Nouveaux dérivés de l'acide indane-1-carboxylique, leur préparation
et leur application comme médicaments.
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La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide indane-1-carboxylique, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.
L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de l'acide indane-1-carboxylique répondant à la formule I
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dans laquelle
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R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle
inférieur, et
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alkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone, ou bien
R2 et R3 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils
sont liés, un reste de formule II
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dans laquelle
A représente une simple liaison entre les atomes de
carbone auxquels il est rattaché, un atome d'oxygène ou un groupe méthylène ou mêthylimino,
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également former ensemble une seconde liaison entre les atomes de carbone auxquels ils sont rattachés lorsque A représente une simple liaison,
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former ensemble, avec les atomes de carbone auxquels ils sont rattachés, un cycle benzénique condensé éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore ou de brome ou par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, lorsque A, R4 et R6 forment ensemble une double liaison entre les atomes de carbone auxquels ils sont rattachés, et
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semble avec les atones de carbone auxquels ils sont rattachés un cycle benzénique condensé éventuellement substitué,
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chacun l'hydrogène ou un groupe méthyle, et les sels que forment ces composés.
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composés de formule I représente un groupe alkyle inférieur, celui-ci contient de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence de 2 à 4 atomes de carbone et en particulier 3 atomes de carbone; il s'agit par exemple du groupe méthyle, éthyle,
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représentent ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un reste contenant un cycle benzénique condensé substitué par un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, ce groupe alkyle ou alcoxy contient par exemple de 1 à 4 atomes de carbone et représente en particulier le groupe méthyle ou méthoxy.
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/ensemble,/ et R3 forment/, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, soit un reste monocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de préférence un seul hétéroatome, en particulier un reste pipéridino, 1pyrrolyle, A3-pyrrolinyle-l ou 1-pyrrolidinyle, soit un reste bicyclique contenant de préférence un groupe oxo, en particulier un reste 1-oxo-2-isoindolinyle ou 2-isoindolinyle. Les composés de formule I où R2 signifie l'hydrogène et R3 représente un groupe alkyle inférieur, en particulier le groupe propyle, sont également préférés.
Parmi les composés de formule I préférés, on peut citer en particulier, à titre d'exemple, l'acide 5-(l-oxo-2isoindolinyl)-indane-l-carboxylique, l'acide 6-chloro-5-
(1-oxo-2-isoindolinyl)-indane-1-carboxylique, l'acide 6-chloro5-(2-isoindolinyl)-indane-1-carboxylique, l'acide 6-bromo-5pipéridino-indane-1-carboxylique et l'acide 6-chloro-5-(lpyrrolyl)-indane-1-carboxylique, et leurs sels.
Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention, on hydrolyse des composés de formule III
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données et R12 représente un groupe alkyle inférieur.
On effectue la réaction selon les méthodes habituellement utilisées pour hydrolyser des esters d'amino-acides. On hydrolyse par exemple les composés de formule III avec de l'eau, éventuellement dans un solvant organique inerte miscible à l'eau, sous des conditions alcalines, par exemple en présence d'une base, ou bien éventuellement sous des conditions acides, par exemple en présence d'un catalyseur acide.
On opère de préférence sous des conditions alcalines, en particulier lorsque les composés de formule III contiennent un groupe amide. Comme bases appropriées, on peut utiliser notamment des hydroxydes de métaux alcalins ou alcalinoterreux, par exemple des solutions à 5 à 30% d'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour l'hydrolyse acide on peut utiliser, entre autres, des catalyseurs fortement acides, comme par exemple des acides minéraux forts tels que l'acide chlorhydrique concentré, l'acide sulfurique à 20 à 75% ou l'acide phosphorique, ou des acides organiques forts tels que des acides sulfoniques organiques. Comme solvants organiques appropriés, on peut citer par exemple des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol ou le butanol, l'acétone ou des éthers cycliques tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne.
Dans le cas de l'hydrolyse alcaline, la température de la réaction sera comprise par exemple entre environ 20 et
100[deg.]; on opère de préférence à la température ambiante ou, lorsque le composé de formule III ne contient pas de groupe amide, à une température légèrement élevée. Dans le cas de l'hydrolyse acide, la température de la réaction sera comprise par exemple entre 60 et 120[deg.]; on opère de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel.
Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Si on le désire, on peut transformer les acides de formule I en leurs sels; à partir des sels, on peut libérer les acides de formule I selon les méthodes habituelles.
Les produits de départ peuvent par exemple être préparés comme suit:
Pour préparer les composés de formule IIIa
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groupe cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone, on alkyle des composés de formule IV
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On effectue par exemple l'alkylation par réaction des composés de formule IV avec un halogénure d'alkyle. Lorsqu'on utilise un excès du composé de formule IV, par exemple lorsqu'on utilise environ 2,5 à 4 moles du composé de formule IV par mole de l'halogénure d'alkyle, on obtient essentiellement des amines secondaires de formule IIIa; lorsqu'on utilise un excès de l'halogénure d'alkyle, on obtient essentiellement des amines tertiaires. Lorsque la réaction fournit un mélange d'amines secondaires et d'amines tertiaires de formule IIIa, on peut en séparer les constituants par exemple par distillation fractionnée.
On peut également préparer les composés de formule
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gène, par alkylation réductrice des composés de formule IV avec une cétone ou un aldéhyde, par réduction de bases de Schiff ou par réduction d'amides de formule VII
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<EMI ID=23.1>
On obtient les composés de formule IIlb
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<EMI ID=25.1>
tions déjà données, par réaction des composés de formule IV avec des composés de formule VIII
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déjà données et X représente un atome de chlore ou de brome. On peut effectuer la réaction dans un solvant approprié tel que le diméthylformamide; à une température élevée.
Pour préparer les composés de formule IIIc
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un groupe méthyle, on fait réagir les composés de formule IV avec des composés de formule Va
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et, à partir du produit de la réaction, on élimine du méthanol selon les méthodes connues. On effectue la réaction entre les composés de formules IV et Va dans un solvant approprié, comme par exemple l'acide acétique glacial.
Pour préparer les composés de formule IIId
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groupe méthyle, on transforme dans les composés de formule IV le groupe amino en groupe sulfinylamino par réaction avec le chlorure de thionyle, on fait réagir le produit de la réaction avec des composés de formule Vb
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ce qui donne les composés de formule XII
(formule XII voir page suivante)
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données, qu'on traite à température élevée par un hydroxyde de métal alcalin, de préférence dans un alcool inférieur ou un mélange d'un alcool inférieur et d'eau.
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auxquels ils sont rattachés, un cycle benzénique condensé éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore ou
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être obtenus par réduction, sous des conditions ménagées, de l'un des groupes oxo des composés de formule IX
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données. On effectue par exemple la réduction au moyen de zinc dans de l'acide acétique glacial.
On obtient les composés de formule IX par réaction des composés de formule IV avec des composés de formule VI
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On effectue par exemple la réaction en milieu neutre à
acide, de préférence dans l'acide acétique glacial, éventuellement en présence d'un autre solvant organique inerte. On
opère à une température comprise entre environ 20 et 150[deg.].
Pour préparer les composés de formule IVa
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dans laquelle R a la signification déjà donnée et Ri représente un atome de chlore ou de brome, on acyle selon les méthodes habituelles des composés de formule IVb
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au moyen du chlorure d'isobutyryle ou du chlorure d'acétyle, on chlore ou on brome selon les méthodes connues les dérivés acylaminés ainsi obtenus, par exemple par réaction avec un agent de chloruration tel que le N-chlorosuccinimide ou le chlorure de thionyle, ou un agent de bromuration tel que le N-bromosuccinimide, et on élimine selon les méthodes habituelles les groupes acyle précédemment introduits.
Pour préparer les composés de formule IVb, on réduit des composés de formule X
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effectuer la réduction par hydrogénation catalytique, par exemple en présence de palladium sur charbon, dans un solvant organique inerte, de préférence en milieu acide. Comme solvant approprié, on peut citer par exemple l'acide acétique glacial. On opère par exemple sous une pression d'hydrogène comprise entre environ 1 et 10 atmosphères, à une température comprise entre environ 5 et 100[deg.], de préférence à la température ambiante, éventuellement en présence d'un agent déshydratant tel que l'acide perchlorique.
On obtient les composés de formule X par nitration des composés de formule XI
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<EMI ID=53.1>
effectuer la nitration selon les méthodes connues, par exemple en ajoutant les composés de formule XI par portions, sous agitation, à un mélange aqueux d'acide nitrique et d'acide sulfurique concentrés.
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être obtenus selon des méthodes connues ou analogues à celles décrites dans la présente description, à partir de composés connus.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée; les températures
y sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1
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carboxylate d'éthyle dans 60 ml d'une solution éthanolique à 5% d'hydroxyde de potassium et on agite pendant 18 heures à la température ambiante. On chasse ensuite complètement le solvant par évaporation sous pression réduite et on répartit le résidu d'évaporation entre de l'eau et de l'éther. On ajuste le pH de la phase aqueuse à une valeur comprise entre 6,5 et 7 par addition d'une solution aqueuse à 10% d'acide acétique, ce qui fait précipiter le composé du titre sous forme de cristaux. On l'extrait avec de l'éther, on sèche l'extrait éthéré, on évapore le solvant et on recristallise le résidu d'évaporation dans un mélange de chlorure de méthylène et de pentane. Le composé du titre ainsi obtenu fond à
145-148[deg.].
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carboxylate d'éthyle, utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ci-après:
a) A 410 ml d'un mélange composé de 344,4 ml d'acide sulfurique à 98% et de 65,6 ml d'acide nitrique à 65%, on ajoute par portions, à -10[deg.], 40,8 g de 3-oxo-indane-l-carboxylate d'éthyle (F = 51-52[deg.]), et on agite ce mélange pendant 7 minutes à une température comprise entre -5 et 0[deg.]. On verse ensuite le mélange réactionnel sur de la glace et on extrait la phase aqueuse avec de l'éther.
On lave l'extrait éthéré avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore, ce qui donne le 5-nitro-3-oxo-indane-1-carboxylate d'éthyle sous forme d'un résidu cristallin; il fond à 91-93[deg.] après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. b) On dissout 61 g de 5-nitro-3-oxo-indane-l-carboxylate d'éthyle dans 1,25 litre d'acide acétique glacial, on ajoute 34 ml d'acide perchlorique à 60% et 15 g de palladium à 10% sur charbon, et on hydrogène pendant 15 heures à la température ambiante, sous 4,5 atmosphèresd'hydrogène. On élimine ensuite le catalyseur par filtration, on alcalinise le filtrat au moyen d'ammoniaque concentrée tout en refroidissant par de la glace, et on extrait avec de l'êther.
On lave l'extrait éthéré à l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par évaporation, ce qui donne le 5-amino-indane-l-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile. On le transforme en son chlorhydrate à l'aide d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique; le chlorhydrate fond à 222-225[deg.]. c) A un mélange de 3 g de 5-amino-indane-l-carboxylate d'éthyle et 3,75 g de carbonate de sodium dans 35 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte une solution de <EMI ID=56.1>
formamide et on chauffe pendant 4 heures au bain d'huile à
100[deg.]. On verse ensuite le mélange réactionnel sur un mélange d'eau et de glace, on.extrait avec de l'éther, on lave l'extrait éthéré avec une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. Le 5-(�3pyrrolinyl-l)-indane-l-carboxylate d'éthyle ainsi obtenu fond à 48-50[deg.] après recristallisation dans l'éther de pétrole.
Exemple 2
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En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le 5-n-propylamino-indane1-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre; il fond à 136[deg.] après cristallisation dans un mélange d'éther et de pentane.
Pour préparer le 5-n-propylamino-indane-l-carboxylate d'éthyle, on procède comme décrit ci-après: a) On met en suspension dans 50 ml de chloroforme 7,25 g de chlorhydrate de 5-amino-indane-1-carboxylate d'éthyle et <EMI ID=58.1>
obtenue on ajoute goutte à goutte, à une température comprise entre 0 et 5[deg.], 3,05 g de chlorure de propionyle dans 20 ml
de chloroforme, puis on agite pendant 2 heures à la température ambiante. On lave ensuite la solution, on la sèche sur sulfate de sodium, on chasse le solvant sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu dans de l'éther. On obtient ainsi le 5-propionamido-indane-l-carboxylate d'éthyle; il fond à 103[deg.].
b) On dissout 2,61 g de 5-propionamido-indane-lcarboxylate d'éthyle dans 30 ml de tétrahydrofuranne, on refroidit à -20[deg.] et on ajoute goutte à goutte 40 ml d'une solution 1M de diborane dans du tétrahydrofuranne. On agite ensuite le mélange pendant 20 heures à -20[deg.], on détruit l'excès de diborane avec un peu d'acétone, on verse le mélange obtenu dans de l'eau, on acidifie par addition d'acide chlorhydrique 5N et on extrait avec de l'éther. On alcalinise la phase aqueuse avec de l'ammoniaque concentrée et on extrait à nouveau avec de l'éther. On sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium, on chasse le solvant par distillation et on chromatographie le résidu sur 60 g de gel de silice en éluant avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 9:1.
On transforme le 5-n-propylamino-indane-1carboxylate d'éthyle ainsi purifié en son chlorhydrate, au moyen-d'acide chlorhydrique éthanolique; le chlorhydrate fond à 147-148[deg.].
Exemple 3
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l)-indane-l-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux beige clair fondant à 154-155[deg.] après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther.
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indane-1-carboxylate d'éthyle, utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ci-après:
a) En procédant comme décrit à l'exemple 2a, on acyle le 5-amino-indane-l-carboxylate d'éthyle au moyen de chlorure d'isobutyryle. Lorsque la réaction est terminée, on lave le mélange réactionnel à plusieurs reprises avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium, on purifie avec du charbon, on filtre et on évapore totalement sous pression réduite.
On dissout l'huile ainsi obtenue dans de l'éther; le 5-isobutyramido-indane-1-carboxylate d'éthyle cristallise alors spontanément; il fond à 80-81[deg.], après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. b) Dans 150 ml de tétrachlorure de carbone, on met en suspension 13,8 g d'isobutyramido-indane-1-carboxylate d'éthyle et 10,1 g de N-chlorosuccinimide et on chauffe à ébullition au reflux pendant 20 minutes. On refroidit ensuite le mélange réactionnel au bain de glace, on filtre le succinimide et on lave abondamment le filtrat avec de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la purifie avec du charbon, on filtre et on chasse totalement le solvant par distillation sous pression réduite. On dissout l'huile ainsi obtenue dans de l'éther diéthylique et on refroidit la <EMI ID=61.1>
d'éthyle cristallise alors; il fond à 123-125[deg.], après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane.
c) On chauffe au bain d'huile à 100[deg.], pendant 24 heures, 7 g de 6-chloro-5-isobutyramido-indane-1-carboxylate d'éthyle dans 70 ml d'acide chlorhydrique éthanolique environ 3N. On évapore ensuite totalement le mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout le résidu d'évaporation dans de l'acétone. On élimine le trouble éventuellement formé,par filtration sur terre d'infusoires. Après addition d'éther, le chlorhydrate du 5-amino-6-chloro-indane-1-carboxylate d'éthyle cristallise; il fond à 201-203[deg.]. d) En procédant comme décrit à l'exemple lc, on fait <EMI ID=62.1> réagir à 100[deg.], pendant 22 heures, le 5-amino-6-chloro-indane1-carboxylate d'éthyle dans du dimëthylformamide, en présence de carbonate de sodium, avec du cis-1,4-dichloro-2-butène.
On verse le mélange réactionnel sur de la glace, on l'extrait avec de l'éther, on lave l'extrait éthéré à plusieurs reprises avec une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite.. On chromatographie le produit brut ainsi obtenu sur gel de silice, en éluant avec du benzène. Le
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ainsi purifié se présente sous forme d'une huile jaune clair.
Exemple 4
Acide 5-(l-oxo-2-isoindolinyl)-indane-1-carboxylique
En prodédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le 5-(l-oxo-2-isoindolinyl)indane-1-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre. Après cristallisation dans un mélange d'acide acétique glacial et d'eau, il fond à 238-240[deg.].
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carboxylate d'éthyle, utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ci-après:
a) On dissout 11,9 g de chlorhydrate du 5-amino-indane1-carboxylate d'éthyle dans 58 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 8,6 g d'anhydride phtalique et on chauffe au reflux pendant deux heures et demie. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite, on ajoute de l'eau glacée au résidu, on alcalinise au moyen d'ammoniaque concentrée et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant par distillation. Le 5-(1,3-dioxo-2-isoindolinyl)indane-1-carboxylate d'éthyle cristallise alors: il fond à
132-134[deg.], après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther. <EMI ID=65.1> d'acide acétique glacial et, en l'espace de 30 minutes,,on
ajoute par portions 7,9 g de poudre de zinc. Après 2 heures, on refroidit le mélange réactionnel, on le filtre et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On
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d'ammoniaque concentrée et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait organique avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium, on le concentre légèrement et
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carboxylate d'éthyle précipite sous forme d'un produit cristallin; il fond à 156-158[deg.].
Exemple 5
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En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le 6-chloro-5-(2-isoindoli-
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titre. On dissout le produit brut dans de l'acétate d'éthyle, on le purifie avec du charbon et on évapore la phase organique sous pression réduite. Après addition d'éther, le composé du titre cristallise sous forme de cristaux blancs; il fond à
211-214[deg.].
Pour préparer le 6-chloro-5-(2-isoindolinyl)-indane1-carboxylate d'éthyle, utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ci-après:
A 13,8 g de 6-chloro-5-amino-indane-1-carboxylate d'éthyle et 15,9 g de carbonate de sodium dans 100 ml de
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ambiante, une solution de 19,8 g d'a,a'-dibromo-o-xylène dans
50 ml de diméthylformamide. On agite la suspension ainsi obtenue au bain d'huile à 100[deg.], pendant 18 heures. On répartit
le mélange réactionnel entre de l'éther et de l'eau, on sépare la phase organique, on la lave à plusieurs reprises avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la purifie avec du charbon. On chasse le solvant par distillation sous pression réduite, ce qui donne l'ester brut, sous forme d'une huile brun clair.
Exemple 6
Acide 6-bromo-5-pipéridino-indane-1-carboxylique
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en
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indane-1-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre sous forme d'un produit brut cristallin. On dissout ce produit dans du chloroforme, on le lave avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on le purifie avec du charbon. On évapore totalement le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu d'évaporation dans de l'acétate d'éthyle bouillant. On obtient ainsi le composé du titre sous forme de cristaux beige clair; il fond à 186-187[deg.].
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carboxylate d'éthyle, utilisé comme produit de départ, on procède comme décrit ci-après:
a) On met en suspension 24,7 g de 5-acétamido-indane1-carboxylate d'éthyle et 19,6 g de N-bromosuccinimide dans
200 ml de tétrachlorure de carbone et on chauffe au reflux pendant une heure et demie. On traite ensuite le mélange réactionnel comme décrit à l'exemple 3b). Le 5-acëtamido-6bromo-indane-1-carboxylate d'éthyle ainsi obtenu fond à 118[deg.], 'après recristallisation dans l'éther. b) On prépare le chlorhydrate du 5-amino-6-bromo-indane1-carboxylate d'éthyle en procédant comme décrit à l'exemple 3c); il fond à 204-208[deg.]. <EMI ID=73.1> late d'éthyle, on procède d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 3d).Le produit obtenu se présente sous forme d'une huile jaune clair.
Rf = 0,66 (chromatographie en couche mince sur plaque de gel de silice G traitée avec une substance fluorescente; éluant:
mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 8:2).
Exemple 7
Acide 6-chloro-5-(l-oxo-2-isoindolinyl)-indane-1-carboxylique
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le 6-chloro-5-(l-oxo-2isoindolinyl)-indane-1-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre; il fond à 248-250[deg.], après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther.
<EMI ID=74.1>
late d'éthyle par réaction pendant une heure et 15 minutes, à la température du reflux, avec 3,4 g de N-chlorosuccinimide, dans 55 ml de tétrachlorure de carbone.
Exemple 8
Acide 6-chloro-5-pipéridino-indane-1-carboxylique
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le 6-chloro-5-pipéridinoindane-1-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre; il fond à 191-194[deg.], après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de pentane. Le produit de départ
<EMI ID=75.1>
faisant réagir pendant 24 heures le 5-amino-indane-l-carboxylate d'éthyle avec un triple excès de 1,5-dibromopentane.
Exemple 9
<EMI ID=76.1>
indane-1-carboxylate d'éthyle,on obtient le composé du titre; il fond à 167-169[deg.], après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pentane. Le produit de départ peut être obtenu en procédant comme décrit à l'exemple lc), en faisant réagir pendant 5 jours le 5-amino-indane-1-carboxylate d'éthyle avec le 1,4-dichlorobutane.
Exemple 10
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En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le 6-chloro-5-n-propylaminoindane-1-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre; il fond à 92-93[deg.], après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. Le produit de départ peut être obtenu en procédant comme suit:
On hydrogène 12 g de 6-chloro-5-amino-indane-lcarboxylate d'éthyle et 5,8 g de propionaldéhyde dans 300 ml d'éthanol, en présence de 10 g de nickel de Raney, On filtre le catalyseur et on chasse le solvant par distillation. On obtient ainsi l'ester brut sous forme d'une huile jaune clair.
Exemple 11
Acide 5-isopropylamino-indane-1-carboxylique
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le 5-isopropylamino-indane1-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre; il fond à 158-160[deg.], après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. Le produit de départ peut être obtenu en procédant comme décrit à l'exemple 10 pour la préparation de l'ester de départ,par réaction réductrice de l'acétone
<EMI ID=78.1>
de nickel de Raney.
Exemple 12
<EMI ID=79.1>
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le 5-isopropylamino-6chloro-indane-1-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre; il fond à 116-118[deg.], après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. Le produit de départ peut être obtenu par alkylation pendant 28 heures du 5-amino-6chloro-indane-1-carboxylate d'éthyle avec un excès de bromure d'isopropyle, dans un mélange de diméthylformamide et de carbonate de sodium.
Exemple 13
<EMI ID=80.1>
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le 6-chloro-5-(1-pyrrolyl)indane-1-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre; il fond à 158-160[deg.], après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane.
Le produit de départ peut être préparé en procédant comme décrit ci-après: <EMI ID=81.1>
On chauffe pendant une heure au bain d'huile à 120[deg.], 7,2 g de 6-chloro-5-amino-indane-l-carboxylate d'éthyle et
4 g de 2,5-diméthoxy-tétrahydrofuranne dans 80 ml d'acide acétique glacial. On évapore totalement le solvant sous pression réduite, on ajoute de l'eau glacée au résidu d'évaporation
<EMI ID=82.1>
phase aqueuse avec de l'éther diéthylique, on lave l'extrait éthéré, on le sèche et on l'évapore, ce qui donne l'ester brut sous forme d'une huile brune.
Exemple 14
<EMI ID=83.1>
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le 6-bromo-5-(1-pyrrolyl)indane-1-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre; il fond à 168-170[deg.], après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. Le produit de départ peut être obtenu en procédant comme décrit à l'exemple 13 pour la préparation de l'ester de départ, à partir du 6-bromo-5-amino-indane-1carboxylate d'éthyle.
Exemple 15
<EMI ID=84.1>
l)-indane-l-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre; il fond à 135-137[deg.], après recristallisation dans un mélange d'éther et de pentane. Le produit de départ peut être obtenu en procédant comme décrit à l'exemple lc), à partir
du 6-bromo-5-amino-indane-1-carboxylate d'éthyle.
Exemple 16
Acide 6-bromo-5-(2-isoindolinyl)-indane-1-carboxylique
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le 6-bromo-5-(2-isoindolinyl)indane-1-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre; il fond à 168-170[deg.], après recristallisation dans le benzène.
Le produit de départ peut être obtenu en procédant comme décrit à l'exemple 5 pour la préparation de l'ester de départ, à partir du 6-bromo-5-amino-indane-1-carboxylate d'éthyle.
Exemple 17
Acide 5-cyclohexylamino-indane-1-carboxylique
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le 5-cyclohexylamino-indane1-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre; il fond à 171-173[deg.], après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.
Pour préparer le composé de départ, on procède comme décrit ci-après:
On soumet à une alkylation réductrice, à la température ambiante et sous la pression normale, 8,5 g de 5-aminoindane-1-carboxylate d'éthyle dans 100 ml de cyclohexanone, en présence de 2 g de palladium à 10% sur charbon. Le produit de la réaction se présente sous forme d'une huile jaune.
Exemple 18
Acide 6-chloro-5-morpholino-indane-1-carboxylique
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le 6-chloro-S-morpholinoindane-1-carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre; il fond à 187-190[deg.], après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique.
Pour préparer le composé de départ, on procède comme décrit ci-après:
On chauffe au bain d'huile à 200[deg.], pendant 5 heures, 9,6 g de 5-amino-6-chloro-indane-1-carboxylate d'éthyle,
28,5 g d'oxyde de bis(2-chloro-éthyle) et 14,8 g de tributylamine. Après avoir refroidi le mélange réactionnel, on le
<EMI ID=85.1>
concentrée et on extrait avec de l'éther. On lave l'extrait éthéré avec une solution d'acide tartrique à 10%, on le sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. On peut directement saponifier l'ester brut ainsi obtenu sous forme d'une huile rougeâtre.
Exemple 19
<EMI ID=86.1> <EMI ID=87.1>
carboxylate d'éthyle comme produit de départ, on obtient le composé du titre; il fond à 176[deg.] (avec décomposition) après cristallisation dans l'eau.
Pour préparer le produit de départ, on procède comme décrit ci-après:
a) On chauffe au reflux, pendant 6 heures, 20 g de 5-amino-indane-l-carboxylate d'éthyle, 13 g d'aldéhyde ptoluique et 2 g d'acide p-toluènesulfonique dans 150 ml de toluène. Au moyen d'un séparateur à eau, on élimine continuellement l'eau éliminée pendant la réaction. On lave ensuite la solution obtenue avec une solution de bicarbonate de potassium et de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore, ce qui donne le 5-(p-méthylbenzylidène-amino)indane-1-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile visqueuse que l'on peut utiliser directement pour l'hydrogénation. b) On hydrogène pendant 5 heures, à la température ambiante et sous 5 atmosphères d'hydrogène, 30 g de 5-(p- <EMI ID=88.1>
150 ml d'éthanol en présence de 300 mg d'un catalyseur au platine. On élimine le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat et on ajoute 45 ml d'acide chlorhydrique éthano-
<EMI ID=89.1>
indane-1-carboxylate d'éthyle cristallise alors; il fond à
163-165[deg.], après recristallisation dans un mélange d'éthanol
et d'éther. A partir du produit ainsi obtenu, on libère la base par traitement avec une solution aqueuse de carbonate de potassium et extraction avec du chloroforme.
c) A une solution de 26 g de 5-(p-méthylbenzylamino)-indane-1-carboxylate d'éthyle dans 250 ml de toluène et 7,6 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte 77 ml d'une solution à 20% de phosgène dans du toluène. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 neures, puis on chasse l'excès de phosgène par un fort courant d'azote.
On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée, on lave la phase organique à deux reprises avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient ainsi le 5-(N-chlorocarbonyl-N-p-méthylbenzyl-amino)-indane-1carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile visqueuse que l'on peut utiliser directement pour la réaction suivante.
d) Tout en refroidissant, on verse 180 ml d'acide méthanesulfonique sur 18 g de 5-(N-chlorocarbonyl-N-p-méthylbenzylamino)-indane-l-carboxylate d'éthyle. On laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'agite pendant 18 heures. On verse ensuite le mélange réactionnel sur de la glace et on l'extrait à trois reprises avec du chlorure de méthylène. On lave la phase de chlorure de méthylène avec une solution de bicarbonate de potassium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche et on l'évapore.
On obtient ainsi le 5-(6-méthyl-1-oxo-2-isoindolinyl)-indane1-carboxylate d'éthyle brut, sous forme d'une huile; après cristallisation dans l'éther, il fond à 136-139[deg.].
Exemple 20
Acide 5-(5-méthoxy-1-oxo-2-isoindolinyl)-indane-1-carboxylique
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant le 5-(5-méthoxy-1-oxo-2-isoindolinyl)-indane-1carboxylate d'éthyle comme produit de départ, on obtient le composé du titre; il fond à 211-212[deg.], après recristallisation dans l'éthanol.
Pour préparer le produit de départ, on procède d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 19, a) à d):
a) On obtient le 5-(m-méthoxybenzylidène-amino)-indane-1carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile. b) On obtient le 5-(m-méthoxybenzylamino)-indane-1-carboxylate d'éthyle; le chlorhydrate fond à 179-181[deg.], après cristallisation dans l'éthanol. <EMI ID=90.1> indane-1-carboxylate d'éthyle sous forme d'une huile visqueuse. <EMI ID=91.1> 1-carboxylate d'éthyle; il fond à 140[deg.], après cristallisa-
tion dans l'éthanol.
Exemple 21
Acide 5-(5-chloro-1-oxo-2-isoindolinyl)-indane-1-carboxylique
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en hydrolysant le 5-(5-chloro-1-oxo-2-isoindolinyl)-indane-1carboxylate d'éthyle à la température du reflux pendant 3 heures et demie, on obtient le composé du titre; il fond à
276-281[deg.] (avec déccmposition; ramollissement à partir de 240[deg.]) après recristallisation dans l'acide acétique glacial.
Pour préparer le produit de départ, on procède d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 19, a) à d): <EMI ID=92.1> carboxylate d'éthyle; le produit brut brun se présente sous forme d'une huile visqueuse. b) On obtient le 5-(m-chlorobenzylamino)-indane-1-carboxylate d'éthyle; le chlorhydrate fond à 160-163[deg.] (avec décomposition) après cristallisation dans l'éthanol. c) On obtient le 5-(N-m-chlorobenzyl-N-chlorocarbonyl-amino)indane-1-carboxylate d'éthyle à l'état brut sous forme d'une huile visqueuse. d) On obtient le 5-(5-chloro-1-oxo-2-isoindolinyl)-indane-1carboxylate d'éthyle à l'état brut, que l'on utilise directement pour la réaction suivante.
Exemple 22
<EMI ID=93.1>
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant comme produit de départ le 5-diéthylamino-indane-1carboxylate d'éthyle, on obtient le composé du titre sous forme d'un produit brut huileux; on le dissout dans de l'éther et on le fait réagir avec une quantité équivalente de cyclohexylamine. Le sel de cyclohexylammonium du composé du titre cristallise alors spontanément; il fond à 164-165[deg.].
Pour préparer le composé de départ, on procède comme décrit ci-après:
A partir de 24 g du chlorhydrate de 5-amino-indane1-carboxylate d'éthyle, on libère la base, on la dissout dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 1 g d'iode et on chauffe dans un autoclave à 220[deg.] pendant 16 heures. La pression monte alors
<EMI ID=94.1>
sée sous pression réduite, ce qui dcnne un produit brut huileux que l'on chromatographie sur gel de silice en éluant avec du chloroforme. On obtient ainsi le 5-diéthylamino-indane1-carboxylate d'éthyle à l'état pur. Rf = 0,6 (chromatographie en couche mince sur gel de silice;-éluant: mélange de chloroforme et d'alcool dans le rapport 9:1).
En procédant comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant les esters correspondants, on peut également préparer les composés suivants:
- l'acide 6-chloro-5-(2-méthyl-1-pyrrolyl)-indane-1-carboxylique, <EMI ID=95.1>
- l'acide 6-chloro-5-(3,4-diméthyl-1-pyrrolyl)-indane-1carboxylique,
- l'acide 6-chloro-5-(2,5-diméthyl-1-pyrrolyl)-indane-1carboxylique, <EMI ID=96.1>
- l'acide 5-morpholino-indane-1-carboxylique,
- l'acide 5-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-indane-1-carboxylique, <EMI ID=97.1> carboxylique,
- l'acide 5-(5-fluoro-2-isoindolinyl)-indane-1-carboxylique, et <EMI ID=98.1> lique.
Les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'ils exercent une action antiphlogistique et anti-arthritique, comme il ressort des essais suivants effectués sur le rat.
L'action antiphlogistique des composés de formule I a été mise en évidence par l'inhibition de l'oedème provoqué par la carragénine sur la patte du rat. On utilise, par dose de composé à essayer, 5 rats pesant entre 150 et 190 g. La substance à essayer est administrée par voie orale une heure avant l'injection de carragénine, soit dissoute dans une solution physiologique de chlorure de sodium, soit en suspension dans un mélange d'une solution de chlorure de sodium et de gomme adragante. 0,1 ml d'une suspension à 1% de carragénine dans une solution physiologique de chlorure de sodium, injectée dans la région plantaire d'une patte postérieure, provoque un oedème qui se manifeste après environ 2 heures et atteint un maximum après 3 à 5 heures. L'augmentation du
<EMI ID=99.1>
selon la méthode décrite par Kemper et Ameln dans Zeitschr. Ges.Exp.Med. 131, 407 (1959). On mesure le volume de la patte immédiatement après l'injection de carragénine, ainsi que 3 et 5 heures après cette injection. La comparaison des valeurs obtenues pour les animaux traités avec le composé à essayer et pour les animaux témoins,donne la mesure de l'action antiphlogistique. Administrés à des doses partant de 5 mg/kg, les composés de formule I inhibent de façon significative l'oedème provoqué par la carragénine sur la patte du rat. On a rassemblé dans le tableau I suivant les résultats obtenus avec quelques composés de formule I, après administration par voie orale de 60 mg/kg.
TABLEAU I
<EMI ID=100.1>
TABLEAU I (suite)
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
peuvent être utilisés en thérapeutique comme antiphlogistiques ou pour le traitement de l'exsudation qui accompagne les inflammations et les oedèmes. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre environ 10 et 200 mg de substance active, à prendre en une seule fois ou en plusieurs doses
<EMI ID=103.1>
à raison de 2 à 4 fois par jour.
Les composés de formule I exercent d'autre part
une action anti-arthritique mise en évidence chez le rat dans l'essai suivant. Chez un groupe de 6 à 10 animaux pesant environ 130 g, on injecte par voie sous-cutanée, dans la région plantaire d'une patte postérieure, une suspension huileuse de mycobactéries tuées et lyophilisées (6 mg/ml).
On observe d'abord une augmentation du volume de la patte, puis, après 12 à 14 jours, une arthrite généralisée. La substance à essayer est administrée quotidiennement par voie orale, le jour de l'injection et pendant les 14 jours suivants.
Le l6ème jour après l'injection, on détermine l'augmentation <EMI ID=104.1>
(symptôme primaire) et l'augmentation du volume de l'autre patte postérieure (arthrite secondaire). La comparaison des valeurs obtenues pour les animaux traités avec la substance
à essayer et pour les animaux témoins, donne la mesure de l'action anti-arthritique. D'une façon générale, les composés de formule I inhibent nettement l'augmentation du volume de la patte du rat, après administration à des doses partant de 5 mg/kg. On a rassemblé dans le tableau II suivant les résultats obtenus avec quelques composés de formule I.
TABLEAU II
<EMI ID=105.1>
Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement prophylactique et curatif de l'arthrite et des maladies rhumatismales. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre environ 50 et 300 mg de substance active, à prendre en une seule fois ou en plusieurs doses unitaires contenant chacune environ 12 à 150 mg de substance active,* à raison de 2 à 4 fois par jour.
Les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, soit seuls, soit mis sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale ou parentérale. Pour préparer des compositions pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique. Comme excipients, on pourra utiliser par exemple:
pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc..;
pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc..;
pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc..;
pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc...
Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.., appropriés.
<EMI ID=106.1>
On mélange à sec la substance active, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol 6000, la polyvinylpyrroli- <EMI ID=107.1> done, le talc, l'amidon et le lactose. On granule le mélange ainsi obtenu avec de l'huile de diméthylsilicone en suspension dans de l'eau, on sèche et on comprime le granulé broyé pour en faire des comprimés.
Avec 100 g du mélange décrit ci-dessus, on peut fabriquer théoriquement 500 comprimés pesant chacun 0,200 g et contenant chacun 10 mg de substance active.
New derivatives of indan-1-carboxylic acid, their preparation
and their application as drugs.
<EMI ID = 1.1>
The present invention relates to new derivatives of indan-1-carboxylic acid, their preparation and their application in therapy, as active principles of medicaments.
The invention relates more particularly to the derivatives of indan-1-carboxylic acid corresponding to formula I
<EMI ID = 2.1>
in which
<EMI ID = 3.1>
R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group
lower, and
<EMI ID = 4.1>
alkyl containing 5 or 6 carbon atoms, or
R2 and R3 together, together with the nitrogen atom to which they
are linked, a residue of formula II
<EMI ID = 5.1>
in which
A represents a single bond between the atoms of
carbon to which it is attached, an oxygen atom or a methylene or methylimino group,
<EMI ID = 6.1>
also form together a second bond between the carbon atoms to which they are attached when A represents a single bond,
<EMI ID = 7.1>
to form together, with the carbon atoms to which they are attached, a condensed benzene ring optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom or by a lower alkyl or alkoxy group, when A, R4 and R6 together form a double bond between the carbon atoms to which they are attached, and
<EMI ID = 8.1>
appears with the carbon atoms to which they are attached a condensed benzene ring optionally substituted,
<EMI ID = 9.1>
each hydrogen or a methyl group, and the salts formed by these compounds.
<EMI ID = 10.1>
compounds of formula I represents a lower alkyl group, this group contains from 1 to 4 carbon atoms, preferably from 2 to 4 carbon atoms and in particular 3 carbon atoms; it is for example the methyl group, ethyl,
<EMI ID = 11.1>
represent together, with the nitrogen atom to which they are attached, a residue containing a condensed benzene ring substituted by a lower alkyl or alkoxy group, this alkyl or alkoxy group contains for example from 1 to 4 carbon atoms and represents in particular methyl or methoxy.
<EMI ID = 12.1>
/ together, / and R3 form /, together with the nitrogen atom to which they are attached, either a 5- or 6-membered monocyclic residue preferably containing a single heteroatom, in particular a piperidino, 1pyrrolyl, A3-pyrrolinyl-1 residue or 1-pyrrolidinyl, or a bicyclic residue preferably containing an oxo group, in particular a 1-oxo-2-isoindolinyl or 2-isoindolinyl residue. Also preferred are compounds of formula I where R2 is hydrogen and R3 is lower alkyl, particularly propyl.
Among the preferred compounds of formula I, there may be mentioned in particular, by way of example, 5- (1-oxo-2isoindolinyl) -indane-1-carboxylic acid, 6-chloro-5- acid.
(1-oxo-2-isoindolinyl) -indane-1-carboxylic acid, 6-chloro5- (2-isoindolinyl) -indane-1-carboxylic acid, 6-bromo-5piperidino-indan-1-carboxylic acid and 6-chloro-5- (lpyrrolyl) -indane-1-carboxylic acid, and their salts.
In order to prepare the compounds of formula I according to the process of the invention, compounds of formula III are hydrolyzed.
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
given and R12 represents a lower alkyl group.
The reaction is carried out according to the methods customarily used for hydrolyzing esters of amino acids. The compounds of formula III are hydrolyzed, for example, with water, optionally in an inert organic solvent miscible with water, under alkaline conditions, for example in the presence of a base, or else optionally under acidic conditions, by example in the presence of an acid catalyst.
The operation is preferably carried out under alkaline conditions, in particular when the compounds of formula III contain an amide group. As suitable bases, it is in particular possible to use hydroxides of alkali or alkaline earth metals, for example 5 to 30% solutions of sodium or potassium hydroxide. For the acid hydrolysis it is possible to use, inter alia, strongly acidic catalysts, such as for example strong mineral acids such as concentrated hydrochloric acid, 20 to 75% sulfuric acid or phosphoric acid, or acids. strong organic compounds such as organic sulfonic acids. As suitable organic solvents, mention may be made, for example, of lower alcohols such as methanol, ethanol or butanol, acetone or cyclic ethers such as tetrahydrofuran or dioxane.
In the case of alkaline hydrolysis, the reaction temperature will be for example between about 20 and
100 [deg.]; the operation is preferably carried out at room temperature or, when the compound of formula III does not contain an amide group, at a slightly elevated temperature. In the case of acid hydrolysis, the reaction temperature will be for example between 60 and 120 [deg.]; the operation is preferably carried out at the reflux temperature of the reaction mixture.
The compounds of formula I thus obtained can then be isolated and purified according to the usual methods. If desired, the acids of formula I can be converted into their salts; from the salts, the acids of formula I can be released according to the usual methods.
The starting materials can for example be prepared as follows:
To prepare the compounds of formula IIIa
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
cycloalkyl group containing 5 or 6 carbon atoms, compounds of formula IV are alkylated
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
The alkylation is carried out, for example, by reacting the compounds of formula IV with an alkyl halide. When an excess of the compound of formula IV is used, for example when about 2.5 to 4 moles of the compound of formula IV are used per mole of the alkyl halide, essentially secondary amines of formula IIIa are obtained; when an excess of the alkyl halide is used, essentially tertiary amines are obtained. When the reaction provides a mixture of secondary amines and tertiary amines of formula IIIa, the constituents can be separated therefrom, for example by fractional distillation.
It is also possible to prepare the compounds of formula
<EMI ID = 21.1>
gene, by reductive alkylation of compounds of formula IV with a ketone or aldehyde, by reduction of Schiff bases or by reduction of amides of formula VII
<EMI ID = 22.1>
<EMI ID = 23.1>
The compounds of formula IIlb are obtained
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
tions already given, by reaction of compounds of formula IV with compounds of formula VIII
<EMI ID = 26.1>
<EMI ID = 27.1>
already given and X represents a chlorine or bromine atom. The reaction can be carried out in a suitable solvent such as dimethylformamide; at high temperature.
To prepare the compounds of formula IIIc
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
a methyl group, compounds of formula IV are reacted with compounds of formula Va
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
and, from the reaction product, methanol is removed according to known methods. The reaction between the compounds of formulas IV and Va is carried out in a suitable solvent, such as for example glacial acetic acid.
To prepare the compounds of formula IIId
<EMI ID = 33.1>
<EMI ID = 34.1>
methyl group, in the compounds of formula IV the amino group is converted into sulfinylamino group by reaction with thionyl chloride, the reaction product is reacted with compounds of formula Vb
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
which gives the compounds of formula XII
(formula XII see next page)
<EMI ID = 37.1>
<EMI ID = 38.1>
given, which is treated at elevated temperature with an alkali metal hydroxide, preferably in a lower alcohol or a mixture of a lower alcohol and water.
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
to which they are attached, a condensed benzene ring optionally substituted by a fluorine, chlorine or
<EMI ID = 42.1>
be obtained by reduction, under controlled conditions, of one of the oxo groups of the compounds of formula IX
<EMI ID = 43.1>
<EMI ID = 44.1>
data. For example, the reduction is carried out by means of zinc in glacial acetic acid.
Compounds of formula IX are obtained by reacting compounds of formula IV with compounds of formula VI
<EMI ID = 45.1>
<EMI ID = 46.1>
The reaction is carried out for example in a neutral medium at
acid, preferably in glacial acetic acid, optionally in the presence of another inert organic solvent. We
operates at a temperature between about 20 and 150 [deg.].
To prepare the compounds of formula IVa
<EMI ID = 47.1>
in which R has the meaning already given and Ri represents a chlorine or bromine atom, compounds of formula IVb are acylated according to the usual methods
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
by means of isobutyryl chloride or acetyl chloride, the acylamino derivatives thus obtained are chlorinated or brominated according to known methods, for example by reaction with a chlorinating agent such as N-chlorosuccinimide or thionyl chloride, or a bromination agent such as N-bromosuccinimide, and the acyl groups introduced previously are removed according to the usual methods.
To prepare compounds of formula IVb, compounds of formula X are reduced
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
carry out the reduction by catalytic hydrogenation, for example in the presence of palladium on carbon, in an inert organic solvent, preferably in an acidic medium. As suitable solvent, there may be mentioned, for example, glacial acetic acid. The operation is carried out, for example, under a hydrogen pressure of between about 1 and 10 atmospheres, at a temperature of between about 5 and 100 [deg.], Preferably at room temperature, optionally in the presence of a dehydrating agent such as l. perchloric acid.
Compounds of formula X are obtained by nitration of compounds of formula XI
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
carry out the nitration according to known methods, for example by adding the compounds of formula XI in portions, with stirring, to an aqueous mixture of concentrated nitric acid and sulfuric acid.
When the preparation of the starting products is not described, they are known or can be obtained according to known methods or similar to those described in the present description, from known compounds.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope; the temperatures
are indicated in degrees centigrade.
Example 1
<EMI ID = 54.1>
ethyl carboxylate in 60 ml of 5% ethanolic solution of potassium hydroxide and stirred for 18 hours at room temperature. The solvent is then completely removed by evaporation under reduced pressure and the evaporation residue is distributed between water and ether. The pH of the aqueous phase is adjusted to a value between 6.5 and 7 by adding a 10% aqueous solution of acetic acid, which precipitates the title compound in the form of crystals. It is extracted with ether, the ethereal extract is dried, the solvent is evaporated off and the evaporation residue is recrystallized from a mixture of methylene chloride and pentane. The title compound thus obtained melts at
145-148 [deg.].
<EMI ID = 55.1>
ethyl carboxylate, used as starting material, the procedure is as described below:
a) To 410 ml of a mixture composed of 344.4 ml of 98% sulfuric acid and 65.6 ml of 65% nitric acid is added in portions, at -10 [deg.], 40 , 8 g of ethyl 3-oxo-indan-1-carboxylate (M = 51-52 [deg.]), And this mixture is stirred for 7 minutes at a temperature between -5 and 0 [deg.]. The reaction mixture is then poured onto ice and the aqueous phase is extracted with ether.
The ethereal extract is washed with 5% sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to give ethyl 5-nitro-3-oxo-indan-1-carboxylate. as a crystalline residue; it melts at 91-93 [deg.] after recrystallization from a mixture of ethanol and ether. b) 61 g of ethyl 5-nitro-3-oxo-indan-1-carboxylate are dissolved in 1.25 liters of glacial acetic acid, 34 ml of 60% perchloric acid and 15 g of palladium are added at 10% on carbon, and hydrogenated for 15 hours at room temperature, under 4.5 atmospheres of hydrogen. The catalyst is then removed by filtration, the filtrate is basified with concentrated ammonia while cooling with ice, and extracted with ether.
The ethereal extract was washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent removed by evaporation to give ethyl 5-amino-indan-1-carboxylate as an oil. It is converted into its hydrochloride using an ethanolic solution of hydrochloric acid; the hydrochloride melts at 222-225 [deg.]. c) To a mixture of 3 g of ethyl 5-amino-indan-1-carboxylate and 3.75 g of sodium carbonate in 35 ml of dimethylformamide, a solution of <EMI ID = 56.1> is added dropwise.
formamide and heated for 4 hours in an oil bath at
100 [deg.]. The reaction mixture is then poured onto a mixture of water and ice, extracted with ether, the ethereal extract is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulphate and dissolved. 'evaporates. The ethyl 5 - (� 3pyrrolinyl-1) -indan-1-carboxylate thus obtained melts at 48-50 [deg.] After recrystallization from petroleum ether.
Example 2
<EMI ID = 57.1>
By proceeding as described in Example 1, but using ethyl 5-n-propylamino-indan1-carboxylate as starting material, the title compound is obtained; it melts at 136 [deg.] after crystallization from a mixture of ether and pentane.
To prepare ethyl 5-n-propylamino-indan-1-carboxylate, the procedure is as described below: a) 7.25 g of 5-amino-indan hydrochloride is suspended in 50 ml of chloroform. Ethyl 1-carboxylate and <EMI ID = 58.1>
obtained is added dropwise, at a temperature between 0 and 5 [deg.], 3.05 g of propionyl chloride in 20 ml
of chloroform, then stirred for 2 hours at room temperature. The solution is then washed, dried over sodium sulfate, the solvent is removed under reduced pressure and the residue is crystallized from ether. There is thus obtained ethyl 5-propionamido-indan-1-carboxylate; it melts at 103 [deg.].
b) 2.61 g of ethyl 5-propionamido-indan-lcarboxylate are dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran, the mixture is cooled to -20 [deg.] and 40 ml of a 1M solution of diborane are added dropwise in tetrahydrofuran. The mixture is then stirred for 20 hours at -20 [deg.], The excess of diborane is destroyed with a little acetone, the mixture obtained is poured into water, it is acidified by adding 5N hydrochloric acid. and extracted with ether. The aqueous phase is basified with concentrated ammonia and extracted again with ether. The ethereal phase is dried over sodium sulfate, the solvent is distilled off and the residue is chromatographed on 60 g of silica gel, eluting with a mixture of benzene and ethyl acetate in the ratio 9: 1.
The ethyl 5-n-propylamino-indan-1carboxylate thus purified is converted into its hydrochloride by means of ethanolic hydrochloric acid; the hydrochloride melts at 147-148 [deg.].
Example 3
<EMI ID = 59.1>
Ethyl l) -indane-1-carboxylate, the title compound is obtained in the form of light beige crystals melting at 154-155 [deg.] after recrystallization from a mixture of methylene chloride and ether.
<EMI ID = 60.1>
ethyl indan-1-carboxylate, used as starting product, the procedure is as described below:
a) By proceeding as described in Example 2a, the ethyl 5-amino-indan-1-carboxylate is acylated by means of isobutyryl chloride. When the reaction is complete, the reaction mixture is washed several times with water, dried over sodium sulfate, purified with charcoal, filtered and evaporated completely under reduced pressure.
The oil thus obtained is dissolved in ether; ethyl 5-isobutyramido-indan-1-carboxylate then crystallizes spontaneously; it melts at 80-81 [deg.], after recrystallization from a mixture of ether and pentane. b) In 150 ml of carbon tetrachloride, 13.8 g of ethyl isobutyramido-indan-1-carboxylate and 10.1 g of N-chlorosuccinimide are suspended and the mixture is heated at reflux for 20 minutes. The reaction mixture is then cooled in an ice bath, the succinimide is filtered off and the filtrate is washed thoroughly with water. The organic phase is dried over sodium sulfate, purified with charcoal, filtered and the solvent is completely removed by distillation under reduced pressure. The oil thus obtained is dissolved in diethyl ether and the <EMI ID = 61.1> is cooled.
ethyl then crystallizes; it melts at 123-125 [deg.], after recrystallization from a mixture of ether and pentane.
c) 7 g of ethyl 6-chloro-5-isobutyramido-indan-1-carboxylate in 70 ml of approximately 3N ethanolic hydrochloric acid are heated in an oil bath at 100 [deg.] for 24 hours. The reaction mixture is then completely evaporated under reduced pressure and the evaporation residue is dissolved in acetone. Any cloudiness formed is removed by filtration through diatomaceous earth. After addition of ether, the hydrochloride of ethyl 5-amino-6-chloro-indan-1-carboxylate crystallizes; it melts at 201-203 [deg.]. d) By proceeding as described in Example lc, <EMI ID = 62.1> is reacted at 100 [deg.], for 22 hours, ethyl 5-amino-6-chloro-indane1-carboxylate in dimethylformamide , in the presence of sodium carbonate, with cis-1,4-dichloro-2-butene.
The reaction mixture is poured onto ice, extracted with ether, the ethereal extract is washed several times with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent is removed. by distillation under reduced pressure. The crude product thus obtained is chromatographed on silica gel, eluting with benzene. The
<EMI ID = 63.1>
thus purified is in the form of a light yellow oil.
Example 4
5- (1-Oxo-2-isoindolinyl) -indane-1-carboxylic acid
By producing as described in Example 1, but using ethyl 5- (1-oxo-2-isoindolinyl) indan-1-carboxylate as the starting material, the title compound is obtained. After crystallization from a mixture of glacial acetic acid and water, it melts at 238-240 [deg.].
<EMI ID = 64.1>
ethyl carboxylate, used as starting material, the procedure is as described below:
a) 11.9 g of ethyl 5-amino-indan-1-carboxylate hydrochloride is dissolved in 58 ml of glacial acetic acid, 8.6 g of phthalic anhydride is added and refluxed for two and a half hours. . The solvent is distilled off under reduced pressure, ice water is added to the residue, basified with concentrated ammonia and extracted with methylene chloride. The extract is washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent removed by distillation. Ethyl 5- (1,3-dioxo-2-isoindolinyl) indan-1-carboxylate then crystallizes: it melts at
132-134 [deg.], After recrystallization from a mixture of methylene chloride and ether. <EMI ID = 65.1> of glacial acetic acid and, within 30 minutes, you
add in portions 7.9 g of zinc powder. After 2 hours, the reaction mixture is cooled, filtered and the solvent removed by distillation under reduced pressure. We
<EMI ID = 66.1>
of concentrated ammonia and extracted with methylene chloride. The organic extract is washed with water, dried over sodium sulfate, concentrated slightly and
<EMI ID = 67.1>
ethyl carboxylate precipitates as a crystalline product; it melts at 156-158 [deg.].
Example 5
<EMI ID = 68.1>
Proceeding as described in Example 1, but using 6-chloro-5- (2-isoindoli-
<EMI ID = 69.1>
title. The crude product is dissolved in ethyl acetate, purified with charcoal and the organic phase is evaporated under reduced pressure. After addition of ether, the title compound crystallizes in the form of white crystals; He created
211-214 [deg.].
To prepare ethyl 6-chloro-5- (2-isoindolinyl) -indane1-carboxylate, used as starting material, the procedure is as described below:
A 13.8 g of ethyl 6-chloro-5-amino-indan-1-carboxylate and 15.9 g of sodium carbonate in 100 ml of
<EMI ID = 70.1>
room, a solution of 19.8 g of a, a'-dibromo-o-xylene in
50 ml of dimethylformamide. The suspension thus obtained is stirred in an oil bath at 100 [deg.] For 18 hours. We distribute
After mixing the reaction between ether and water, the organic phase is separated, washed several times with water, dried over sodium sulfate and purified with charcoal. The solvent was distilled off under reduced pressure to give the crude ester as a light brown oil.
Example 6
6-Bromo-5-piperidino-indan-1-carboxylic acid
By proceeding as described in Example 1, but
<EMI ID = 71.1>
Ethyl indan-1-carboxylate, the title compound is obtained as a crude crystalline product. This product is dissolved in chloroform, washed with water, dried over sodium sulfate and purified with charcoal. The solvent is completely evaporated off under reduced pressure and the evaporation residue is recrystallized from boiling ethyl acetate. The title compound is thus obtained in the form of light beige crystals; it melts at 186-187 [deg.].
<EMI ID = 72.1>
ethyl carboxylate, used as starting material, the procedure is as described below:
a) 24.7 g of ethyl 5-acetamido-indan1-carboxylate and 19.6 g of N-bromosuccinimide are suspended in
200 ml of carbon tetrachloride and heated under reflux for an hour and a half. The reaction mixture is then treated as described in Example 3b). The ethyl 5-acetamido-6bromo-indan-1-carboxylate thus obtained melts at 118 [deg.], 'After recrystallization from ether. b) The hydrochloride of ethyl 5-amino-6-bromo-indan1-carboxylate is prepared by proceeding as described in Example 3c); it melts at 204-208 [deg.]. <EMI ID = 73.1> ethyl late, the procedure is analogous to that described in Example 3d). The product obtained is in the form of a light yellow oil.
Rf = 0.66 (thin layer chromatography on a silica gel plate G treated with a fluorescent substance; eluent:
mixture of benzene and ethyl acetate in the ratio 8: 2).
Example 7
6-Chloro-5- (1-oxo-2-isoindolinyl) -indane-1-carboxylic acid
Proceeding as described in Example 1, but using ethyl 6-chloro-5- (1-oxo-2isoindolinyl) -indane-1-carboxylate as starting material, the title compound is obtained; it melts at 248-250 [deg.], after recrystallization from a mixture of methanol and ether.
<EMI ID = 74.1>
ethyl late by reaction for one hour and 15 minutes, at reflux temperature, with 3.4 g of N-chlorosuccinimide, in 55 ml of carbon tetrachloride.
Example 8
6-Chloro-5-piperidino-indan-1-carboxylic acid
Proceeding as described in Example 1, but using ethyl 6-chloro-5-piperidinoindan-1-carboxylate as starting material, the title compound is obtained; it melts at 191-194 [deg.], after recrystallization from a mixture of methylene chloride and pentane. The starting material
<EMI ID = 75.1>
reacting ethyl 5-amino-indan-1-carboxylate with a triple excess of 1,5-dibromopentane for 24 hours.
Example 9
<EMI ID = 76.1>
ethyl indan-1-carboxylate, the title compound is obtained; it melts at 167-169 [deg.], after recrystallization from a mixture of ethyl acetate and pentane. The starting material can be obtained by proceeding as described in Example 1c), by reacting ethyl 5-amino-indan-1-carboxylate for 5 days with 1,4-dichlorobutane.
Example 10
<EMI ID = 77.1>
By proceeding as described in Example 1, but using ethyl 6-chloro-5-n-propylaminoindan-1-carboxylate as starting material, the title compound is obtained; it melts at 92-93 [deg.], after recrystallization from a mixture of ether and pentane. The starting material can be obtained by proceeding as follows:
12 g of ethyl 6-chloro-5-amino-indan-lcarboxylate and 5.8 g of propionaldehyde are hydrogenated in 300 ml of ethanol, in the presence of 10 g of Raney nickel, the catalyst is filtered off and removed. the solvent by distillation. The crude ester is thus obtained in the form of a light yellow oil.
Example 11
5-Isopropylamino-indan-1-carboxylic acid
By proceeding as described in Example 1, but using ethyl 5-isopropylamino-indan1-carboxylate as starting material, the title compound is obtained; it melts at 158-160 [deg.], after recrystallization from a mixture of ether and pentane. The starting product can be obtained by proceeding as described in Example 10 for the preparation of the starting ester, by reducing reaction of acetone.
<EMI ID = 78.1>
of Raney nickel.
Example 12
<EMI ID = 79.1>
By proceeding as described in Example 1, but using ethyl 5-isopropylamino-6chloro-indan-1-carboxylate as starting material, the title compound is obtained; it melts at 116-118 [deg.], after recrystallization from a mixture of ether and pentane. The starting material can be obtained by alkylation for 28 hours of ethyl 5-amino-6chloro-indan-1-carboxylate with an excess of isopropyl bromide, in a mixture of dimethylformamide and sodium carbonate.
Example 13
<EMI ID = 80.1>
By proceeding as described in Example 1, but using ethyl 6-chloro-5- (1-pyrrolyl) indan-1-carboxylate as starting material, the title compound is obtained; it melts at 158-160 [deg.], after recrystallization from a mixture of ether and pentane.
The starting material can be prepared by proceeding as described below: <EMI ID = 81.1>
Heated for one hour in an oil bath at 120 [deg.], 7.2 g of ethyl 6-chloro-5-amino-indan-l-carboxylate and
4 g of 2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran in 80 ml of glacial acetic acid. The solvent is completely evaporated off under reduced pressure, ice water is added to the evaporation residue.
<EMI ID = 82.1>
aqueous phase with diethyl ether, the ethereal extract is washed, dried and evaporated to give the crude ester as a brown oil.
Example 14
<EMI ID = 83.1>
By proceeding as described in Example 1, but using ethyl 6-bromo-5- (1-pyrrolyl) indan-1-carboxylate as starting material, the title compound is obtained; it melts at 168-170 [deg.], after recrystallization from a mixture of ether and pentane. The starting product can be obtained by proceeding as described in Example 13 for the preparation of the starting ester, from ethyl 6-bromo-5-amino-indan-1carboxylate.
Example 15
<EMI ID = 84.1>
ethyl l) -indane-1-carboxylate, the title compound is obtained; it melts at 135-137 [deg.], after recrystallization from a mixture of ether and pentane. The starting product can be obtained by proceeding as described in example lc), from
ethyl 6-bromo-5-amino-indan-1-carboxylate.
Example 16
6-Bromo-5- (2-isoindolinyl) -indane-1-carboxylic acid
By proceeding as described in Example 1, but using ethyl 6-bromo-5- (2-isoindolinyl) indan-1-carboxylate as starting material, the title compound is obtained; it melts at 168-170 [deg.], after recrystallization from benzene.
The starting product can be obtained by proceeding as described in Example 5 for the preparation of the starting ester, from ethyl 6-bromo-5-amino-indan-1-carboxylate.
Example 17
5-Cyclohexylamino-indan-1-carboxylic acid
Proceeding as described in Example 1, but using ethyl 5-cyclohexylamino-indan1-carboxylate as starting material, the title compound is obtained; it melts at 171-173 [deg.], after recrystallization from ethyl acetate.
To prepare the starting compound, the procedure is as described below:
8.5 g of ethyl 5-aminoindan-1-carboxylate in 100 ml of cyclohexanone, in the presence of 2 g of 10% palladium on charcoal, are subjected to a reductive alkylation at room temperature and under normal pressure. . The reaction product is in the form of a yellow oil.
Example 18
6-Chloro-5-morpholino-indan-1-carboxylic acid
Proceeding as described in Example 1, but using ethyl 6-chloro-S-morpholinoindan-1-carboxylate as starting material, the title compound is obtained; it melts at 187-190 [deg.], after recrystallization from a mixture of methylene chloride and diethyl ether.
To prepare the starting compound, the procedure is as described below:
Was heated in an oil bath at 200 [deg.] For 5 hours, 9.6 g of ethyl 5-amino-6-chloro-indan-1-carboxylate,
28.5 g of bis (2-chloro-ethyl) oxide and 14.8 g of tributylamine. After cooling the reaction mixture, it is
<EMI ID = 85.1>
concentrated and extracted with ether. The ethereal extract is washed with 10% tartaric acid solution, dried over magnesium sulphate and evaporated. The crude ester thus obtained can be saponified directly in the form of a reddish oil.
Example 19
<EMI ID = 86.1> <EMI ID = 87.1>
ethyl carboxylate as the starting material, the title compound is obtained; it melts at 176 [deg.] (with decomposition) after crystallization from water.
To prepare the starting product, the procedure is as described below:
a) 20 g of ethyl 5-amino-indan-1-carboxylate, 13 g of ptoluic aldehyde and 2 g of p-toluenesulphonic acid in 150 ml of toluene are refluxed for 6 hours. Water removed during the reaction is continuously removed by means of a water separator. The resulting solution is then washed with a solution of potassium bicarbonate and water, dried over magnesium sulfate and evaporated to give 5- (p-methylbenzylidene-amino) indan-1-carboxylate. ethyl as a viscous oil which can be used directly for the hydrogenation. b) Hydrogenated for 5 hours, at room temperature and under 5 atmospheres of hydrogen, 30 g of 5- (p- <EMI ID = 88.1>
150 ml of ethanol in the presence of 300 mg of a platinum catalyst. The catalyst is removed by filtration, the filtrate is evaporated and 45 ml of ethanol hydrochloric acid are added.
<EMI ID = 89.1>
ethyl indan-1-carboxylate then crystallizes; He created
163-165 [deg.], After recrystallization from a mixture of ethanol
and ether. From the product thus obtained, the base is liberated by treatment with an aqueous solution of potassium carbonate and extraction with chloroform.
c) To a solution of 26 g of ethyl 5- (p-methylbenzylamino) -indane-1-carboxylate in 250 ml of toluene and 7.6 ml of pyridine is added dropwise 77 ml of a solution to 20% phosgene in toluene. The reaction mixture is stirred at room temperature for 4 neures, then the excess phosgene is removed with a strong stream of nitrogen.
The reaction mixture is poured into ice-water, the organic phase is washed twice with water, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off. There is thus obtained ethyl 5- (N-chlorocarbonyl-N-p-methylbenzyl-amino) -indane-1carboxylate in the form of a viscous oil which can be used directly for the following reaction.
d) While cooling, 180 ml of methanesulfonic acid are poured onto 18 g of ethyl 5- (N-chlorocarbonyl-N-p-methylbenzylamino) -indan-1-carboxylate. The reaction mixture is allowed to return to room temperature and stirred for 18 hours. The reaction mixture is then poured onto ice and extracted three times with methylene chloride. The methylene chloride phase is washed with potassium bicarbonate solution and with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated.
There is thus obtained crude ethyl 5- (6-methyl-1-oxo-2-isoindolinyl) -indane1-carboxylate, in the form of an oil; after crystallization from ether, it melts at 136-139 [deg.].
Example 20
5- (5-Methoxy-1-oxo-2-isoindolinyl) -indane-1-carboxylic acid
Proceeding as described in Example 1, but using ethyl 5- (5-methoxy-1-oxo-2-isoindolinyl) -indane-1carboxylate as the starting material, the title compound is obtained; it melts at 211-212 [deg.], after recrystallization from ethanol.
To prepare the starting product, the procedure is analogous to that described in Example 19, a) to d):
a) Ethyl 5- (m-methoxybenzylidene-amino) -indan-1carboxylate is obtained in the form of an oil. b) Ethyl 5- (m-methoxybenzylamino) -indane-1-carboxylate is obtained; the hydrochloride melts at 179-181 [deg.], after crystallization from ethanol. <EMI ID = 90.1> ethyl indan-1-carboxylate as a viscous oil. <EMI ID = 91.1> ethyl 1-carboxylate; it melts at 140 [deg.], after crystallization
tion in ethanol.
Example 21
5- (5-Chloro-1-oxo-2-isoindolinyl) -indane-1-carboxylic acid
Proceeding as described in Example 1, but hydrolyzing ethyl 5- (5-chloro-1-oxo-2-isoindolinyl) -indane-1carboxylate at reflux temperature for 3 and a half hours, the product is obtained. title compound; He created
276-281 [deg.] (With decomposition; softening from 240 [deg.]) After recrystallization from glacial acetic acid.
To prepare the starting product, the procedure is analogous to that described in Example 19, a) to d): <EMI ID = 92.1> ethyl carboxylate; the crude brown product is in the form of a viscous oil. b) Ethyl 5- (m-chlorobenzylamino) -indane-1-carboxylate is obtained; the hydrochloride melts at 160-163 [deg.] (with decomposition) after crystallization from ethanol. c) Ethyl 5- (N-m-chlorobenzyl-N-chlorocarbonyl-amino) indan-1-carboxylate is obtained in the crude state in the form of a viscous oil. d) Ethyl 5- (5-chloro-1-oxo-2-isoindolinyl) -indane-1carboxylate is obtained in the crude state, which is used directly for the following reaction.
Example 22
<EMI ID = 93.1>
By proceeding as described in Example 1, but using ethyl 5-diethylamino-indan-1carboxylate as starting material, the title compound is obtained in the form of an oily crude product; it is dissolved in ether and reacted with an equivalent amount of cyclohexylamine. The cyclohexylammonium salt of the title compound then crystallizes spontaneously; it melts at 164-165 [deg.].
To prepare the starting compound, the procedure is as described below:
From 24 g of ethyl 5-amino-indane-1-carboxylate hydrochloride, the base is released, dissolved in 100 ml of ethanol, 1 g of iodine is added and heated in an autoclave at 220 [ deg.] for 16 hours. The pressure then rises
<EMI ID = 94.1>
dried under reduced pressure, which dcnne an oily crude product which is chromatographed on silica gel, eluting with chloroform. Pure ethyl 5-diethylamino-indan1-carboxylate is thus obtained. Rf = 0.6 (thin layer chromatography on silica gel; -eluent: mixture of chloroform and alcohol in the ratio 9: 1).
By proceeding as described in Example 1, but using the corresponding esters, the following compounds can also be prepared:
- 6-chloro-5- (2-methyl-1-pyrrolyl) -indane-1-carboxylic acid, <EMI ID = 95.1>
- 6-chloro-5- (3,4-dimethyl-1-pyrrolyl) -indane-1carboxylic acid,
- 6-chloro-5- (2,5-dimethyl-1-pyrrolyl) -indane-1carboxylic acid, <EMI ID = 96.1>
- 5-morpholino-indan-1-carboxylic acid,
- 5- (4-methyl-1-piperazinyl) -indane-1-carboxylic acid, <EMI ID = 97.1> carboxylic,
- 5- (5-fluoro-2-isoindolinyl) -indane-1-carboxylic acid, and <EMI ID = 98.1> lic.
The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts have not heretofore been described in the literature. In tests carried out on laboratory animals, they show themselves by interesting pharmacological properties. Thus they exert an antiphlogistic and anti-arthritic action, as emerges from the following tests carried out on the rat.
The antiphlogistic action of the compounds of formula I was demonstrated by the inhibition of the edema caused by carrageenan on the paw of the rat. 5 rats weighing between 150 and 190 g are used per dose of compound to be tested. The test substance is administered orally one hour before the injection of carrageenan, either dissolved in physiological sodium chloride solution or suspended in a mixture of sodium chloride solution and tragacanth. 0.1 ml of a 1% suspension of carrageenan in physiological sodium chloride solution, injected into the plantar region of a hind paw, causes edema which manifests itself after about 2 hours and reaches a maximum after 3 to 5 hours. The increase in
<EMI ID = 99.1>
according to the method described by Kemper and Ameln in Zeitschr. Ges.Exp.Med. 131, 407 (1959). The volume of the paw is measured immediately after the injection of carrageenan, as well as 3 and 5 hours after this injection. The comparison of the values obtained for the animals treated with the compound to be tested and for the control animals gives the measure of the antiphlogistic action. Administered at doses starting from 5 mg / kg, the compounds of formula I significantly inhibit the edema caused by carrageenan on the paw of the rat. The results obtained with a few compounds of formula I, after oral administration of 60 mg / kg are collated in Table I below.
TABLE I
<EMI ID = 100.1>
TABLE I (continued)
<EMI ID = 101.1>
<EMI ID = 102.1>
can be used therapeutically as antiphlogistics or for the treatment of exudation which accompanies inflammation and edema. The daily dose to be administered will be between approximately 10 and 200 mg of active substance, to be taken all at once or in several doses.
<EMI ID = 103.1>
2 to 4 times a day.
The compounds of formula I on the other hand exert
an anti-arthritic action demonstrated in the rat in the following test. In a group of 6 to 10 animals weighing about 130 g, an oily suspension of killed and lyophilized mycobacteria (6 mg / ml) is injected subcutaneously into the plantar region of a hind leg.
First, there is an increase in the size of the paw, then, after 12-14 days, generalized arthritis. The test substance is administered orally daily on the day of the injection and for the following 14 days.
On the 16th day after the injection, the increase is determined <EMI ID = 104.1>
(primary symptom) and enlargement of the other hind leg (secondary arthritis). The comparison of the values obtained for the animals treated with the substance
to be tested and for the control animals, gives the measure of the anti-arthritic action. In general, the compounds of formula I markedly inhibit the increase in the volume of the paw of the rat, after administration at doses starting from 5 mg / kg. The results obtained with a few compounds of formula I are collated in Table II below.
TABLE II
<EMI ID = 105.1>
Thanks to this property, the compounds of formula I can be used therapeutically for the prophylactic and curative treatment of arthritis and rheumatic diseases. The daily dose to be administered will be between approximately 50 and 300 mg of active substance, to be taken all at once or in several unit doses each containing approximately 12 to 150 mg of active substance, * at a rate of 2 to 4 times per day.
The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts can be used as medicaments, either alone or in the form of pharmaceutical compositions suitable for oral or parenteral administration. In order to prepare suitable pharmaceutical compositions, the active substance is worked with inorganic or organic excipients which are inert from the pharmacological point of view. As excipients, we can use for example:
for tablets and dragees: lactose, starch, talc, stearic acid etc .;
for syrups: water, sucrose, invert sugar, glucose, etc .;
for injectable preparations: water, alcohols, glycerol, vegetable oils, etc .;
for suppositories: natural or hardened oils, waxes, fats etc ...
The pharmaceutical compositions may further contain suitable preservatives, dissolvers, stabilizers, wetting agents, sweeteners, colorants, flavoring agents, etc.
<EMI ID = 106.1>
The active substance, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000, polyvinylpyrroli- <EMI ID = 107.1> therefore, talc, starch and lactose are mixed dry. The mixture thus obtained is granulated with dimethylsilicone oil suspended in water, dried and the crushed granule is compressed into tablets.
With 100 g of the mixture described above, one can theoretically produce 500 tablets each weighing 0.200 g and each containing 10 mg of active substance.