptyl ester, a vinyl ester, a 1-propenyl ester, a 2-propenyl ester, a 3-butenyl ester,
<EMI ID = 39.1> <EMI ID = 40.1>
dibenzylphosphoric acid, a halogenated phosphoric acid; a dialkylphosphorous acid, sulfurous acid, thiosulfuric acid, sulfuric acid, an alkylcarbonic acid, a carbonic acid
<EMI ID = 41.1>
The present reaction can also be carried out before
<EMI ID = 42.1>
mineral acid (e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) and an acid
<EMI ID = 43.1>
trifluoroacetic acid, propionic acid, methanesulfonic acid, etc.). The reaction can be carried out with or without a solvent. A suitable solvent includes, for example, methanol, ethanol, n-butanol, water, benzene, chloroform, dioxane, buffer solution or the like, and mixtures thereof. There is no particular limitation on the present reaction temperature, and the present reaction can be carried out between a low temperature and a high temperature and, more commonly, at room temperature, with moderate heating, or at around the temperature of. boiling point of the solvent.
. When isoquinoleine rings are formed in the present reaction, there are some cases where their directions of ring closure (cyclization) are different and, therefore, there are some cases where positional isomers of the groups <EMI ID = 44.1>
in the field of protection of the present invention. In addition,
<EMI ID = 45.1>
hydroxy group and amino group, respectively, during the reaction, and this is also included within the scope of protection of the present invention.
2. An alternative process is represented by the following diagram:
<EMI ID = 46.1>
i
<EMI ID = 47.1>
laughing, a protecting group for the amino radical or an aryl radical which may have one or more substituents selected from the group consisting of halogen, lower alkoxy, amino, nitro, hydroxy, acyloxy, lower aralkoxy, alkylene ( inferior)
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl or aryl, which may have one or more substituents selected from the group consisting of halogen, lower alkoxy, amino,
<EMI ID = 50.1>
and aryl.
In this reaction, the compound (IV) or its salt is subjected to a reaction of elimination of the group or groups of protection for the amino radical, in order to provide the compound (it
A suitable example of protection groups for; amino radical may include both protecting groups for primary amino and secondary amino radical, and includes the acyl group mentioned above, and further includes
<EMI ID = 51.1>
acyl group, such as lower aralkyl group (e.g. benzyl, phenethyl, trityl, etc.), substituted phenylthio (e.g.
<EMI ID = 52.1> <EMI ID = 53.1>
analogues. The protecting group for the amino radical in the present reaction is not limited to those groups as mentioned above and can include any conventional protecting groups for the amino radical, which may be removed in the present reaction.
Suitable salts of compound (IV) may be the same as those exemplified for compound (II).
the reaction to remove the group or groups protecting the amino radical is carried out in a conventional manner known in the art, for example, by hydrolysis using a. acid or a base, or by reduction of compound (IV) or its salt. However, it should be understood that the reaction condition for removing the protecting groups for the amine radical:
may vary depending on the kind of protection groups to be used. In the case where the protection groups are, for example, groups
<EMI ID = 54.1>
tosyl, adamantyloxycarbonyl, trityl, methoxymethyl, substituted phenylthio or the like, the protecting groups can be removed by hydrolysis using an acid, for example a mineral acid such as a hydrohalic acid, (for example bromhy- acid:
dric acid, hydrochloric acid etc.), or an organic acid such as a substituted or unsubstituted lower alkanotic acid (for example
<EMI ID = 55.1> can be disposed of under reduced pressure. Hydrolysis using ac � do can also be carried out in a solvent such as * water, a
<EMI ID = 56.1>
the case where the protecting groups are acyl groups, the '.
<EMI ID = 57.1>
being a base. Suitable bases may include a base
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
cup, etc.), an alkaline earth metal hydroxide (eg magnesia, lime, etc.), an alkali metal or alkaline earth metal carbonate or an alkali metal bicarbonate, a '
<EMI ID = 60.1>
or N-methylmorpholine and the like. Hydrolysis using a base is preferably carried out in a solvent such as water,
<EMI ID = 61.1>
the protecting group is the trifluoroacetyl group, this group.
<EMI ID = 62.1>
or its salt with an aqueous alkaline solution, such as an aqueous solution of sodium bicarbonate. In the case where the protection groups are, for example, groups such as the group
<EMI ID = 63.1>
lc, trityl or the like, the protecting groups can be removed by reduction. A suitable method of reduction may include a method using a metal (eg tin, zinc, etc.) or a metal compound (eg chromous chloride, chromous acetate, etc.) in an acidic medium, such as a mineral acid (eg hydrochloric acid etc.) or an acid
<EMI ID = 64.1>
and catalytic reduction. The catalytic reduction is carried out according to a conventional method well known in the art, in the presence of a conventional catalyst such as palladium-carbon;
<EMI ID = 65.1>
halogenated and 8-quinolyloxycarbonyl group can be removed by treating compound (IV) with a heavy metal (e.g. copper, zinc, etc.) and mesyl and tosyl groups can be removed by treating compound (IV) with an alkali metal, <EMI ID = 66.1>
assume that any other conventional method for removing the protecting group for the amino radical can also be used.
The reaction temperature of the present reaction is not limited and is also suitably selected according to the kind of the protecting group for the amino group, the method of the elimination reaction and the like.
During the reaction, depending on the kind of elimination reaction, some of the substituents on the aryl group for
<EMI ID = 67.1>
can be transformed into hydrogen; a lower alkoxy, acyloxy, lower aralkoxy or lower alkylenedioxy group may be
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
transformed into a lower alkyl group. All these cases are also included within the scope of protection of the present invention.
<EMI ID = 70.1>
prepared, for example, by reacting a compound of the formula:
<EMI ID = 71.1>
or its salt, with an aldehyde compound having the formula:
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
slow reactive of this product.
3. Another alternative process is represented by the following diagram:
<EMI ID = 74.1>
<EMI ID = 75.1>
ne, a lower alkyl group; Lower alkenyl, a protecting group for the amino radical, an alkyl group, or in- aralkyl.
<EMI ID = 76.1>
eg lower alkyl, lower alkenyl, aryl or lower aralkyl, where the aryl group and the aryl part of the lower aralkyl group
<EMI ID = 77.1>
constituents selected from the group consisting of halogen, lower alkoxy, amino, nitro, hydroxy, acyloxy, lower aralkoxy,
<EMI ID = 78.1>
kyl (lower) amino and aryl. :
The present reaction is carried out by subjecting the compound (7), or its salt, to a reaction to remove the protecting group (s) for the hydroxy radical.
<EMI ID = 79.1>
cal hydroxy in the expression "protected hydroxy radical" may include the acyl group mentioned above and, in addition, it includes a lower alkyl group (for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc.), allyl, lower aralkyl such a lower phenylalkyl group (e.g. benzyl, phenethyl, etc.), trityl
<EMI ID = 80.1>
the hydroxy radical in the present reaction is not limited to the groups as mentioned above, and it can include all of the conventional protecting groups for the hydroxy radical, which, can be removed in the present reaction.
Suitable salts of compound (V) can also be
<EMI ID = 81.1>
compound (II). The elimination reaction of the protecting group or groups for the hydroxy radical is carried out similarly to that of the protecting group or groups for the radical <EMI ID = 82.1>
Acid reading is preferably employed. When the group or; protecting groups for the hydroxy radical is one or more 'lower alkyl groups, a method using an acid is employed.
<EMI ID = 83.1>
boron halide (e.g. boron trichloride or boron tribromide), aluminum chloride, pyridhalhydrate
<EMI ID = 84.1>
mixture of these products, and the like, and, when the liquid form of the products is used in the present reaction, the reaction can be carried out without a solvent. Methylene chloride is often employed as a solvent, but any other solvent which does not adversely affect the present reaction can be used in this. reaction.
<EMI ID = 85.1>
rature of reaction, and it is suitably selected according to the kind of protecting group, according to the elimination reaction and analosites.
. During the reaction., Depending on the kind of elimination reaction, there may be some cases where an alkenyl group inferior to <EMI ID = 86.1>
lower alkyl and hydrogen, respectively, and some of the substituents on aryl and lower aralkyl groups
<EMI ID = 87.1>
<EMI ID = 88.1>
protection of the present invention.
The starting compound (V), which is new, can be prepared, for example,
(a) by reaction of a compound of formula:
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1>
with a compound of formula;
<EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
<EMI ID = 93.1>
<EMI ID = 94.1>
lower alkenyl, a protecting group for the amino radical, an aryl or lower aralkyl radical, where the aryl group and the
<EMI ID = 95.1>
have one or more substituents selected from the group consisting of
<EMI ID = 96.1>
lower, acylamino, aralkyl (lower) amino and aryl or its derivative reactive with the carboxy group, and processing the resulting compound having the formula:
<EMI ID = 97.1>
<EMI ID = 98.1>
a dehydrating agent, and then reducing the resulting compound having the formula:
<EMI ID = 99.1>
<EMI ID = 100.1>
<EMI ID = 101.1>
(b) by reacting a compound having the formula:
<EMI ID = 102.1>
<EMI ID = 103.1>
with a compound of formula:
<EMI ID = 104.1>
<EMI ID = 105.1>
carboxy group, subjecting the resulting compound of formula:
<EMI ID = 106.1>
<EMI ID = 107.1>
troductic "of the protecting group for the amino radical, treating the resulting compound having the formula
<EMI ID = 108.1>
<EMI ID = 109.1>
<EMI ID = 110.1>
resulting with the formula:
<EMI ID = 111.1>
<EMI ID = 112.1>
a salt of this product; or
(c) by subjecting the resulting compound obtained in process (b) having the formula:
<EMI ID = 113.1>
<EMI ID = 114.1>
a lower alkyl group, lower alkenyl, a protecting group for the amino radical, an aryl group or a lower aralkyl group, where the aryl group and the aryl part of the aralkyl group may have one or more substituents selected from the group. consisting of halogen, lower alkoxy, amino, nitro,
<EMI ID = 115.1>
to a reaction of elimination of the group or groups of protection for the amino radical.
<EMI ID = 116.1>
the above methods can be, if at all. necessary, converted into the pharmaceutically acceptable salts mentioned; above.
<EMI ID = 117.1>
present invention and their pharmaceutically acceptable salts) have smooth muscle relaxation activity, especially vascular and visceral smooth muscle. As a result, <EMI ID = 118.1>
<EMI ID = 119.1>
<EMI ID = 120.1>
used as medicaments for treating spasmodic disorders of visceral organs, for example, irritability of the colon, chronic cholecystitis, etc. in mammals.
<EMI ID = 121.1>
their pharmaceutically acceptable salts can be administered by conventional methods; in conventional types of unit doses or with conventional pharmaceutical carriers to produce relaxation activities on smooth muscles.
<EMI ID = 122.1>
pharmaceutical preparations which contain them mixed with
<EMI ID = 123.1>
coming to enteric or parenteral applications. Oral administration by the use of tablets or tablets, decapsules or in liquid form, such as suspensions, solutions or emulsions, is particularly advantageous. When made into tablets, conventional binding and disintegrating agents used in therapeutic unit doses can be employed. By way of illustration of binders, one can. mention glucose, lactose, acacia gum, gelatin,
<EMI ID = 124.1>
talc. By way of illustration of disintegrating agents, mention may be made of corn starch, keratin, colloidal silica.
<EMI ID = 125.1>
In the form of liquids, conventional liquid carriers can be used.
<EMI ID = 126.1>
cace of compounds (I) and of their pharmaceutically acceptable salts:
tables for humans can vary within wide limits,
<EMI ID = 127.1>
milligrams. The upper limit is set only by the degree of effect desired and economic considerations. For the admin: - <EMI ID = 128.1> me to approximately 100 milligrams of the therapeutic agent per unit dose. From animal experiments it is indicated
<EMI ID = 129.1>
orally three times a day, like this. is necessary, will provide
<EMI ID = 130.1>
The particular used can vary widely, for example depending on the age of the patient and the degree of therapeutic effect desired. Each unit dose form of the novel therapeutic compounds may contain from about 0.5 to about 99.5% of the novel therapeutic agents, by weight based on the total composition, the
<EMI ID = 131.1>
The term "pharmaceutical carrier" is intended to include non-therapeutic materials which are conventionally employed in unit doses and which include bulking agents, diluents, binders, lubricants, disintegrants.
<EMI ID = 132.1>
therapeutic products, ie pure compounds, without the use of a pharmaceutical carrier. It is also possible to admit
<EMI ID = 133.1>
Pharmaceutically acceptable salts in the form of mixtures with other agents which are used as relaxation products. smooth muscles and especially on viscera smooth muscles and vascular smooth muscles.
The relaxation activity, on smooth muscles, of typical compounds which fall within the category of compounds of formula (I) of the present invention is now illustrated with reference to a test in which the individual active ingredients are the compounds. numbered following:
<EMI ID = 134.1>
<EMI ID = 135.1>
tetrahydroisoquinoline. :
<EMI ID = 136.1> <EMI ID = 137.1>
<EMI ID = 138.1>
Method: Mongrel dogs weighing 8 to 16 kg, which had been removed from all food and water for 24 hours, were donated.
<EMI ID = 139.1>
(15 mg / kg). A balloon was placed over the dog's jejunum, compressed
<EMI ID = 140.1>
tion. Changes in motility were primarily recorded as a function of amplitude, but taking into account the number of movements. The maximum change from all determinations was used as the calculation of the 50% inhibition dose (ED, -0). The results are shown in the following table:
BOARD
<EMI ID = 141.1>
Practical and currently preferred achievements
of the present invention are presented in the following examples.
EXAMPLE 1
(A) N-Benzyloxycarbonyl-p-toluidino- diethylacetal <EMI ID = 142.1>
(2.5g) was added to a mixture of n-butyl alcohol (60ml) and water (8.5ml), and then the mixture was refluxed for 9.5 hours in a stream. nitrogen. During the reaction, the above-mentioned acetal (0.6 g) was added to the mixture twice after 5 and 7 and a half hours from the start of the reaction. The reaction mixture was and the residue washed with ether and dissolved in hot water.
(300 ml). After insoluble material was filtrated off, the filtrate was washed with ethyl acetate and treated with activated charcoal. The aqueous layer was concentrated to dryness to give 1- (N-benzyloxycarbonyl-p-toluidinomethyl) hydrochloride -
<EMI ID = 143.1>
<EMI ID = 144.1>
(B) N-Benzyloxycarbonyl-p-fluoroanilino- diethyl acetal <EMI ID = 145.1> <EMI ID = 146.1>
was concentrated to dryness, then the residue was washed with ether and dissolved in water. the solution was washed with ether and concentrated
<EMI ID = 147.1> xyanilinoacetaldehyde (21g) and 3,4-dihydroxyphenethylamine hydrochloride (8.3g) were added to a mixture of n-butyl alcohol (210ml) and water (30ml) and then the mixture was heated at reflux for 11 hours in a stream of nitrogen. During ! the reaction, the above-mentioned acetal (2.1 g), acetal
(2.1 g) and more acetal (4.2 g) were added to the mixture after 5 hours, 6 hours and 7 hours respectively from the start.
<EMI ID = 148.1>
compound of ethanol and ether to give pure product, m.p.
<EMI ID = 149.1>
mine (4.2 g) were added to a mixture of nrbutyl alcohol
(100ml) and water (14ml) and then the mixture was heated under reflux for 4 hours. The above-mentioned acetal (1 g) was added to the mixture and the resulting mixture was heated to reflux,
<EMI ID = 150.1>
under reduced pressure and the residue was washed with ethyl acetate and collected by filtration. The crystals were recrystallized from a mixture of methanol and ether to give the hydrochloride.
<EMI ID = 151.1>
î!
<EMI ID = 152.1>
mixture was heated at reflux for 4 hours in a stream
<EMI ID = 153.1>
<EMI ID = 154.1>
within 4 hours. The solvent was distilled off from the reaction mixture and the residue was washed with ethyl acetate and then recrystallized from water to give 1- (N-! Hydrochloride).
<EMI ID = 155.1> ne (4.5g) were added to a mixture of n-butyllic alcohol (100ml)
<EMI ID = 156.1>
hours. The above-mentioned acetal (2 g) was added and the resulting mixture was heated under reflux for 1.5 hours. The solvent was distilled off from the reaction mixture, and to the residue was added a mixed solvent consisting of isopropyl alcohol, methanol and ether. The crystals thus obtained were recrystallized from the same mixed solvent to give the hydrochloride.
<EMI ID = 157.1>
<EMI ID = 158.1>
<EMI ID = 159.1>
flow for 11 hours in a stream of nitrogen. The mixture react- <EMI ID = 160.1>
and then crystallized with acetone; The crystals were collected by filtration to give 1- (N-benzyloxy- hydrochloride).
<EMI ID = 161.1>
was added to a mixture of n-butyl alcohol (35 ml), water (5 '! ml) and concentrated hydrochloric acid (2 drops), then the mixture was heated under reflux for 6.5 hours in a stream of nitrogen. The reaction mixture was concentrated to dryness and the residue was washed with acetone and collected by filtration to recover.
<EMI ID = 162.1>
mg) and 3,4-dihydroxyphenethylamine hydrochloride (378 mg) were added to a mixture of n-butyl alcohol (4 ml) and water
<EMI ID = 163.1>
<EMI ID = 164.1>
added and the resulting mixture was heated at reflux for 3 hours. The reaction mixture was treated with. classic way
<EMI ID = 165.1>
by thin layer chromatography on silica gel [developing solvent: (n-butyl alcohol: acetic acid: water =
<EMI ID = 166.1>
nolein, obtained in Example 1 (D), with concentrated hydrochloric acid and acetic acid. ,
<EMI ID = 167.1>
<EMI ID = 168.1>
dehyde (147 g) were added to a mixture of n-butyl alcohol
(1 L) and water (130 mL), and then the mixture was refluxed overnight with stirring. N-Butyl alcohol was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure.
<EMI ID = 169.1>
that (500 ml). The powder was collected by filtration and dried.
leaving it to stand overnight at room temperature to give a powder (169 g). To the powder were added a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (500 ml) and acetate; ethyl (500 mL), and the mixture was stirred. The ethyl acetate layer was separated and the aqueous layer was further extracted.
at. ethyl acetate (200 mL). The two layers of ethyl acetate [deg.]
<EMI ID = 170.1>
sodium chloride (300 ml) and dried over magnesium sulfate. After dried, activated charcoal (3 g) was added to the solution and the mixture was filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give an oil (150 g). The oil was dissolved in ethyl acetate (600ml) and p-toluenedesultonic acid monohydrate (50g) was added thereto. The mixture was stirred at room temperature. ambient temperature to precipitate the crystals. After stirring for 2 hours, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ethyl acetate (100 ml) and dried by allowing to stand overnight to give 1- (N-ben- p-toluenesulfonate.
<EMI ID = 171.1>
trahydroisoquinoline (70.6 g), m.p. 203 to. 206 [deg.] C (decomposition). Part of the crystals were recrystallized from ethanol at
<EMI ID = 172.1>
<EMI ID = 173.1>
<EMI ID = 174.1>
(K) A solution of 3,4-dihydroxyphenethyla- hydrochloride
<EMI ID = 175.1>
<EMI ID = 176.1>
(3.5 mL) was heated at reflux for 4.5 hours. After reaction, the solvent was removed by distillation under pressure.
<EMI ID = 177.1>
sodium, An oil which precipitated was separated from the
<EMI ID = 178.1>
mixing to give crystals. The crystals were collected by filtration, washed with chloroform and recrystallized twice from a mixture of methanol and ether to give
<EMI ID = 179.1> .1 <EMI ID = 180.1>
Infrared absorption spectrum (Nujol)
<EMI ID = 181.1>
<EMI ID = 182.1> <EMI ID = 183.1> <EMI ID = 184.1>
The product was converted to the hydrochloride (which is an oil) in a conventional manner.
<EMI ID = 185.1>
fé at reflux for 7 hours. During the reaction, the above-mentioned acetal (2.5 g) was added to the mixture twice by
<EMI ID = 186.1>
reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was pulverized by adding ether and the powder was collected by filtration, washed with ethyl acetate and
<EMI ID = 187.1>
<EMI ID = 188.1>
<EMI ID = 189.1>
<EMI ID = 190.1>
position).
Infrared absorption spectrum (Nujol)
<EMI ID = 191.1>
<EMI ID = 192.1>
<EMI ID = 193.1>
<EMI ID = 194.1> <EMI ID = 195.1> <EMI ID = 196.1>
was recrystallized from a mixture of isopropyl alcohol and
<EMI ID = 197.1> <EMI ID = 198.1>
reaction was concentrated to dryness, then the residue was dissolved in water and washed with a mixture of ether and ethyl acetate.
<EMI ID = 199.1>
<EMI ID = 200.1>
quinoline (4.4 g), concentrated hydrochloric acid (45 ml) and
<EMI ID = 201.1>
<EMI ID = 202.1>
very at. dry and the residue was washed with ether and acetone,
<EMI ID = 203.1>
<EMI ID = 204.1>
<EMI ID = 205.1>
to give the pure product, m.p. 223 to 225 [deg.] C.
<EMI ID = 206.1>
(5.1g), concentrated hydrochloric acid (51ml) and acetic acid (51ml) were heated under reflux for 3 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure and the residue was dissolved in water. The aqueous layer was washed with ethyl acetate, treated with activated charcoal and concentrated to dryness.
<EMI ID = 207.1>
was converted to p-toluenesulfonate and converted back to the hydrochloride in a conventional manner. The salt was recrystallized from water containing a small amount of hydrochloric acid to give
<EMI ID = 208.1>
Cl 20.78
Found: C 56.03, H 5.26, N 8.11, Cl 20.73
(E) A mixture of 1- (N-benzyloxycarbonyl-N- - hydrochloride <EMI ID = 209.1>
that (20 ml) was heated at reflux for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure and the residue was crystallized with a mixture of acetone and water. The crystals were recrystallized from a mixture of methanol and ether to give 1- (N-isopropylaminomethyl) -6,7-dihydroxy- <EMI ID = 210.1> dihydrochloride.
<EMI ID = 211.1>
<EMI ID = 212.1> <EMI ID = 213.1> <EMI ID = 214.1>
<EMI ID = 215.1>
<EMI ID = 216.1>
<EMI ID = 217.1>
<EMI ID = 218.1>
<EMI ID = 219.1>
Cl 22.93
<EMI ID = 220.1>
that (3 ml) was heated at reflux for 1.5 hours in a stream of nitrogen. The reaction mixture was concentrated and the residue was sprayed with ether to give hydrochloride.
<EMI ID = 221.1>
of concentrated hydrochloric acid (6 ml) and acetic acid (6 ml) were
<EMI ID = 222.1>
was cooled and concentrated under reduced pressure. The residue was crystallized by adding methanol and acetone. Crystals
<EMI ID = 223.1>
and acetone and recrystallized twice from a mixture of water,.
<EMI ID = 224.1>
147 [deg.] C (decomposition).
Infrared absorption spectrum (Nujol)
1604, 1552 char '<EMI ID = 225.1>
<EMI ID = 226.1>
<EMI ID = 227.1>
<EMI ID = 228.1>
2.82 (2H, m)
<EMI ID = 229.1>
<EMI ID = 230.1>
<EMI ID = 231.1>
<EMI ID = 232.1>
<EMI ID = 233.1>
sodium carbonate and then the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried, and the '
<EMI ID = 234.1>
<EMI ID = 235.1>
and the mixture was heated at reflux for 4 hours with agitation. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure and the residue was sprayed with ether to give.
<EMI ID = 236.1>
(J) The following compounds were obtained in a manner
<EMI ID = 237.1>
composition).
<EMI ID = 238.1>
½ to 190 ° C under nitrogen flow. After cooling, the reaction mixture was dissolved in ethyl acetate and
<EMI ID = 239.1>
and water, then dried. The solvent was removed by distillation and the oily residue was crystallized by adding ether to
<EMI ID = 240.1>
(2.5 g) was added to. anhydrous dimethylformamide (25 mL). The mixture was stirred vigorously while cooling with ice, and to the solution was added dropwise at 20 ° C.
<EMI ID = 241.1>
Benzyl chloroformate (2.04 g). The reaction mixture was poured into ice and water and extracted with chloroform. The extract was washed with water and dried and the solvent was removed by distillation. The residue was crystallized by treating it with
<EMI ID = 242.1>
(45 mL) and the mixture was heated at reflux for 4 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, to provide a crude mixture of hydrochloride and phosphate of
<EMI ID = 243.1>
<EMI ID = 244.1>
<EMI ID = 245.1>
tion and cooling with ice, then the mixture was stirred for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated
to dryness under reduced pressure and to the residue was added water. The mixture was saturated with sodium chloride and extracted
with ethyl acetate. The extract was dried and the solvent was:
removed by distillation. The resulting oil was treated with ethanol containing hydrochloric acid to provide hydrochloride.
<EMI ID = 246.1>
du was dissolved in methanol. To the solution was added ethyl acetate and the crystals which precipitated were collected by filtration to give 1- (p-) dihydrochloride.
<EMI ID = 247.1>
and p-chloroanilinoacetic acid (20 g) was stirred for 3
<EMI ID = 248.1>
benzene. The solution was washed with dilute aqueous potassium carbonate solution and dried. The solvent was removed by distillation from the benzene solution and the residue obtained was purified by column chromatography on silica gel, for <EMI ID = 249.1>
dre (7.5g) was added to anhydrous dimethylformamide (100ml). To the solution, benzyl chloroformate (9.2 g) was added dropwise over 30 minutes with stirring and ice-cooling. The reaction mixture was poured into ice and water, and extracted to. ethyl acetate. The extract was washed with water and dried. The solvent was distilled off from the solution and the resulting residue was recrystallized from a mixture of benzene and petroleum ether to give N- [2- (3,4-diben-
<EMI ID = 250.1>
of phosphorus (2.3g) and dry benzene (73ml) was heated under reflux for 4 hours. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure and to the residue was added dilute ammonia solution, then the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and dried., And the solvent was removed by distillation to provide 1- (N-benzyloxycarbo-
<EMI ID = 251.1>
<EMI ID = 252.1>
99% ethanol (160 ml) and, in the solution, sodium borohydride (2.2 g) was added little by little, while cooling by
<EMI ID = 253.1>
to room temperature and the mixture was stirred for 3 hours. Insoluble material was filtered off from the
<EMI ID = 254.1>
<EMI ID = 255.1> <EMI ID = 256.1>
<EMI ID = 257.1>
dried. The solder was removed by distillation from the solution
<EMI ID = 258.1>
<EMI ID = 259.1>
me and ethyl acetate. The eluate was concentrated and the residue a;
<EMI ID = 260.1>
<EMI ID = 261.1>
<EMI ID = 262.1>
N, N-diphenylglycine (10 g) were heated for 2 hours at
190 [deg.] C. After cooling, the reaction mixture was dissolved in ethyl acetate. The resulting solution was washed with 5% aqueous sodium bicarbonate solution and with water, then dried. The solvent was removed by distillation from the solution to give crystals of N- [2- (3, � -dimetho-
<EMI ID = 263.1>
diphenylamino) acetamide (2 g), phosphorus oxychloride (0.79 g)
<EMI ID = 264.1>
4 hours. The acetonitrile was removed from the reaction mixture and
<EMI ID = 265.1>
adding to the residue dry benzene and then removing it to provide a mixture of 1- (N, N-diphe-) hydrochloride and phosphate
<EMI ID = 266.1>
<EMI ID = 267.1> <EMI ID = 268.1> <EMI ID = 269.1>
<EMI ID = 270.1>
<EMI ID = 271.1>
<EMI ID = 272.1>
<EMI ID = 273.1>
The ethyl acetate layer was separated, washed with water, dried and the solvent was removed by distillation. Residual oil (1.3 g)
<EMI ID = 274.1>
<EMI ID = 275.1>
<EMI ID = 276.1> <EMI ID = 277.1>
<EMI ID = 278.1>
<EMI ID = 279.1>
anhydrous (5 ml) containing boron tribromide (340 mg). The mixture was stirred for 14 hours at the same temperature and at the same temperature.
<EMI ID = 280.1>
<EMI ID = 281.1>
of the obtained was crystallized with acetone. The crystals were further recrystallized from a mixture of isopropyl alcohol
<EMI ID = 282.1>
<EMI ID = 283.1>
<EMI ID = 284.1>
ge and nuclear magnetic resonance spectrum.
<EMI ID = 285.1>
<EMI ID = 286.1>
<EMI ID = 287.1>
<EMI ID = 288.1>
The reaction was concentrated to dryness under reduced pressure and the residue was washed with ethyl acetate and ether, then pulverized.
<EMI ID = 289.1>
formed into p-toluenesulfonate and then converted back to chlorhy- <EMI ID = 290.1>
<EMI ID = 291.1>
be process, by infrared absorption spectrum and spectrum
<EMI ID = 292.1> anhydrous romethane (15 ml), a solution was added dropwise
<EMI ID = 293.1>
(5 ml) at -60 [deg.] C with stirring. The mixture was stirred for 2.5 hours at the same temperature and the reaction temperature was raised to room temperature in 19 hours.
The dichloromethane was removed and to the residue were added methanol and a small amount of water. The mixture was heated and concentrated to dryness. The residue was crystallized with a mixture of acetone and ether and the crystals were collected by wire.
<EMI ID = 294.1>
<EMI ID = 295.1>
similar to that of Examples 3 (A) to 3 (C):
(1) 1- (p-fluoroanilinomethyl) -6,7- d-camphor-10-sulfonate,
<EMI ID = 310.1>
<EMI ID = 296.1> <EMI ID = 297.1>
position).
Infrared absorption spectrum (Nujol)
<EMI ID = 298.1>
<EMI ID = 299.1>
<EMI ID = 300.1>
6.62 (1H, s)
<EMI ID = 301.1>
4.22 (2H, broad s)
<EMI ID = 302.1>
<EMI ID = 303.1>
realization which have just been described, it is on the contrary susceptible of variants and modifications which will appear in
<EMI ID = 304.1>
<EMI ID = 305.1>
in that they have the formula:
<EMI ID = 306.1>
<EMI ID = 307.1>
lower, lower alkenyl, acyl, aryl or lower aralkyl, wherein the aryl group and the aryl portion of the lower aralkyl group may have one or more selected substituents
<EMI ID = 308.1>
<EMI ID = 309.1>
laughing) amino and aryl, and their pharmaceutically acceptable salts ,.