BE833577A - PROSTANOIC ACID DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR APPLICATIONS - Google Patents

PROSTANOIC ACID DERIVATIVES, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR APPLICATIONS

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BE833577A
BE833577A BE160172A BE160172A BE833577A BE 833577 A BE833577 A BE 833577A BE 160172 A BE160172 A BE 160172A BE 160172 A BE160172 A BE 160172A BE 833577 A BE833577 A BE 833577A
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    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
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Description

       

  Dérivés d'acide prostatique, leur procédé de préparation et leurs

  
applications. 

  
 <EMI ID=1.1> 

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans laquelle A représente un groupe éthylène ou. un groupe cis-viny- 

  
12' 

  
 <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
de carbone, R et R4, qui peuvent être identiques ou différents, re-  présentent chacun un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone et R  représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, et ses sels 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
paration.... 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
téressants, notamment, comme agents anti-ulcérogènes ou bronchodila- 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
"1 1 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
peuvent être identiques ou différents et représentent chacun, de pré-  férence, un groupe mé+hyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle.. 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
une liaison fixée sur le noyau cyclopentane qui est en configuration- 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
est représentée en pointillés et une liaison qui est en configuration  A , c'est-à-dire s'étend au-dessus du plan du noyau cyclopentane, est représentée par un trait plein. Le trait sinueux indique que l'une ou l'autre configuration stérique est possible.

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
tables par des moyens classiques, -Comme exemple '.de sel pharmaceutiquement acceptable, on peut citer un sel de métal alcalin ou alcalinoterreux comme un sel de sodium, de potassium, de magnésium et de cal- <EMI ID=15.1> 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
(I) précitée sont des composés nouveaux non encore décrits dans des publications antérieures... 

  
Par suite des recherches effectuées, la Demanderesse a découvert

  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
activité hypotensive et de contraction du tube digestif nulle ou faible. 

  
L'activité inhibitrice de la sécrétion gastrique et l'activité

  
 <EMI ID=19.1> 

  
vention. est mise en évidence par les.résultats d'essais pharmacologiques suivants, 

  
 <EMI ID=20.1> 

  
Protocole opératoire 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
Schild dans British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, vol.13,
54-61 (1958). 

  
On effectue une perfusion de sérum physiologique contenant une petite quantité d'hydroxyde de sodium, à raison de 1 ml/minute, dans l'estomac d'un rat mâle (souche Donryu) anesthésié par administration

  
 <EMI ID=22.1> 

  
ne du rat, jusqu'à ce que le produit de perfusion sortant ait atteint

  
 <EMI ID=23.1>   <EMI ID=24.1>  <EMI ID=25.1> 

  
 <EMI ID=26.1> 

  
produit de perfusion. sortant. On répète les mesures en faisant varier la quantité administrée.

  
 <EMI ID=27.1> 

  

 <EMI ID=28.1> 


  
 <EMI ID=29.1> 

  
Comme indiqué ci-dessus, les composés et B inhibent la sécré-

  
 <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
montré que les composés (1.), suivant l'invention ne sont que 1/200 fois

  
 <EMI ID=32.1> 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
téristiques que'ne présentent pas les prostaglandines naturelles.

  
(2) Activité bronchodilatatrice 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
On,administre les composés d'essai, par injection intraveineuse,&#65533;

  
 <EMI ID=35.1> 
-par voie intraveineuse. On détermine le taux inhibiteur de l'accrois-  sement de la résistance des voies respiratoires suivant une variante <EMI ID=36.1> 

  
Résultats

  
Les prostaglandines soumises aux essais présentent une activité

  
 <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1>  

  
 <EMI ID=39.1> 

  

 <EMI ID=40.1> 


  
 <EMI ID=41.1> 

  
les utilise comme inhibiteurs de la sécrétion gastrique, on peut les administrer par voie parentérale (par injection, intraveineuse, sous-

  
 <EMI ID=42.1>  

  
 <EMI ID=43.1>   <EMI ID=44.1> 

  
éthylique; n-propylique et isopiopylique..  Conformément au procédé suivant la présente invention, on peut

  
 <EMI ID=45.1> 

  
la formule générales 

  

 <EMI ID=46.1> 


  
 <EMI ID=47.1> 

  
 <EMI ID=48.1> 

  
'R représente un atome d'hydrogène ou un groupe -OR et R représente un groupe protecteur du. groupe hydroxyle, obtenant ainsi un

  
 <EMI ID=49.1> 

  

 <EMI ID=50.1> 


  
 <EMI ID=51.1> 

  
précitées, et en éliminant les groupes protecteurs du groupe hydroxyle du produit résultant.

  
Le groupe protecteur de l'hydroxyle n'est pas particulièrement limité tant qu'il n'affecte pas d'autre fragment du composé au cours

  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1>  

  
 <EMI ID=54.1> 

  
que à 5 ou 6 chaînons contenant un atome d'oxygène ou de soufre sur le noyau qui peut porter'un substituant alcoxy, notamment un groupe 2-tétrahydrofuranyle, 2-tétrahydropyranyle, 2-tétrahydrothiényle,

  
 <EMI ID=55.1> 

  
pe alcoyle, linéaire ou ramifié, de 1 à 5 atomes de carbone, notamment méthyle, éthyle, n-propyle, isopropylc, n-butyle, isobutylc, npentyle et isopentyle; un groupe alcoyle, linéaire ou ramifié, de 1 h. 5 atomes de carbone et portant un substituant alcoxy, notamment

  
 <EMI ID=56.1> 

  
nique répondant à la formule 

XOCO- (IV)

  
dans laquelle X représente un groupe alcoyle linéaire ou ramifié de

  
 <EMI ID=57.1> 

  
propyle, n-bu-byle, isobutyle et n-pentyle, un groupe éthyle portant

  
 <EMI ID=58.1> 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
si qu'un groupe aralcoyle constitué par un noyau aromatique substitué

  
 <EMI ID=60.1> 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
que les groupes protecteurs précités ne sont pas limitatifs.

  
'Dans le procédé suivant la présente invention, on effectue la  réaction de préparation d'un composé de formule (III) par oxydation d' un composé de formule (il) en utilisant un agent d'oxydation en présence ou en l'absence d'un solvant. L'agent oxydant utilisé est de préférence un acide chromique comme l'acide chromiqt&#65533;e, l'anhydride chromique, un' complexe anhydride chromique-pyridine (réactif de Col-  lins), anhydride chromique-acidé sulfurique concentré-eau (réactif de Joues), le bichromate de sodium et le bichromate de potassium; un composé organique halogène actif comme le N-bromoacétamide, le N- <EMI ID=62.1> 

  
suif oxyde-anhydride acétique. Lorsqu'on utilise un solvant, ce solvant n'est pas particulièrement limité tant qu'il ne prend pas part a la réaction. Toutefois, les solvants préférables sont les suivants:
Lorsqu'on utilise un acide chromique, un acide organique ou un mélange d'acide organique et d'anhydride organique, par exemple l'acide acétique ou un mélange acide acétique-anhydride acétique ou un hydrocarbure halogène comme le dichlorométhane, le chloroforme et le tétrachlorure de carbone sont préférables. Lorsqu'on utilise un composé organique halogéné actif, il est préférable d'utiliser un solvant organique aqueux, par exemple du tert.butanol aqueux, de l'acétone aqueuse et de la pyridine aqueuse. Lorsqu'on utilise un alcoolate d' aluminium, il est préférable que le solvant soit un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène et le xylène.

   Lorsqu'on utilise

  
 <EMI ID=63.1> 

  
Lorsqu'on utilise un alcoolate d'aluminium, il est préférable d'utiliser comme accepteur d'hydrogène un excès de cétone comme l'acétone,

  
 <EMI ID=64.1> 

  
du solvant précité. Dans cette réaction, il faut parfaitement élimi-

  
 <EMI ID=65.1> 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
 <EMI ID=67.1> 

  
la manière habituelle. Dans la présente réaction, on utilise d'ordinaire, comme agent oxydant très pr.éférable, un acide chronique, en particulier un complexe anhydride chromique-pyridine (réactif de . Collins) ou anhydride chromique-acide sulfurique concentré-eau (réactif de Jones). La température de réaction n'est pas particulièrement limitée, mais il est préférable d'utiliser une température relativement basse, afin d'éviter'les réactions secondaires. La température peut

  
 <EMI ID=68.1> 

  
 <EMI ID=69.1> 

  
réaction varie surtout en fonction de la température de réaction et de la nature de l'agent oxydant utilisé, mais peut être compris entre 5 minutes et 2 heures, environ.

  
 <EMI ID=70.1> 

  
résultant de la réaction d'oxydation, d'avec le mélange réactionnel en opérant de façon habituelle. Par exemple, lorsque la réaction est terminée, on additionne le mélange réactionuel d'un solvant organique comme l'éther et on filtre les matières insolubles. On lave et sèche ce qui reste dans le solvant organique, puis on distille le solvant organique, obtenant ainsi le composé souhaité. On peut ensuite purifier le compose souhaité ainsi obtenu, en opérant de façon habituel-

  
 <EMI ID=71.1> 

  
phie en couche mince (CCM) , si nécessaire. 

  
La réaction d'élimination du groupe protecteur de l'hydroxyle du composé de formule (III) ainsi obtenu dépend de la nature du groupe protecteur. Lorsque le groupe protecteur de l'hydroxyle est, par

  
 <EMI ID=72.1>  coxy (notamment 1-méthoxycyclohexyle) on effectue facilement la réaction en mettant le composé en contact avec un acide. L'acide utilisé ) est de préférence un acide organique.comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide oxalique et l'acide malonique ou un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, 1' acide bromhydrique et l'acide sulfurique. On peut effectuer la réaction en présence ou en l'absence d'un solvant. Toutefois, il est pré5 férable d'utiliser un solvant afin que la réaction s'effectue régulièrement. Le solvant utilisé n'est pas particulièrement limité,'tant qu'il ne prend pas.part à la' réaction, et .il est préférable d'utiliser l'eau, un alcool comme le méthanol et l'éthanol, un éther comme le

  
 <EMI ID=73.1> 

  
) organiques et d'eau. La température de réaction n'est pas particulièrement limitée et on peut effectuer la réaction à une température comprise entre la; température ambiante et la température de reflux du .solvant. Il est très préférable d'effectuer la réaction à température ambiante. Lorsque le groupe protecteur de l'hydroxyle est un groupe 5 alcoyle, notamment méthyle, on effectue facilement la réaction en mettant le composé en contact avec un halogénure de boxe comme le trichlorure de bore et le tribromure de bore. On peut effectuer la réaction en présence ou en l'absence d'un solvant. Toutefois, il est pré- <EMI ID=74.1> 

  
 <EMI ID=75.1> 

  
 <EMI ID=76.1> 

  
 <EMI ID=77.1> 

  
ser un hydrocarbure halogène, par exemple le dichlorométhane et le chloroforme. De même, la température de réaction n'est pas particulibrement limitée, mais il est préférable d'utiliser une température relativement basse afin d'éviter les réactions secondaires. La.température préférée est comprise entre -30[deg.]C et la, température ambian-

  
 <EMI ID=78.1> 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
 <EMI ID=80.1> 

  
eau contenant un acide ou une base. Comme exemples d'acide ou de base pouvant être présents dans l'eau, on citera un acide organique comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide oxalique et l'acide malonique ou un acide miné-

  
 <EMI ID=81.1> 

  
 <EMI ID=82.1> 

  
hydroxyde de potassium et 1' hydroxyde de calcium, ou un carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux comme. le carbonate de potassium et le carbonate de calcium. On peut utiliser ces acides et bases sans limitation particulière. Si on utilise de l'eau comme solvant, il n'

  
 <EMI ID=83.1>  . autre solvant peut être un mélange d' eau et d'un- solvant organique <EMI ID=84.1>  un alcool comme le méthanol et l'éthanol. La température'de réaction n'est pas non plus particulièrement limitée, mais, d'ordinaire, il

  
 <EMI ID=85.1> 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
réaction en mettant le composé en contact avec un acide ou une base.

  
Comme exemples d'acides et de bases .utilisables, on peut citer un

  
 <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
comme le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et le carbona-

  
 <EMI ID=90.1> 

  
basique..On peut effectuer la réaction en présence ou en l'absence d'  <EMI ID=91.1> 

  
réaction s'effectue régulièrement. Le solvant utilise' n'est. pas particulièrement limité, tant qu'il ne prend pas part a la réaction;

  
 <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
ainsi qu'un mélange d'eau et de l'un de ces solvants organiques. La température de réaction n'est pas non plus particulièrement limitée. On peut effectuer la réaction à une température comprise entre la

  
 <EMI ID=94.1> 

  
de 'réaction varie principalement suivant la nature du groupe protec-

  
 <EMI ID=95.1> 

  
 <EMI ID=96.1> 

  
 <EMI ID=97.1> 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
de façon classique.

  
En outre, le composé souhaité obtenu comme décrit plus haut est un mélange de ses divers isomères géométriques et/ou isomères opti-

  
 <EMI ID=99.1> 

  
synthèse.. 

  
Le composé de formule (il) utilisé comme substance de départ dans .le procédé suivant, l'invention est *un composé nouveau qu'on peut préparer comme indiqué dans les schémas réactionnels suivants.

  
 <EMI ID=100.1> 

  

 <EMI ID=101.1> 
 

  

 <EMI ID=102.1> 
 

  
 <EMI ID=103.1> 

  
les significations précitées.. 

  
Le groupe protecteur R- de l'hydroxyle est un groupe qui ne peut Être élimine simultanément lorsqu'on élimine le groupe protecteur

  
 <EMI ID=104.1> 

  
 <EMI ID=105.1> 

  
protecteurs pour les groupes hydroxyle. Le groupe protecteur du groupe hydroxyle n'est pas particulièrement limité tant qu'il n'affecte pas d'autres fragments du composé lorsque le groupe protecteur est ultérieurement remplace par un atome d'hydrogène. Comme exemples de

  
 <EMI ID=106.1>  .groupes protecteurs pour les groupes carboxyle. Le groupe protecteur du carboxyle n'est- pas particulièrement limité tant qu'il n'affecte pas d'autres fragments du composé lorsqu'il est ultérieurement remplacé par un atome d'hydrogène. Comme exemple d'un tel groupe protec- <EMI ID=107.1> 

  
indiqués qu'à titre d'exemples non limitatifs. R représente un atome d'hydrogène ou un groupe comme ceux cités en exemple pour le grou-

  
 <EMI ID=108.1> 

  
bonyle. Le groupe protecteur du carbonyle n'est pas particulièrement

  
 <EMI ID=109.1> 

  
tecteur du carbonyle on peut citer un groupe hydroxyimino formateur

  
 <EMI ID=110.1> 

  
 <EMI ID=111.1> 

  
 <EMI ID=112.1> 

  
pas limitatifs.

  
.On décrira. ci-dessous chaque stade opératoire en se référant,  <EMI ID=113.1>   <EMI ID=114.1> 

  
 <EMI ID=115.1> 

  
 <EMI ID=116.1> 

  
 <EMI ID=117.1> 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
On peut changer l'ordre précité des réactions de protection et de substitution. On effectue la réaction de protection du groupe carbonyle du composé de formule (V) en mettant le composé en contact avec un composé capable de former un groupe protecteur du carbonyle en-présence ou en l'absence de solvant. Comme exemple de composé utilisable pour former un groupe protecteur du carbonyle, on citera une hydroxylaminc formatrice d'oxime comme l'hydroxylamine, la méthyl-

  
 <EMI ID=119.1> 

  
 <EMI ID=120.1> 

  
ylène glycol formateur de cétal cyclique comme le méthylène glycol et

  
 <EMI ID=121.1> 

  
 <EMI ID=122.1> 

  
 <EMI ID=123.1> 

  
 <EMI ID=124.1> 

  
 <EMI ID=125.1> 

  
 <EMI ID=126.1> 

  
composé en contact avec un compose capable de former un groupe pro. tecteur préférable... 

  
Le deuxième stade vise la'préparation d'un composé répondant à la formule (VII) et consiste à. effectuer, si nécessaire, une réaction-

  
 <EMI ID=127.1> 

  
composé de formule (VI). Cette réaction peut être effectuée lorsque &#65533; c'est nécessaire. Au troisième stade qui suit (réaction de. réduction)

  
 <EMI ID=128.1> 

  
carboxyle est éliminé avant la réduction. La réaction varie suivant la nature du groupe protecteur du carboxyle. 

  
Le troisième stade vise la préparation d'un composé de formule
(VIII), et ' peut être effectué en réduisant un, composé de formule (VU)

  
 <EMI ID=129.1> 

  
protégeant le groupe carboxyle. La réduction est 'd'ordinaire effec-

  
 <EMI ID=130.1>  

  
 <EMI ID=131.1> 

  
 <EMI ID=132.1> 

  
bonyle d'un composé de formule (VIII). La réaction d'élimination du groupe protecteur du 'carbonyle varie suivant la nature du groupe protecteur.

  
Le cinquième stade vise la préparation d'un composé de formule
(X), et peut être effectue en oxydait un composé de formule (IX) On peut effectuer la réaction en mettant le composé en contact avec un peroxyde, en présence ou en l'absence de solvant. Le peroxyde utilisé

  
 <EMI ID=133.1> 

  
le peroxyde d'hydrogène. On peut effectuer la réaction en présence ou en l'absence de solvant.

  
Le sixième stade vise le, préparation d'un composé de formule
(XI), et peut être effectué en oxydant un composé de formule (X). On

  
 <EMI ID=134.1> 

  
agent oxydant utilisa et les conditions réactionnelles sont les mêmes que celles indiquées à propos de la préparation d'un composé de for mule (III) par oxydation d'un composé de formule ('il). 

  
Le septième stade vise la préparation d'un composé de formule

  
 <EMI ID=135.1> 

  
(XI) avec un réactif de Vittig répondant à la. formule générale:

  

 <EMI ID=136.1> 


  
 <EMI ID=137.1> 

  
 <EMI ID=138.1> 

  
 <EMI ID=139.1> 

  
potassium et lithium. Le solvant utilisé n'est pas particulièrement limité, tant qu'il fait partie des solvants habituellement 'Utilisés dans les réactions de Vittig. 

  
le huitième stade vise la préparation d'un composé de formule

  
 <EMI ID=140.1> 

  
(XII). On peut effectuer la réaction à l'aide d'un agent réducteur,  <EMI ID=141.1> 

  
 <EMI ID=142.1> 

  
groupe carbonyle en un hydroxyle sans réduire la double liaison. Cet agent réducteur est de préférence un hydrure métallique comme le

  
 <EMI ID=143.1> 

  
La réaction peut être effectuée en présence ou en l'absence de solvant.

  
Le neuvième stade vise la préparation d'un compose de formule

  
 <EMI ID=144.1> 

  
l'hydroxyle d'un compose de formule (XIII ) et par un autre groupe pro-

  
 <EMI ID=145.1>  .tant qu'il n'est pas éliminé lorsqu'on élimine ultérieurement le  <EMI ID=146.1> 

  
 <EMI ID=147.1> 

  
 <EMI ID=148.1> 

  
mettant ensuite le composé résultant en contact avec un composé capable de former un groupe protecteur préférable. Le composé capable de former un groupe protecteur du groupe hydroxyle et les conditions réactionnelles utilisées sont les mêmes que ceux indiqués à propos du premier stade .. 

  
Le'dixième stade vise la préparation d'un composé de formule

  
 <EMI ID=149.1> 

  
13 

  
et R ; respectivement, des groupes hydroxyle et carboxyle, d'un composé de formule (XIV) et, si nécessaire, en estérifiant les groupes carboxyle. Dans certains cas, la réaction d'élimination du.groupe

  
 <EMI ID=150.1> 

  
 <EMI ID=151.1> 

  
 <EMI ID=152.1> 

  
multanément du carboxyle lorsqu'on effectue la réaction d'élimination <EMI ID=153.1> 

  
 <EMI ID=154.1> 

  
xyle est aisément effectuée en mettant le composé en contact avec un acide ou une base.

  
 <EMI ID=155.1> 

  
varie suivant la nature du groupe protecteur.' 

  
 <EMI ID=156.1>   <EMI ID=157.1> 

  

 <EMI ID=158.1> 


  
 <EMI ID=159.1> 

  
 <EMI ID=160.1>  

  
 <EMI ID=161.1> 

  
tant qu'il n'affecte pas d'autres- fragments du composé lorsqu'on ef-

  
 <EMI ID=162.1> 

  
 <EMI ID=163.1> 

  
 <EMI ID=164.1> 

  
On décrira chacun des stades en. se référant, comme composé de

  
 <EMI ID=165.1> 

  
 <EMI ID=166.1> 

  
Le premier stade vise la. prépara-Lion d'un composé de formule
(n'Il) et peut être effectué en faisant réagir un composé de formule
(X'VI) avec un réactif de Vittig répondant à la formule générale (XV) précitée. Les conditions réactionnelles sont les mêmes que celles décrites pour la préparation d'un composé de formule (XII).

  
Le deuxième stade vise la préparation d'un composé de formule
(XVIII) et peut être effectué par réduction d'un composé de formule
(XVII). Les conditions réactionnelles sont les marnes que celles décrites au huitième stade ci-dessus, à propos de la préparation d'un composé de formule (XIII).

  
Le troisième stade vise la préparation d'un composé de formule

  
 <EMI ID=167.1> 

  
 <EMI ID=168.1> 

  
pe hydroxyle du composé résultant. Les conditions réactionnelles sont les.mêmes que celles décrites au neuvième stade ci-dessus, à propos de la préparation d'un composé de formule (XIV).

  
Le quatrième stade vise la. préparation d'un composé de formule
(XX) et peut être effectué par réduction d'un composé de formule (XIX).

  
Le cinquième stade vise la préparation d'un composé de formule
(II) et peut être effectué en faisant réagir un composé de formule
(XX) avec un réactif de Vittig répondant à. la formule générale:

  
 <EMI ID=169.1> 

  
 <EMI ID=170.1> 

  
 <EMI ID=171.1> 

  
te un métal alcalin (notamment sodium et potassium), en convertissant le composé résultant en un acide libre, par traitement avec un acide, suivant le mode opératoire classique, et, si nécessaire, en èstérifiant le groupe carboxyle de l'acide libre résultant..

  
La réaction d'estérification du groupe carboxyle de l'acide libre résultant, qui est effectuée lorsque c'est nécessaire, est effec- <EMI ID=172.1> 

  
dites au dixième stade ci-dessus, a propos de la. préparation d'un composé de formule (II). 

  
 <EMI ID=173.1> 
 <EMI ID=174.1> 
 
 <EMI ID=175.1> 
 <EMI ID=176.1> 

  
R représente un groupe protecteur des groupes hydroxyle, Le groupe-

  
 <EMI ID=177.1> 

  
 <EMI ID=178.1> 

  
 <EMI ID=179.1> 

  
 <EMI ID=180.1> 

  
 <EMI ID=181.1> 

  
 <EMI ID=182.1> 

  
groupe protecteur .du carboxyle n'est pas particulièrement limité tant

  
 <EMI ID=183.1> 

  
 <EMI ID=184.1> 

  
les exemples de groupes protecteurs précités ne sont pas limitatifs. 

  
 <EMI ID=185.1> 

  
Tetrahedron Letters, &#65533;972, page 115. 

  
Le premier stade -vise la préparation d'un composé de formule;
(XXIII) et consiste à: préparer un composé de formule (XXII) dans lequel le groupe hydroxyle est protégé.

  
Le deuxième' stade vise la préparation d'un composé de formule
(XXIV) et peut être effectué par réduction d'un composé de formule
(XXIII). On effectue la réaction en présence d'un agent réducteur. L'agent réducteur utilisé est de ,préférence un hydrure métallique comme l'hydrure de diisobutylaluminium, le borohydrure de sodium, le

  
 <EMI ID=186.1> 

  
lithium..

  
Le troisième stade.vise la préparation d'un composé de formule
(XXV) et peut être effectue en faisant réagir un composé de formule

  
 <EMI ID=187.1> 

  
 <EMI ID=188.1> 

  
convertissant le composé résultant en un acide libre, par traitement avec un acide suivant le mode opératoire classique et en protégeant

  
 <EMI ID=189.1> 

  
On effectue la réaction de protection du carboxyle en présence ou en l'absence de solvant, en mettant, le composé en con tact avec un composé capable de former un groupe protecteur d'un carboxyle.

  
 <EMI ID=190.1> 

  
 <EMI ID=191.1> 

  
 <EMI ID=192.1> 

  
de l'hydroxyle d'un compose de formule (XXVI). L'acide ou la. base, ainsi que les conditions utilisés dans la réaction

  
 <EMI ID=193.1> 

  
groupe protecteur de 7.'hydroxyle d'un composée de formulé (III). 

  
 <EMI ID=194.1> 

  
(XXVIII) et peut Être effectué par réduction d'un compose de formule  <EMI ID=195.1> 

  
(XXVII). On effectue la réaction en utilisant un agent réducteur en présence d'un solvant. L'agent réducteur utilise n'est pas particu-  lièrement limité tant qu'il fait partie des agents réducteurs permet-

  
 <EMI ID=196.1> 

  
 <EMI ID=197.1> 

  
lytique iL l'hydrogène, en présence d'un catalyseur comme du charbon

  
 <EMI ID=198.1> 

  
Le septième stade vise la préparation d'un compose de formule

  
 <EMI ID=199.1> 

  
 <EMI ID=200.1> 

  
dant et les conditions réactionnelles sont les mêmes que précédemment

  
 <EMI ID=201.1> 

  
composé de formule (III).

  
Le huitième stade vise la préparation d'un composé de formule
(XXX) et peut être effectué en faisant réagir un compose de formule

  
 <EMI ID=202.1> 

  

 <EMI ID=203.1> 


  
 <EMI ID=204.1> 

  
présente un groupe alcoyle (par exemple méthyle ou un groupe aryle

  
 <EMI ID=205.1> 

  
ple sodium, potassium et lithium. 

  
Le neuvième stade vise la préparation d'un composé de formule
(XXXI) et peut être effectue- en réduisant un composé de formule (XXX).

  
 <EMI ID=206.1> 

  
 <EMI ID=207.1> 

  
librement limité, tant qu'il fait partie des agents réducteurs permettant de convertir le carbonyle 'en un hydroxyle sans réduire la  double liaison. Ces agents réducteurs sont de préférence des hydrures

  
 <EMI ID=208.1> 

  
) sium, le borohydrure de lithium, le borohydrure de zinc, le tri-tert-

  
 <EMI ID=209.1> 

  
hydrure de lithium. 

  
Le dixième stade vise la préparation d'un composé de formule

  
 <EMI ID=210.1> 

  
de formule (XXXI). Le groupe protecteur de l'hydroxyle n'est pas par&#65533; :

  
 <EMI ID=211.1>   <EMI ID=212.1> 

  
 <EMI ID=213.1> 

  
 <EMI ID=214.1> 

  
droxylc. Le compose capable de former le groupe protecteur et les conditions réactionnelles sont les mêmes qu'au premier stade.

  
Le onzième stade vise la préparation d'un composé de formule

  
 <EMI ID=215.1> 

  
 <EMI ID=216.1> 

  
(XXXII) puis, si nécessaire, en estérifiant le groupe carboxyle du compose résultant. Dans certains cas, la réaction d'élimination du

  
 <EMI ID=217.1> 

  
 <EMI ID=218.1> 

  
 <EMI ID=219.1> 

  
hydroxyle. 

  
 <EMI ID=220.1> 

  
le peut aisément être effectuée en mettant le composé en contact avec un acide ou une base.,

  
 <EMI ID=221.1> 

  
varie suivant la nature du groupe protecteur. 

  
La réaction d'estérification du groupe carboxyle, qui est effectuée lorsque c'est nécessaire, est effectuée en mettant le composé en contact avec un agent d'estérification, en présence ou en l'absence de solvant. 

  
 <EMI ID=222.1> 
 <EMI ID=223.1> 
 
 <EMI ID=224.1> 
 <EMI ID=225.1> 

  
les significations précitées. 

  
On décrira chacun des stades ci-après, en se référant, comme composé de départ, '0. un composé de formule préparé, comme dé-

  
 <EMI ID=226.1> 

  
Le premier stade vise la préparation d'un composé de formule 

  
 <EMI ID=227.1> 

  
Les conditions réactionnelles sont les mêmes que celles décrites au 

  
 <EMI ID=228.1> 

  
 <EMI ID=229.1> 

  
 <EMI ID=230.1> 

  
(XXXV) avec un réactif de Wittig de formule (XXXIV). Les conditions réactionnelles sont les mêmes que ce Iles indiquées au huitième stade, propos de la. préparation d'un composé de .formule (XXX).

  
Le troisième stade vise la préparation d'un composé de formule
(XXXVII) et peut par réduction* d'un composé de formule

  
 <EMI ID=231.1>   <EMI ID=232.1>  <EMI ID=233.1> 

  
 <EMI ID=234.1> 

  
Le quatrième stade vise la préparation d'un composé de formule

  
 <EMI ID=235.1> 

  
un composé de formule (XXXVII). Les conditions réactionnelles sont

  
 <EMI ID=236.1> 

  
paration d'un composé de formule (XXXII).

  
Le cinquième stade vise la préparation d'un composé de formule

  
 <EMI ID=237.1> 

  
 <EMI ID=238.1> 

  
(XXXVIII) puis, si nécessaire, en estérifiant le carboxyle du composé résultant. Les conditions réactionnelles sont les mêmes que celles indiquées au onzième stade, a. propos de la préparation d'un composé de formule (II)... 

  
Dans les stades décrits ci-dessus, on peut obtenir chacun des composés souhaités en traitant le mélange réactionnel de la manière habituelle, une fois que la réaction est terminée. Les composés souhaités ainsi obtenus peuvent ensuite être purifiés.par des modes.opé.ratoires classiques, par exemple par chromatographie sur colonne et <EMI ID=239.1> 

  
En outre, les composés souhaités obtenus ci-dessus sont en mélange avec les divers isomères géométriques et/ou isomères optiques et peuvent être isolés ou séparés lors;d'un stade approprié de la synthèse. 

  
Les exemples et exemples de référence non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention.

Exemple 1 - . 

  
 <EMI ID=240.1> 

  
 <EMI ID=241.1> 

  
d'anhydride chromique dans 23 ml d'acide sulfurique.et en mélangeant ensuite avec une quantité suffisante d'eau pour faire 100 ml) et on agite le mélange résultant pendant 20 minutes. Lorsque la réaction est terminée, on décompose l'excès de réactif par addition d'alcool

  
 <EMI ID=242.1>  

  
 <EMI ID=243.1> 

  
 <EMI ID=244.1> 

  
5,55 (2H, multiplet) 

  
 <EMI ID=245.1> 

  
4,5 heures à 35[deg.]C. Lorsque la réaction est terminée, on extrait le 5 mélange réactionnel, après addition d'eau, à l'acétate d'éthyle On lave l'extrait à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant de l'extrait, ce qui fournit 640 mg de résidu. On purifie le résidu sur une colonne de gel de silice, obtenant ainsi

  
 <EMI ID=246.1> 

  
 <EMI ID=247.1> 

  
5 multiplet)

  
 <EMI ID=248.1> 

  
 <EMI ID=249.1> 

  
 <EMI ID=250.1> 

  
 <EMI ID=251.1> 

  
0 et on agite le mélange résultant pendant une heure, à température ambiante. Lorsque la réaction est terminée, on évapore le solvant à

  
 <EMI ID=252.1>   <EMI ID=253.1> 

  
 <EMI ID=254.1>  <EMI ID=255.1>  ) Exemple 3 

  
 <EMI ID=256.1>   <EMI ID=257.1>   <EMI ID=258.1>   <EMI ID=259.1> 

  
 <EMI ID=260.1> 

Exemple 7 

  
 <EMI ID=261.1> 

  
décrit à l'exemple 1(2), obtenant ainsi un produit brut qu'on purifie par chromatographic préparative en couche mince et en utilisant un mélange de benzène, de dioxanne et d'acide acétique (18/12/1) comme

  
 <EMI ID=262.1> 

  
 <EMI ID=263.1> 

  
' Isomère 15&#65533; 

  
 <EMI ID=264.1> 

  
1,59 (3H, singulet), 1,66(311, singulet),

  
 <EMI ID=265.1> 

  
 <EMI ID=266.1> 

  
(<1>) Dans 300 ml d'acétone, on dissout 12,9 g d'acide 9K-hydroxy- <EMI ID=267.1> 

  
actif de Joncs. On agite le. mélange pendant une heure à -20"C. Lorsque la réaction est -terminée, on verse le mélange sur 2 litres d'eau

  
 <EMI ID=268.1> 

  
4,7 (2H, multiplet), 

  
 <EMI ID=269.1> 

  
5 (2) Dans un mélange de 100 ml d'acide acétique, 100 ml d'eau et

  
 <EMI ID=270.1> 

  
 <EMI ID=271.1> 

  
 <EMI ID=272.1> 

  
 <EMI ID=273.1> 

  
rée de chlorure de sodium et on extrait à l'aide d'un mélange d 'acétate d'éthyle et de benzène (1/1 ),. On lave l'extrait à l'aide d'une  solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on distille le solvant, ce qui fournit 6/9 g d'huile qu'on purifie par chromatographie

  
 <EMI ID=274.1> 

  
 <EMI ID=275.1> 

  
 <EMI ID=276.1> 

  
 <EMI ID=277.1> 

  
.3380, 1730, 1705, 1160, 970 

  
 <EMI ID=278.1> 

  
4,08 (211, multiplet), 5,17 (1H, triplet), 

  
 <EMI ID=279.1> 

  
Spectre de masse m/e : 392 

  
 <EMI ID=280.1> 

  
 <EMI ID=281.1>   <EMI ID=282.1> 

  
d' une huile. 

  
 <EMI ID=283.1> 

  
 <EMI ID=284.1> 

  
 <EMI ID=285.1> 

  
 <EMI ID=286.1> 

  
(2) En opérant comme à l'exemple 8(2), mais en remplaçait l'acide

  
 <EMI ID=287.1> 

  
Spectre de masse m/e.: 392 

Exemple 10 . - 

  
 <EMI ID=288.1> 

  
 <EMI ID=289.1> 

  
 <EMI ID=290.1> 

  
 <EMI ID=291.1> 

  
 <EMI ID=292.1>   <EMI ID=293.1> 

  
énoïque et on agite la solution à 50[deg.]C pendant 1,5 heure,: jusqu'à ce que la réaction soit menée à bonne fin. On dilue ensuite le mélange

  
 <EMI ID=294.1> 

  
le. On lave l'extrait à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 2,2 g de résidu huileux. On additionne le résidu d'une solution éthé-

  
 <EMI ID=295.1> 

  
 <EMI ID=296.1> 

  
3480, 1740, 1200, 1170, 970 

  
 <EMI ID=297.1> 

  
 <EMI ID=298.1> 

  
 <EMI ID=299.1> 

  
 <EMI ID=300.1> 

  
 <EMI ID=301.1> 

  
 <EMI ID=302.1> 

  
3480, 1740, 1200, 1170, 970 

  
 <EMI ID=303.1> 

  
Spectre de masse m/e 392 

Exemple 11 

  
 <EMI ID=304.1> 

  
 <EMI ID=305.1>   <EMI ID=306.1> 

  
Lorsque la réaction est terminée, on dilue la solution réactionnelle

  
 <EMI ID=307.1> 

  
 <EMI ID=308.1> 

  
 <EMI ID=309.1> 

  
sulfate de sodium anhydre. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 730 mg de résidu huileux qu'on cristallise dans

  
 <EMI ID=310.1> 

  
sous forme de cristaux fondant à 40-45[deg.]C.

  
 <EMI ID=311.1> 

  
3400, 2670, 1740, 1720, 1460, 1410, 1280, 1220,
1160, 970

  
 <EMI ID=312.1>  <EMI ID=313.1>  <EMI ID=314.1> 

  
Spectre de masse m/e : 378 

Exemple 12

  
 <EMI ID=315.1> 

  
agite la solution résultante à température ambiante, pendant une heu-

  
 <EMI ID=316.1> 

  
solution réactionnelle, sous pression réduite, obtenant ainsi 170 mg du composé cherché, sous la forme d'une poudre.

  
 <EMI ID=317.1> 

  
obtenant ainsi 650 mg du composé cherché, sous la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=318.1> 

  
 <EMI ID=319.1> 

  
 <EMI ID=320.1> 

Exemple 14 

  
 <EMI ID=321.1>   <EMI ID=322.1> 

  
me décrit à, l'exemple 10(l), obtenant ainsi 2,35 g du composé cherche sous la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=323.1> 

  
 <EMI ID=324.1> 

  
 <EMI ID=325.1> 

  
 <EMI ID=326.1> 

  
 <EMI ID=327.1> 

  
 <EMI ID=328.1> 

  
 <EMI ID=329.1> 

  
 <EMI ID=330.1>   <EMI ID=331.1>  sur sulfate de sodium anhydre. Après évaporation au solvant sous

  
 <EMI ID=332.1> 

  
 <EMI ID=333.1> 

  
 <EMI ID=334.1> 

  
d'une huile*' 

  
 <EMI ID=335.1> 
-éther éthylique, et on agite le mélange pendant une heure. Lorsque <EMI ID=336.1> 

  
 <EMI ID=337.1>   <EMI ID=338.1>  .purifie' sur une colonne .de gel de silice et en développant au benzène <EMI ID=339.1> 

  
 <EMI ID=340.1> 

  
une huile.

  
 <EMI ID=341.1> 

  
 <EMI ID=342.1> 

  
solution à température ambiante pendant 2,5 heures. Lorsque la réact'ion est terminée, et après avoir additionné le mélange réactionnel

  
 <EMI ID=343.1> 

  
 <EMI ID=344.1> 

  
acide picrique, et on agite le mélange résultant pendant 15 heures; , Lorsque la réaction est terminée, on, évapore le solvant du mélange

  
 <EMI ID=345.1> 

  
 <EMI ID=346.1>   <EMI ID=347.1> 

  
caution et on évapore afin d'éliminer le solvant, obtenant ainsi
21,44 g du composé cherche, sous la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=348.1> 

  
 <EMI ID=349.1> 

  
re ambiante pendant 4 heures et 40 minutes. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel, puis on extrait à. l'hexane. On acidifie ensuite la portion aqueuse à l'acide acétique et on extrait à l'éther. On lave l'extrait à l'eau et on sèche sur

  
 <EMI ID=350.1> 

  
 <EMI ID=351.1> 

  
huile. 

  
 <EMI ID=352.1> 

  
potassium. On ajoute à cette solution, goutte à goutte, à température

  
 <EMI ID=353.1> 

  
 <EMI ID=354.1> 

  
 <EMI ID=355.1> 

  
réaction est terminée, on verse le mélange réactionnel sur de l'eau

  
 <EMI ID=356.1> 

  
 <EMI ID=357.1> 

  
 <EMI ID=358.1>   <EMI ID=359.1> 

  
 <EMI ID=360.1> 

  
 <EMI ID=361.1> 

  
 <EMI ID=362.1> 

  
obtenant ainsi 1,58 g du composé cherché, sous la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=363.1> 

  
pension 14,0 g' d'oxyde de mercure (II) et 9,2 g d'un complexe tri-

  
 <EMI ID=364.1> 

  
25 minutes. Lorsque la réaction est terminée, en ajoute de l'éther au mélange réactionnel et on filtre. On lave le filtrat à l'aide d'une

  
 <EMI ID=365.1> 

  
 <EMI ID=366.1> 

  
l'extrait, laissant un résidu qu'on purifie sur' une colonne de 100 g

  
 <EMI ID=367.1> 

  
à 40% d'acétate d'éthyle. On réunit les produits d'élution et on

  
 <EMI ID=368.1> 

  
cherche, sous la forme d'une huile. - 

  
 <EMI ID=369.1> 

  
 <EMI ID=370.1>  <EMI ID=371.1>  on évapore le méthanol du mélange réactionnel. Après acidification à. l'acide acétique, on extrait la solution résiduelle à l'acétate d' éthyle. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre et on évapo- <EMI ID=372.1> 

  
 <EMI ID=373.1> 

  
On réunit les produits d'élution et on évapore afin d'éliminer le solvant, obtenant ainsi 3,40 g du composé cherché, sous la forme d' une huile.

  
 <EMI ID=374.1> 

  
 <EMI ID=375.1> 

  
le mélange à. température ambiante pendant 15 heures. Lorsque la réac-

  
 <EMI ID=376.1> 

  
 <EMI ID=377.1> 

  
sous la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=378.1> 

  
 <EMI ID=379.1> 

  
minutes, tout en refroidissant sur de la glace. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute au mélange réactionnel de l'éther puis de

  
 <EMI ID=380.1> 

  
aide d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium et on sèche sur sulfate de sodium anhydre..Apres séchage, on évapore le mélange réactionnel afin d'éliminer le solvant, obtenant ainsi 1,63 g du composé cherché, sous la forme d'une huile. 

  
 <EMI ID=381.1>   <EMI ID=382.1> 

  
 <EMI ID=383.1> 

  
butyllithium, goutte à goutte, en agitant, à -60[deg.]C, sous argon, à 80 ml d'une solution tetrahydrofurannique contenant 10,2 g de.méthyl

  
 <EMI ID=384.1> 

  
méthyl-6-octénoate de méthyle tout en maintenant la température audessous de -50[deg.]C. On agite ensuite le mélange résultant à une tempe-

  
 <EMI ID=385.1> 

  
retiré le bain réfrigérant, on continue à agiter jusqu'à ce que la température interne soit de 0[deg.]C. Lorsque la réaction est termir.ée,

  
 <EMI ID=386.1> 

  
 <EMI ID=387.1> 

  
i sur sulfate de sodium anhydre et on évapore afin d'éliminer le sol-

  
 <EMI ID=388.1> 

  
 <EMI ID=389.1> 

  
la forme d'une huile. 

  
 <EMI ID=390.1> 

  
1,64 (3H, singulet), 2,89 (211, doublet, J = 23 Hz), 

  
 <EMI ID=391.1> 

  
 <EMI ID=392.1> 

  
pétrole sec, afin d'éliminer l'huile et on met en suspension dans 20 <EMI ID=393.1>  diméthoxyéthane. Après avoir agité pendant encore 3,5 heures, on ajoute 10 ml de diméthoxyéthane. On ajoute à cette solution, goutte à

  
 <EMI ID=394.1>  ! cyclopentane dans 30 ml de diméthoxyéthane et on agite le mélange pendant 25 minutes, Lorsque la réaction est terminée, on ajoute de

  
 <EMI ID=395.1> 

  
lave la couche de solvant organique?!. l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant, ce qui laisse 4,08 g de résidu qu'on purifie sur une colonne d'alumine, obtenant ainsi 2,018 g d.u compose cherché,- sous la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=396.1> 

  
1740, 1695, 1670, 1630, 1035, 1025

  
 <EMI ID=397.1> 

  
 <EMI ID=398.1> 

  
1,64 (311, singulet), 1,98 (3H, singulet),

  
 <EMI ID=399.1> 

  
multiplet) 

  
 <EMI ID=400.1> 

  
On ajoute 1,5 g de borohydrurc de sodium, par petites portions

  
 <EMI ID=401.1>  prost-13 (trans)énoate de méthyle dans 50 ml de méthanol anhydre et on agite le mélange pendant 20 minutes. Lorsque la réaction est terminée, ou ajoute de l'acide acétique afin de décomposer l'excès de borohydrure de sodium. Après addition d'eau, on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant, obtenant ainsi 2,2 g de résidu qu'on purifie sur. une colonne de gel de silice, ce qui fournit 1,989 g du composé cherché, sous la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=402.1> 

  
13(trans)énoate de méthyle et on agite la solution à 35[deg.]C environ,

  
 <EMI ID=403.1> 

  
 <EMI ID=404.1> 

  
 <EMI ID=405.1> 

  
évapore le solvant, ce qui laisse 2,11 g de résidu qu'on purifie sur   <EMI ID=406.1> 

  
 <EMI ID=407.1> 

  
 <EMI ID=408.1> 

  
 <EMI ID=409.1> 

  
 <EMI ID=410.1> 

  
 <EMI ID=411.1> 

  
 <EMI ID=412.1> 

  
 <EMI ID=413.1> 

  
 <EMI ID=414.1> 

  
 <EMI ID=415.1> 

  
quantité catalytique d'acide picrique et tout en refroidissant sur de

  
 <EMI ID=416.1> 

  
Après la. fin de la réaction, on purifie directement le mélange réactionnel sur une colonne d'alumine, obtenant ainsi le composé cherché

  
 <EMI ID=417.1> 

  
 <EMI ID=418.1> 

  
 <EMI ID=419.1>   <EMI ID=420.1> 

  
produit cherche brut. 

  
 <EMI ID=421.1> 

  
suspension dans une solution de 15 ml d'eau et 35 ml de méthanol

  
 <EMI ID=422.1> 

  
suspension, 'iL température ambiante, mais en chauffant de temps en temps. Au bout de 17 heures et 45 minutes, on ajoute de l'eau au mé-

  
 <EMI ID=423.1> 

  
on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant de 1'

  
 <EMI ID=424.1> 

  
 <EMI ID=425.1> 

  
 <EMI ID=426.1> 

  
 <EMI ID=427.1> 

  
 <EMI ID=428.1> 

  
 <EMI ID=429.1> 

  
 <EMI ID=430.1> 

  
 <EMI ID=431.1>  

  
 <EMI ID=432.1> 

  
 <EMI ID=433.1> 

  
 <EMI ID=434.1> 

  
minée, on évapore le solvant sous pression réduite, obtenant ainsi

  
 <EMI ID=435.1> 

  
 <EMI ID=436.1> 

  
 <EMI ID=437.1> 

  
réaction est terminée, on ajoute de l'acide acétique, puis de l'eau

  
 <EMI ID=438.1> 

  
sur sulfate de sodium anhydre, et on évapore afin d'éliminer le sol-

  
 <EMI ID=439.1> 

  
obtenant ainsi 1,69 9, du compose cherché, sous la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=440.1>  

  
 <EMI ID=441.1> 

  
crit à l'exemple de référence 3(3), obtenant ainsi le compose cherché sous la forme d'une huile. 

  
 <EMI ID=442.1> 

  
 <EMI ID=443.1> 

  
0,90 (31-le doublet, J=6 Hz), 1,57 (311, singulet),

  
 <EMI ID=444.1> 

  
 <EMI ID=445.1> 

  
 <EMI ID=446.1> 

  
du composé cherché, sous forme de produit brut. 

  
 <EMI ID=447.1> 

  
crit à l'exemple de référence 1(14), obtenant ainsi le composé cherché, sous forme de produit brut. 

  
 <EMI ID=448.1> 

  
tion à -60[deg.]C. On. ajoute à la solution, en agitant, 190 mg d'hydrùre de diisobutylaluminium dans 1 ml de toluène et on agite le mélange

  
 <EMI ID=449.1> 

  
 <EMI ID=450.1>   <EMI ID=451.1> 

  
 <EMI ID=452.1> 

  
 <EMI ID=453.1> 

  
 <EMI ID=454.1> 

  
 <EMI ID=455.1> 

  
 <EMI ID=456.1> 

  
25 minutes. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute de l'éther au mélange réactionnel et on filtre. On lave le filtrat à l'aide d'une

  
 <EMI ID=457.1> 

  
sèche sur sulfate de sodium anhydre. Puis on évapore le solvant de l'extrait, laissant un résidu qu'on purifie Sur-*Une colonne de 100 g

  
 <EMI ID=458.1> 

  
évapore afin d'éliminer le solvant, obtenant ainsi 3,421 g-du composé cherché, sous la forme d'une huile. 

  
 <EMI ID=459.1> 

  
préparé comme décrit à l'exemple de référence 1 (6), et on agite la

  
 <EMI ID=460.1> 

  
 <EMI ID=461.1> 

  
l'acide acétique, on extrait la solution résiduelle à l'acétate d' éthyle. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre et on éva.po- <EMI ID=462.1> 

  
 <EMI ID=463.1> 

  
 <EMI ID=464.1> 

  
On réunit les produits d'élution et on évapore afin d'éliminer le

  
 <EMI ID=465.1> 

  
une huile.

  
 <EMI ID=466.1> 

  
le mélange à. température ambiante pendant 15 heures. Lorsque la réac-

  
 <EMI ID=467.1> 

  
 <EMI ID=468.1> 

  
sous la forme d'une huile. 

  
 <EMI ID=469.1> 

  
plexe anhydride chromique-pyridine et on agite le mélange pendant 15 minutes, tout en refroidissant sur de la glace. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute au mélange réactionnel de l'éther puis de

  
 <EMI ID=470.1> 

  
che sur sulfate de sodium anhydre. Après séchage, on évapore le mé-

  
 <EMI ID=471.1> 

  
du compose cherché, sous la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=472.1> 

  
 <EMI ID=473.1> 

  
 <EMI ID=474.1>   <EMI ID=475.1>  <EMI ID=476.1> 

  
retiré le, bain réfrigérant, on continue à agiter jusqu'à ce que la.

  
 <EMI ID=477.1> 

  
 <EMI ID=478.1> 

  
 <EMI ID=479.1> 

  
sur sulfate de sodium anhydre et on évapore afin d'éliminer le sol-

  
 <EMI ID=480.1> 

  
 <EMI ID=481.1> 

  
la forme d' une huile. 

  
 <EMI ID=482.1> 

  
 <EMI ID=483.1> 

  
 <EMI ID=484.1> 

  
pétrole sec, afin d'éliminer l'huile et on met en suspension dans. 20

  
 <EMI ID=485.1> 

  
diméthoxyéthane: Après avoir agité pendant encore 3,5 heures, on ajou-

  
 <EMI ID=486.1> 

  
 <EMI ID=487.1> 

  
cyclopentane dans 30 ml de diméthoxyéthane et on a.gite le mélange pendant 25. minutes, Lorsque la réaction est terminée, on ajoute de l'acide acétique, puis un excès d'éther au mélange réactionnel. On lave la couche de solvant organique à 1'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant, ce qui laisse 4,08 g de

  
 <EMI ID=488.1> 

  
2,018 g du compose cherche,- sous la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=489.1> 

  
1740, 1695, 1670, 1630, 1035, 1025

  
 <EMI ID=490.1> 

  
 <EMI ID=491.1> 

  
 <EMI ID=492.1> 

  
) multiplet)

  
 <EMI ID=493.1> 

  
On ajoute 1,5 g de borohydrure de sodium, par petites portions

  
 <EMI ID=494.1> 

  
prost-13(trans)énoate de méthyle dans 50 ml de méthanol anhydre et

  
 <EMI ID=495.1> 

  
minée, on aj.oute de l'acide acétique afin de décomposer l'excès de borohydrure de sodium. Après addition d'eau, on extrait le mélange à ) l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à,' l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant, obtenant ainsi 2,2 g de résidu qu'on purifie sur. une colonne de gel de silice, ce qui fournit 1,989 g du composé cherché, sous la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=496.1> 

  
 <EMI ID=497.1>  <EMI ID=498.1> 

  
13(trans)énoate de méthyle et on agite la solution à 35[deg.]C environ,

  
 <EMI ID=499.1> 

  
eau au mélange réactionnel qu'on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant, ce qui laisse 2,11 g de résidu qu'on purifie sur -   <EMI ID=500.1> 

  
 <EMI ID=501.1> 

  
quantité catalytique d'acide picrique et tout en refroidissant sur de

  
 <EMI ID=502.1> 

  
 <EMI ID=503.1> 

  
tionnel sur une colonne d'alumine, obtenant ainsi le composé cherché )'sous la formé d'une huile brute. 

  
 <EMI ID=504.1>   <EMI ID=505.1>  <EMI ID=506.1> 

  
 <EMI ID=507.1> 

  
 <EMI ID=508.1> 

  
 <EMI ID=509.1> 

  
 <EMI ID=510.1> 

  
on sèche sur. sulfate de sodium anhydre. On évapore le solvant de 1'

  
 <EMI ID=511.1> 

  
 <EMI ID=512.1> 

  
 <EMI ID=513.1> 

  
 <EMI ID=514.1> 

  
 <EMI ID=515.1> 

  
 <EMI ID=516.1> 

  
 <EMI ID=517.1> 

  
 <EMI ID=518.1>   <EMI ID=519.1>  minée, on évapore le solvant sous pression réduite, obtenant ainsi

  
 <EMI ID=520.1> 

  
 <EMI ID=521.1> 

  
 <EMI ID=522.1> 

  
 <EMI ID=523.1> 

  
 <EMI ID=524.1> 

  
éthane, et on agite le mélange pendant encore 2 heures. Lorsque la réaction est terminée, on-ajoute de l'acide acétique, puis de l'eau

  
 <EMI ID=525.1>  

  
 <EMI ID=526.1> 

  
 <EMI ID=527.1> 

  
lange pendant' une heure.' Lorsque la réaction 'est terminée*, on ajoute de l'acide acétique au mélange afin de décomposer l'excès de réactif

  
 <EMI ID=528.1> 

  
et on évapore afin d'éliminer le solvant. On obtient ainsi un résidu

  
 <EMI ID=529.1> 

  
 <EMI ID=530.1> 

  
3&#65533; du composé cherché à partir de la partie la..moins polaire et 80

  
 <EMI ID=531.1> 

  
polaire.

  
 <EMI ID=532.1> 

  
 <EMI ID=533.1> 

  
1, 65 (3H, singulet), 5,51 (21-Il multiplet) 

  
 <EMI ID=534.1> 

  
0, 90 (3H, doublet, J=6 Hz), 1,57 (3H, singulet)  <EMI ID=535.1> 

  
janhydre, on agite la solution pendant 20 minutes. Lorsque la réaction

  
 <EMI ID=536.1> 

  
 <EMI ID=537.1> 

  
vant de l'extrait, obtenant ainsi 93 mg du composé cherche, sous la forme d'une huile...

  
 <EMI ID=538.1> 

  
 <EMI ID=539.1>   <EMI ID=540.1> 

  
crit à l'exemple de référence 3(3), obtenant ainsi le compose cherche sous la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=541.1> 

  
 <EMI ID=542.1> 

  
 <EMI ID=543.1> 

  
 <EMI ID=544.1> 

  
 <EMI ID=545.1> 

  
du composé cherché, sous forme de produit brut. 

  
 <EMI ID=546.1> 

  
crit à l'exemple de référence 1(14), obtenant ainsi le composé cherché, sous forme de produit brut. 

  
 <EMI ID=547.1>  <EMI ID=548.1> 

  
de diisobutylaluminium dans 1 ml de toluène et on agite le mélange pendant 30.minutes. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute 1 ml de méthanol et de l'eau au mélange réactionnel qu'on extrait à l'acé-tate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau et on sèche sur sulfate de  <EMI ID=549.1> 

  
sodium anhydre. On évapore le solvant de l'extrait, obtenant ainsi

  
 <EMI ID=550.1> 

  
 <EMI ID=551.1> 

  
obtenant ainsi le composé chercha, sous la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=552.1> 

  
 <EMI ID=553.1> 

  
les substances neutres. On .amené la couche aqueuse à pH 3 environ, à 1'aide d'acide oxalique et on extrait à l'aide d'un mélange hexaneéther (1/1). On lave l'extrait à l'eau, on sèche sur' sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant, obtenant ainsi 198 mg dû composé cherché, sous la forme d'une huile...

  
 <EMI ID=554.1> 

  
 <EMI ID=555.1>   <EMI ID=556.1> 

  
 <EMI ID=557.1> 

  
Exemple de référence 4

  
 <EMI ID=558.1> 

  
que le mélange réactionnel vire au jaune pâle. Lorsque la réaction  est terminée, on évapore le solvant sous pression réduite, obtenant

  
 <EMI ID=559.1> 

  
 <EMI ID=560.1> 

  
 <EMI ID=561.1> 

  
 <EMI ID=562.1> 

  
 <EMI ID=563.1> 

  
 <EMI ID=564.1> 

  
tenant ainsi 898 mg du composé cherché, sous la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=565.1> 

  
1735., 1695, 1670, 1625, 103.5 

  
 <EMI ID=566.1> 

  
 <EMI ID=567.1> 

  
singulet), 3,4-8 (311, singulet), 6,22 (211, multiplet)

  
 <EMI ID=568.1>   <EMI ID=569.1> 

  
du composa cherche, sous la forme d'une huile. ' 

  
 <EMI ID=570.1> 

  
 <EMI ID=571.1> 

  
1,55 g du composé cherché, sous forme de produit brut.

  
 <EMI ID=572.1> 

  
brut, comme décrit à l'exemple de référence 1(16), obtenant ainsi <EMI ID=573.1> 

  
 <EMI ID=574.1> 

  
 <EMI ID=575.1> 

  
éther de pétrole sec, afin d'éliminer l'huile et on met en suspension.

  
 <EMI ID=576.1> 

  
goutte, en refroidissant sur de la glace et sous argon, 20 ml de

  
 <EMI ID=577.1> 

  
 <EMI ID=578.1> 

  
 <EMI ID=579.1> 

  
10 ml de diméthoxyéthane et on ajoute goutte à goutte, en refroidis-

  
 <EMI ID=580.1> 

  
Lorsque la réaction est terminée, on traite le mélange comme décrit à l'exemple.de référence 3(1), obtenant ainsi 1,37 g du produit cherche, sous la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=581.1> 

  
1783, 1723, 1680, 1635, 1280, 1185, 1120, 755  <EMI ID=582.1> 

  
dant une heure. Lorsque la réaction est terminée, on traite le mélange comme décrit à. l'exemple de référence 3(2). On soumet le produit

  
 <EMI ID=583.1> 

  
loppe à. l'éther, obtenant ainsi 95 mg de l'isomère 3&#65533; du produit cher-

  
 <EMI ID=584.1> 

  
 <EMI ID=585.1> 

  
3500, 1780; 1720, 1615, 1280, 1185, 1120, 975, 750 

  
 <EMI ID=586.1> 

  
 <EMI ID=587.1> 

  
 <EMI ID=588.1> 

  
 <EMI ID=589.1> 

  
anhydre, puis on agite pendant 35 minutes. Lorsque la réaction est terminée, on traite le mélange comme décrit à l'exemple de référence 3(3), obtenant ainsi 99 mg du produit cherché, sous la forme d'une huile,.. 

  
 <EMI ID=590.1>   <EMI ID=591.1> 

  
biante et on ajoute une quantité catalytique d'acide picrique, en refroidissant sur de la glace, et on laisse reposer pendant 3 heures.

  
 <EMI ID=592.1>   <EMI ID=593.1> 

  
octane (XX) 

  
En opérant comme décrit à l'exemple de.référence 3(7), mais en

  
 <EMI ID=594.1>   <EMI ID=595.1> 

  
la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=596.1> 

  
3450, 3200, 2750, 1715, 1160, 1105, 1020

  
 <EMI ID=597.1> 

  
forme d'une huile. 

  
 <EMI ID=598.1> 

  
tion est terminée, on dilue la solution à l'aide de 200 ml d'acétate

  
 <EMI ID=599.1> 

  
 <EMI ID=600.1> 

  
 <EMI ID=601.1> 

  
 <EMI ID=602.1> 

  
 <EMI ID=603.1>   <EMI ID=604.1> 

  
 <EMI ID=605.1> 

  
argon. On ajoute lentement à la solution 21 ml d'une solution d'hydrure de diisobutylaluminium (25 g/100 ml de n-hexane) et on agite la

  
 <EMI ID=606.1> 

  
 <EMI ID=607.1> 

  
furanne et d'eau (2/1). Lorsque la température du mélange résultant atteint la température ambiante, on filtre le précipité insoluble sur Célite. On'dilue le filtrat à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait à l'acétate d'éthyle. On la-

  
 <EMI ID=608.1> 

  
dre et on évapore le solvant, obtenant ainsi 5,89 g du composé cherché, sous la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=609.1> 

  
férieure à -20[deg.]C&#65533; sous argon, 32 g de bromure de triphénylphosphonium afin d'obtenir une solution rouge d'ylure. 

  
 <EMI ID=610.1> 

  
30 minutes. Lorsque la réaction est terminée, on dilue lé mélange réactionnel à l'aide de 500 ml de solution aqueuse froide (0[deg.]C) d'aci-

  
 <EMI ID=611.1> 

  
l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant, obtenant ainsi l'acide carboxylique sous forme de résidu huileux.

  
On traite le résidu à l'aide d'une solution éthérée de diazomé- , thane. Après évaporation de l'éther, on obtient 14 g d'ester sous forme de résidu qu' on traite par chromatographie sur colonne de 140 g de gel de silice, ce qui fournit 6,57 g du composé cherché sous la. 

  
 <EMI ID=612.1> 

  
 <EMI ID=613.1> 

  
la solution résultante à 40[deg.]C pendant 2 heures. Lorsque la réaction est terminée, on dilue le mélange réactionnel à l'eau (150 ml) et on extrait à l'aide d'un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle.

  
On lave ensuite l'extrait a l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant sous pression réduite, obtenant ainsi 7,26 g du composé cherché, sous la forme d'une huile. 

  
 <EMI ID=614.1> 

  
 <EMI ID=615.1> 

  
 <EMI ID=616.1> 

  
400 ml d'éther et on lave à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, afin d'éliminer l'acide. Après séchage sur sulfate de sodium anhydre, on évapore le solvant sous pression réduite, ce

  
 <EMI ID=617.1> 

  
 <EMI ID=618.1> 

  
composé cherché, sous la forme d'une huile. 

  
 <EMI ID=619.1>   <EMI ID=620.1> 

  
 <EMI ID=621.1> 

  
 <EMI ID=622.1> 

  
tion du catalyseur, on évapore le solvant sous pression réduite, ob-  tenant ainsi 2,8 g du composé cherché, sous la forme d'une huile. 

  
 <EMI ID=623.1> 

  
 <EMI ID=624.1> 

  
 <EMI ID=625.1> 

  
 <EMI ID=626.1> 

  
cyclopentane (XXIX)  . A un.mélange de 200 ml de dichlorométhane anhydre et 11,7 g de  <EMI ID=627.1> 

  
dride chronique, afin de préparer le' réactif oxydant de Collins. On 

  
 <EMI ID=628.1> 

  
 <EMI ID=629.1> 

  
méthyl-cyclopentane, puis on agite le mélange pendant 20 minutes.  Lorsque la réaction est terminée, on dilue le mélange réactionnel à

  
 <EMI ID=630.1> 

  
 <EMI ID=631.1> 

  
 <EMI ID=632.1> 

  
 <EMI ID=633.1> 

  
anhydre. On évapore le solvant, obtenant ainsi 2,56 g du composé cherché sous la forme d'une huile.. 

  
 <EMI ID=634.1> 

  
 <EMI ID=635.1> 

  
 <EMI ID=636.1> 

  
éther de pétrole sec, afin d'éliminer l'huile. On met l'hydrure de  sodium obtenu en suspension dans 150 ml de diméthoxyéthane anhydre et, tout en refroidissant sur de la glace, on additionne'la suspension de

  
 <EMI ID=637.1>   <EMI ID=638.1> 

  
pendant 2 heures. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute 200 ml

  
 <EMI ID=639.1> 

  
l'acide chlorhydrique dilué, puis à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant sous pression réduite, obtenant ainsi 4,58 g de résidu huileux qu'on purifie sur une colonne d' alumine, ce qui fournit 2,45 g du composé cherché, sous la forme d' une huile. 

  
 <EMI ID=640.1> 

  
1740, 1700, 1670, 1625, 1370, 1240, 1170, 1020

  
 <EMI ID=641.1> 

  
2,03 (3H, singulet), 3,64 (3H, singulet), '5,00-5,35 (211, multiplet),

  
 <EMI ID=642.1> 

  
 <EMI ID=643.1> 

  
13(trans)énoate de méthyle (XXXI ) 

  
 <EMI ID=644.1> 

  
 <EMI ID=645.1>  .ajoute 210 mg de borohydrure de sodium à la solution et on agite le <EMI ID=646.1> 

  
réaction est terminée, on dilue le mélange à l'aide d'une solution

  
 <EMI ID=647.1> 

  
mélange de benzène et d''acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau,on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant, ce

  
 <EMI ID=648.1> 

  
gel de silice, obtenant ainsi 2,36 g du compose cherche, sous la forme d'une huile. 

  
 <EMI ID=649.1> 

  
4,07 (1H, multiplet), 5,0-5,4 (211, multiplet),

  
5,50 (2H, multiplet)

  
 <EMI ID=650.1>   <EMI ID=651.1> 

  
température ambiante pendant 30 minutes. Lorsque la réaction, est terminée, on ajoute 200 ml d'éther au mélange réactionnel. On lave. en-

  
 <EMI ID=652.1> 

  
dium anhydre et on évapore le solvant, obtenant ainsi 2,8 g du composé cherché, sous la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=653.1> 

  
5 thyle et, après addition de 300 de solution aqueuse. d'hydroxyde de

  
 <EMI ID=654.1> 

  
réaction est terminer, on dilue le mélange à l'eau, glacée^ on neutra-

  
 <EMI ID=655.1> 

  
 <EMI ID=656.1> 

  
 <EMI ID=657.1> 

  
pression réduite, obtenant ainsi 2,6 g du composé cherché, sous la. forme d' une huile. ' 

  
 <EMI ID=658.1> 

  
 <EMI ID=659.1> 

  
Exemple de référence 8 

  
 <EMI ID=660.1> 

  
; exemple de référence 7(7), obtenant ainsi 1,95 g du composé cherché, sous la forme d'une huile. 

  
 <EMI ID=661.1>   <EMI ID=662.1> 

  
 <EMI ID=663.1> 

  
forme d'une huile. 

  
 <EMI ID=664.1> 

  
 <EMI ID=665.1> 

  
2,02 (511, singulet), 3,65 (3H, singulet),

  
 <EMI ID=666.1> 

  
 <EMI ID=667.1> 

  
sous la forme d'une huile.

  
 <EMI ID=668.1> 

  
a l'exemple de référence 7(10), obtenant ainsi 2,90 g du composé cher-

  
 <EMI ID=669.1> 

  
 <EMI ID=670.1> 

  
 <EMI ID=671.1> 

  
 <EMI ID=672.1>   <EMI ID=673.1>  cherche, sous la. forme d'une huile. 

  
 <EMI ID=674.1>  <EMI ID=675.1>   <EMI ID=676.1> 

  

 <EMI ID=677.1> 


  
dans laquelle A représente un groupe éthylène ou un groupe cis-viny-

  
 <EMI ID=678.1> 

  
 <EMI ID=679.1> 

  
de carbone, R - et R4, qui peuvent être identiques ou différents, re-

  
 <EMI ID=680.1> 

  
représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, et ses sels

  
 <EMI ID=681.1> 



  Prostatic acid derivatives, their preparation process and their

  
applications.

  
 <EMI ID = 1.1>

  

 <EMI ID = 2.1>


  
in which A represents an ethylene group or. a cis-viny- group

  
12 '

  
 <EMI ID = 3.1>

  
 <EMI ID = 4.1>

  
of carbon, R and R4, which may be the same or different, each represents an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms and R represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, and its salts

  
 <EMI ID = 5.1>

  
paration ....

  
 <EMI ID = 6.1>

  
useful, in particular, as anti-ulcerogenic agents or bronchodila-

  
 <EMI ID = 7.1>

  
"1 1

  
 <EMI ID = 8.1>

  
 <EMI ID = 9.1>

  
 <EMI ID = 10.1>

  
may be the same or different and each preferably represents a me + hyl, ethyl, n-propyl or isopropyl group.

  
 <EMI ID = 11.1>

  
a bond attached to the cyclopentane ring which is in the-

  
 <EMI ID = 12.1>

  
is shown in dotted lines and a bond which is in configuration A, that is to say extends above the plane of the cyclopentane nucleus, is shown as a solid line. The meandering line indicates that either steric configuration is possible.

  
 <EMI ID = 13.1>

  
 <EMI ID = 14.1>

  
tables by conventional means, -As an example of a pharmaceutically acceptable salt, there may be mentioned an alkali or alkaline earth metal salt such as a sodium, potassium, magnesium and calcium salt- <EMI ID = 15.1>

  
 <EMI ID = 16.1>

  
(I) above are new compounds not yet described in previous publications ...

  
As a result of the research carried out, the Applicant discovered

  
 <EMI ID = 17.1>

  
 <EMI ID = 18.1>

  
No or weak hypotensive and contraction activity of the digestive tract.

  
Gastric secretion inhibitory activity and activity

  
 <EMI ID = 19.1>

  
vention. is demonstrated by the following pharmacological test results,

  
 <EMI ID = 20.1>

  
Operating procedure

  
 <EMI ID = 21.1>

  
Schild in British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, vol.13,
54-61 (1958).

  
An infusion of physiological saline containing a small amount of sodium hydroxide, at a rate of 1 ml / minute, is carried out into the stomach of a male rat (Donryu strain) anesthetized by administration

  
 <EMI ID = 22.1>

  
rat, until the outgoing infusion product has reached

  
 <EMI ID = 23.1> <EMI ID = 24.1> <EMI ID = 25.1>

  
 <EMI ID = 26.1>

  
infusion product. outgoing. The measurements are repeated, varying the amount administered.

  
 <EMI ID = 27.1>

  

 <EMI ID = 28.1>


  
 <EMI ID = 29.1>

  
As indicated above, compounds and B inhibit the secretion

  
 <EMI ID = 30.1>

  
 <EMI ID = 31.1>

  
shown that the compounds (1.), according to the invention are only 1/200 times

  
 <EMI ID = 32.1>

  
 <EMI ID = 33.1>

  
characteristics which do not present natural prostaglandins.

  
(2) Bronchodilator activity

  
 <EMI ID = 34.1>

  
Test compounds are administered by intravenous injection &#65533;

  
 <EMI ID = 35.1>
- intravenously. The inhibitory rate of the increase in airway resistance is determined according to a variant <EMI ID = 36.1>

  
Results

  
Prostaglandins tested show activity

  
 <EMI ID = 37.1>

  
 <EMI ID = 38.1>

  
 <EMI ID = 39.1>

  

 <EMI ID = 40.1>


  
 <EMI ID = 41.1>

  
used as inhibitors of gastric secretion, they can be administered parenterally (by injection, intravenously, sub-

  
 <EMI ID = 42.1>

  
 <EMI ID = 43.1> <EMI ID = 44.1>

  
ethyl; n-propyl and isopiopyl. According to the process according to the present invention, it is possible to

  
 <EMI ID = 45.1>

  
the general formula

  

 <EMI ID = 46.1>


  
 <EMI ID = 47.1>

  
 <EMI ID = 48.1>

  
'R represents a hydrogen atom or a group -OR and R represents a protecting group of. hydroxyl group, thus obtaining a

  
 <EMI ID = 49.1>

  

 <EMI ID = 50.1>


  
 <EMI ID = 51.1>

  
above, and removing hydroxyl protecting groups from the resulting product.

  
The hydroxyl protecting group is not particularly limited as long as it does not affect other moieties of the compound during

  
 <EMI ID = 52.1>

  
 <EMI ID = 53.1>

  
 <EMI ID = 54.1>

  
that 5 or 6-membered containing an oxygen or sulfur atom on the ring which may bear an alkoxy substituent, in particular a 2-tetrahydrofuranyl, 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrothienyl group,

  
 <EMI ID = 55.1>

  
eg alkyl, linear or branched, from 1 to 5 carbon atoms, in particular methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, npentyl and isopentyl; an alkyl group, linear or branched, of 1 hour. 5 carbon atoms and bearing an alkoxy substituent, in particular

  
 <EMI ID = 56.1>

  
nick answering the formula

XOCO- (IV)

  
in which X represents a linear or branched alkyl group of

  
 <EMI ID = 57.1>

  
propyl, n-bu-byl, isobutyl and n-pentyl, an ethyl group carrying

  
 <EMI ID = 58.1>

  
 <EMI ID = 59.1>

  
if an aralkyl group consisting of a substituted aromatic ring

  
 <EMI ID = 60.1>

  
 <EMI ID = 61.1>

  
that the aforementioned protecting groups are not limiting.

  
In the process according to the present invention, the reaction for preparing a compound of formula (III) is carried out by oxidizing a compound of formula (II) using an oxidizing agent in the presence or absence of. 'a solvent. The oxidizing agent used is preferably a chromic acid such as chromic acid, chromic anhydride, chromic anhydride-pyridine complex (Colins reagent), chromic anhydride-concentrated sulfuric acid-water ( Cheek reagent), sodium dichromate and potassium dichromate; an active halogenated organic compound such as N-bromoacetamide, N- <EMI ID = 62.1>

  
tallow oxide-acetic anhydride. When a solvent is used, this solvent is not particularly limited as long as it does not take part in the reaction. However, the preferable solvents are:
When using a chromic acid, an organic acid or a mixture of organic acid and organic anhydride, for example acetic acid or an acetic acid-acetic anhydride mixture or a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform and carbon tetrachloride are preferable. When using an active halogenated organic compound, it is preferable to use an aqueous organic solvent, for example aqueous tert.butanol, aqueous acetone and aqueous pyridine. When using an aluminum alkoxide, it is preferable that the solvent is an aromatic hydrocarbon such as benzene, toluene and xylene.

   When using

  
 <EMI ID = 63.1>

  
When using an aluminum alcoholate, it is preferable to use an excess of ketone such as acetone as a hydrogen acceptor,

  
 <EMI ID = 64.1>

  
of the aforementioned solvent. In this reaction, it is necessary to completely eliminate

  
 <EMI ID = 65.1>

  
 <EMI ID = 66.1>

  
 <EMI ID = 67.1>

  
the usual way. In the present reaction, as the most preferred oxidizing agent, a chronic acid, in particular a chromic anhydride-pyridine complex (Collins reagent) or chromic anhydride-concentrated sulfuric acid-water (Jones reagent) complex, is usually used. ). The reaction temperature is not particularly limited, but it is preferable to use a relatively low temperature, in order to avoid side reactions. The temperature can

  
 <EMI ID = 68.1>

  
 <EMI ID = 69.1>

  
The reaction varies especially depending on the reaction temperature and the nature of the oxidizing agent used, but can be between 5 minutes and 2 hours, approximately.

  
 <EMI ID = 70.1>

  
resulting from the oxidation reaction, with the reaction mixture by operating in the usual manner. For example, when the reaction is complete, the reaction mixture is added with an organic solvent such as ether and the insoluble materials are filtered off. What remains in the organic solvent is washed and dried, then the organic solvent is distilled off, thereby obtaining the desired compound. The desired compound thus obtained can then be purified, by operating in the usual manner.

  
 <EMI ID = 71.1>

  
Thin layer phy (TLC), if necessary.

  
The reaction to remove the hydroxyl protecting group from the compound of formula (III) thus obtained depends on the nature of the protecting group. When the hydroxyl protecting group is, for example

  
 <EMI ID = 72.1> coxy (especially 1-methoxycyclohexyl) the reaction is easily carried out by bringing the compound into contact with an acid. The acid used) is preferably an organic acid such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, oxalic acid and malonic acid or a mineral acid such as acid. hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid. The reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent. However, it is preferable to use a solvent so that the reaction proceeds smoothly. The solvent used is not particularly limited, as long as it does not take part in the reaction, and it is preferable to use water, an alcohol such as methanol and ethanol, an ether such as the

  
 <EMI ID = 73.1>

  
) organic and water. The reaction temperature is not particularly limited and the reaction can be carried out at a temperature between; ambient temperature and the reflux temperature of the solvent. It is very preferable to carry out the reaction at room temperature. When the hydroxyl protecting group is an alkyl group, especially methyl, the reaction is easily carried out by contacting the compound with a boxing halide such as boron trichloride and boron tribromide. The reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent. However, it is pre- <EMI ID = 74.1>

  
 <EMI ID = 75.1>

  
 <EMI ID = 76.1>

  
 <EMI ID = 77.1>

  
ser a halogenated hydrocarbon, for example dichloromethane and chloroform. Likewise, the reaction temperature is not particularly limited, but it is preferable to use a relatively low temperature in order to avoid side reactions. The preferred temperature is between -30 [deg.] C and the ambient temperature.

  
 <EMI ID = 78.1>

  
 <EMI ID = 79.1>

  
 <EMI ID = 80.1>

  
water containing an acid or a base. Examples of acid or base which may be present in water include an organic acid such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, oxalic acid and acid. malonic or a mineral acid

  
 <EMI ID = 81.1>

  
 <EMI ID = 82.1>

  
potassium hydroxide and calcium hydroxide, or an alkali or alkaline earth metal carbonate such as. potassium carbonate and calcium carbonate. These acids and bases can be used without particular limitation. If water is used as a solvent, it does not

  
 <EMI ID = 83.1>. Another solvent can be a mixture of water and an organic solvent <EMI ID = 84.1> an alcohol such as methanol and ethanol. The reaction temperature is also not particularly limited, but usually it

  
 <EMI ID = 85.1>

  
 <EMI ID = 86.1>

  
 <EMI ID = 87.1>

  
reaction by contacting the compound with an acid or a base.

  
As examples of acids and bases which can be used, there may be mentioned a

  
 <EMI ID = 88.1>

  
 <EMI ID = 89.1>

  
such as sodium carbonate, potassium carbonate and carbona-

  
 <EMI ID = 90.1>

  
basic..The reaction can be carried out in the presence or absence of <EMI ID = 91.1>

  
reaction takes place regularly. The solvent used is not. not particularly limited, as long as it does not take part in the reaction;

  
 <EMI ID = 92.1>

  
 <EMI ID = 93.1>

  
as well as a mixture of water and one of these organic solvents. The reaction temperature is also not particularly limited. The reaction can be carried out at a temperature between

  
 <EMI ID = 94.1>

  
reaction varies mainly according to the nature of the protecting group.

  
 <EMI ID = 95.1>

  
 <EMI ID = 96.1>

  
 <EMI ID = 97.1>

  
 <EMI ID = 98.1>

  
in a classic way.

  
Further, the desired compound obtained as described above is a mixture of its various geometric isomers and / or optimal isomers.

  
 <EMI ID = 99.1>

  
synthesis..

  
The compound of formula (II) used as a starting material in the following process, the invention is a new compound which can be prepared as indicated in the following reaction schemes.

  
 <EMI ID = 100.1>

  

 <EMI ID = 101.1>
 

  

 <EMI ID = 102.1>
 

  
 <EMI ID = 103.1>

  
the aforementioned meanings.

  
The protective group R- of the hydroxyl is a group which cannot be removed simultaneously when the protective group is removed.

  
 <EMI ID = 104.1>

  
 <EMI ID = 105.1>

  
protectors for hydroxyl groups. The protecting group of the hydroxyl group is not particularly limited as long as it does not affect other fragments of the compound when the protecting group is subsequently replaced by a hydrogen atom. As examples of

  
 <EMI ID = 106.1>. Protecting groups for carboxyl groups. The carboxyl protecting group is not particularly limited as long as it does not affect other moieties of the compound when it is subsequently replaced by a hydrogen atom. As an example of such a protected group - <EMI ID = 107.1>

  
given only as non-limiting examples. R represents a hydrogen atom or a group such as those exemplified for the group

  
 <EMI ID = 108.1>

  
bonyle. The carbonyl protecting group is not particularly

  
 <EMI ID = 109.1>

  
carbonyl protector, we can mention a hydroxyimino-forming group

  
 <EMI ID = 110.1>

  
 <EMI ID = 111.1>

  
 <EMI ID = 112.1>

  
not limiting.

  
We will describe. below each stage of operation with reference, <EMI ID = 113.1> <EMI ID = 114.1>

  
 <EMI ID = 115.1>

  
 <EMI ID = 116.1>

  
 <EMI ID = 117.1>

  
 <EMI ID = 118.1>

  
The aforementioned order of the protection and substitution reactions can be changed. The reaction for protecting the carbonyl group of the compound of formula (V) is carried out by bringing the compound into contact with a compound capable of forming a carbonyl protecting group in the presence or absence of a solvent. As an example of a compound which can be used to form a carbonyl protecting group, there will be mentioned an oxime-forming hydroxylaminc such as hydroxylamine, methyl-.

  
 <EMI ID = 119.1>

  
 <EMI ID = 120.1>

  
cyclic ketal-forming ylene glycol such as methylene glycol and

  
 <EMI ID = 121.1>

  
 <EMI ID = 122.1>

  
 <EMI ID = 123.1>

  
 <EMI ID = 124.1>

  
 <EMI ID = 125.1>

  
 <EMI ID = 126.1>

  
compound in contact with a compound capable of forming a pro group. preferable tector ...

  
The second stage aims la'preparation of a compound corresponding to formula (VII) and consists of. carry out, if necessary, a reaction

  
 <EMI ID = 127.1>

  
compound of formula (VI). This reaction can be performed when &#65533; It's necessary. At the third stage which follows (reduction reaction)

  
 <EMI ID = 128.1>

  
carboxyl is removed before reduction. The reaction varies depending on the nature of the carboxyl protecting group.

  
The third stage involves the preparation of a compound of formula
(VIII), and 'can be carried out by reducing a compound of formula (VU)

  
 <EMI ID = 129.1>

  
protecting the carboxyl group. The reduction is usually effected

  
 <EMI ID = 130.1>

  
 <EMI ID = 131.1>

  
 <EMI ID = 132.1>

  
bonyl of a compound of formula (VIII). The reaction to remove the carbonyl protecting group varies depending on the nature of the protecting group.

  
The fifth stage involves the preparation of a compound of formula
(X), and can be carried out by oxidizing a compound of formula (IX). The reaction can be carried out by contacting the compound with a peroxide, in the presence or absence of a solvent. The peroxide used

  
 <EMI ID = 133.1>

  
hydrogen peroxide. The reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent.

  
The sixth stage involves the preparation of a compound of formula
(XI), and can be carried out by oxidizing a compound of formula (X). We

  
 <EMI ID = 134.1>

  
oxidizing agent used and the reaction conditions are the same as those indicated for the preparation of a compound of formula (III) by oxidation of a compound of formula ('II).

  
The seventh stage involves the preparation of a compound of formula

  
 <EMI ID = 135.1>

  
(XI) with a Vittig reagent corresponding to the. general formula:

  

 <EMI ID = 136.1>


  
 <EMI ID = 137.1>

  
 <EMI ID = 138.1>

  
 <EMI ID = 139.1>

  
potassium and lithium. The solvent used is not particularly limited, as long as it is one of the solvents usually used in Vittig reactions.

  
the eighth stage involves the preparation of a compound of formula

  
 <EMI ID = 140.1>

  
(XII). The reaction can be carried out using a reducing agent, <EMI ID = 141.1>

  
 <EMI ID = 142.1>

  
carbonyl group to a hydroxyl without reducing the double bond. This reducing agent is preferably a metal hydride such as

  
 <EMI ID = 143.1>

  
The reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent.

  
The ninth stage involves the preparation of a compound of formula

  
 <EMI ID = 144.1>

  
the hydroxyl of a compound of formula (XIII) and another pro- group

  
 <EMI ID = 145.1>. As long as it is not deleted when the <EMI ID = 146.1> is subsequently deleted

  
 <EMI ID = 147.1>

  
 <EMI ID = 148.1>

  
then contacting the resulting compound with a compound capable of forming a preferable protecting group. The compound capable of forming a protecting group for the hydroxyl group and the reaction conditions used are the same as those indicated in connection with the first stage.

  
The tenth stage involves the preparation of a compound of formula

  
 <EMI ID = 149.1>

  
13

  
and R; hydroxyl and carboxyl groups, respectively, of a compound of formula (XIV) and, if necessary, esterifying the carboxyl groups. In some cases, the elimination reaction of the group

  
 <EMI ID = 150.1>

  
 <EMI ID = 151.1>

  
 <EMI ID = 152.1>

  
simultaneously of the carboxyl when carrying out the elimination reaction <EMI ID = 153.1>

  
 <EMI ID = 154.1>

  
Xyl is easily accomplished by contacting the compound with an acid or a base.

  
 <EMI ID = 155.1>

  
varies depending on the nature of the protecting group.

  
 <EMI ID = 156.1> <EMI ID = 157.1>

  

 <EMI ID = 158.1>


  
 <EMI ID = 159.1>

  
 <EMI ID = 160.1>

  
 <EMI ID = 161.1>

  
as long as it does not affect other fragments of the compound when

  
 <EMI ID = 162.1>

  
 <EMI ID = 163.1>

  
 <EMI ID = 164.1>

  
Each of the stages will be described in. referring, as composed of

  
 <EMI ID = 165.1>

  
 <EMI ID = 166.1>

  
The first stage is aimed at. prepared a compound of the formula
(n'Il) and can be carried out by reacting a compound of formula
(X'VI) with a Vittig reagent corresponding to the aforementioned general formula (XV). The reaction conditions are the same as those described for the preparation of a compound of formula (XII).

  
The second stage involves the preparation of a compound of formula
(XVIII) and can be carried out by reduction of a compound of formula
(XVII). The reaction conditions are the same as those described in the eighth stage above, with regard to the preparation of a compound of formula (XIII).

  
The third stage involves the preparation of a compound of formula

  
 <EMI ID = 167.1>

  
 <EMI ID = 168.1>

  
eg hydroxyl of the resulting compound. The reaction conditions are the same as those described in the ninth step above, with regard to the preparation of a compound of formula (XIV).

  
The fourth stage is aimed at. preparation of a compound of formula
(XX) and can be carried out by reduction of a compound of formula (XIX).

  
The fifth stage involves the preparation of a compound of formula
(II) and can be carried out by reacting a compound of formula
(XX) with a Vittig reagent corresponding to. the general formula:

  
 <EMI ID = 169.1>

  
 <EMI ID = 170.1>

  
 <EMI ID = 171.1>

  
an alkali metal (especially sodium and potassium), by converting the resulting compound to a free acid, by treatment with an acid, according to the conventional procedure, and, if necessary, by esterifying the carboxyl group of the resulting free acid. .

  
The esterification reaction of the carboxyl group of the resulting free acid, which is carried out when necessary, is carried out- <EMI ID = 172.1>

  
say in the tenth step above, about the. preparation of a compound of formula (II).

  
 <EMI ID = 173.1>
 <EMI ID = 174.1>
 
 <EMI ID = 175.1>
 <EMI ID = 176.1>

  
R represents a protecting group for hydroxyl groups, The group-

  
 <EMI ID = 177.1>

  
 <EMI ID = 178.1>

  
 <EMI ID = 179.1>

  
 <EMI ID = 180.1>

  
 <EMI ID = 181.1>

  
 <EMI ID = 182.1>

  
protecting group of the carboxyl is not particularly limited as

  
 <EMI ID = 183.1>

  
 <EMI ID = 184.1>

  
the examples of the aforementioned protecting groups are not limiting.

  
 <EMI ID = 185.1>

  
Tetrahedron Letters, &#65533; 972, page 115.

  
The first stage -concerns the preparation of a compound of formula;
(XXIII) and consists in: preparing a compound of formula (XXII) in which the hydroxyl group is protected.

  
The second stage is aimed at the preparation of a compound of formula
(XXIV) and can be carried out by reduction of a compound of formula
(XXIII). The reaction is carried out in the presence of a reducing agent. The reducing agent used is preferably a metal hydride such as diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride,

  
 <EMI ID = 186.1>

  
lithium..

  
The third stage. Involves the preparation of a compound of formula
(XXV) and can be carried out by reacting a compound of formula

  
 <EMI ID = 187.1>

  
 <EMI ID = 188.1>

  
converting the resulting compound to a free acid, by treatment with an acid according to the conventional procedure and protecting

  
 <EMI ID = 189.1>

  
The carboxyl protecting reaction is carried out in the presence or absence of a solvent, by bringing the compound into contact with a compound capable of forming a protecting group for a carboxyl.

  
 <EMI ID = 190.1>

  
 <EMI ID = 191.1>

  
 <EMI ID = 192.1>

  
hydroxyl of a compound of formula (XXVI). The acid or the. base, as well as the conditions used in the reaction

  
 <EMI ID = 193.1>

  
7. hydroxyl protecting group of a compound of formula (III).

  
 <EMI ID = 194.1>

  
(XXVIII) and can be carried out by reduction of a compound of formula <EMI ID = 195.1>

  
(XXVII). The reaction is carried out using a reducing agent in the presence of a solvent. The reducing agent used is not particularly limited as long as it is one of the reducing agents.

  
 <EMI ID = 196.1>

  
 <EMI ID = 197.1>

  
lytic iL hydrogen, in the presence of a catalyst such as carbon

  
 <EMI ID = 198.1>

  
The seventh stage involves the preparation of a compound of formula

  
 <EMI ID = 199.1>

  
 <EMI ID = 200.1>

  
and the reaction conditions are the same as before

  
 <EMI ID = 201.1>

  
compound of formula (III).

  
The eighth step involves the preparation of a compound of formula
(XXX) and can be carried out by reacting a compound of formula

  
 <EMI ID = 202.1>

  

 <EMI ID = 203.1>


  
 <EMI ID = 204.1>

  
has an alkyl group (e.g. methyl or an aryl group

  
 <EMI ID = 205.1>

  
ple sodium, potassium and lithium.

  
The ninth stage involves the preparation of a compound of formula
(XXXI) and can be carried out by reducing a compound of formula (XXX).

  
 <EMI ID = 206.1>

  
 <EMI ID = 207.1>

  
freely limited, as long as it is one of the reducing agents to convert carbonyl to hydroxyl without reducing the double bond. These reducing agents are preferably hydrides

  
 <EMI ID = 208.1>

  
) sium, lithium borohydride, zinc borohydride, tri-tert-

  
 <EMI ID = 209.1>

  
lithium hydride.

  
The tenth stage involves the preparation of a compound of formula

  
 <EMI ID = 210.1>

  
of formula (XXXI). The hydroxyl protecting group is not par &#65533; :

  
 <EMI ID = 211.1> <EMI ID = 212.1>

  
 <EMI ID = 213.1>

  
 <EMI ID = 214.1>

  
droxylc. The compound capable of forming the protecting group and the reaction conditions are the same as in the first stage.

  
The eleventh stage involves the preparation of a compound of formula

  
 <EMI ID = 215.1>

  
 <EMI ID = 216.1>

  
(XXXII) and then, if necessary, esterifying the carboxyl group of the resulting compound. In some cases, the elimination reaction

  
 <EMI ID = 217.1>

  
 <EMI ID = 218.1>

  
 <EMI ID = 219.1>

  
hydroxyl.

  
 <EMI ID = 220.1>

  
can easily be carried out by contacting the compound with an acid or a base.

  
 <EMI ID = 221.1>

  
varies according to the nature of the protecting group.

  
The esterification reaction of the carboxyl group, which is carried out when necessary, is carried out by contacting the compound with an esterifying agent, in the presence or absence of a solvent.

  
 <EMI ID = 222.1>
 <EMI ID = 223.1>
 
 <EMI ID = 224.1>
 <EMI ID = 225.1>

  
the aforementioned meanings.

  
Each of the steps below will be described with reference to, as the starting compound, '0. a compound of formula prepared as de-

  
 <EMI ID = 226.1>

  
The first stage involves the preparation of a compound of formula

  
 <EMI ID = 227.1>

  
The reaction conditions are the same as those described in

  
 <EMI ID = 228.1>

  
 <EMI ID = 229.1>

  
 <EMI ID = 230.1>

  
(XXXV) with a Wittig reagent of formula (XXXIV). The reaction conditions are the same as those indicated in the eighth step, in connection with the. preparation of a compound of formula (XXX).

  
The third stage involves the preparation of a compound of formula
(XXXVII) and can by reduction * of a compound of formula

  
 <EMI ID = 231.1> <EMI ID = 232.1> <EMI ID = 233.1>

  
 <EMI ID = 234.1>

  
The fourth stage involves the preparation of a compound of formula

  
 <EMI ID = 235.1>

  
a compound of formula (XXXVII). The reaction conditions are

  
 <EMI ID = 236.1>

  
paration of a compound of formula (XXXII).

  
The fifth stage involves the preparation of a compound of formula

  
 <EMI ID = 237.1>

  
 <EMI ID = 238.1>

  
(XXXVIII) and then, if necessary, esterifying the carboxyl of the resulting compound. The reaction conditions are the same as those indicated in the eleventh stage, a. About the preparation of a compound of formula (II) ...

  
In the steps described above, each of the desired compounds can be obtained by working up the reaction mixture in the usual manner after the reaction is complete. The desired compounds thus obtained can then be purified by conventional procedures, for example by column chromatography and <EMI ID = 239.1>

  
Further, the desired compounds obtained above are in admixture with the various geometric isomers and / or optical isomers and can be isolated or separated at an appropriate stage of the synthesis.

  
The following nonlimiting examples and reference examples are given by way of illustration of the invention.

Example 1 -.

  
 <EMI ID = 240.1>

  
 <EMI ID = 241.1>

  
of chromic anhydride in 23 ml of sulfuric acid. and then mixing with a sufficient amount of water to make 100 ml) and the resulting mixture was stirred for 20 minutes. When the reaction is complete, the excess reagent is decomposed by adding alcohol

  
 <EMI ID = 242.1>

  
 <EMI ID = 243.1>

  
 <EMI ID = 244.1>

  
5.55 (2H, multiplet)

  
 <EMI ID = 245.1>

  
4.5 hours at 35 [deg.] C. When the reaction is complete, the reaction mixture is extracted, after addition of water, with ethyl acetate. The extract is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is evaporated from the extract to give 640 mg of residue. The residue is purified on a column of silica gel, thus obtaining

  
 <EMI ID = 246.1>

  
 <EMI ID = 247.1>

  
5 byte)

  
 <EMI ID = 248.1>

  
 <EMI ID = 249.1>

  
 <EMI ID = 250.1>

  
 <EMI ID = 251.1>

  
0 and the resulting mixture was stirred for one hour at room temperature. When the reaction is complete, the solvent is evaporated off

  
 <EMI ID = 252.1> <EMI ID = 253.1>

  
 <EMI ID = 254.1> <EMI ID = 255.1>) Example 3

  
 <EMI ID = 256.1> <EMI ID = 257.1> <EMI ID = 258.1> <EMI ID = 259.1>

  
 <EMI ID = 260.1>

Example 7

  
 <EMI ID = 261.1>

  
described in Example 1 (2), thus obtaining a crude product which is purified by preparative thin-layer chromatography and using a mixture of benzene, dioxane and acetic acid (18/12/1) as

  
 <EMI ID = 262.1>

  
 <EMI ID = 263.1>

  
'Isomer 15 &#65533;

  
 <EMI ID = 264.1>

  
1.59 (3H, singlet), 1.66 (311, singlet),

  
 <EMI ID = 265.1>

  
 <EMI ID = 266.1>

  
(<1>) In 300 ml of acetone, 12.9 g of 9K-hydroxy- <EMI ID = 267.1> are dissolved

  
active of Joncs. We shake it. mixture for one hour at -20 ° C. When the reaction is complete, the mixture is poured into 2 liters of water

  
 <EMI ID = 268.1>

  
4.7 (2H, multiplet),

  
 <EMI ID = 269.1>

  
5 (2) In a mixture of 100 ml of acetic acid, 100 ml of water and

  
 <EMI ID = 270.1>

  
 <EMI ID = 271.1>

  
 <EMI ID = 272.1>

  
 <EMI ID = 273.1>

  
rea sodium chloride and extracted with a mixture of ethyl acetate and benzene (1/1) ,. The extract is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and the solvent is distilled off, which gives 6/9 g of oil which is purified by chromatography.

  
 <EMI ID = 274.1>

  
 <EMI ID = 275.1>

  
 <EMI ID = 276.1>

  
 <EMI ID = 277.1>

  
.3380, 1730, 1705, 1160, 970

  
 <EMI ID = 278.1>

  
4.08 (211, multiplet), 5.17 (1H, triplet),

  
 <EMI ID = 279.1>

  
Mass spectrum m / e: 392

  
 <EMI ID = 280.1>

  
 <EMI ID = 281.1> <EMI ID = 282.1>

  
of an oil.

  
 <EMI ID = 283.1>

  
 <EMI ID = 284.1>

  
 <EMI ID = 285.1>

  
 <EMI ID = 286.1>

  
(2) By operating as in Example 8 (2), but replacing the acid

  
 <EMI ID = 287.1>

  
Mass spectrum m / e .: 392

Example 10. -

  
 <EMI ID = 288.1>

  
 <EMI ID = 289.1>

  
 <EMI ID = 290.1>

  
 <EMI ID = 291.1>

  
 <EMI ID = 292.1> <EMI ID = 293.1>

  
enoic and the solution stirred at 50 [deg.] C for 1.5 hours, until the reaction is completed. The mixture is then diluted

  
 <EMI ID = 294.1>

  
the. The extract is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent under reduced pressure, 2.2 g of oily residue are obtained. The residue of an ethereal solution is added.

  
 <EMI ID = 295.1>

  
 <EMI ID = 296.1>

  
3480, 1740, 1200, 1170, 970

  
 <EMI ID = 297.1>

  
 <EMI ID = 298.1>

  
 <EMI ID = 299.1>

  
 <EMI ID = 300.1>

  
 <EMI ID = 301.1>

  
 <EMI ID = 302.1>

  
3480, 1740, 1200, 1170, 970

  
 <EMI ID = 303.1>

  
Mass spectrum m / e 392

Example 11

  
 <EMI ID = 304.1>

  
 <EMI ID = 305.1> <EMI ID = 306.1>

  
When the reaction is complete, the reaction solution is diluted

  
 <EMI ID = 307.1>

  
 <EMI ID = 308.1>

  
 <EMI ID = 309.1>

  
anhydrous sodium sulfate. After evaporation of the solvent under reduced pressure, 730 mg of oily residue is obtained which is crystallized from

  
 <EMI ID = 310.1>

  
in the form of crystals melting at 40-45 [deg.] C.

  
 <EMI ID = 311.1>

  
3400, 2670, 1740, 1720, 1460, 1410, 1280, 1220,
1160, 970

  
 <EMI ID = 312.1> <EMI ID = 313.1> <EMI ID = 314.1>

  
Mass spectrum m / e: 378

Example 12

  
 <EMI ID = 315.1>

  
stir the resulting solution at room temperature for one hour

  
 <EMI ID = 316.1>

  
reaction solution, under reduced pressure, thus obtaining 170 mg of the desired compound, in the form of a powder.

  
 <EMI ID = 317.1>

  
thus obtaining 650 mg of the desired compound, in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 318.1>

  
 <EMI ID = 319.1>

  
 <EMI ID = 320.1>

Example 14

  
 <EMI ID = 321.1> <EMI ID = 322.1>

  
described in Example 10 (1), thereby obtaining 2.35 g of the desired compound as an oil.

  
 <EMI ID = 323.1>

  
 <EMI ID = 324.1>

  
 <EMI ID = 325.1>

  
 <EMI ID = 326.1>

  
 <EMI ID = 327.1>

  
 <EMI ID = 328.1>

  
 <EMI ID = 329.1>

  
 <EMI ID = 330.1> <EMI ID = 331.1> on anhydrous sodium sulfate. After solvent evaporation under

  
 <EMI ID = 332.1>

  
 <EMI ID = 333.1>

  
 <EMI ID = 334.1>

  
of an oil * '

  
 <EMI ID = 335.1>
-ethyl ether, and the mixture is stirred for one hour. When <EMI ID = 336.1>

  
 <EMI ID = 337.1> <EMI ID = 338.1> .purifies' on a column of silica gel and developing with benzene <EMI ID = 339.1>

  
 <EMI ID = 340.1>

  
an oil.

  
 <EMI ID = 341.1>

  
 <EMI ID = 342.1>

  
solution at room temperature for 2.5 hours. When the reaction is complete, and after adding the reaction mixture

  
 <EMI ID = 343.1>

  
 <EMI ID = 344.1>

  
picric acid, and the resulting mixture was stirred for 15 hours; , When the reaction is complete, the solvent is evaporated from the mixture

  
 <EMI ID = 345.1>

  
 <EMI ID = 346.1> <EMI ID = 347.1>

  
deposit and evaporated in order to remove the solvent, thus obtaining
21.44 g of the desired compound in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 348.1>

  
 <EMI ID = 349.1>

  
re room for 4 hours and 40 minutes. When the reaction is complete, water is added to the reaction mixture, followed by extraction. hexane. The aqueous portion is then acidified with acetic acid and extracted with ether. The extract is washed with water and dried over

  
 <EMI ID = 350.1>

  
 <EMI ID = 351.1>

  
oil.

  
 <EMI ID = 352.1>

  
potassium. To this solution is added, dropwise, at temperature

  
 <EMI ID = 353.1>

  
 <EMI ID = 354.1>

  
 <EMI ID = 355.1>

  
reaction is complete, the reaction mixture is poured into water

  
 <EMI ID = 356.1>

  
 <EMI ID = 357.1>

  
 <EMI ID = 358.1> <EMI ID = 359.1>

  
 <EMI ID = 360.1>

  
 <EMI ID = 361.1>

  
 <EMI ID = 362.1>

  
thus obtaining 1.58 g of the desired compound in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 363.1>

  
pension 14.0 g 'of mercury (II) oxide and 9.2 g of a tri- complex

  
 <EMI ID = 364.1>

  
25 minutes. When the reaction is complete, add ether to the reaction mixture and filter. The filtrate is washed with a

  
 <EMI ID = 365.1>

  
 <EMI ID = 366.1>

  
extract, leaving a residue which is purified on a 100 g column

  
 <EMI ID = 367.1>

  
40% ethyl acetate. The elution products are combined and

  
 <EMI ID = 368.1>

  
seeks, in the form of an oil. -

  
 <EMI ID = 369.1>

  
 <EMI ID = 370.1> <EMI ID = 371.1> the methanol is evaporated from the reaction mixture. After acidification to. acetic acid, the residual solution is extracted with ethyl acetate. The extract is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. <EMI ID = 372.1>

  
 <EMI ID = 373.1>

  
The elution products are combined and evaporated in order to remove the solvent, thus obtaining 3.40 g of the desired compound, in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 374.1>

  
 <EMI ID = 375.1>

  
the mixture to. room temperature for 15 hours. When the reaction

  
 <EMI ID = 376.1>

  
 <EMI ID = 377.1>

  
in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 378.1>

  
 <EMI ID = 379.1>

  
minutes, while cooling on ice. When the reaction is complete, ether is added to the reaction mixture followed by

  
 <EMI ID = 380.1>

  
using an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and dried over anhydrous sodium sulfate. After drying, the reaction mixture is evaporated in order to remove the solvent, thus obtaining 1.63 g of the desired compound, in the form of 'an oil.

  
 <EMI ID = 381.1> <EMI ID = 382.1>

  
 <EMI ID = 383.1>

  
butyllithium, drop by drop, with stirring, at -60 [deg.] C, under argon, to 80 ml of a tetrahydrofuran solution containing 10.2 g of methyl

  
 <EMI ID = 384.1>

  
Methyl methyl-6-octenoate while maintaining the temperature below -50 [deg.] C. The resulting mixture is then stirred at a temperature.

  
 <EMI ID = 385.1>

  
removed the cooling bath, stirring continues until the internal temperature is 0 [deg.] C. When the reaction is complete,

  
 <EMI ID = 386.1>

  
 <EMI ID = 387.1>

  
i over anhydrous sodium sulfate and evaporated to remove the sol-

  
 <EMI ID = 388.1>

  
 <EMI ID = 389.1>

  
the form of an oil.

  
 <EMI ID = 390.1>

  
1.64 (3H, singlet), 2.89 (211, doublet, J = 23Hz),

  
 <EMI ID = 391.1>

  
 <EMI ID = 392.1>

  
dry petroleum, in order to remove the oil and it is suspended in <EMI ID = 393.1> dimethoxyethane. After stirring for a further 3.5 hours, 10 ml of dimethoxyethane are added. We add to this solution, drop by

  
 <EMI ID = 394.1>! cyclopentane in 30 ml of dimethoxyethane and the mixture is stirred for 25 minutes. When the reaction is complete, is added

  
 <EMI ID = 395.1>

  
washes the organic solvent layer?!. water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is evaporated, leaving 4.08 g of residue which is purified on an alumina column, thus obtaining 2.018 g of the desired compound, - in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 396.1>

  
1740, 1695, 1670, 1630, 1035, 1025

  
 <EMI ID = 397.1>

  
 <EMI ID = 398.1>

  
1.64 (311, singlet), 1.98 (3H, singlet),

  
 <EMI ID = 399.1>

  
byte)

  
 <EMI ID = 400.1>

  
Add 1.5 g of sodium borohydride, in small portions

  
 <EMI ID = 401.1> Methyl prost-13 (trans) enoate in 50 ml of anhydrous methanol and the mixture was stirred for 20 minutes. When the reaction is complete, or add acetic acid in order to decompose excess sodium borohydride. After adding water, the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is evaporated off, thus obtaining 2.2 g of residue which is purified on. a column of silica gel, which provides 1.989 g of the desired compound, in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 402.1>

  
13 (trans) methyl enoate and the solution is stirred at about 35 [deg.] C,

  
 <EMI ID = 403.1>

  
 <EMI ID = 404.1>

  
 <EMI ID = 405.1>

  
the solvent evaporates, leaving 2.11 g of residue which is purified on <EMI ID = 406.1>

  
 <EMI ID = 407.1>

  
 <EMI ID = 408.1>

  
 <EMI ID = 409.1>

  
 <EMI ID = 410.1>

  
 <EMI ID = 411.1>

  
 <EMI ID = 412.1>

  
 <EMI ID = 413.1>

  
 <EMI ID = 414.1>

  
 <EMI ID = 415.1>

  
catalytic amount of picric acid and while cooling over

  
 <EMI ID = 416.1>

  
After the. end of the reaction, the reaction mixture is purified directly on an alumina column, thus obtaining the desired compound

  
 <EMI ID = 417.1>

  
 <EMI ID = 418.1>

  
 <EMI ID = 419.1> <EMI ID = 420.1>

  
product looks raw.

  
 <EMI ID = 421.1>

  
suspension in a solution of 15 ml of water and 35 ml of methanol

  
 <EMI ID = 422.1>

  
suspension, at room temperature, but heating from time to time. After 17 hours and 45 minutes, water is added to the mixture.

  
 <EMI ID = 423.1>

  
it is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is evaporated from 1 '

  
 <EMI ID = 424.1>

  
 <EMI ID = 425.1>

  
 <EMI ID = 426.1>

  
 <EMI ID = 427.1>

  
 <EMI ID = 428.1>

  
 <EMI ID = 429.1>

  
 <EMI ID = 430.1>

  
 <EMI ID = 431.1>

  
 <EMI ID = 432.1>

  
 <EMI ID = 433.1>

  
 <EMI ID = 434.1>

  
mined, the solvent is evaporated off under reduced pressure, thus obtaining

  
 <EMI ID = 435.1>

  
 <EMI ID = 436.1>

  
 <EMI ID = 437.1>

  
reaction is complete, we add acetic acid, then water

  
 <EMI ID = 438.1>

  
over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to remove the sol-

  
 <EMI ID = 439.1>

  
thus obtaining 1.69 9 of the desired compound in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 440.1>

  
 <EMI ID = 441.1>

  
written in Reference Example 3 (3), thus obtaining the desired compound in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 442.1>

  
 <EMI ID = 443.1>

  
0.90 (31-doublet, J = 6Hz), 1.57 (311, singlet),

  
 <EMI ID = 444.1>

  
 <EMI ID = 445.1>

  
 <EMI ID = 446.1>

  
of the desired compound, in the form of crude product.

  
 <EMI ID = 447.1>

  
written in Reference Example 1 (14), thus obtaining the desired compound in the form of crude product.

  
 <EMI ID = 448.1>

  
tion at -60 [deg.] C. We. add to the solution, with stirring, 190 mg of diisobutylaluminum hydride in 1 ml of toluene and the mixture is stirred

  
 <EMI ID = 449.1>

  
 <EMI ID = 450.1> <EMI ID = 451.1>

  
 <EMI ID = 452.1>

  
 <EMI ID = 453.1>

  
 <EMI ID = 454.1>

  
 <EMI ID = 455.1>

  
 <EMI ID = 456.1>

  
25 minutes. When the reaction is complete, ether is added to the reaction mixture and filtered. The filtrate is washed with a

  
 <EMI ID = 457.1>

  
dried over anhydrous sodium sulfate. Then the solvent is evaporated from the extract, leaving a residue which is purified on a 100 g column.

  
 <EMI ID = 458.1>

  
evaporated in order to remove the solvent, thus obtaining 3.421 g of the desired compound, in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 459.1>

  
prepared as described in Reference Example 1 (6), and the

  
 <EMI ID = 460.1>

  
 <EMI ID = 461.1>

  
acetic acid, the residual solution is extracted with ethyl acetate. The extract is dried over anhydrous sodium sulfate and eva.po- <EMI ID = 462.1>

  
 <EMI ID = 463.1>

  
 <EMI ID = 464.1>

  
The elution products are combined and evaporated in order to remove the

  
 <EMI ID = 465.1>

  
an oil.

  
 <EMI ID = 466.1>

  
the mixture to. room temperature for 15 hours. When the reaction

  
 <EMI ID = 467.1>

  
 <EMI ID = 468.1>

  
in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 469.1>

  
chromic anhydride-pyridine plex and the mixture is stirred for 15 minutes, while cooling on ice. When the reaction is complete, ether is added to the reaction mixture followed by

  
 <EMI ID = 470.1>

  
che over anhydrous sodium sulfate. After drying, the medium is evaporated

  
 <EMI ID = 471.1>

  
of the desired compound, in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 472.1>

  
 <EMI ID = 473.1>

  
 <EMI ID = 474.1> <EMI ID = 475.1> <EMI ID = 476.1>

  
removed from the cooling bath, stirring is continued until the.

  
 <EMI ID = 477.1>

  
 <EMI ID = 478.1>

  
 <EMI ID = 479.1>

  
over anhydrous sodium sulfate and evaporated in order to remove the sol-

  
 <EMI ID = 480.1>

  
 <EMI ID = 481.1>

  
in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 482.1>

  
 <EMI ID = 483.1>

  
 <EMI ID = 484.1>

  
dry oil, in order to remove the oil and suspended in. 20

  
 <EMI ID = 485.1>

  
dimethoxyethane: After stirring for a further 3.5 hours, add

  
 <EMI ID = 486.1>

  
 <EMI ID = 487.1>

  
cyclopentane in 30 ml of dimethoxyethane and the mixture was stirred for 25 minutes. When the reaction was complete, acetic acid was added, followed by an excess of ether to the reaction mixture. The organic solvent layer is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is evaporated, leaving 4.08 g of

  
 <EMI ID = 488.1>

  
2.018 g of the desired compound, - in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 489.1>

  
1740, 1695, 1670, 1630, 1035, 1025

  
 <EMI ID = 490.1>

  
 <EMI ID = 491.1>

  
 <EMI ID = 492.1>

  
) byte)

  
 <EMI ID = 493.1>

  
Add 1.5 g of sodium borohydride, in small portions

  
 <EMI ID = 494.1>

  
methyl prost-13 (trans) enoate in 50 ml of anhydrous methanol and

  
 <EMI ID = 495.1>

  
mined, acetic acid is added to decompose excess sodium borohydride. After addition of water, the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is evaporated off, thus obtaining 2.2 g of residue which is purified on. a column of silica gel, which provides 1.989 g of the desired compound, in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 496.1>

  
 <EMI ID = 497.1> <EMI ID = 498.1>

  
13 (trans) methyl enoate and the solution is stirred at about 35 [deg.] C,

  
 <EMI ID = 499.1>

  
water to the reaction mixture which is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is evaporated off, leaving 2.11 g of residue which is purified on - <EMI ID = 500.1>

  
 <EMI ID = 501.1>

  
catalytic amount of picric acid and while cooling over

  
 <EMI ID = 502.1>

  
 <EMI ID = 503.1>

  
tional on an alumina column, thus obtaining the desired compound) 'in the form of a crude oil.

  
 <EMI ID = 504.1> <EMI ID = 505.1> <EMI ID = 506.1>

  
 <EMI ID = 507.1>

  
 <EMI ID = 508.1>

  
 <EMI ID = 509.1>

  
 <EMI ID = 510.1>

  
we dry on. anhydrous sodium sulfate. The solvent is evaporated from 1 '

  
 <EMI ID = 511.1>

  
 <EMI ID = 512.1>

  
 <EMI ID = 513.1>

  
 <EMI ID = 514.1>

  
 <EMI ID = 515.1>

  
 <EMI ID = 516.1>

  
 <EMI ID = 517.1>

  
 <EMI ID = 518.1> <EMI ID = 519.1> mined, the solvent is evaporated off under reduced pressure, thus obtaining

  
 <EMI ID = 520.1>

  
 <EMI ID = 521.1>

  
 <EMI ID = 522.1>

  
 <EMI ID = 523.1>

  
 <EMI ID = 524.1>

  
ethane, and the mixture was stirred for an additional 2 hours. When the reaction is complete, add acetic acid, then water

  
 <EMI ID = 525.1>

  
 <EMI ID = 526.1>

  
 <EMI ID = 527.1>

  
swaddle for 'an hour.' When the reaction is complete *, acetic acid is added to the mixture in order to decompose the excess reagent.

  
 <EMI ID = 528.1>

  
and evaporated in order to remove the solvent. We thus obtain a residue

  
 <EMI ID = 529.1>

  
 <EMI ID = 530.1>

  
3 &#65533; of the compound sought from the less polar part and 80

  
 <EMI ID = 531.1>

  
polar.

  
 <EMI ID = 532.1>

  
 <EMI ID = 533.1>

  
1.65 (3H, singlet), 5.51 (21-II multiplet)

  
 <EMI ID = 534.1>

  
0.90 (3H, doublet, J = 6Hz), 1.57 (3H, singlet) <EMI ID = 535.1>

  
hydrous, the solution was stirred for 20 minutes. When the reaction

  
 <EMI ID = 536.1>

  
 <EMI ID = 537.1>

  
from the extract, thus obtaining 93 mg of the desired compound, in the form of an oil ...

  
 <EMI ID = 538.1>

  
 <EMI ID = 539.1> <EMI ID = 540.1>

  
written in Reference Example 3 (3), thereby obtaining the desired compound in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 541.1>

  
 <EMI ID = 542.1>

  
 <EMI ID = 543.1>

  
 <EMI ID = 544.1>

  
 <EMI ID = 545.1>

  
of the desired compound, in the form of crude product.

  
 <EMI ID = 546.1>

  
written in Reference Example 1 (14), thus obtaining the desired compound in the form of crude product.

  
 <EMI ID = 547.1> <EMI ID = 548.1>

  
of diisobutylaluminum in 1 ml of toluene and the mixture is stirred for 30 minutes. When the reaction is complete, 1 ml of methanol and water are added to the reaction mixture which is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and dried over sulfate <EMI ID = 549.1>

  
sodium anhydrous. The solvent is evaporated from the extract, thus obtaining

  
 <EMI ID = 550.1>

  
 <EMI ID = 551.1>

  
thus obtaining the compound sought, in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 552.1>

  
 <EMI ID = 553.1>

  
neutral substances. The aqueous layer is brought to approximately pH 3 using oxalic acid and extraction is carried out with a hexaneether (1/1) mixture. The extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent evaporated, thereby obtaining 198 mg of the desired compound, as an oil.

  
 <EMI ID = 554.1>

  
 <EMI ID = 555.1> <EMI ID = 556.1>

  
 <EMI ID = 557.1>

  
Reference example 4

  
 <EMI ID = 558.1>

  
that the reaction mixture turns pale yellow. When the reaction is complete, the solvent is evaporated off under reduced pressure, obtaining

  
 <EMI ID = 559.1>

  
 <EMI ID = 560.1>

  
 <EMI ID = 561.1>

  
 <EMI ID = 562.1>

  
 <EMI ID = 563.1>

  
 <EMI ID = 564.1>

  
thus holding 898 mg of the desired compound in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 565.1>

  
1735., 1695, 1670, 1625, 103.5

  
 <EMI ID = 566.1>

  
 <EMI ID = 567.1>

  
singlet), 3,4-8 (311, singlet), 6.22 (211, multiplet)

  
 <EMI ID = 568.1> <EMI ID = 569.1>

  
some composa looks for, in the form of an oil. '

  
 <EMI ID = 570.1>

  
 <EMI ID = 571.1>

  
1.55 g of the desired compound, in the form of crude product.

  
 <EMI ID = 572.1>

  
raw, as described in Reference Example 1 (16), thus obtaining <EMI ID = 573.1>

  
 <EMI ID = 574.1>

  
 <EMI ID = 575.1>

  
dry petroleum ether, to remove the oil and suspend.

  
 <EMI ID = 576.1>

  
drop, while cooling on ice and under argon, 20 ml of

  
 <EMI ID = 577.1>

  
 <EMI ID = 578.1>

  
 <EMI ID = 579.1>

  
10 ml of dimethoxyethane and added dropwise, while cooling

  
 <EMI ID = 580.1>

  
When the reaction is complete, the mixture is worked up as described in Reference Example 3 (1), thereby obtaining 1.37 g of the desired product in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 581.1>

  
1783, 1723, 1680, 1635, 1280, 1185, 1120, 755 <EMI ID = 582.1>

  
for an hour. When the reaction is complete, the mixture is treated as described in. Reference Example 3 (2). We submit the product

  
 <EMI ID = 583.1>

  
loppe to. ether, thus obtaining 95 mg of isomer 3 &#65533; of the desired product

  
 <EMI ID = 584.1>

  
 <EMI ID = 585.1>

  
3500, 1780; 1720, 1615, 1280, 1185, 1120, 975, 750

  
 <EMI ID = 586.1>

  
 <EMI ID = 587.1>

  
 <EMI ID = 588.1>

  
 <EMI ID = 589.1>

  
anhydrous, then stirred for 35 minutes. When the reaction is complete, the mixture is treated as described in Reference Example 3 (3), thus obtaining 99 mg of the desired product, in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 590.1> <EMI ID = 591.1>

  
biante and a catalytic amount of picric acid is added, cooling on ice, and allowed to stand for 3 hours.

  
 <EMI ID = 592.1> <EMI ID = 593.1>

  
octane (XX)

  
By operating as described in the example of reference 3 (7), but

  
 <EMI ID = 594.1> <EMI ID = 595.1>

  
the form of an oil.

  
 <EMI ID = 596.1>

  
3450, 3200, 2750, 1715, 1160, 1105, 1020

  
 <EMI ID = 597.1>

  
form of an oil.

  
 <EMI ID = 598.1>

  
tion is completed, the solution is diluted with 200 ml of acetate

  
 <EMI ID = 599.1>

  
 <EMI ID = 600.1>

  
 <EMI ID = 601.1>

  
 <EMI ID = 602.1>

  
 <EMI ID = 603.1> <EMI ID = 604.1>

  
 <EMI ID = 605.1>

  
argon. 21 ml of a solution of diisobutylaluminum hydride (25 g / 100 ml of n-hexane) are slowly added to the solution and the mixture is stirred.

  
 <EMI ID = 606.1>

  
 <EMI ID = 607.1>

  
furan and water (2/1). When the temperature of the resulting mixture reaches room temperature, the insoluble precipitate is filtered through Celite. The filtrate is diluted with a saturated aqueous solution of sodium chloride and extracted with ethyl acetate. We have it-

  
 <EMI ID = 608.1>

  
dre and the solvent is evaporated, thereby obtaining 5.89 g of the desired compound, in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 609.1>

  
less than -20 [deg.] C &#65533; under argon, 32 g of triphenylphosphonium bromide in order to obtain a red ylide solution.

  
 <EMI ID = 610.1>

  
30 minutes. When the reaction is complete, the reaction mixture is diluted with 500 ml of a cold (0 [deg.] C) aqueous solution of acid.

  
 <EMI ID = 611.1>

  
water, dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent evaporated, thereby obtaining the carboxylic acid as an oily residue.

  
The residue is treated with an ethereal solution of diazomethane. After evaporation of the ether, 14 g of ester are obtained in the form of a residue which is treated by chromatography on a column of 140 g of silica gel, which gives 6.57 g of the compound sought under.

  
 <EMI ID = 612.1>

  
 <EMI ID = 613.1>

  
the resulting solution at 40 [deg.] C for 2 hours. When the reaction is complete, the reaction mixture is diluted with water (150 ml) and extracted with a mixture of benzene and ethyl acetate.

  
The extract is then washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure, thus obtaining 7.26 g of the desired compound, in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 614.1>

  
 <EMI ID = 615.1>

  
 <EMI ID = 616.1>

  
400 ml of ether and washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride in order to remove the acid. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent is evaporated off under reduced pressure, this

  
 <EMI ID = 617.1>

  
 <EMI ID = 618.1>

  
sought compound in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 619.1> <EMI ID = 620.1>

  
 <EMI ID = 621.1>

  
 <EMI ID = 622.1>

  
After reacting the catalyst, the solvent is evaporated off under reduced pressure, thereby obtaining 2.8 g of the desired compound in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 623.1>

  
 <EMI ID = 624.1>

  
 <EMI ID = 625.1>

  
 <EMI ID = 626.1>

  
cyclopentane (XXIX). Has a mixture of 200 ml of anhydrous dichloromethane and 11.7 g of <EMI ID = 627.1>

  
chronic drid, to prepare Collins' oxidizing reagent. We

  
 <EMI ID = 628.1>

  
 <EMI ID = 629.1>

  
methyl-cyclopentane, then the mixture is stirred for 20 minutes. When the reaction is complete, the reaction mixture is diluted to

  
 <EMI ID = 630.1>

  
 <EMI ID = 631.1>

  
 <EMI ID = 632.1>

  
 <EMI ID = 633.1>

  
anhydrous. The solvent is evaporated off, thus obtaining 2.56 g of the desired compound in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 634.1>

  
 <EMI ID = 635.1>

  
 <EMI ID = 636.1>

  
dry petroleum ether, to remove oil. The sodium hydride obtained is suspended in 150 ml of anhydrous dimethoxyethane and, while cooling on ice, the suspension of

  
 <EMI ID = 637.1> <EMI ID = 638.1>

  
during 2 hours. When the reaction is complete, 200 ml are added

  
 <EMI ID = 639.1>

  
dilute hydrochloric acid, then with water, dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent evaporated under reduced pressure, thus obtaining 4.58 g of oily residue which was purified on an alumina column, which provides 2.45 g of the desired compound in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 640.1>

  
1740, 1700, 1670, 1625, 1370, 1240, 1170, 1020

  
 <EMI ID = 641.1>

  
2.03 (3H, singlet), 3.64 (3H, singlet), '5.00-5.35 (211, multiplet),

  
 <EMI ID = 642.1>

  
 <EMI ID = 643.1>

  
13 (trans) methyl enoate (XXXI)

  
 <EMI ID = 644.1>

  
 <EMI ID = 645.1>. Add 210 mg of sodium borohydride to the solution and stir <EMI ID = 646.1>

  
reaction is complete, the mixture is diluted with a solution

  
 <EMI ID = 647.1>

  
mixture of benzene and ethyl acetate. The extract is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is evaporated off, this

  
 <EMI ID = 648.1>

  
silica gel, thus obtaining 2.36 g of the desired compound, in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 649.1>

  
4.07 (1H, multiplet), 5.0-5.4 (211, multiplet),

  
5.50 (2H, multiplet)

  
 <EMI ID = 650.1> <EMI ID = 651.1>

  
room temperature for 30 minutes. When the reaction is complete, 200 ml of ether is added to the reaction mixture. We wash. in-

  
 <EMI ID = 652.1>

  
anhydrous dium and the solvent is evaporated off, thus obtaining 2.8 g of the desired compound, in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 653.1>

  
5 thyl and, after addition of 300 of aqueous solution. hydroxide

  
 <EMI ID = 654.1>

  
reaction is completed, the mixture is diluted with ice-cold water.

  
 <EMI ID = 655.1>

  
 <EMI ID = 656.1>

  
 <EMI ID = 657.1>

  
reduced pressure, thus obtaining 2.6 g of the desired compound, under the. form of an oil. '

  
 <EMI ID = 658.1>

  
 <EMI ID = 659.1>

  
Reference example 8

  
 <EMI ID = 660.1>

  
; Reference Example 7 (7), thus obtaining 1.95 g of the desired compound, in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 661.1> <EMI ID = 662.1>

  
 <EMI ID = 663.1>

  
form of an oil.

  
 <EMI ID = 664.1>

  
 <EMI ID = 665.1>

  
2.02 (511, singlet), 3.65 (3H, singlet),

  
 <EMI ID = 666.1>

  
 <EMI ID = 667.1>

  
in the form of an oil.

  
 <EMI ID = 668.1>

  
to Reference Example 7 (10), thus obtaining 2.90 g of the desired compound

  
 <EMI ID = 669.1>

  
 <EMI ID = 670.1>

  
 <EMI ID = 671.1>

  
 <EMI ID = 672.1> <EMI ID = 673.1> looks for, under the. form of an oil.

  
 <EMI ID = 674.1> <EMI ID = 675.1> <EMI ID = 676.1>

  

 <EMI ID = 677.1>


  
in which A represents an ethylene group or a cis-viny group

  
 <EMI ID = 678.1>

  
 <EMI ID = 679.1>

  
of carbon, R - and R4, which may be the same or different, re-

  
 <EMI ID = 680.1>

  
represents a hydrogen atom or a hydroxy group, and its salts

  
 <EMI ID = 681.1>

Claims (1)

<EMI ID=682.1> <EMI ID = 682.1> est un atome d'hydrogène. is a hydrogen atom. <EMI ID=683.1> <EMI ID = 683.1> est un groupe hydroxy.. is a hydroxy group. 4. Composés selon la revendication 1, qui sont 4. Compounds according to claim 1, which are <EMI ID=684.1> <EMI ID = 684.1> énoate de potassium, , <EMI ID=685.1> potassium enoate,, <EMI ID = 685.1> 5. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 5. Process for preparing a compound according to claim <EMI ID=686.1> <EMI ID = 686.1> <EMI ID=687.1> <EMI ID = 687.1> 2 ' 3 2 '3 <EMI ID=688.1> <EMI ID = 688.1> <EMI ID=689.1> <EMI ID = 689.1> -OR et R représente un groupe protecteur de l'hydroxyle, obtenant ainsi un composé répondant à la formule : -OR and R represents a hydroxyl protecting group, thus obtaining a compound corresponding to the formula: <EMI ID=690.1> <EMI ID = 690.1> <EMI ID=691.1> <EMI ID = 691.1> précitées, on élimine tous les groupes protecteur d'hydroxyle du above, all hydroxyl protecting groups are removed from the <EMI ID=692.1> <EMI ID = 692.1> que défini à la revendication 1, et, si on le désire, on salifie ce as defined in claim 1, and, if desired, this <EMI ID=693.1> <EMI ID = 693.1> 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'or prépare un composé dans lequel R représente un atome d'hydrogène. 6. Method according to claim 5, characterized in that the gold prepares a compound in which R represents a hydrogen atom. <EMI ID=694.1> <EMI ID = 694.1> prépare un composé dans lequel R représente un groupe hydroxy. prepares a compound in which R represents a hydroxy group. 8. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon la revendication 1 et un véhicule pharmaceutique. 8. A pharmaceutical composition comprising a compound according to claim 1 and a pharmaceutical carrier. 9. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule <EMI ID=695.1> 9. Pharmaceutical composition comprising a compound of formula <EMI ID = 695.1> te un atome d'hydrogène ou l'un de ses sels pharmaceutiquement accep table et un véhicule pharmaceutique. <EMI ID=696.1> te a hydrogen atom or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutical carrier. <EMI ID = 696.1> <EMI ID=697.1> <EMI ID = 697.1> présente un groupe hydroxy'ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable et un véhicule pharmaceutique. has a hydroxy group or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutical carrier.
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