Dérivés de céphalosporine <EMI ID=1.1>
losporine contenant de nouveaux groupements acyle en positicn 7 et leur préparation. Plus particulièrement, l'invention concerne des déri-
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sporine de formule :
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X est un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe de formule NR
(dans laquelle R<2> est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle dans le cas du groupement alkyle il peut former un noyau avec R ).Y
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R<3> est un groupement hétérocycliaue contenantde l'azote ou leurs selsacceptablessur le plan pharmaceutique, et l'invention concerne également des procédés pour la préparation de ces produits.
Jusqu'à présent, on a mené des études sur des dérivés synthétiques de céphalosporine en vue de transformer l'acide 7-aminocéphalosporanique en différents dérivés acylés, en
position 7, ou en dérivés sur le groupement 3-acétoxy en vue de synthétiser des composés présentant soit un spectre anti-bactérien large, soit un spectre anti-bactérien spécifique. Cependant, ces dérivés bien connus de céphalosporine ne sont pas encore satisfaisants dans leur activité antimicrobienne vis-à-vis d'une large variété de microorganismes. Par conséquent, on a cherché un composé présentant un spectre antimicrobien plus large et qui soit efficace même à une concentration inférieure.
La demanderesse a maintenant trouvé que de nouveaux dérivés de céphalosporine représentés par la formule (I) ci-dessus, présentent un spectre antimicrobien plus large comparativement à ceux des céphalosporines connues Par exemple, les dérivés de céphalosporine
(I) sont des antibiotiques avantageux de céphalosporine, présentant un spectre antimicrobien puissant et large, plus particulièrement
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pneumoniae, Proteus vulgaris et Proteus morganii, et présentant une activité inhibitrice plus forte comparativement aux céphalosporines <EMI ID=7.1>
En se référant à présent à la formule (I) ci-dessus, R1 représente l'hydrogène ou un groupement alkyle tel ou 'un groupement méthyle, éthyle ou un groupement semblable X représente l'oxygène, le soufre, ou
un groupement appelé soit NR 2 dans laquelle R ? représente l'hydrogène ou un groupement alkyle tel que ceux mentionnés ci-dessus
à titre d'exemple et, dans le cas d'un groupement alkyle, il
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groupement hétérocyclique contenant de l'azote, ne contenant pas plus d'un atome d'azote qui peut être sous forme d'oxyde ou contenant en plus de l'atome d'azote ou des atomes d'azote, d'autres atomes tels que l'oxygène ou/et le soufre. Le groupement hétérocyclique contenant de l'azote présente avantageusement un à quatre hétéro atomes dans son noyau hétérocyclique et le noyau peut être un noyau à 5
ou 6 atomes. Comme groupement hétérocyclique contenant de l'azote, on peut mentionner, entre autres, les groupements pyridyle, N-oxydopyridyle, pyrimidyle, pyridazinyle, N-oxydo-pyridazinyle, pyrazolyle, diazolyle, thiazolyle, 1,2,3-thiadiazolyle, 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, 1,2,5-thiadiazolyle, 1,2,3-oxadiazolyle, 1,2,4-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, 1,2,5-oxadiazolyle, 1,2,3triazolyle, 1,2,4-triazolyle, 1H-tétrazolyle, 2H-tétrazolyle et d'autres groupements.
Chacun de ces groupements hétérocycliques contenant de l'azote peut être en plus substitué, et en tant que substituant, on peut mentionner un groupement monovalent, par exemple des groupements alkyle inférieur tels que les groupements méthyle, éthyle, trifluorométhyle, etc., des groupements alcoxy inférieur tels que les groupements méthoxy, éthoxy, etc., des halogènes tels que le chlore, le brome, etc. des groupements amino, mercapto, hydroxyle, carbamoyle, ou carboxyle, etc., ou un groupement alkyle inférieur substitué, un groupement mercapto substitué, ou un groupement amino mono- ou di-substitué, etc.
Les substituants dans le groupement alkyle inférieur substituée peuvent être par exemple un groupement hydroxyle, mercapto, amino, morpholino, carboxyle, sulfo, carbamoyle, alcoxycarbonyle, mono, di ou tri alkylamino inférieur, mono ou di alkycarbamoyle inférieur, alcoxy, alkylthio, alkylsulfonyle, acyloxy, morpholinocarbonyle, etc. où
le groupement acyloxy peut être, à titre d'exemple, un groupement acétoxy, propionyloxy, valéryloxy, caproyloxy, benzoyloxy, phénylacétoxy, etc., le groupement alcoxy peut être, à titre d'exemple, <EMI ID=10.1>
octyloxy, décyloxy, dodécyloxy, etc., et les autres groupements ont la même signification que décrit ci-dessus. Le substituant sur le groupement mercapto substitué peut être un groupement alkyle inférieur ou un groupement alkyle inférieur substitué mentionné cidessus. Les substituants du groupement amino mono ou di- substitué peuvent être un groupement alkyle inférieur, un groupement alcoxycarbonyle, acyle, carbamoyle, alkylcarbamoyle inférieur, ou un groupement alkyle inférieur substitué mentionné ci-dessus.
Plus particulièrement, on peut utiliser par exemple, un groupement alkyle inférieur substitué tel qu'un groupement carboxyméthyle, carbamoylméthyle, N-(alkyl inférieur) carbamoylméthyle,
(comme par exemple le groupement N,N-diméthylcarbamoylméthyle), un groupement hydroxy alkyle inférieur (comme par exemple le groupement hydroxyméthyle, 2-hydroxy-éthyle), un groupement acyloxy alkyle inférieur (comme par exemple le groupement acétoxyméthyle,
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exemple le groupement méthoxycarbonylméthyle, hexyloxycarbonylméthyle, octyloxycarbonylméthyle), un groupement méthylthiométhyle, méthylsulfonylméthyle, un groupement N-(alkylamino inférieur)alkyle inférieur (comme par exemple un groupement N,N-diméthylaminométhyle, N,N-diméthylaminoéthyle, N,N,N-triméthylammoniuméthyle), morpholinométhyle, etc., des groupements amino mono ou di substitués tels qu'un groupement alkylamino inférieur (comme par exemple groupement méthylamino), un groupement sulfo alkylamino inférieur (comme par exemple le groupement 2-sulfo-éthylamino),
un groupement hydroxy alkylamino inférieur (comme par exemple le groupement hydroxyéthylamino), un groupement alkylamino inférieuralkylamino inférieur (comme par exemple un groupement 2-diméthylamino-éthylamino, 2-tri-méthylammoniuméthylamino), un groupement acylamino (comme par exemple acétylamino), le groupement 2diméthylamino-acétylamino, 2-triméthylammonium-acétyl -amino, un groupement alcoxycarbonylamino inférieur (comme par exemple le
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substitué tel que le groupement méthylthio, 2-hydroxyéthylthio, un groupement 2-acyloxyéthylthio (comme par exemple le groupement 2-acétoxy-éthylthio, 2-phénylacétoxyéthylthio, 2-caproyloxyéthyl thio), carboxyméthylthio, un groupement alcoxycarbonylméthylthio
(comme par exemple le groupement méthoxycarbonylméthylthio, hexyloxycarbonylméthylthio), un groupement carbamoylméthylthio, un <EMI ID=13.1>
éthylthio, 2-N,N,N-triméthyl-ammonium-éthylthio), le groupement morpholinocarbonylméthylthio, 2-sulfoéthylthio, etc.
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acétamido] - céphalosporine, selon la présente invention, peuvent être utilisés avec-leur''groupement 4-carboxyle libre ou après qu'il ai.', été transformé en un sel acceptable sur le plan pharmaceutique avec un cation non toxique tel que le sodium, le potassium ou un cation semblable ; ou avec un amino acide basique tel que
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ble ; ou avec une polyhydroxyalkylamine telle que la N-méthylglucamine, la diéthanolamine, la triéthanolamine, le tris-hydroxyméthylaminométhane ou un produit semblable. Les composés (I) peuvent être également utilisés après qu'ils ont été transformés en un dérivé d'ester biologiquement actif par estérification de son groupement 4-carboxyle, lesdits dérivés ester conduisant, par exemple, à une teneur améliorée dans le sang, et/ou une durée d'activité plus longue. Comme résidus d'ester utilisables dans ce but, on peut mentionner, par exemple, des groupements alcoxylméthyle et a-alcoxyéthyle et d'autres groupements a-alcoxy-a-méthyle substitué, par exemple le groupement méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, isopro-
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alkylthiométhyle, comme par exemple le groupement méthylthiométhyl, éthylthiométhyle, isopropylthiométhyle, etc.; et des groupements acyloxyméthyle et a-acyloxy-a-méthyle substitué, comme par exemple le groupement pivaloyloxyméthyle, a-acétoxybutyle, etc.
Les dérivés de céphalosporine (I) selon la présente invention, peuvent être préparés selon un certain nombre de moyens dont les procédés suivants sont des exemples.
Procédé I
Procédé de fabrication de dérivés de céphalosporine de formule (I) dans lequel on soumet un composé de formule :
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dans laquelle chacun des symboles a la même signification *que**ci'-* dessus, ou son sel ou son ester, à une réaction de cyclisation de noyau avec élimination d'eau.
Procédé 2
Procédé de fabrication de dérivés de céphalosporine de formule (I) dans lequel on fait réagir un composé de formule :
<EMI ID=19.1>
dans laquelle Y a la même signification que ci-dessus, ou son sel ou son ester, avec un composé de formule :
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dans laquelle X a la même signification que ci-dessus, pour obtenir un composé de formule :
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dans laquelle chacun des symboles a la même signification que cidessus, et le composé (V) ainsi obtenu est soumis à une réaction de cyclisation de noyau avec élimination d'eau.
Procédé 3
Procédé de préparation de dérivés (I) de céphalosporine dans lequel on fait réagir un composé de formule :
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dans laquelle W est un halogène et les autres symboles ont la même signification que ci-dessus, ou son sel ou son ester, avec un composé de formule :
<EMI ID=23.1>
dans laquelle chacun des symboles a la même signification que donné ci-dessus ou son sel,pour obtenir un composé de formule (II) et le composé ainsi obtenu de formule (II) est soumis à une réaction de fermeture de cycle avec élimination d'eau.
Procédé 4
Procédé de fabrication de dérivés de céphalosporine de formule :
<EMI ID=24.1>
dans laquelle chacun des symboles a la même signification que cidessus, dans lequel un composé de formule :
<EMI ID=25.1>
dans laquelle chacun des symboles a la même signification que donné ci-dessus, ou son sel, est mis à réagir avec un composé de formule :
<EMI ID=26.1>
dans laquelle R<3> a la même signification que ci-dessus. Procédé 5
Procédé de fabrication de dérivés de céphalosporine de
formule :
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dans laquelle X" représente l'oxygène, le soufre ou un groupement imino qui peut être protégé, et chacun des autres symboles a la même signification que ci-dessus, dans lequel on fait réagir un composé de formule :
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ou son ester, avec un composé de formule :
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<EMI ID=31.1>
protégé, et R' a la même signification que ci-dessus, ou son dérivé réactif, et si on le désire, le groupement protecteur du groupement imino est ensuite éliminé du produit.
Les explications suivantes détaillent les procédés 1 à 5.
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La réaction de fermeture du cycle des composés (II) dans les composes (I) lui sont l'objet de la présente invention, se produit facilement dans un solvant. Corme solvant que l'on vient de mentionner on peut utiliser habituellement de l'eau, des alcools
(comme par exemple le méthanol, l'éthanol, etc.), l'acétone, l'acétonitrile, le chloroforme, le dioxane, le chorure d'éthylène, le
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diméthylsulfoxyde, de même que des mélanges appropriés de tels solvants. La réaction est accélérée par la présence d'un acide ou d'une base de Lewis qui opère comme un catalyseur de déshydratation. En tant que tel acide, on peut utiliser tout tampon phosphate de pH acide, l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique et l'acide sulfurique, de même que leurs sels acides de métal alcalin, et d'autres acides minéraux et d'autres acides organiques, tels que l'acide acétique et l'acide lactique. En tant que base, on peut habituellement utiliser l'une quelconque des bases minérales ou organiques telles que des tampons phosphate basique,
des hydroxydes de métal alcalin (comme par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc.), des carbonates acides de métal alcalin (comme par exemple le carbonate acide de sodium, le carbonate acide de potassium, etc.), l'ammoniaque, la N,N-dicyclohexylamine, la triéthylamine, la pyridine, l'ammoniaque et la N,Ndiméthylaniline. Le composé de départ (II) est soumis à la réaction sous forme d'acide libre ou sous forme de sel de métal alcalin, comme par exemple le sel de sodium, de potassium ou un sel semblable ou sous la forme d'un ester facilement décomposable tel que l'ester de triméthylsilyle, l'ester de méthoxyméthyle, l'ester de 2-méthylsulfonyléthyle, l'ester de p-nitrobenzyle, l'ester de 2,2,2-trichloroéthyle, l'ester de trityle ou un ester semblable.
La réaction se produit habituellement d'une façon satisfaisante, à une température d'environ - 10[deg.] C à environ la température ambiante, bien qu'elle puisse être réalisée sous chauffage ou refroidissement si nécessaire. La réaction est réalisée dans des conditions stationnaires pendant quelques heures à 10 heures, ce qui permet de former le produit (I) cyclisé. Lorsque l'on choisit comme solvant une solution tampon, la transformation en produit
(I) peut se produire à un degré satisfaisant, d'une façon simple, en dissolvant (II) dans le tampon et en laissant la solution au repos, puisque le tampon contient l'acide ou la base mentionné <EMI ID=34.1>
ci-dessus, en tant que l'un de ses composants.
Le fait qu'un acide soit nécessaire (ou que des conditions acides soient nécessaires) ou qu'une base soit nécessaire (ou que des conditions basiques soient nécessaires) pour cette réaction, peut être facilement constaté, par exemple en mélangeant (II) avec ledit acide ou ladite base dans un solvant, à une petite échelle et en examinant le chromatogramme sur couche mince résultant puisque le produit de départ (II) et le produit souhaité (I) peuvent être facilement différenciés par chromatographie sur couche mince. De cette façon, on peut choisir avec certitude s'il est nécessaire de choisir un acide ou une base ou d'autres conditions réactionnelles nécessaires.
On doit comprendre également que certains des composés (II) sont tellement faciles à cycliser qu'ils peuvent se cycliser dans les conditions de réaction décrites ci-dessus utilisées pour leur fabrication . Dans de tels cas, il
n'est pas nécessaire d'isoler (II) mais (I) se forme dans les conditions mêmes de fabrication du produit de départ. C'est-à-dire, que les composés (II) sont tellement susceptibles de se cycliser sous la forme du produit (I) que même pendant les réactions préparatives de ces composés (II), par exemple la première étape des procédés et 3, ils sont progressivement transformés en composés
(I). Par conséquent, il est pratique de réaliser la réaction de la présente invention en combinaison avec la première étape du procédé 2 et du procédé 3.
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fié par des procédés qui sont connus en soi, tels que l'extraction par solvant, l'ajustement du pH, le transfert de phase, la distillation, la cristallisation, la recristallisation, la chromatographie,
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Procédé 2
Le dérivé (III) de 7-(4-thiocyano-3-oxobutyrylamido)céphalosporine, est mis à réagir avec l'eau, l'hydrogène sulfuré,
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La façon de présenter le produit (III), les types de solvant, acide et base, le mode opératoire pour le choix des conditions de réaction, les conditions de réaction et le mode opératoire d'isolement du produit, peuvent être semblables à ceux décrits ci-dessus en ce qui concerne la transformation (II) en (I). D'une manière pratique, les composés (V) obtenus sont, sans isolement, in situ, transformés en composés (I) d'une manière spontanée ou, si on le désire, à l'aide du traitement décrit dans le procédé ci-dessus. Procédé 3
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chlore ou du brome. Comme exemple préféré dudit composé thiol (VII), on peut mentionner la thiourée, la thiourée alkylée ou acylée, la N,N'-éthylènethiourée, le dithiocarbamate d'ammonium, le thiocarbamate d'ammonium, etc. En se référant à la réaction de (VI) avec
(VII), le premier composé (VI) est habituellement soumis à la réaction sous sa forme libre et le dernier composé (VII) est habituellement sous sa forme libre ou sous la forme d'un sel de sa fonction thiol avec un métal alcalin, comme par exemple le lithium, le sodium ou le potassium, ou l'ammonium. La réaction est habituellement réalisée en mélangeant des proportions équimoléculaires des deux produits avec 1 ou 2 équivalents moléculaires d'une base en présence d'un solvant. Comme solvants appropriés pour cette réaction, on peut mentionner l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acéto-
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lène, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, le diméthylformamide, le diméthylacétamide et d'autres solvants organiques habituels qui n'interfèrent pas avec la réaction. Parmi ces solvants, on peut utiliser des solvants hydrophiles en mélange avec l'eau. Comme base, on peut mentionner, parmi d'autres, des hydroxydes alcalins tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc. ; des carbonates de métal alcalin tels que le carbonate de sodium,
le carbonate de potassium, etc... ; des carbonates acides de métal alcalin tels que le carbonate acide de sodium, etc... ; et des amines organiques tertiaires tellesaue la triméthylamine, la triéthylamine, la pyridine, etc... Comme l'objectif de la base est la neutralisation du groupement carboxyle de la céphalosporine et de
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on l'utilise d'une manière souhaitable en proportion d'environ 2 équivalents lorsque le thiol substitué (VII) est utilisé sous sa forme libre ou en proportion d'environ 1 équivalent lorsque le même produit (VII) est utilisé sous la forme d'un sel de métal alcalin, par exemple. Il n'y a pas de limitation particulière quant
à la température de réaction, bien que la réaction soit habituellement réalisée d'une manière souhaitable sous refroidissement, c'est-à-dire-à une température comprise entre -30[deg.]C et la tempéra-ture ambiante. La réaction se produit en général rapidement, et
se termine dans les 10 minutes, bien que parfois il faille plus d'environ une demi-heure pour mener à bien la réaction.
Les halogénures d'hydrogène ou leurs sels libérés pendant la réaction des composés (VI) avec (VII) peuvent servir de catalyseur efficace de déshydratation pour la fermeture du noyau des composés qui en résultent (II) et par conséquent, la seconde phase du présent procédé 3 se réalise généralement sans traitement additionnel. Dans une autre variante, les produits intermédiaires (II) peuvent être isolés et purifiés selon des procédés connus en soi puis peuvent-être soumis à la réaction de fermeture du noyau du procédé 1. Procédé 4
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acetamido -3-acetoxymethyl-cephalosporine, qui est parmi les composés obtenus selon les procédés décrits ci-dessus 1 à 3, peut être ensuite mis à réagir avec un thiol hétérocyclique contenant de
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duit (IX) à utiliser peut être un composé isolé ou le mélange réactionnel des procédés 1 à 3 mentionnés ci-dessus. Les composés (IX) peuvent être utilisés sous forme libre ou sous forme du sel de la base utilisée dans le mode opératoire décrit ci-dessus, dont des exemples sont des sels avec des métaux alcalins telles que le sodium, le potassium, etc... ou des amines organiques tels que la triméthylamine, la triéthylamine, etc... Le thiol (X) hétérocyclique contenant de l'azote à utiliser est soumis à la réaction sous sa forme libre ou sous forme d'un sel sur sa fonction thiol avec un métal alcalin tel que le lithium, le sodium, le potassium ou un métal semblable.
Cette réaction est habituellement effectuée en chauffant entre 40 et 80[deg.]C au voisinage de la neutralité. La réaction est réalisée dans un solvant, dont des exemples préférés sont l'eau et des solvants aqueux tels que des mélanges d'eau avec des solvants fortement polaires qui n'interfèrent pas avec la réaction, comme par exemple l'acétone, le tétrahydrofurane, le diméthylformamide,
le méthanol, l'éthanol, le diméthylsulfoxyde, etc...
Lorsque le produit (IX) est utilisé sous sa forme libre, il
est parfois souhaitable d'introduire dans le mélange réactionnel une base telle que le carbonate acide de sodium, le carbonate acide de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium <EMI ID=43.1>
à la neutralité. Si nécessaire, on peut également utiliser une solution tampon. Le temps de réaction et les autres conditions de réaction seront déterminés en se référant à des facteurs tels que les types de produit de départ et de solvants, la température, etc... Les dérivés (VIII) de céphalosporine ainsi résultants peuvent être isolés et purifiés par des procédés conventionnels semblables à ceux décrits ci-dessus.
Procédé 5
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posé (XII) 7-amino peut être sous toute forme qui peut être facilement transformée en un groupement carboxy]e libre par traitement
à l'aide d'un aleali, d'un acide ou d'une enzyme ou par réduction, ou sous la forme d'un ester qui est actif in-vivo. Par conséquent, on peut mentionner les sels correspondants avec des métaux alcalins, des métaux alcalino-terreux, des amines organiques etc..., comme par exemple le sodium, le potassium, le magnésium, le calcium, l'aluminium, la triéthylamine, etc..., et les esters correspondants avec les radicaux P-méthylsulfonyléthyle, triméthylsilyle, dimé-
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méthoxybenzyle, p-nitrobenzyle, méthoxyméthyle, etc... Le composé
(XIII) d'acide carboxylique peut être utilisé dans la réaction d'acylation sous forme d'acide libre ou sous forme du sel correspondant avec le sodium, le potassium, le calcium, la triméthylamine, la pyridine ou un produit équivalent ou, en plus, sous forme
de dérivés réactifs tels que l'halogénure d'acide l'anhydride ulacide, l'anhydride mixte, l'anhydride carboxylique cyclique, l'amide actif , l'ester, etc..., parmi lesquels on utilise habituellement le chlorure d'acide, l'anhydride de carbonate d'alkyle, l'anhydride d'acide carboxylique aliphatique, l'azolide d'acide etc. Comme ester actif, on peut utiliser par exemple l'ester de p-
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rophényle l'ester de N-hydroxysuccinoimidoyle l'ester de N-hydroxyphtalimidoyle etc... Comme anhydride mixte, on peut utiliser, par exemple, l'anhydride avec des monoesters carboniques
(comme par exemple le carbonate de monométhyle, le carbonate de mono-iso-butyle, etc...) ou des acides alcanoiques inférieurs substitués par un halogène ou non substitués (comme par exemple l'acide pivalique, l'acide trichloroacétique, etc...). Lorsque le symbole X représente un groupement imino, il est souhaitable que le <EMI ID=47.1>
groupement imino soit protégé avant l'acylation avec un groupement protecteur facilement éliminable tel qu'un proton, un groupement t-butoxycarbonyle ou trichloroéthoxy carbonyle, etc... La réaction d'acylation peut être réalisée avantageusement dans un solvant. Comme solvant, on peut utiliser des solvants habituels et leursmélangesdans la mesure où de tels solvants n'interfèrent pas avec
la réaction présente. On peut mentionner, par conséquent, les solvants tels que l'eau, l'acétone, le tétrahydrofurane, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le dichlorométhane, le dichloroéthylène, la pyridine, la diméthylaniline, le diméthylsulfoxyde etc... Bien que l'on puisse virtuellement choisir la température de réaction, la réaction est habituellement réalisée sous refroidissement ou à température ambiante.
Lorsque le composé (XIII) d'acide carboxylique est utilisé sous la forme d'acide libre ou sous la forme de sel, on utilise simultanément un agent de condensation approprié. L'agent de condensation comprend, parmi d'autres, des carbodiimides di-substitués, (comme par exemple le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide), des composés azolides (comme par exemple le N,N'-carbonylimidazole,
le N,N'-thionyldiimidazole, etc...), et des agents de déshydratation tels que la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydroquinoléine,
l'oxychlorure de phosphore, d'un alkoxyacétylène, etc... Il apparaît que lorsqu'on utilise un tel agent de condensation, la réaction se réalise en passant par un intermédiaire réactif sur le groupement carboxyle.
Lorsque la réaction se produit avec libération d'acide, on ajoute de préférence une base au mélange réactionnel pour neutraliser l'acide. Comme base appropriée pour cet objectif, on peut habituellement utiliser des bases aliphatiques, aromatiques ou hétérocyliques contenant de l'azote ou des carbonates de métal alcalin et des bicarbonates de métal alcalin tels que,par exemple, la triéthylamine, la N,N-diméthylaniline, la N-éthylmorpholine,
la pyridine, la collidine, la 2,6 -lutidine, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le carbonate acide de sodium, le carbonate acide de potassium et des produits semblables. Lorsqu'on utilise un- réactif dedéshydratation, il est bien entendu préférable d'éliminer l'eau du solvant. Il est parfois souhaitable de réaliser le procédé dans un gaz inerte tel que l'azote pour l'exclusion de l'humidité.
Le composé (XI) résultant est, si nécessaire, soumis à un pro- <EMI ID=48.1>
cédé d'élimination du groupement protecteur, puis à une étape ultérieure habituelle d'isolation et de purification semblable à celle mentionnée ci-dessus.lorsque le groupementimino duproduit de départ (XII) est protégé à l'aide d'un proton fourni par un acide,
on obtient un composé imino libre (XIII) en déplaçant simplement
le pH du côté alcalin dans le mode opératoire de purification.Lorsque le groupement imino est protégé à l'aide d'un groupement acyle, on utilise un procédé conventionnel de désacylation pour le
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p-nitrobenzyloxycarbonyle, etc..., un traitement alcalin pour leproupement 2-méthylsulfonyl-ëthoxycarbonyle, etc...
Préparations des produits de départ à utiliser dans les procédés 1 à 5
Les composés (III), (VI) et (XII) de thiométhyle hétérocyclique contenant de l'azote en position 3 sont préparés selon la réaction formulée ci-dessous :
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<EMI ID=51.1> dans laquelle M représente un métal alcalin et chacun des autres symboles présente la même signification que ci-dessus.
Les composés (X) de thiol hétérocyclique contenant de l'azote comprennent des composés nouveaux qui ne sont pas décrits en eux-mêmes dans la littérature et de tels composés nouveaux sont préparés selon des synthèses hétérocycliques connus en soi décrites par exemple dais le chapitre 5 du manuel Heterocylic Chemistry
(A.R. Katritzky_et J.M. Logrovski, publié par John Wiley & Sons,
1960) ou par des réactions de modification connues en soi sur des thiols hétérocycliques contenant de l'azote facilement ou commercialement disponibles.
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le produit de réaction de la cephalosporine C et un thiol (X) hé-
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
avec un thiol (X) hétérocyclique contenant de l'azote et élimination du groupement protecteur du produit de réaction.
Structure et Nomenclature-
Lorsque R' est l'hydrogène, les composés (I) peuvent présenter les deux formes tautomères comme il est décrit ci-dessous :
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dans lesquelles chacun des symboles utilises présente la même signification que celle donnée ci-dessus. Les données physiques réelles de tels composés indiquent que, lorsque X est l'oxygène ou le soufre, les composés (I) existent exclusivement sous la forme thiazoline (gauche), tandis que, lorsque X est un groupement imino, il
se présente dans un état d'équilibre entre les deux formes, même
si l'équilibre se déplace vers la gauche compte tenu de la contri-
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<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1> et X est un atome d'oxygène ou de soufre, sur la forme thiazoline
<EMI ID=59.1>
no, sur la forme thiazole (droite) en conformité avec la nomenclature des composés semblables adoptés par les Chemical Abstracts.
Les isomères tautomères, cependant, sont tous compris dans le domaine de la présente invention.
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microbien large et puissant, et présentent une activité vis-à-vis des bactéries gram -négatives et gram -positives, et plus particulièrement vis-à-vis des bactéries gram -négatives telles que Escherichia coli, Klebsiella Pneumoniae, Proteus vulgaris et Proteus morganii, et ces composés (I) sont plus puissants que les céphalosporines connues jusqu'à ce jour. Par conséquent, ces composés ont une efficacité thérapeutique excellente dans le traitement des infections provoquées par ces bactéries sur les êtres humains et les animaux.
Comme les céphalosporines connues les composés envisagés (I) selon la présente invention peuvent chacun être administrés par voie orale ou par voie parentérale sous la forme de poudre ou sous la forme par exemple de solutions ou de suspensions en mélange avec un véhicule physiologiquement acceptable ou un excipient selon le mode opératoire pharmaceutique établi.
Plus particulièrement, dans le traitement des différentes maladies humaines provoquées par les bactéries mentionnées ci-dessus, les maladies suppuratives, les infections des organes respiratoires, les infections du canal biliaire, les infections des intestins, les infections des voies urinaires et les infections obstétriques
et gynécologiques, chacun des composés envisagés par la présente
<EMI ID=61.1> <EMI ID=62.1> 3-céphem-4-carboxylate de sodium, sont d'une manière souhaitable administrés par voie parentérale (non par voie orale) à un niveau de dose quotidienne d'environ 5 à 20 mg/kg de poids corporel répartis en 3 ou 4 prises par jour.
La présente invention est mieux illustrée en détail ci-dessous en se référant aux exemples, et on doit comprendre que les exemples sont seulement donnés à titre d'illustration et ne constituent pas des limitations de l'invention, et que l'on peut avoir recours à de nombreuses variantes sans sortir de l'esprit et du domaine de la présente invention. Dans cette description, "g",
<EMI ID=63.1>
, "DMSO", "nm" , sont des abréviations pour "gramme", "milligramme", "kilogramme", "millimètre", "centimètre", "partie par million", "Herz", "mega Herz", "Mole", "milli-Mole",
<EMI ID=64.1>
Les résines nommées "Amberlite" sont des produits fa-
<EMI ID=65.1>
non corrigées et les pourcentages sont tous exprimés en poids sauf indication contraire. Les spectres RMN donnés dans la présente description sont mesurés en utilisant un spectrophotomètre Varian
<EMI ID=66.1>
ou externe
comme référence interne/et toutes les valeursô sont exprimées en ppm. Le symbole s signifie singlet, d doublet, t triplet, quartet, m multiplet, et J constante de couplage.
Exemple de référence
Fabrication de l'acide (2-oxo-4-thiazoline-4-yl) acétique.
1) (2-oxo-4-thiazoline-4-yl) acétate d'éthyle.
On laisse reposer à température ambiante pendant 16 heures un mélange de 2,1 g d'ester 0-méthylique l'acide thiocarbamique,
1 g de 4-bromoacétoacétate d'éthyle et 1 ml de diméthylacétamide.
<EMI ID=67.1>
ge à l'eau (40 ml x 3) et ensuite on le déshydrate. On élimine le solvant par distillation et on concentre ensuite le résidu jusqu'à siccité pour donner des cristaux. On triture la masse cristalline à l'éther puis on la filtre sous aspiration. Le mode opératoire fournit le composé ci-dessus. Rendement 1,07 g (57 %) ; point de fusion 106[deg.] à 110[deg.]C.
IR(cm-1, KBr) : 1 745, 1 655
<EMI ID=68.1>
large, thiazoline NH).
2) Acide (2-oxo-4-thiazoline-4-yl) acétique.
Dans un mélange de 5 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 1 N et de 5 ml de tétrahydrofurane on dissout 0,83 g des cristaux obtenus dans le mode opératoire 1) ci-dessus, et on met la solution au repos dans un réfrigérateur pendant 3 jours. On élimine le tétrahydrofurane par distillation sous pression réduite et on ajuste le résidu à pH 2,5 avec de l'acide phosporique concentré puis on l'extrait à l'aide d'un mélange 1 : 1 d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofurane(5 ml x 2). On réunit, déshydrate et concentre les couches organiques jusqu'à siccité sous pression réduite. On ajoute de l'éther au résidu et on frotte les parois intérieures du récipient ce qui permet de séparer des cristaux. On récupère ces cristaux par filtration. Le mode opératoire fournit 0,39 g (55 %) du composé indiqué ci-dessus.
Point de fusion 112[deg.]C (décomposition)
<EMI ID=69.1> 5-H), 11,06 (large s, thiazoline NH).
Exemple de référence 2
Fabrication d'acide (2-thioxo-4-thiazoline-4-yl)acêtique.
1) (2-thioxo-4-thiazoline-4-yl)acétate d'éthyle.
Dans 25 ml d'eau on dissout 6,2 g de dithiocarbamate d'ammonium puis on ajoute à la solution 11,8 g de 4-bromoacétoacétate d'éthyle. La chaleur dégagée permet de porter la température de la solution à environ 50[deg.]C. On agite ce mélange à température ambiante pendant 1 jour, puis à 90-100[deg.]C pendant 2 heures. Après refroidissement, on extrait le mélange réactionnel à l'acétate d'éthyle. On lave la couche contenant l'acétate d'éthyle avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on la sèche.
<EMI ID=70.1>
résidu avec addition d'éther, ce qui permet de séparer des cristaux On récupère les cristaux par filtration puis on les lave à l'éther. Le procédé fournit 2,5 g (22 %) du composé indiqué ci-dessus.
IR(cm-1, KBr) : 1 732
<EMI ID=71.1>
ne NH).
2) Acide (2-thioxo-4-thiazoline-4-yl) acétique.
Dans 19,24 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium on dissout 1,68 g des cristaux obtenus dans le mode opératoire
1) et on agite la solution à température ambiante pendant 4 heures.
<EMI ID=72.1>
que concentré puis on l'extrait à l'aide d'acétate d'éthyle (60 ml x 4). On réunit, déshydrate, concentre les extraits sous pression réduite. On ajoute de l'éther au résidu et on met au repos le mélange, ce qui permet de séparer les cristaux. On récupère les cristaux par filtration sous aspiration. Le procédé décrit fournit 1,42 g (98 %) du composé indiqué ci-dessus.
Point de fusion 155 à 157[deg.]C
IR(cm-1, KBr) : 1 697
<EMI ID=73.1>
line 5-H), 8,0 (s large, COOH), 13,0 (large s, thiazoline NH).
Exemple 1
Fabrication de l'acide 7-[2-(2-oxo-4-thiazoline-4-yl)acétami-
<EMI ID=74.1>
On dissout dans 5 ml d'une solution tampon au phosphate de
pH 6,4, 0,413 g d'acide 7-(4-thiocyano-3-oxobutyrylamido)-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique et 0,084 g de carbonate acide de sodium et la solution est mise au repos à température ambiante pendant 48 heures. Cette solution mélangée est ajustée à pH 3,0
à l'aide d'une solution aqueuse à 50 % d'acide phosphorique, puis est saturée de chlorure de sodium et est extraite à l'acétate d'éthyle (3 x 10 ml). La solution d'acétate d'éthyle est lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, déshydratée et concentrée. Après l'addition d'éther, le concentré est mis au repos, ce qui permet de faire déposer des cristaux. Ces cristaux sont récupérés par filtration sous aspiration. Le mode opératoire décrit donne le composé indiqué ci-dessus. Rendement 0,18 g.
<EMI ID=75.1>
3,66 (ABq, Jl8Hz, 2-CH2), 4,69 et 5,00 (ABq, J13Hz, 3-CH2),
<EMI ID=76.1>
(s, thiazoline 5-H), 8,96(d, J9,OHz, CONH). Analyse élémentaire : calculé pour C15H15N307S2
C, 43,58 ; H, 3,66 ; N, 10,16 Trouvé : C, 43,37 ; H, 3,48 ; N, 9,77
Exemple 2
<EMI ID=77.1>
Dans 27 ml d'une solution tampon au phosphate de pH 6,4, on dissout 0,67 g d'acide 7-(4-thiocyano-3-oxobutyrylamido)-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique et 0,116 g de carbonate acide de sodium et la solution résultante est mise au repos pendant une nuit. A cette solution, on ajoute 0,168 g de 1-méthyltétrazole-5-thiol et le mélange est agité à 56-59[deg.] C pendant 8 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est ajusté à pH 3 à l'aide d'une solution aqueuse d'acide phosphorique et est extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). La solution d'acétate d'éthyle est lavée
à l'eau, déshydratée, concentrée et mise au repos. Les cristaux résultants sont récupérés par filtration sous aspiration. Le moue opératoire décrit donne le composé indiqué ci-dessus. Ce produit contient une mole d'acétate d'éthyle comme solvant de cristallisation. Rendement 0,25 g. Point de fusion : 107[deg.] C (décomposition).
<EMI ID=78.1>
RMN ( 6 dans d6-DMSO) : 3,34(s, CH2CO), 3,70(m, 2-CH2), 3,92(s,
tétrazole-CH3), 4,30(m, 3-CH2), 5,07(d, J5Hz, 6-H), 5,68(dd, J5 & 9Hz, 7-H), 6,01 (s, thiazoline-5-H), 8,98(d, J9Hz, CONH).
<EMI ID=79.1>
C, 40,92 ; H, 4,16 ; N, 17,57 Trouvé : C, 40,51 ; H, 4,00 ; N, 16,61 <EMI ID=80.1>
(mcg/ml.; mode opératoire de dilution à l'agar)
<EMI ID=81.1>
Exemple 3
<EMI ID=82.1>
Dans 5 ml d'une solution tampon au phosphate de pH 6,4, on dissout 0,47 g d'acide 7-(4-thiocyano-3-oxobutyrylamido)-3-(l- <EMI ID=83.1> de carbonate acide de sodium et la solution est mise au repos à température ambiante pendant 48 heures. Cette solution mélangée est ajustéeà pH 2 à l'aide d'une solution aqueuse à 50 % d'acide
<EMI ID=84.1>
extraits à l'acétate d'éthyle sont réunis, lavés à l'eau, déshydratés, concentrés et mis au repos, ce qui permet d'obtenir des cristaux. Ces cristaux sont récupérés par filtration. Le mode opératoire décrit donne le composé indiqué ci-dessus qui est conforme au produit selon l'exemple 2 du point de vue de ses spectres IR et RMN. Rendement 0,28 g.
Exemple 4
<EMI ID=85.1>
Dans un mélange de 20 ml d'une solution tampon au phosphate de pH 6,4, et 2,5 ml de tétrahydrofurane, on dissout 0,487 g d'acide 7-(4-thiocyano-3-oxobutyrylamido-3-acétoxyméthyl-3-céphem4-carboxylique, et 0,084 g de carbonate acide de sodium, et la solution résultante est mise au repos pendant une nuit. Dans cette solution mélangée, on dissout 0,13 g de 1,3,4-thiadiazole-3-thiol et 0,084 g de carbonate acide de sodium et la solution est agitée sous chauffage à 58[deg.] C pendant 16 heures. Après refroidissement, on rend la solution acide à l'aide d'une solution aqueuse à
50 % d'acide phosphorique, on traite par du charbon activé et on <EMI ID=86.1>
d'éthyle est lavé à l'eau, déshydrate, concentré sous pression réduite et mis au repos. Les cristaux résultants sont récupérés par filtration sous aspiration. Le mode opératoire décrit donne le composé indiqué ci-dessus. Ce produit contient une mole d'acétate d'éthyle et une mole d'eau comme solvantsde cristallisation. Rendement 0,1 g. Point de fusion : 122 à 140[deg.] C (décomposition).
<EMI ID=87.1>
J4,5 & 8Hz, 7-H), 8,98(d, J8Hz, CONH), 9,50 (s, thiadiazole 5-H).
<EMI ID=88.1>
C, 39,50 ; H, 4,01 ; N, 12,12.
Trouvé : C, 39,25 ; H, 3,15 ; N, 11,74
Spectre antibactérien
(mcg/ml. ; mode opératoire de dilution à l'agar)
<EMI ID=89.1>
Exemple 5
Préparation de l'acide 7-[2-(2-oxo-4-thiazoline-4-yl)acéta-
<EMI ID=90.1>
Dans 5 ml d'une solution tampon au phosphate de pH 6,4, on dissout 0,47 g d'acide 7-(4-thiocyano-3-oxobutyrylamido)-3-(1,2,4thiadiazole-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique et 0,084 g de carbonate acide de sodium et la solution est mise au repos pendant
à température ambiante pendant une nuit. Cette solution mélangée est ajustée à pH 3, à l'aide d'une solution aqueuse à 50 % d'acide phosphorique et est extraite à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). L'extrait à l'acétate d'éthyle est lavé déshydraté, concentré sous pression réduite, puis est mis au repos. Les cristaux résultants sont récupérés par filtration. Le mode opératoire donne le composé indiqué ci--dessus qui est en accord avec le produit de l'exemple 4 du point de vue des spectres IR et RMN. Rendement 0,23g.
Exemple 6
Préparation de l'acide 7-[2-(2-oxo-4-thiazoline-4-yl)acétami-
<EMI ID=91.1>
xylique.
Dans un mélange de 20 ml d'une solution tampon au phosphate de pH 6,4 et 2,5 ml de tétrahydrofurane, on dissout 0,487 g d'aci-
<EMI ID=92.1>
carboxylique et 0,084 g de carbonate acide de sodium et la solution résultante est mise au repos pendant une nuit. Dans cette solution
<EMI ID=93.1>
et 0,084 g de carbonate acide de sodium, et la solution est agitée sous chauffage à 58[deg.] C pendant 7 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est acidifié à l'aide d'une solution aqueuse à 50 % d'acide phosphorique et est extrait à l'acétate d'éthyle
(2 x 20 ml). L'extrait à l'acétate d'éthyle est lavé à l'eau, déshydraté et concentré sous pression réduite. Le concentré est mis au repos et les cristaux résultants sont récupérés par filtration sous aspiration. Le mode opératoire donne le produit indiqué ci-dessus. Ce produit comprend une mole d'acétate d'éthyle et une mole d'eau comme solvantsde cristallisation; Rendement 0,1 g. Point de fusion : 122-140[deg.] C (décomposition).
<EMI ID=94.1>
5,06(d, J4,5Hz, 6-H), 5,66(m, 7-H), 6,00(s, thiazoline 5-H), 8,98(d,J9Hz, CONH)
<EMI ID=95.1>
C, 41,72 ; H, 4,38 ; N, 12,17
Trouvé : C, 41,40 ; H, 3,71 ; N, 12,04
Exemple 7
Préparation de l'acide 7-[2-(2-oxo-4-thiazoline-4-yl)acétami-
<EMI ID=96.1>
boxylique.
Dans 5 ml d'une solution tampon au phosphate de pH 6,4, on dissout 0,459 g d'acide 7-(4-thiocyano-3-oxobutyrylamido)-3-(5méthyl-1,3,4-oxadiazole-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique
et 0,084 g de carbonate acide de sodium et on met la solution au repos à température ambiante pendant une nuit. On ajuste la solu-
<EMI ID=97.1>
phosphorique puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml).
<EMI ID=98.1>
et on net la solution au repos pendant une nuit. Dans cette solution mélangée, on dissout 0,145 g de 5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-
<EMI ID=99.1>
tion sous chauffage à 60[deg.] C pendant 6,5 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est acidifié à l'aide d'une solution aqueuse d'acide phosphorique à 50 %, saturé au chlorure de sodium, et extrait à l'aide d'un mélange d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofurane 2:1 (3 x 20 ml). On lave l'extrait à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le déshydrate et on le concentre. On met le concentré au repos et on récupère les cristaux résultants par filtration. le mode opératoire décrit donne 0,232 g. (Rendement 49 %) du composé indiqué ci-dessus.
<EMI ID=100.1>
3-CH2)' 5,04(d, J5,OHz, 6-H), 5,65(dd, J5,0 & 8,OHz, 7-H), 5,98(s, thiazoline-5-H), 8,94(d, J8,OHz, CONH).
Exemple 9
<EMI ID=101.1>
carboxylique.
Dans 5 ml d'un tampon au phosphate de pH 6,4, on dissout
<EMI ID=102.1>
4-thiadiazole-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique et 0,084 g de carbonate acide de sodium et on met la solution au repos à la température ambiante pendant une nuit. On ajuste cette solution mélangée à pH 3, à l'aide d'une solution aqueuse à 50 % d'acide <EMI ID=103.1>
On lave l'extrait à l'acétate d'éthyle, on le déshydrate et on le concentre sous pression réduite. On met le concentré au repos et
<EMI ID=104.1>
toire donne le composé indiqué ci-dessus qui est en accord avec le produit selon l'exemple 8 du point de vue du spectre IR et RMN.
Exemple 10
Préparation du 7- 2-(2-aminothiazole-4-yl)acétamido -3-
<EMI ID=105.1>
Dans un mélange de 53 ml d'eau et 26,4 ml de tétrahydrofurane, on dissout 0,552 g de thiourée et 0,889 de carbonate acide de sodium. Ensuite, on ajoute progressivement et en dissout2,3 g d'acide 7-(4-bromo-3-oxybutyrylamido)-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique. On agite'le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, temps au bout duquel on le concentre sous pression réduite pour éliminer le tétrahydrofurane et pour arriver à un volume final de 20 ml. On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne contenant une résine de polystyrène (Amberlite XAD-2) et on le développe à l'eau. Les fractions contenant le produit désiré
<EMI ID=106.1>
sont réunies et lyophilisées. Le mode opératoire donne le composé indiqué ci-dessus. Rendement 1,305 g (52,6 %).
<EMI ID=107.1>
6-H), 5,71(d, J5Hz, 7-H), 6,52(s, thiazole-5-H) Analyse élémentaire : calculé pour C15H15N406S2Na . 2H20 :
C, 38,29 ; H, 5,07 ; N, 11,91
Trouvé : C, 38,41 ; H, 3,90 ; N, 11,72
Spectre antibactérien
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique.
Dans un mélange de 80 ml d'eau et 40 ml de tétrahydrofurane on dissout 0,602 g de thiourée et 0,664 g de carbonate acide de sodium. Ensuite, on ajoute progressivement et dissout 3,085 g d'acide 7-(4-chloro-3-oxobutyrylamido)-3-acétoxyméthyl-3-céphem4-carboxylique. On agite le mélange à température ambiante pendant une heure, temps au bout duquel le tétrahydrofurane est éliminé par distillation sous pression réduite. On met le résidu au repos à température ambiante, et on récupère les cristaux résultants par filtration. On concentre à nouveau le filtrat et on le met au repos, ce qui permet d'obtenir une quantité supplémentaire de cristaux. On récupère ces cristaux et on les combine avec ceux précédemment recueillis. Le mode opératoire décrit donne 2,703 g (83 %) du produit indiqué ci-dessus.
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
RMN (ô dans dg-DMSO) : 2,01(s, CH3CO), 3,38(s, CH2CO), 3,40 &
3,63 (ABq, Jl8Hz, 2-CH2), 4,68 & 4,98(ABq, J13Hz, 3-CH2), 5,06(d, J5Hz, 6-H), 5,68(dd, J5 & 8Hz, 7-H), 6,23(s,thiazole
<EMI ID=113.1>
COOH).
Exemple 12
<EMI ID=114.1>
Dans 10 ml d'eau et 6 ml de tétrahydrofurane, on dissout 0,099 g de N-méthylthiourée et 0,168 g de carbonate acide de sodium. Ensuite, on ajoute progressivement et on dissout 0,435 g d'acide 7-(4-bromo-3-oxobutyrylamido)-3-acétoxyméthyl-3-céphém4-carboxylique. On agite le mélange à température ambiante pendant 30 minutes, temps au bout duquel on élimine le tétrahydrofurane par distillation, sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur une colonne contenant une résine de polystyrène (Amberlite XAD-2) et on le développe à l'eau. Les fractions contenant le produit souhaité' sont réunies et on les sèche par congélation. Le mode opératoire donne le composé indiqué ci-dessus. Rendement 0,16 g.
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
5,15(d, J5Hz, 6-H), 5,71(d, J5Hz, 6-H), 6,48(s, thiazole 5-H)
<EMI ID=118.1>
C, 38,94 ; H, 4,49 ; N, 11,35 ;
trouvé : C, 39,14 ; H, 4,27 ; N, 11,03
Exemple 13
<EMI ID=119.1>
3-céphem-4-carboxylate de sodium et 0,14 g de 1,3,4-thiadiazol2-thiol et on agite la solution sous chauffage à 55-60[deg.]C pendant
15 heures. Après refroidissement, on ajoute au mélange réaction-
<EMI ID=120.1>
chromatographie dans une colonne contenant une résine de polystyrène
(Amberlite XAD-2) et on le développe à l'aide d'eau. On réunit
les fractions contenant le produit souhaité et on les sèche par congélation. Le mode opératoire décrit donne le composé indiqué ci-dessus. Rendement 0,096 g.
<EMI ID=121.1>
UVXmax(edans l'eau):262 nm(1,57 x 10 )
<EMI ID=122.1>
4,09 et 4,54(ABq, J13Hz, 3-CH2), 5,08(d, J5Hz, 6-H), 5,65
(d, J5Hz, 7-H), 6,48(s, thiazole 5-H)�9,42( s, 5 -H thiadiazole) Analyse élémentaire : Calculé pour C15H13N604S4Na, 3,5H20
C, 32,43 ; H, 3,63 ; N, 15,13 ;
Trouvé : C, 32,32 ; H, 3,05 ; N, 14,36
Spectre antibactérien (mcg/ml, mode opératoire par dilution à l'agar)
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-cephem-4-carboxylate de sodium.
Dans un mélange de 10 ml d'eau et de 10 ml de tétrahydrofurane on dissout 0,076 g de thiourée et 0,084 g de carbonate acide de sodium. Ensuite, on ajoute et dissout 0,449 g d'acide 7-(4chloro-3-oxobutyrylamido)-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3céphem-4-carboxylique. On met en repos le mélange réactionnel à température ambiante pendant une nuit, temps au bout duquel on
le concentre sous pression réduite pour éliminer le tétrahydrofurane. Au résidu on ajoute 0,16 g de carbonate acide de sodium et on soumet le mélange à une chromatographie dans une colonne contenant une résine de polystyrène (Amberlite XAD-2) en utilisant . l'eau comme solvant développeur. On réunit les fractions contenan le produit souhaité et on les sèche par congélation. Le mode opératoire donne le produit indiqué ci-dessus qui est en bon accord avec le produit de l'exemple 13 du point de vue des spectres IR et RMN. Rendement 0,122 g.
Exemple 15
<EMI ID=125.1>
que. On agite la solution mélangée à température anbiante pendant 6 heures, temps au bout duquel on la concentre sous pression réduite pour éliminer le tétrahydrofurane. On soumet le résidu à une chromatographie dans une colonne contenant une résine de polystyrène
(Amberlite XAD-2) et on le développe à l'aide d'eau. On réunit le:
fractions contenant le produit désiré et on les sèche par congélation. Le mode opératoire donne le composé indiqué ci-dessus. Rendement 0,193 g.
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
(ABq, J18Hz, 2-CH2), 3,70(s, CH2C0), 5,09(d, J5Hz, 6-H), 5,66(d, J5Hz, 7-H), 6,93(s, thiazole 5-H)
<EMI ID=128.1>
C, 39,15 ; H, 4,25 ; N, 10, 74 ;
Trouvé : C, 39,19 ; H, 4,01 ; N, 10,34 <EMI ID=129.1>
Exemple 16
<EMI ID=130.1>
3-céphem-4-carboxylate de sodium, 0,138 g de 1-méthyltétrazole5-thiol et 0,084 g de carbonate acide de sodium et on agite la solution mélangée sous chauffage à 50-55[deg.]C pendant 16 heures.Après
<EMI ID=131.1>
dans une colonne contenant une résine de polystyrène (Amberlite XAD-
2) et on le développe à l'aide d'eau. On réunit les fractions contenant le produit souhaité et on les sèche par congélation. Le mode opératoire donne le composé indiqué ci-dessus. Rendement, 0,173 g.
IR(cm-1, KBr): 1763
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
<1>1,06(s, tétrazolyl 1-CH3), 4,09 et 4,37(d, Jl4Hz, 3-CH2)' 5,13(d, J5Hz, 6-H), 5,68(d, J5Hz, 7-H), 6,52(s, thiazole 5-H)
<EMI ID=134.1>
C, 33,64; H, 3,76; N, 20,92
Trouvé : C, 33,80; H, 3,33; N, 19,86
Spectre antibactérien (mcg/ml, mode opératoire par dilution à l'agar)
<EMI ID=135.1>
Exemple 17
<EMI ID=136.1>
tétrazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium.
Dans un mélange de 10 ml d'eau et de 10 ml de tétrahydrofurane on dissout 0,076 g de thiourée et 0,084 g de carbonate aci-de de sodium. Ensuite, on ajoute et dissout 0,447 g d'acide 7-(4-
<EMI ID=137.1>
cephem-4-carboxylique en poudre. On met au repos le mélange réactionnel à température ambiante pendant une nuit, temps au bout duquel on le concentre sous pression réduite pour éliminer le tétrahydrofurane. On ajoute au résidu 0,16 g de carbonate acide de sodium et on soumet le mélange résultant à une chromatographie dans une colonne contenant une résine de polystyrène (Amberlite XAD-2) et on le développe à l'aide d'eau. On réunit les fractions contenant le produit souhaité et on les sèche par congélation. Le mode opératoire donne le composé indiqué ci-dessus qui est en accord
<EMI ID=138.1>
et RMN. Rendement 0,182 g.
Exemple 18
<EMI ID=139.1>
thyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium.
Dans 20 ml d'un tampon au phosphate de pH 6,4 on dissout 0,47
<EMI ID=140.1>
thiol et 0,084 g de carbonate acide de sodium et on agite la solution mélangée sous chauffage à environ 55[deg.]C pendant 15 heures. Après refroidissement, on soumet le mélange réactionnel à une chro-
<EMI ID=141.1>
XAD-2) et on le développe à l'aide d'eau. On réunit les fractions contenant le produit souhaité et on les sèche par congélation.
Le mode opératoire décrit donne le composé indiqué ci-dessus. Rendement 0,118 g.
<EMI ID=142.1>
RMN(ô dans D20): <2>,76(s, thiadiazole 5-CH3), 3,42 et 3,79(ABq, J
l8Hz, 2-CH2), 3,62(s, CH2CO), 4,02 et 4,51(ABq, Jl4Hz, 3-CH2), 5,11 (d, J5Hz, 6-H), 5,68(d, J5Hz, 7-H), 6,50(s, thiazole 5-H)
<EMI ID=143.1>
C, 34,84; H, 3,65; N, 15,23 Trouvé : C, 34,87; H, 3,47; N, 14,82
Exemple 19
<EMI ID=144.1>
thyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium.
Dans un mélange de 10 ml d'eau et de 10 ml de tétrahydrofu- <EMI ID=145.1>
de de sodium. Ensuite, on ajoute et dissout 0,463 g d'acide 7-(4chloro-3-oxobutyrylamido)-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-cephem-4-carboxylique. On met au repos le mélange à température ambiante pendant une nuit, temps au bout duquel on le concentre sous pression réduite pour éliminer le tétrahydrofurane. On ajoute au résidu 0.16 g de carbonate acide de sodium et on soumet le mélange à une chromatographie dans une colonne contenant une
<EMI ID=146.1>
On réunit les fractions contenant le produit souhaité et on les sèche par congélation. Le mode opératoire donne le composé indiqué ci-dessus qui est en bon accord avec le produit de l'exemple
18 du point de vue des spectres IR et RMN.
Exemple 20
<EMI ID=147.1>
Dans 10 ml d'eau on dissout 0,112 g de N,N'-éthylène-thiourée et 0,168 g de carbonate acide de sodium, et on ajoute progressivement à la solution ci-dessus 0,39 g d'acide 7-(4bromo-3-oxobutyrylamido)-3-acétoxyméthyl-3-cephem-carboxylique. On met le mélange au repos pendant 23 heures à température ambiante, temps au bout duquel on le soumet à une chromatographie dans une colonne contenant une résinne de polystyrène (Amberlite XAP-2 )et on le développe par l'eau. On réunit les fractions présentant une bonne absorption à la lumière ultra-violette (à 254 m�) et on les sèche par congélation. Le mode opératoire donne un mélange de cristaux (1:3) du composé indiqué ci-dessus et de son composé précurseur de précy-
<EMI ID=148.1>
rendement 0,084 g.
Les résultats sont les valeurs trouvées pour le mélange de cristaux mentionné ci-dessus.
<EMI ID=149.1>
<EMI ID=150.1>
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
C, 41,13; H, 4,26; N, 11,29 Trouvé : C, 40,98; H, 4,27; N, 11,13
Exemple 21
<EMI ID=153.1> <EMI ID=154.1> que. On agite le mélange à température pendant 45 minutes, temps au bout duquel on élimine le tétrahydrofurane par distillation sous pression réduite. On acidifie le résidu à l'ai-
<EMI ID=155.1>
<EMI ID=156.1>
d'une solution aqueuse à 1 % de carbonate acide de sodium (2 x
15 ml) et on réunit les couches aqueuses et on les soumet à une
<EMI ID=157.1>
<EMI ID=158.1>
cueille les fractions absorbant la lumière ultra-violette et on les sèche par congélation. Le mode opératoire donne un mélange de cristaux �1:2) du composé indiqué ci-dessus et de son composé précurseur de précyclisation, c'est-à-dire, le 7-(4-thiocarbamoyl-
<EMI ID=159.1>
de sodium. Rendement 0,21 g.
Les résultats suivants sont les valeurs trouvées pour le mélange de cristaux mentionnés ci-dessus.
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
dium :
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
5,72(d, J5Hz, 7-H), 6,93(s, thiazoline 5-H); spectre.attribué au 7-(4-thiocarbamoylthio-3-oxobutyrylamido)-3-acetoxymêthyl3-cephem-4-carboxylate de sodium :
<EMI ID=164.1>
CH2), 4,78 et 4,98(ABq, J13Hz, 3-CH2), 5,19(d, J5Hz, 6-H), 5,74(d, J5Hz, 7-H)
<EMI ID=165.1>
C, 36,29; H, 3,86; N, 8,46 Trouvé : C, 36,08; H, 3,67; N, 8,25 Spectre antibactérien (mcg/ml, mode opératoire par dilution à l'agar)
<EMI ID=166.1>
Exemple 22
<EMI ID=167.1>
Dans un mélange de 10 ml d'eau et de 10 ml de tétrahydrofurane on dissout 0,115 g de N,N'-diméthylthiourée et 0,168 g de carbonate acide de sodium. Ensuite on ajoute progressivement et dis-
<EMI ID=168.1>
3-cephem-4-carboxylique. On met le mélange au repos à température ambiante pendant 50 minutes, temps au bout duquel on le concentre sous pression réduite pour éliminer le tétrahydrofurane. On soumet le résidu à une chromatographie dans une colonne contenant une résine
<EMI ID=169.1>
réunit les fractions présentant une bonne absorption dans la lumiè-
<EMI ID=170.1>
de opératoire donne un mélange de cristaux (1:2) du composé indiqué ci-dessus et de son composé précurseur de précyclisation (non cyclisé), c'est-à-dire le 7-(4-N,N'-diméthylamidinothio-3-oxobutyrylamido)-3-acétoxyméthyl-3-cephem-4-carboxylate de sodium. Rendement 0,15 g.
Les résultats suivants sont les valeurs trouvées pour le mélange de cristaux mentionné ci-dessus.
<EMI ID=171.1>
RMN( ô dans D20): spectre attribué au 7-[2-(2-méthylimino-3-méthyl-
<EMI ID=172.1>
3,39 et 3,70(ABq, Jl8Hz, 2-CH2), 3,91(s, CH2CO), 4,73 et 4,92
(ABq, J13Hz, 3-CH2), 5,14(d, J5Hz, 6-H), 5,63(d, J5Hz, 7-H),
<EMI ID=173.1>
amidinothio-3-oxobutyrylamido)-3-acétoxyrnéthyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium :
<EMI ID=174.1>
(ABq, J18Hz, 2-CH2), 3,51(s, SCH2CO), 4,73 et 4,92(ABq, J13Hz, 3-CH2), 5,16(d, J5Hz, 6-H), 5,67(d, J5Hz, 7-H)
<EMI ID=175.1>
C, 41,71; H, 4,53; N, 11,45;
Trouvé : C, 42,08; H, 4,98; N, 11,47
Exemple 23
Les composés représentés dans les tableaux 1 à 14 sont préparés selon un ou plusieurs des procédés suivants 1 à 10. Procédé 1
(1) On dissout dans 40 ml d'eau 10,7 g ( 30 m moles) d'acide
<EMI ID=176.1>
lesd'un thiol hétérocyclique contenant de l'azote et 5,04 g (60
m moles)de carbonate acide de sodium et on ajuste la solution à
pH 7,0 à l'aide d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium, puis on agite 4 heures à 60-65[deg.] C. Après refroidissement
on ajoute au mélange réactionnel 2,31 g (33 m moles)de chlorhydrate d'hydroxylamine et on ajuste le mélange à pH 3,6 par addition d'acide chlorhydrique N, suivi par une mise au repos à température ambiante pendant une nuit. On réunit les cristaux précipités d'acide 7-amino-3-(thiométhyl hétérocyclique contenant de l'azote)-3-céphem-4-carboxylique par filtration, on les lave à l'acétone et on les sèche.
(2) On refroidit au préalable à -30[deg.]C une solution de 1,03 g
(13 m moles)de dicétène dans 5 ml de chlorure de méthylène et on
y ajoute goutte à goutte une solution de 1,05 g (15 m moles) de chlore dans 10 ml de tétrachlorure de carbone ou une solution de 2,24 g (14 m mole de brome dans 5 ml de chlorure de méthylène. Dans le même temps, on dissout dans 20 ml de chlorure de méthylène 10 m mole d'acide 7-amino-3-(thiométhyl hétérocyclique contenant de l'azot�-3-céphem-4-carboxylique et 2,02 g (20 m moles)de triéthylamine et on refroidit la solution à -20[deg.]C. A cette solution
on ajoute rapidement le mélange réactionnel préparé ci-dessus.
Dans la plupart des cas la température monte aux environs de 0[deg.]C compte tenu de la réaction exothermique. Après la fin de la réaction exothermique, on monte progressivement la température à la température ambiante. Après avoir agité pendant 15 minutes, on ajoute à la solution réactionnelle un mélange de 150 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'acide phosphorique sous agitation vigoureuse. On sépare la couche organique, on la lave à l'eau et on la sèche, suivie d'une évaporation du solvant. On ajoute au résidu de l'éther et on met le mélange au repos.
..........
<EMI ID=177.1>
poudre.
3) A une solution d'un mélange de 0,304 g (4 m mole) de thiou-
<EMI ID=178.1>
goutte une solution de 2m moles d'acide 7-(4-chloro ou bromo)-3oxobutyrylamido)-3-(thiométhyl hétérocyclique contenant de l'azo-
<EMI ID=179.1>
ne et en même temps une solution de 0,18 g (2,2 m moles)de carbonate acide de sodium dans 2 ml d'eau, suivi par une agitation pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est soumis à une distillation du solvant organique et on dissout le résidu dans 4 ml d'une solution aqueuse 0,5 N d'hydroxyde de sodium. On soumet la solution
à une chromatographie dans une colonne contenant une résine de polystyrène (Amberlite XAD-2) et on la soumet à un développement en pratiquant un gradient d'élution allant de l'eau au méthanol à 40 %. Les fractions contenant le produit souhaité sont réunies et on les
<EMI ID=180.1>
céphem-4-carboxylate de sodium.
Procédé 2
(1) Une solution de 60 g (0,2 mol) d'acide 7-formamido-3-
<EMI ID=181.1>
cyclique contenant de l'azote et 33,6 g (0,4 mole) de carbonate acide de sodium dissous dans 200 ml d'eauest ajustéeà pH 7,0 en ajoutant une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et
la solution est agitée pendant 4 à 5 heures à 60-65[deg.]C suivie de l'addition de 500 ml de méthanol. On refroidit le mélange avec de la glace et on y ajoute 80 g d'acide sulfurique concentré sous agitation et en maintenant la température inférieure à 30[deg.]C suivi d'un repos au bain de glace pendant une nuit. On dilue le mélange réactionnel par 1000 ml d'eau et on agite la solution de mélange avec de l'acétate d'éthyle,(2 x 400 ml). On soumet la couche aqueuse à une filtration sous aspiration pour éliminer les matériaux qui ne sont pas dissou s et on ajuste le filtrat à pH 3,8 par addition d'ammoniaque aqueuse concentrée, suivie d'une mise au repos à 0[deg.]C pendant 3 heures. On recueille les cristaux précipités par filtration et on les lave avec de l'eau froide
(100 ml) puis avec de l'acétone (300 ml), suivi d'un séchage pour <EMI ID=182.1>
l'azote)-3-céphem-4-carboxylique.
(2) Le produit obtenu ci-dessus (1) est traité de la même manière qu'en (2) et (3) du mode opératoire 1 pour obtenir un
<EMI ID=183.1>
que contenant de l'azote)-3-céphem-4-carboxylate de sodium. Procédé 3
On agite pendant 6 à 8 heures sous chauffage à 60-65[deg.] C, une
<EMI ID=184.1>
acétamidol -3-acêtoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique,2,2 m moles d'un thiol hétérocyclique contenant de l'azote et 0,336 g (4 m moles)
de carbonate acide de sodium dissous dans 8 ml d'eau (lorsque l'on n'obtient pas une solution homogène, on ajoute 4 ml de tétrahydrofurane). Après refroidissement, le mélange réactionnel est soumis à la distillation du tétrahydrofurane sous aspiration et on soumet le résidu à une chromatographie dans une colonne de résine de polystyrène (Amberlite XAD-2) , suiviedu développement avec élution par gradient allant de l'eau à du méthanol à 40 %. On réunit les fractions contenant le produit souhaité et on les sèche par congé-
<EMI ID=185.1>
boxylate de sodium.
Procédé 4
On dissout dans 40 ml d'un tampon phosphate à pH 6,4, 0,824 g
<EMI ID=186.1>
méthyl-3-céphem-4-carboxylique, 2,2 m molesd'un thiol hétérocyclique contenant de l'azote et 0,336 g (4 m moles)de carbonate acide de sodium et on agite la solution pendant 7 à 8 heures sous chauffage entre 60 et 65[deg.] C. La solution réactionnelle est concentrât; à environ 20 ml sous pression réduite et on soumet le concentré
à une chromatographie dans une colonne de résine de polystyrène
(Amberlite XAD-2) suivie du développement dans l'ordre avec de l'eau, de l'éthanol à 5 % et de l'éthanol à 10 %. Les fractions contenant le produit désiré sont réunies et séchées par congéla-
<EMI ID=187.1>
carboxylate de sodium.
Procédé 5
On chauffe à 65 % C pendant 5 heures une solution d'un mélan-
<EMI ID=188.1> <EMI ID=189.1>
0,336 g (4 m moles)de carbonate acide de sodium, 5 ml de tétrahydrofurane et 10 ml d'eau. On concentre la solution réactionnelle jusqu'à siccité et on dissout le résidu dans 4 ml d'acétonitrile. On soumet la solution à une chromatographie dans une colonne de gel de silice et on la développe avec une solution aqueuse à 5 % d'acétonitrile, puis avec une solution aqueuse à 15 % d'acétonitrile. On réunit les fractions contenant le produit souhaité
et on les concentre pour précipiter des cristaux qui sont recueil-
<EMI ID=190.1>
<EMI ID=191.1>
le-5-yl� thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.
Procédé 6
(1) On dissout dans 100 ml d'acétonitrile 0,1 mole d'un
<EMI ID=192.1>
14,5 g (0,15 mole) de thiocyanate de potassium et la solution est agitée pendant 16 heures en température ambiante. On soumet la solution réactionnelle à une distillation du solvant sous pression réduite et le résidu est additionné de 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On ajuste le mélange à pH 3, à l'aide d'acide phosphorique à 50 % , et on l'extrait par l'éther
(2 x 100 ml). On lave les extraits combinés avec un solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche et on les concentre jusqu'à siccité. On triture le résidu avec de l'éther et on met le mélange au repos. On récupère le précipité résultant d'un acide 7-(4-thiocyano-3-oxobutyrylamido)-3-thiométhyl (hétérocyclique contenant de l'azote)-3-céphem-4-carboxylique, par filtration, sous forme d'une poudre.
(2) Dans 50 ml d'une solution tampon ou phosphate de pH 6,4, on dissout 10 m moles d'acide 7-(4-thiocyano-3-oxobutylrylamido)-3-
<EMI ID=193.1>
et on met la solution au repos à température ambiante pendant deux jours. On ajuste le mélange de solution à pH 3 = 0, à l'aide d'acide phosphorique à 50 %, puis on le sature avec du chlorure de sodium, suivi de l'extraction à l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml).
On lave les extraits combinés avec une solution aqueuse à 10 % de chlorure de sodium, puis on les sèche. Puis on concentre la <EMI ID=194.1>
une mise au repos. On recueille les cristaux précipités par fil-
<EMI ID=195.1>
de l'azote)-3-céphem-4-carboxylique.
Procédé 7
Dans un mélange de 8 ml d'eau et 4 ml de tétrahydrofurane, on
<EMI ID=196.1>
acétamido] - -3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique, 1,1 m mole j'un thiol hétérocyclique contenant de l'azote, et 0,336 g (4 m moles)de carbonate acide de sodium et on agite la solution résultante sous chauffage à 60-65[deg.] C pendant 6 à 8 heures. Après refroidissement, on ajuste la solution réactionnelle à pH 3,0 par addition d'acide phosphorique et on l'extrait à l'acétate d'éthyle, suivi d'un lavage à l'eau et d'un séchage. L'extrait séché est concentré jusqu'à siccité sous pression réduite, et on triture le résidu à l'éther, et on met le mélange au repos. On recueille le précipité par filtration pour donner l'acide 7-[2-(2-oxo-4-thia-
<EMI ID=197.1>
l'azote)-3 céphem-4-carboxylique sous forme d'une poudre.
Procédé 8
Dans 4 ml de tétrahydrofurane, on dissout 0,159 g (1 m mole; d'acide (2-oxo-4-thiaoline-4-yl)acétique, 0,115 g (1 m mole) de N-hydroxysuccinimide et 0,206 g de dicyclohexylcarbodiimide et on agite la solution pendant une heure à température ambiante. On soumet le mélange réactionnel à une filtration sous aspiration, pour éliminer le précipité de N,N'-dicyclohexylurée.
On ajoute le filtrat en une seule fois à une solution de
1,2 m mole d'un acide 7-amino-3- thiométhyl (hétérocyclique contenant de l'azote)-3-céphem-4-carboxylique, et 0,15 g (1,5 m mole) de triéthylamine dissous dans 15 ml de dichlorométhane et on agite le mélange pendant 2 heures à température ambiante. On élimine le solvant par distillation sous aspiration du mélange réactionnel et on ajoute au résidu de l'eau, suivi par
<EMI ID=198.1>
On extrait la solution résultante à l'acétate d'éthyle (3 x 60 ml) et on lave l'extrait à l'eau, puis on le sèche , suivi d'une concentration sous aspiration. On triture le résidu avec de l'éther et on met le mélange au repos. On recueille les précipi-
<EMI ID=199.1> <EMI ID=200.1>
3-céphem-4-carboxylique.
Procédé 9
(1) Dans 1 0 ml de diméthylformamide, on dissout 0,4 g (2 m moles)du chlorure de l'acide 2-(2-aminothiazole-4-yl) acétique, 0,25 g (2,2 m mole) de N-hydroxysuccinimide et 0,412 g (2 m mole) de dicyclohexylcarbodiimide et on met la solution au repos à température ambiante pendant 3 heures. On soumet le mélange réactionnel à une filtration sous aspiration pour éliminer le précipité de N,N'-dicyclohexylurée.
(2) On ajoute d'un coup le filtrat à une solution de 2 m moles d'acide 7-aminocéphalosporanique ou d'acide 7-amino-3-thiométhyl
<EMI ID=201.1>
de 0,404 g (4 m mole) de triéthylamine dissous dans 20 ml de dichlorométhane et on agite la solution mélangée pendant 24 heures à température ambiante. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on ajuste le résidu à pH 7, par addition d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate acide de sodium. On soumet la solution résultante à une chromatographie sur colonne contenant de la résine polystyrène (Amberlite XAD 2) et on la développe à l'eau , puis à l'éthanol à 5 %. Les fractions contenant le produit souhaité sont réunies, et séchées par congélation
<EMI ID=202.1>
méthyl ou thiométhyl hétérocyclique contenant de l'azote)-3-céphem
-4-carboxylate de sodium correspondant.
Procédé 1 0
A 3 ml d'oxychlorure de phosphore, on ajoute 0,35 g d'acide
(2-thioxo-4-thiazoline-4-yl)acétique et on chauffe le mélange à
80-90[deg.] C pendant 15 minutes pour donner une solution homogène
puis on distille l'excès de l'oxychlorure de phosphore sous pression réduite. On dissout le résidu dans 5 ml d'acétone et on ajoute la solution goutte à goutte à une solution d'un mélange de 2 m moles d'acide 7-aminocéphalosporanique, ou
d'un acide 7-amino-3- thiométhyl (hétérocyclique contenant de l'azote)-3-céphem-4-carboxylique, 6 ml d'acétone et 10 ml d'eau qui est ajusté à pH à 6,8 à l'aide d'une solution aqueuse à 10%
de carbonate acide de sodium sous refroidissement au bain de glace et agitation, tandis que le pH de la solution est maintenu dans l'intervalle allant de 6 à 7 en ajoutant une solution aqueuse à 10 % de carbonate acide de sodium. Après agitation pendant 2 <EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
<EMI ID=211.1>
<EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
<EMI ID=217.1>
<EMI ID=218.1>
<EMI ID=219.1>
<EMI ID=220.1>
<EMI ID=221.1>
<EMI ID=222.1>
<EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
<EMI ID=225.1>
TABLEAU U 1
<EMI ID=226.1>
<EMI ID=227.1>
<EMI ID=228.1>
<EMI ID=229.1>
TABLEAU 1
<EMI ID=230.1>
<EMI ID=231.1>
5 souris par groupe de dose unique
Inoculation : voie intrapéritonéale avec Escherichia
Coli 0 - 111
Administration une dose unique sous-cutanée
immédiatement après l'inoculation d'épreuve Période d'observation : 7 jours
<EMI ID=232.1>
<EMI ID=233.1>
On refroidit au préalable à -35[deg.] C une solution de 4,4 g de dicétène dans 10 ml de chlorure de méthylène, et on fait passer 3,92 g de chlore dans la solution. On agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes. Pendant ce temps, on dissout 10,9 g d'acide 7-aminocéphalosporanique et 8,1 g de triéthylamine dans
100 ml de chlorure de méthylène et on refroidit la solution à
- 30[deg.] C. A cette solution, on ajoute le mélange réactionnel préparé ci-dessus sous agitation et refroidissement, de telle sorte que la température ne monte pas au-dessus de -30[deg.] C. Ensuite, on fait monter progressivement la température du mélange à la température ambiante, pendant une période de une heure, temps au bout duquel le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite.
On ajoute au résidu 100 ml d'acétate d'éthyle et on agite vigoureusement le mélange avec 100 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'acide phosphorique. On prend la couche aqueuse, on la . sature par du chlorure de sodium, et on l'extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les couches d'acétate d'éthyle sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, déshydratéeset concentrées sous pression réduite à un volume final de 20 ml. On met le concentré au repos au froid, et on recueille les cristaux résultants par filtration. Le mode opératoire décrit donne le composé décrit ci-dessus.
Rendement 6,3 g. Poids de fusion : 135-140[deg.] C (décomposition). IR(cm-1 , KBr) : 1790, 1750, 1 655
<EMI ID=234.1>
J=13Hz, 3-CH2), 5,07(d, J=4,5Hz, 6-H), 5,66(dd, J=4,5 & 8Hz,
<EMI ID=235.1>
C, 43,03 ; H, 3,87 ; N, 7,17
Trouvé : C, 43,01 ; H, 3,89 ; N, 7,18
Exemple 26
Préparation de l'acide 7-(4-bromo-3-oxobutyrylamido)-3acétoxyméthyl- 3-céphem-4-carboxylique.
On refroidit au préalable à -30[deg.] C, une solution de 3,4 g
de dicétène dans 10 ml de chlorure de méthylène et on ajoute goutte à goutte une solution de 6,4 g de brome dans 10 ml de chlorure de méthylène. Pendant ce temps, on dissout 10,9 g d'acide 7-aminocéphalosporanique et 8,1 g de triéthylamine dans
100 ml de chlorure de méthylène, et on refroidit la solution à
-30[deg.]C. A cette solution, on ajoute le mélange réactionnel préparé ci-dessus sous agitation et refroidissement, de telle sorte que-- la-- température -du mélange n'excède pas -30[deg.] C.
On fait remonter progressivement la température à la température ambiante pendant une période d'une heure, temps au bout duquel le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. On ajoute au résidu 100 ml d'acétate d'éthyle et on agite le mélange vigoureusement avec 100 ml d'une solution aqueuse à 1 0 % d'acide phosphorique. On prend la couche aoueuse on la satu- <EMI ID=236.1>
<EMI ID=237.1>
d'éthyle. On réunit les couches à l'acétate d'éthyle, on les lave avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les déshydrate, on les traite avec du charbon activé et on les concentre jusqu'à siccité sous pression réduite. On ajoute de l'éther au résidu et on met le mélange au repos.
On récupère les cristaux résultants par filtration sous aspiration. Le mode opératoire donne le composé indiqué ci-dessus.
Ce produit contient un quart de mole d'acétate d'éthyle comme solvant de cristallisation. Rendement : 8 grammes.
<EMI ID=238.1>
<EMI ID=239.1>
<EMI ID=240.1>
5,08(d, J=4Hz, 6-H), 5,66(dd, J=4 & 8Hz, 7-H), 9,04(d, J=8Hz, CONH)
<EMI ID=241.1>
C, 39,40 ; H, 3,75 ; N, 6,1 3.
Trouvé C, 39,20 ; H, 3,63 ; N, 6,09.
Exemple 27
<EMI ID=242.1>
4-thiadiazole-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxilique.
(1) On agite sous refroidissement à la glace une solution de 4,9 g d'hydroxyde de potassium dans 30 ml de méthanol et on ajoute à la solution 12, 5 g de méthylsulfonylacétylhydrazide et 5,3 ml de disulfure de carbone, suivi d'une agitation pendant
30 minutes sous refroidissement au bain de glace, et puis de 30 minutes à la température ambiante. On élimine le méthanol par distillation à partir du mélange réactionnel et on triture le résidu avec addition d'éthanol pour donner un précipité. On recueille le précipité par filtration et on le sèche pour obtenir
20,3 g de 3-(méthylsulfonylacétyl) dithiocarbazinate de potassium sous forme d'une poudre cristalline.
(2) Dans 40 ml d'acide sulfurique concentré refroidi au bain de glace, on dissout 8,0 g de 3-(méthylsulfonylacétyl) dithio-
<EMI ID=243.1>
sous refroidissement à la glace. On coule le mélange réactionnel sur 150 g de glace, et on ajoute le mélange pour donner un précipité qui est recueilli par filtration et lavé à l'eau froide, suivi
d'un séchage. Le mode opératoire donne 2,29 g de 2-méthylsulfonylméthyl-1,3,4-thiadiazole-5-thiol. Points de fusion : 204-206[deg.] C.
(Décomposition)
(Décomposition)
<EMI ID=244.1>
<EMI ID=245.1>
4,89 (s, CH2).
<EMI ID=246.1>
C = 22,84 ; H = 2,288 N = 1 3,32
<EMI ID=247.1>
<EMI ID=248.1>
<EMI ID=249.1>
<EMI ID=250.1>
Exemple 28
De la même manière que dans l'exemple 27, on prépare les composés suivants :
tableau 15
<EMI ID=251.1>
<EMI ID=252.1>
(1 ) On chauffe à 95[deg.] C pendant 5 heures une solution de 12,2
<EMI ID=253.1>
dans 25 ml d'eau. Après refroidissement, on ajoute au mélange réactionnel 10 ml d'acide acétique et on met le mélange au repos dans un réfrigérateur pendant une nuit pour précipiter un produit cristallin qui est recueilli par filtration et séché cour obtenir
<EMI ID=254.1>
(2) On chauffe à reflux pendant 5 heures sous agitation, une solution d'un mélange de 1,35 g , de 4-(2-hydroxyéthyl)
<EMI ID=255.1>
pyridine. On concentre le mélange réactionnel jusqu'à siccité sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu-pour précipiter des cristaux qui sont recueillis, par filtration, pour
<EMI ID=256.1>
5-thiol.
<EMI ID=257.1>
2.33 (LAFGES), OH)
(3) Le 2-(2-hydroxyéthalamino)- 1,3,4-thiadazole-5-thiol est traité de la même manière que dans le procédé (2) de l'exemple 21, pour obtenir le composé indiqué ci-dessus.
<EMI ID=258.1>
<EMI ID=259.1>
Exemple 30
De la même manière que dans l'exemple 29, on prépare les composés suivants :
Tableau 16
le même que dans le tableau 15
<EMI ID=260.1>
<EMI ID=261.1>
(1) Dans une solution de 3 g de 1,3,4-thiadiazole-2,5-dithiol dissous dans 22 ml d'une solution aqueuse 0,1 � d'hydroxyde de sodium, on ajoute gcutte à goutte 2,5 g de bromhydrine éthylène, sous refroidissement à la glace et agitation. On met le mélange
au repos pendant une nuit, à la température ambiante pour précipiter des aiguilles jaune pâle qui sont recueillies, par filtration, sous aspiration, et séchées pour obtenir 3,03 de 2-(2-hydroxyéthylthio)-1,3,4-thiadiazole- 5-thiol.
Point de fusion : 112 à 113[deg.] C.
<EMI ID=262.1>
<EMI ID=263.1>
(2) Le produit ci-dessus en (1) est traité d'une manière semblable selon le mode opératoire 2 de l'exemple 21 pour obtenir le composé indiqué ci-dessous.
<EMI ID=264.1>
<EMI ID=265.1>
Exemple 32
De la même manière que dans l'exemple 31, on prépare les composés suivants
Tableau 17
<EMI ID=266.1>
<EMI ID=267.1>
Revendications
1. Composé de formule :
<EMI ID=268.1>
dans laquelle R- représente l'hydrogène ou un groupement alkyle X
<EMI ID=269.1>
<EMI ID=270.1>
<EMI ID=271.1>
et Y représente un groupement acétoxy ou un groupement de formule
-SR3 (dans laquelle R3 est un groupement hétérocyclique contenant de l'azote), ou son sel acceptable sur le plan pharmaceutique.
Cephalosporin derivatives <EMI ID = 1.1>
losporin containing new acyl groups in positicn 7 and their preparation. More particularly, the invention relates to derivatives
<EMI ID = 2.1>
sporin of the formula:
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
X is an oxygen or sulfur atom or a group of the formula NR
(in which R <2> is a hydrogen atom or an alkyl group in the case of the alkyl group it can form a ring with R) .Y
<EMI ID = 5.1>
R <3> is a heterocyclic moiety containing nitrogen or their pharmaceutically acceptable salts, and the invention also relates to processes for the preparation of these products.
Until now, studies have been carried out on synthetic cephalosporin derivatives with a view to converting 7-aminocephalosporanic acid into various acyl derivatives, in
position 7, or as derivatives on the 3-acetoxy group with a view to synthesizing compounds exhibiting either a broad anti-bacterial spectrum or a specific anti-bacterial spectrum. However, these well known cephalosporin derivatives are not yet satisfactory in their antimicrobial activity against a wide variety of microorganisms. Therefore, a compound has been sought which exhibits a wider antimicrobial spectrum and which is effective even at a lower concentration.
The Applicant has now found that new cephalosporin derivatives represented by formula (I) above exhibit a broader antimicrobial spectrum compared to those of known cephalosporins For example, cephalosporin derivatives
(I) are advantageous cephalosporin antibiotics, exhibiting a potent and broad antimicrobial spectrum, more particularly
<EMI ID = 6.1>
pneumoniae, Proteus vulgaris and Proteus morganii, and exhibiting stronger inhibitory activity compared to cephalosporins <EMI ID = 7.1>
Referring now to formula (I) above, R1 represents hydrogen or an alkyl group such or a methyl group, ethyl or a similar group X represents oxygen, sulfur, or
a group called either NR 2 in which R? represents hydrogen or an alkyl group such as those mentioned above
by way of example and, in the case of an alkyl group, it
<EMI ID = 8.1>
<EMI ID = 9.1>
nitrogen-containing heterocyclic group containing not more than one nitrogen atom which may be in the oxide form or containing, in addition to the nitrogen atom or nitrogen atoms, other atoms such than oxygen or / and sulfur. The heterocyclic group containing nitrogen advantageously has one to four hetero atoms in its heterocyclic ring and the ring can be a 5 ring.
or 6 atoms. As a heterocyclic group containing nitrogen, there may be mentioned, inter alia, the pyridyl, N-oxidopyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, N-oxydo-pyridazinyl, pyrazolyl, diazolyl, thiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1, 2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2, 5-oxadiazolyl, 1,2,3triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl and other groups.
Each of these nitrogen-containing heterocyclic groups may be additionally substituted, and as a substituent there may be mentioned a monovalent group, for example lower alkyl groups such as methyl, ethyl, trifluoromethyl, etc., groups lower alkoxy such as methoxy, ethoxy, etc., halogens such as chlorine, bromine, etc. amino, mercapto, hydroxyl, carbamoyl, or carboxyl groups, etc., or a substituted lower alkyl group, a substituted mercapto group, or a mono- or di-substituted amino group, etc.
The substituents in the substituted lower alkyl group can be for example a hydroxyl, mercapto, amino, morpholino, carboxyl, sulfo, carbamoyl, alkoxycarbonyl, mono, di or tri lower alkylamino, mono or di lower alkylcarbamoyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl group, acyloxy, morpholinocarbonyl, etc. or
the acyloxy group can be, by way of example, an acetoxy, propionyloxy, valeryloxy, caproyloxy, benzoyloxy, phenylacetoxy group, etc., the alkoxy group can be, by way of example, <EMI ID = 10.1>
octyloxy, decyloxy, dodecyloxy, etc., and the other groups have the same meaning as described above. The substituent on the substituted mercapto group may be a lower alkyl group or a substituted lower alkyl group mentioned above. The substituents of the mono or di-substituted amino group may be a lower alkyl group, an alkoxycarbonyl, acyl, carbamoyl, lower alkylcarbamoyl group, or a substituted lower alkyl group mentioned above.
More particularly, it is possible to use, for example, a substituted lower alkyl group such as a carboxymethyl, carbamoylmethyl, N- (lower alkyl) carbamoylmethyl group,
(such as for example the N, N-dimethylcarbamoylmethyl group), a hydroxy lower alkyl group (such as for example the hydroxymethyl group, 2-hydroxy-ethyl), an acyloxy lower alkyl group (such as for example the acetoxymethyl group,
<EMI ID = 11.1>
example the methoxycarbonylmethyl group, hexyloxycarbonylmethyl, octyloxycarbonylmethyl), a methylthiomethyl, methylsulfonylmethyl group, an N- (lower alkylamino) lower alkyl group (such as for example an N, N-dimethylaminomethyl, N, N-dimethyl, Namino, N- group trimethylammoniumethyl), morpholinomethyl, etc., mono or di substituted amino groups such as a lower alkylamino group (such as for example methylamino group), a sulfo lower alkylamino group (such as for example the 2-sulfo-ethylamino group),
a hydroxy lower alkylamino group (such as for example the hydroxyethylamino group), a lower alkylamino group lower alkylamino (such as for example a 2-dimethylamino-ethylamino, 2-tri-methylammoniumethylamino group), an acylamino group (such as for example acetylamino), the group 2dimethylamino-acetylamino, 2-trimethylammonium-acetyl -amino, a lower alkoxycarbonylamino group (such as for example
<EMI ID = 12.1>
substituted such as the methylthio group, 2-hydroxyethylthio, a 2-acyloxyethylthio group (such as for example the 2-acetoxy-ethylthio group, 2-phenylacetoxyethylthio, 2-caproyloxyethyl thio), carboxymethylthio, an alkoxycarbonylmethylthio group
(such as for example the methoxycarbonylmethylthio group, hexyloxycarbonylmethylthio), a carbamoylmethylthio group, an <EMI ID = 13.1>
ethylthio, 2-N, N, N-trimethyl-ammonium-ethylthio), the morpholinocarbonylmethylthio group, 2-sulfoethylthio, etc.
<EMI ID = 14.1>
acetamido] - cephalosporin, according to the present invention, can be used with their '' free 4-carboxyl group or after it has been converted to a pharmaceutically acceptable salt with a non-toxic cation such as sodium, potassium or a similar cation; or with a basic amino acid such as
<EMI ID = 15.1>
corn ; or with a polyhydroxyalkylamine such as N-methylglucamine, diethanolamine, triethanolamine, tris-hydroxymethylaminomethane or the like. The compounds (I) can also be used after they have been converted into a biologically active ester derivative by esterification of its 4-carboxyl group, said ester derivatives leading, for example, to an improved content in the blood, and / or a longer duration of activity. As ester residues usable for this purpose, there may be mentioned, for example, alkoxylmethyl and α-alkoxyethyl groups and other substituted α-alkoxy-α-methyl groups, for example methoxymethyl, ethoxymethyl, isopro-.
<EMI ID = 16.1>
alkylthiomethyl, such as for example the methylthiomethyl, ethylthiomethyl, isopropylthiomethyl, etc .; and acyloxymethyl and substituted α-acyloxy-α-methyl groups, such as, for example, pivaloyloxymethyl, α-acetoxybutyl, etc.
The cephalosporin (I) derivatives according to the present invention can be prepared according to a number of means, of which the following processes are examples.
Process I
Process for the manufacture of cephalosporin derivatives of formula (I) in which a compound of formula is subjected:
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
wherein each of the symbols has the same meaning * as ** above '- *, or its salt or ester, to a ring cyclization reaction with removal of water.
Process 2
Process for the manufacture of cephalosporin derivatives of formula (I) in which a compound of formula is reacted:
<EMI ID = 19.1>
in which Y has the same meaning as above, or its salt or its ester, with a compound of the formula:
<EMI ID = 20.1>
in which X has the same meaning as above, to obtain a compound of formula:
<EMI ID = 21.1>
wherein each of the symbols has the same meaning as above, and the compound (V) thus obtained is subjected to a ring cyclization reaction with removal of water.
Process 3
Process for the preparation of cephalosporin derivatives (I) in which a compound of formula is reacted:
<EMI ID = 22.1>
wherein W is halogen and the other symbols have the same meaning as above, or its salt or ester, with a compound of the formula:
<EMI ID = 23.1>
wherein each of the symbols has the same meaning as given above or its salt, to obtain a compound of formula (II) and the compound thus obtained of formula (II) is subjected to a ring closing reaction with elimination of water.
Process 4
Process for the manufacture of cephalosporin derivatives of the formula:
<EMI ID = 24.1>
in which each of the symbols has the same meaning as above, in which a compound of the formula:
<EMI ID = 25.1>
wherein each of the symbols has the same meaning as given above, or its salt, is reacted with a compound of the formula:
<EMI ID = 26.1>
where R <3> has the same meaning as above. Process 5
Process for manufacturing cephalosporin derivatives of
formula :
<EMI ID = 27.1>
wherein X "represents oxygen, sulfur or an imino group which may be protected, and each of the other symbols has the same meaning as above, in which a compound of the formula is reacted:
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
or its ester, with a compound of formula:
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
protected, and R 'has the same meaning as above, or its reactive derivative, and if desired, the protecting group of the imino group is then removed from the product.
The following explanations detail methods 1 to 5.
<EMI ID = 32.1>
The ring-closing reaction of compounds (II) in compounds (I) which are the subject of the present invention to it, takes place easily in a solvent. As the solvent just mentioned, we can usually use water, alcohols
(such as methanol, ethanol, etc.), acetone, acetonitrile, chloroform, dioxane, ethylene chloride,
<EMI ID = 33.1>
dimethylsulfoxide, as well as suitable mixtures of such solvents. The reaction is accelerated by the presence of a Lewis acid or base which functions as a dehydration catalyst. As such an acid, any phosphate buffer of acidic pH, hydrochloric acid, phosphoric acid and sulfuric acid, as well as their acidic alkali metal salts, and other mineral acids and acids can be used. other organic acids, such as acetic acid and lactic acid. As the base, one can usually use any of the mineral or organic bases such as basic phosphate buffers,
alkali metal hydroxides (e.g. sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), alkali metal acid carbonates (e.g. sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc.) , ammonia, N, N-dicyclohexylamine, triethylamine, pyridine, ammonia and N, Ndimethylaniline. The starting compound (II) is subjected to the reaction in the form of free acid or in the form of an alkali metal salt, such as for example the sodium salt, potassium salt or the like or in the form of an easily ester. decomposable such as trimethylsilyl ester, methoxymethyl ester, 2-methylsulfonylethyl ester, p-nitrobenzyl ester, 2,2,2-trichloroethyl ester, trityl ester or a ester similar.
The reaction usually proceeds satisfactorily, at a temperature of about -10 [deg.] C to about room temperature, although it can be carried out with heating or cooling if necessary. The reaction is carried out under stationary conditions for a few hours to 10 hours, which makes it possible to form the cyclized product (I). When a buffer solution is chosen as the solvent, the transformation into product
(I) can occur to a satisfactory degree, in a simple way, by dissolving (II) in the buffer and leaving the solution to stand, since the buffer contains the mentioned acid or base <EMI ID = 34.1>
above, as one of its components.
Whether an acid is needed (or acidic conditions are needed) or a base is needed (or basic conditions are needed) for this reaction, can be easily seen, for example by mixing (II) with said acid or said base in a solvent, on a small scale and examining the resulting thin layer chromatogram since the starting material (II) and the desired product (I) can be easily differentiated by thin layer chromatography. In this way, one can choose with certainty whether it is necessary to choose an acid or a base or other necessary reaction conditions.
It should also be understood that some of the compounds (II) are so easy to cyclize that they can cyclize under the reaction conditions described above used for their manufacture. In such cases it
It is not necessary to isolate (II) but (I) is formed under the same conditions of manufacture of the starting product. That is, the compounds (II) are so likely to cyclize in the form of the product (I) that even during the preparative reactions of these compounds (II), for example the first step of the processes and 3 , they are gradually transformed into compounds
(I). Therefore, it is convenient to carry out the reaction of the present invention in combination with the first step of method 2 and method 3.
<EMI ID = 35.1>
relied on by methods which are known per se, such as solvent extraction, pH adjustment, phase transfer, distillation, crystallization, recrystallization, chromatography,
<EMI ID = 36.1>
Process 2
The derivative (III) of 7- (4-thiocyano-3-oxobutyrylamido) cephalosporin is reacted with water, hydrogen sulphide,
<EMI ID = 37.1>
The way of presenting the product (III), the types of solvent, acid and base, the procedure for choosing the reaction conditions, the reaction conditions and the procedure for isolating the product, can be similar to those described. above with regard to the transformation (II) to (I). Conveniently, the compounds (V) obtained are, without isolation, in situ, transformed into compounds (I) spontaneously or, if desired, with the aid of the treatment described in the above process. above. Process 3
<EMI ID = 38.1>
chlorine or bromine. As a preferred example of said thiol compound (VII), there may be mentioned thiourea, alkylated or acylated thiourea, N, N'-ethylenethiourea, ammonium dithiocarbamate, ammonium thiocarbamate, etc. Referring to the reaction of (VI) with
(VII), the first compound (VI) is usually subjected to the reaction in its free form and the last compound (VII) is usually in its free form or in the form of a salt of its thiol function with an alkali metal, such as, for example, lithium, sodium or potassium, or ammonium. The reaction is usually carried out by mixing equimolecular proportions of the two products with 1 or 2 molecular equivalents of a base in the presence of a solvent. As suitable solvents for this reaction, there may be mentioned water, methanol, ethanol, aceto.
<EMI ID = 39.1>
lene, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide and other usual organic solvents which do not interfere with the reaction. Among these solvents, hydrophilic solvents can be used in admixture with water. As the base, there may be mentioned, among others, alkali hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. ; alkali metal carbonates such as sodium carbonate,
potassium carbonate, etc ...; alkali metal acid carbonates such as sodium hydrogen carbonate, etc ...; and tertiary organic amines such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, etc. As the objective of the base is the neutralization of the carboxyl group of the cephalosporin and of
<EMI ID = 40.1>
it is desirably used in a proportion of about 2 equivalents when the substituted thiol (VII) is used in its free form or in a proportion of about 1 equivalent when the same product (VII) is used in the form of an alkali metal salt, for example. There is no particular limitation as to
at the reaction temperature, although the reaction is usually desirably carried out under cooling, that is, at a temperature between -30 [deg.] C and room temperature. The reaction usually occurs quickly, and
ends within 10 minutes, although sometimes it takes more than about half an hour to complete the reaction.
Hydrogen halides or their salts released during the reaction of compounds (VI) with (VII) can serve as an effective dehydration catalyst for the ring closure of the resulting compounds (II) and hence the second phase of this method 3 is generally carried out without additional treatment. In another variant, the intermediate products (II) can be isolated and purified according to methods known per se and then can be subjected to the nucleus closure reaction of method 1. Method 4
<EMI ID = 41.1>
acetamido -3-acetoxymethyl-cephalosporine, which is among the compounds obtained according to the methods described above 1 to 3, can then be reacted with a heterocyclic thiol containing
<EMI ID = 42.1>
The product (IX) to be used can be an isolated compound or the reaction mixture of methods 1 to 3 mentioned above. The compounds (IX) can be used in free form or in the form of the salt of the base used in the procedure described above, examples of which are salts with alkali metals such as sodium, potassium, etc. . or organic amines such as trimethylamine, triethylamine, etc ... The heterocyclic thiol (X) containing nitrogen to be used is subjected to the reaction in its free form or in the form of a salt on its thiol function with an alkali metal such as lithium, sodium, potassium or the like.
This reaction is usually carried out by heating to between 40 and 80 [deg.] C in the vicinity of neutrality. The reaction is carried out in a solvent, preferred examples of which are water and aqueous solvents such as mixtures of water with strongly polar solvents which do not interfere with the reaction, such as for example acetone, tetrahydrofuran , dimethylformamide,
methanol, ethanol, dimethyl sulfoxide, etc ...
When the product (IX) is used in its free form, it
It is sometimes desirable to introduce into the reaction mixture a base such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate <EMI ID = 43.1>
to neutrality. If necessary, a buffer solution can also be used. The reaction time and other reaction conditions will be determined with reference to such factors as types of starting material and solvents, temperature, etc. The resulting cephalosporin derivatives (VIII) can be isolated and purified by conventional methods similar to those described above.
Process 5
<EMI ID = 44.1>
posed (XII) 7-amino can be in any form which can be easily converted to a free carboxyl group by treatment
with the aid of an aleali, an acid or an enzyme or by reduction, or in the form of an ester which is active in-vivo. Therefore, we can mention the corresponding salts with alkali metals, alkaline earth metals, organic amines etc ..., such as for example sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum, triethylamine, etc ..., and the corresponding esters with the radicals P-methylsulfonylethyl, trimethylsilyl, dim-
<EMI ID = 45.1>
methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, methoxymethyl, etc ... The compound
(XIII) carboxylic acid can be used in the acylation reaction in the form of free acid or in the form of the corresponding salt with sodium, potassium, calcium, trimethylamine, pyridine or an equivalent product or, in more, in the form
reactive derivatives such as the acid halide ulacid anhydride, mixed anhydride, cyclic carboxylic anhydride, active amide, ester, etc., among which is usually used the chloride of acid, alkyl carbonate anhydride, aliphatic carboxylic acid anhydride, acid azolide etc. As active ester, for example the ester of p-
<EMI ID = 46.1>
rophenyl ester of N-hydroxysuccinoimidoyl ester of N-hydroxyphthalimidoyl etc ... As mixed anhydride, it is possible to use, for example, the anhydride with carbonic monoesters
(such as, for example, monomethyl carbonate, mono-isobutyl carbonate, etc.) or lower alkanoic acids substituted with halogen or unsubstituted (such as, for example, pivalic acid, trichloroacetic acid, etc. ...). When the symbol X represents an imino group, it is desirable that the <EMI ID = 47.1>
imino group is protected before acylation with an easily removable protective group such as a proton, a t-butoxycarbonyl or trichloroethoxy carbonyl group, etc. The acylation reaction can be carried out advantageously in a solvent. As the solvent, usual solvents and their mixtures can be used insofar as such solvents do not interfere with
the reaction present. Mention may therefore be made of solvents such as water, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, chloroform, dichloromethane, dichlorethylene, pyridine, dimethylaniline, dimethyl sulfoxide, etc. Although the reaction temperature can be virtually selected, the reaction is usually carried out under cooling or at room temperature.
When the carboxylic acid compound (XIII) is used in the free acid form or in the salt form, a suitable condensing agent is simultaneously used. The condensing agent comprises, among others, di-substituted carbodiimides (such as for example N, N'-dicyclohexylcarbodiimide), azolide compounds (such as for example N, N'-carbonylimidazole,
N, N'-thionyldiimidazole, etc.), and dehydrating agents such as N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline,
phosphorus oxychloride, an alkoxyacetylene, etc. It appears that when such a condensing agent is used, the reaction is carried out by passing through a reactive intermediate on the carboxyl group.
When the reaction proceeds with release of acid, preferably a base is added to the reaction mixture to neutralize the acid. As a suitable base for this purpose, one can usually use aliphatic, aromatic or heterocyl bases containing nitrogen or alkali metal carbonates and alkali metal bicarbonates such as, for example, triethylamine, N, N-dimethylaniline. , N-ethylmorpholine,
pyridine, collidine, 2,6 -lutidine, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like. When using a dehydrating reagent, it is of course preferable to remove water from the solvent. It is sometimes desirable to carry out the process in an inert gas such as nitrogen to exclude moisture.
The resulting compound (XI) is, if necessary, subjected to a pro- <EMI ID = 48.1>
removed from the protective group, then to a usual subsequent isolation and purification step similar to that mentioned above. when the imino group of the starting product (XII) is protected using a proton supplied by a acid,
a free imino compound (XIII) is obtained by simply displacing
the pH on the alkaline side in the purification procedure When the imino group is protected with an acyl group, a conventional deacylation process is used for the
<EMI ID = 49.1>
p-nitrobenzyloxycarbonyl, etc ..., alkaline treatment for the 2-methylsulfonyl-ethoxycarbonyl, etc ...
Preparations of starting materials for use in processes 1 to 5
The heterocyclic thiomethyl compounds (III), (VI) and (XII) containing nitrogen in position 3 are prepared according to the reaction formulated below:
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1> where M represents an alkali metal and each of the other symbols has the same meaning as above.
The nitrogen-containing heterocyclic thiol compounds (X) comprise new compounds which are not described in themselves in the literature and such new compounds are prepared according to heterocyclic syntheses known per se described for example in chapter 5 from the Heterocylic Chemistry manual
(A.R. Katritzky_and J.M. Logrovski, published by John Wiley & Sons,
1960) or by modification reactions known per se on readily or commercially available heterocyclic thiols containing nitrogen.
<EMI ID = 52.1>
the reaction product of cephalosporin C and a thiol (X) he-
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
with a heterocyclic thiol (X) containing nitrogen and removal of the protecting group from the reaction product.
Structure and Nomenclature-
When R 'is hydrogen, the compounds (I) can have the two tautomeric forms as described below:
<EMI ID = 55.1>
in which each of the symbols used has the same meaning as that given above. The actual physical data of such compounds indicate that when X is oxygen or sulfur, compounds (I) exist exclusively in the thiazoline form (left), while when X is an imino group it
occurs in a state of equilibrium between the two forms, even
if the balance shifts to the left taking into account the
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
<EMI ID = 58.1> and X is an oxygen or sulfur atom, on the thiazoline form
<EMI ID = 59.1>
no, on the thiazole form (right) in accordance with the nomenclature of similar compounds adopted by Chemical Abstracts.
Tautomeric isomers, however, are all included within the scope of the present invention.
<EMI ID = 60.1>
large and powerful microbial, and exhibit activity against gram-negative and gram-positive bacteria, and more particularly against gram-negative bacteria such as Escherichia coli, Klebsiella Pneumoniae, Proteus vulgaris and Proteus morganii , and these compounds (I) are more potent than the cephalosporins known to date. Therefore, these compounds have excellent therapeutic efficacy in the treatment of infections caused by these bacteria in humans and animals.
Like the known cephalosporins, the envisaged compounds (I) according to the present invention can each be administered orally or parenterally in the form of powder or in the form for example of solutions or suspensions in admixture with a physiologically acceptable vehicle or a excipient according to the established pharmaceutical procedure.
More particularly, in the treatment of various human diseases caused by the bacteria mentioned above, suppurative diseases, infections of the respiratory organs, infections of the bile duct, infections of the intestines, infections of the urinary tract and obstetric infections.
and gynecological, each of the compounds contemplated herein
<EMI ID = 61.1> <EMI ID = 62.1> Sodium 3-cephem-4-carboxylate, are desirably administered parenterally (not orally) at a daily dose level of about 5 to 20 mg / kg of body weight divided into 3 or 4 doses per day.
The present invention is best illustrated in detail below with reference to Examples, and it should be understood that the Examples are given by way of illustration only and do not constitute limitations of the invention, and that one may have recourse to numerous variants without departing from the spirit and the scope of the present invention. In this description, "g",
<EMI ID = 63.1>
, "DMSO", "nm", are abbreviations for "gram", "milligram", "kilogram", "millimeter", "centimeter", "part per million", "Herz", "mega Herz", "Mole "," milli-Mole ",
<EMI ID = 64.1>
The resins named "Amberlite" are manufactured products.
<EMI ID = 65.1>
uncorrected and percentages are all expressed by weight unless otherwise indicated. The NMR spectra given in the present description are measured using a Varian spectrophotometer
<EMI ID = 66.1>
or external
as internal reference / and all ô values are expressed in ppm. The symbol s stands for singlet, d doublet, t triplet, quartet, m multiplet, and J coupling constant.
Reference example
Manufacture of (2-oxo-4-thiazolin-4-yl) acetic acid.
1) Ethyl (2-oxo-4-thiazolin-4-yl) acetate.
A mixture of 2.1 g of 0-methyl ester thiocarbamic acid is left to stand at room temperature for 16 hours,
1 g of ethyl 4-bromoacetoacetate and 1 ml of dimethylacetamide.
<EMI ID = 67.1>
ge with water (40 ml x 3) and then dehydrated. The solvent is removed by distillation and the residue is then concentrated to dryness to give crystals. The crystalline mass is triturated with ether and then filtered off with suction. The procedure provides the above compound. Yield 1.07 g (57%); melting point 106 [deg.] to 110 [deg.] C.
IR (cm-1, KBr): 1745, 1655
<EMI ID = 68.1>
broad, thiazolin NH).
2) (2-Oxo-4-thiazolin-4-yl) acetic acid.
In a mixture of 5 ml of 1N aqueous sodium hydroxide and 5 ml of tetrahydrofuran, 0.83 g of the crystals obtained in procedure 1) above is dissolved, and the solution is left to stand in a refrigerator for 3 days. The tetrahydrofuran is removed by distillation under reduced pressure and the residue is adjusted to pH 2.5 with concentrated phosporic acid and then extracted with a 1: 1 mixture of ethyl acetate and tetrahydrofuran (5ml x 2). The organic layers are combined, dehydrated and concentrated to dryness under reduced pressure. Ether is added to the residue and the interior walls of the container are rubbed, allowing crystals to separate. These crystals are recovered by filtration. The procedure provides 0.39 g (55%) of the compound indicated above.
Melting point 112 [deg.] C (decomposition)
<EMI ID = 69.1> 5-H), 11.06 (broad s, thiazolin NH).
Reference example 2
Manufacture of (2-thioxo-4-thiazolin-4-yl) acetic acid.
1) Ethyl (2-thioxo-4-thiazolin-4-yl) acetate.
6.2 g of ammonium dithiocarbamate are dissolved in 25 ml of water and then 11.8 g of ethyl 4-bromoacetoacetate are added to the solution. The heat released makes it possible to bring the temperature of the solution to about 50 [deg.] C. This mixture is stirred at room temperature for 1 day, then at 90-100 [deg.] C for 2 hours. After cooling, the reaction mixture is extracted with ethyl acetate. The layer containing ethyl acetate is washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried.
<EMI ID = 70.1>
residue with addition of ether, which allows crystals to be separated. The crystals are recovered by filtration and then washed with ether. The process provides 2.5 g (22%) of the compound indicated above.
IR (cm-1, KBr): 1732
<EMI ID = 71.1>
ne NH).
2) (2-Thioxo-4-thiazolin-4-yl) acetic acid.
In 19.24 ml of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide, 1.68 g of the crystals obtained in the procedure are dissolved.
1) and the solution is stirred at room temperature for 4 hours.
<EMI ID = 72.1>
concentrated and then extracted with ethyl acetate (60 ml x 4). The extracts are combined, dried and concentrated under reduced pressure. Ether is added to the residue and the mixture is allowed to stand, allowing the crystals to separate. The crystals are recovered by filtration under suction. The described process provides 1.42 g (98%) of the compound indicated above.
Melting point 155 to 157 [deg.] C
IR (cm-1, KBr): 1697
<EMI ID = 73.1>
line 5-H), 8.0 (broad s, COOH), 13.0 (broad s, thiazolin NH).
Example 1
Manufacture of 7- [2- (2-oxo-4-thiazolin-4-yl) acetaminic acid
<EMI ID = 74.1>
It is dissolved in 5 ml of a phosphate buffer solution of
pH 6.4, 0.413 g of 7- (4-thiocyano-3-oxobutyrylamido) -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid and 0.084 g of sodium hydrogen carbonate and the solution is left to stand at temperature room temperature for 48 hours. This mixed solution is adjusted to pH 3.0
using a 50% aqueous solution of phosphoric acid, then saturated with sodium chloride and extracted with ethyl acetate (3 x 10 ml). The ethyl acetate solution is washed with aqueous sodium chloride solution, dried and concentrated. After the addition of ether, the concentrate is left to stand, which allows crystals to be deposited. These crystals are recovered by suction filtration. The procedure described gives the compound indicated above. Yield 0.18 g.
<EMI ID = 75.1>
3.66 (ABq, Jl8Hz, 2-CH2), 4.69 and 5.00 (ABq, J13Hz, 3-CH2),
<EMI ID = 76.1>
(s, 5-H thiazoline), 8.96 (d, J9, OHz, CONH). Elemental analysis: calculated for C15H15N307S2
C, 43.58; H, 3.66; N, 10.16 Found: C, 43.37; H, 3.48; N, 9.77
Example 2
<EMI ID = 77.1>
In 27 ml of a phosphate buffer solution of pH 6.4, 0.67 g of 7- (4-thiocyano-3-oxobutyrylamido) -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid and 0.116 are dissolved g of sodium hydrogen carbonate and the resulting solution is left to stand overnight. To this solution, 0.168 g of 1-methyltetrazole-5-thiol is added and the mixture is stirred at 56-59 [deg.] C for 8 hours. After cooling, the reaction mixture is adjusted to pH 3 using an aqueous solution of phosphoric acid and is extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The ethyl acetate solution is washed
with water, dehydrated, concentrated and put to rest. The resulting crystals are recovered by suction filtration. The operative pout described gives the compound indicated above. This product contains one mole of ethyl acetate as a crystallization solvent. Yield 0.25 g. Melting point: 107 [deg.] C (decomposition).
<EMI ID = 78.1>
NMR (6 in d6-DMSO): 3.34 (s, CH2CO), 3.70 (m, 2-CH2), 3.92 (s,
tetrazole-CH3), 4.30 (m, 3-CH2), 5.07 (d, J5Hz, 6-H), 5.68 (dd, J5 & 9Hz, 7-H), 6.01 (s, thiazolin-5-H), 8.98 (d, J9Hz, CONH).
<EMI ID = 79.1>
C, 40.92; H, 4.16; N, 17.57 Found: C, 40.51; H, 4.00; N, 16.61 <EMI ID = 80.1>
(mcg / ml .; agar dilution procedure)
<EMI ID = 81.1>
Example 3
<EMI ID = 82.1>
In 5 ml of a phosphate buffer solution of pH 6.4, 0.47 g of 7- (4-thiocyano-3-oxobutyrylamido) -3- (l- <EMI ID = 83.1> carbonate acid is dissolved sodium acid and the solution is left to stand at room temperature for 48 hours. This mixed solution is adjusted to pH 2 using a 50% aqueous solution of acid.
<EMI ID = 84.1>
ethyl acetate extracts are combined, washed with water, dried, concentrated and left to stand, which makes it possible to obtain crystals. These crystals are recovered by filtration. The procedure described gives the compound indicated above which conforms to the product according to Example 2 from the point of view of its IR and NMR spectra. Yield 0.28 g.
Example 4
<EMI ID = 85.1>
In a mixture of 20 ml of a phosphate buffer solution of pH 6.4, and 2.5 ml of tetrahydrofuran, 0.487 g of 7- (4-thiocyano-3-oxobutyrylamido-3-acetoxymethyl-3 -cephem4-carboxylic acid, and 0.084 g of sodium hydrogen carbonate, and the resulting solution is allowed to stand overnight. In this mixed solution, 0.13 g of 1,3,4-thiadiazole-3-thiol is dissolved and 0.084 g of sodium bicarbonate and the solution is stirred under heating at 58 [deg.] C for 16 hours After cooling, the solution is made acidic using an aqueous solution to
50% phosphoric acid, treated with activated charcoal and <EMI ID = 86.1>
ethyl is washed with water, dried, concentrated under reduced pressure and left to stand. The resulting crystals are recovered by suction filtration. The procedure described gives the compound indicated above. This product contains one mole of ethyl acetate and one mole of water as the crystallization solvent. Yield 0.1 g. Melting point: 122 to 140 [deg.] C (decomposition).
<EMI ID = 87.1>
J4.5 & 8Hz, 7-H), 8.98 (d, J8Hz, CONH), 9.50 (s, thiadiazole 5-H).
<EMI ID = 88.1>
C, 39.50; H, 4.01; N, 12.12.
Found: C, 39.25; H, 3.15; N, 11.74
Antibacterial spectrum
(mcg / ml .; agar dilution procedure)
<EMI ID = 89.1>
Example 5
Preparation of 7- [2- (2-oxo-4-thiazolin-4-yl) aceta-
<EMI ID = 90.1>
In 5 ml of a phosphate buffer solution of pH 6.4, 0.47 g of 7- (4-thiocyano-3-oxobutyrylamido) -3- (1,2,4thiadiazol-2-yl) acid is dissolved thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid and 0.084 g of sodium hydrogen carbonate and the solution is left to stand for
at room temperature overnight. This mixed solution is adjusted to pH 3 with a 50% aqueous solution of phosphoric acid and is extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml). The ethyl acetate extract is washed, dehydrated, concentrated under reduced pressure, and then left to stand. The resulting crystals are collected by filtration. The procedure gives the compound indicated above which is in agreement with the product of Example 4 from the point of view of IR and NMR spectra. Yield 0.23g.
Example 6
Preparation of 7- [2- (2-oxo-4-thiazolin-4-yl) acetaminic acid
<EMI ID = 91.1>
xylic.
In a mixture of 20 ml of a phosphate buffer solution of pH 6.4 and 2.5 ml of tetrahydrofuran, 0.487 g of acid is dissolved.
<EMI ID = 92.1>
carboxylic acid and 0.084 g of sodium hydrogen carbonate and the resulting solution is left to stand overnight. In this solution
<EMI ID = 93.1>
and 0.084 g of sodium hydrogen carbonate, and the solution is stirred with heating at 58 [deg.] C for 7 hours. After cooling, the reaction mixture is acidified using a 50% aqueous solution of phosphoric acid and is extracted with ethyl acetate.
(2 x 20 ml). The ethyl acetate extract is washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. The concentrate is left to stand and the resulting crystals are collected by suction filtration. The procedure gives the product indicated above. This product includes one mole of ethyl acetate and one mole of water as crystallization solvents; Yield 0.1 g. Melting point: 122-140 [deg.] C (decomposition).
<EMI ID = 94.1>
5.06 (d, J4.5Hz, 6-H), 5.66 (m, 7-H), 6.00 (s, thiazolin 5-H), 8.98 (d, J9Hz, CONH)
<EMI ID = 95.1>
C, 41.72; H, 4.38; N, 12.17
Found: C, 41.40; H, 3.71; N, 12.04
Example 7
Preparation of 7- [2- (2-oxo-4-thiazolin-4-yl) acetaminic acid
<EMI ID = 96.1>
boxylic.
0.459 g of 7- (4-thiocyano-3-oxobutyrylamido) -3- (5methyl-1,3,4-oxadiazole-2- acid) is dissolved in 5 ml of a phosphate buffer solution of pH 6.4. yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic
and 0.084 g of sodium hydrogen carbonate and the solution is left to stand at room temperature overnight. We adjust the solution
<EMI ID = 97.1>
phosphoric acid and then extracted with ethyl acetate (3 x 20 ml).
<EMI ID = 98.1>
and the solution is cleaned while standing overnight. In this mixed solution, 0.145 g of 5-methyl-1,3,4-thiadiazole-2- is dissolved.
<EMI ID = 99.1>
tion under heating at 60 [deg.] C for 6.5 hours. After cooling, the reaction mixture is acidified with a 50% aqueous solution of phosphoric acid, saturated with sodium chloride, and extracted with a mixture of ethyl acetate and tetrahydrofuran 2: 1 (3 x 20 mL). The extract is washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried and concentrated. The concentrate is left to stand and the resulting crystals are collected by filtration. the procedure described gives 0.232 g. (Yield 49%) of the compound indicated above.
<EMI ID = 100.1>
3-CH2) '5.04 (d, J5, OHz, 6-H), 5.65 (dd, J5.0 & 8, OHz, 7-H), 5.98 (s, thiazolin-5-H ), 8.94 (d, J8, OHz, CONH).
Example 9
<EMI ID = 101.1>
carboxylic.
In 5 ml of a phosphate buffer of pH 6.4, dissolve
<EMI ID = 102.1>
4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid and 0.084 g of sodium hydrogen carbonate and the solution is left to stand at room temperature overnight. This mixed solution is adjusted to pH 3, using a 50% aqueous solution of acid <EMI ID = 103.1>
The extract is washed with ethyl acetate, dried and concentrated under reduced pressure. We put the concentrate to rest and
<EMI ID = 104.1>
toire gives the compound indicated above which agrees with the product according to Example 8 from the point of view of the IR and NMR spectrum.
Example 10
Preparation of 7- 2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido -3-
<EMI ID = 105.1>
In a mixture of 53 ml of water and 26.4 ml of tetrahydrofuran, 0.552 g of thiourea and 0.889 of sodium hydrogen carbonate are dissolved. Then, 2.3 g of 7- (4-bromo-3-oxybutyrylamido) -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid are gradually added and dissolved. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, after which time it was concentrated under reduced pressure to remove the tetrahydrofuran and to arrive at a final volume of 20 ml. The residue was subjected to column chromatography containing a polystyrene resin (Amberlite XAD-2) and developed with water. Fractions containing the desired product
<EMI ID = 106.1>
are combined and freeze-dried. The procedure gives the compound indicated above. Yield 1.305 g (52.6%).
<EMI ID = 107.1>
6-H), 5.71 (d, J5Hz, 7-H), 6.52 (s, thiazole-5-H) Elemental analysis: calculated for C15H15N406S2Na. 2H20:
C, 38.29; H, 5.07; N, 11.91
Found: C, 38.41; H, 3.90; N, 11.72
Antibacterial spectrum
<EMI ID = 108.1>
<EMI ID = 109.1>
<EMI ID = 110.1>
-3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.
In a mixture of 80 ml of water and 40 ml of tetrahydrofuran, 0.602 g of thiourea and 0.664 g of sodium hydrogen carbonate are dissolved. Then, 3.085 g of 7- (4-chloro-3-oxobutyrylamido) -3-acetoxymethyl-3-cephem4-carboxylic acid is gradually added and dissolved. The mixture is stirred at room temperature for one hour, after which time the tetrahydrofuran is removed by distillation under reduced pressure. The residue is left to stand at room temperature, and the resulting crystals are collected by filtration. The filtrate is concentrated again and allowed to stand, thereby obtaining an additional quantity of crystals. These crystals are recovered and combined with those previously collected. The procedure described gives 2.703 g (83%) of the product indicated above.
<EMI ID = 111.1>
<EMI ID = 112.1>
NMR (ô in dg-DMSO): 2.01 (s, CH3CO), 3.38 (s, CH2CO), 3.40 &
3.63 (ABq, Jl8Hz, 2-CH2), 4.68 & 4.98 (ABq, J13Hz, 3-CH2), 5.06 (d, J5Hz, 6-H), 5.68 (dd, J5 & 8Hz, 7-H), 6.23 (s, thiazole
<EMI ID = 113.1>
COOH).
Example 12
<EMI ID = 114.1>
In 10 ml of water and 6 ml of tetrahydrofuran, 0.099 g of N-methylthiourea and 0.168 g of sodium hydrogen carbonate are dissolved. Then, 0.435 g of 7- (4-bromo-3-oxobutyrylamido) -3-acetoxymethyl-3-cephem4-carboxylic acid is gradually added and dissolved. The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes, after which time the tetrahydrofuran is removed by distillation under reduced pressure. The residue was subjected to chromatography on a column containing a polystyrene resin (Amberlite XAD-2) and developed with water. The fractions containing the desired product are combined and dried by freezing. The procedure gives the compound indicated above. Yield 0.16 g.
<EMI ID = 115.1>
<EMI ID = 116.1>
<EMI ID = 117.1>
5.15 (d, J5Hz, 6-H), 5.71 (d, J5Hz, 6-H), 6.48 (s, thiazole 5-H)
<EMI ID = 118.1>
C, 38.94; H, 4.49; N, 11.35;
found: C, 39.14; H, 4.27; N, 11.03
Example 13
<EMI ID = 119.1>
Sodium 3-cephem-4-carboxylate and 0.14 g of 1,3,4-thiadiazol2-thiol and the solution is stirred under heating at 55-60 [deg.] C for
15 hours. After cooling, the reaction mixture is added
<EMI ID = 120.1>
chromatography in a column containing a polystyrene resin
(Amberlite XAD-2) and developed with the help of water. We reunite
fractions containing the desired product and dried by freezing. The procedure described gives the compound indicated above. Yield 0.096 g.
<EMI ID = 121.1>
UVXmax (in water): 262 nm (1.57 x 10)
<EMI ID = 122.1>
4.09 and 4.54 (ABq, J13Hz, 3-CH2), 5.08 (d, J5Hz, 6-H), 5.65
(d, J5Hz, 7-H), 6.48 (s, thiazole 5-H) � 9.42 (s, 5 -H thiadiazole) Elemental analysis: Calculated for C15H13N604S4Na, 3.5H20
C, 32.43; H, 3.63; N, 15.13;
Found: C, 32.32; H, 3.05; N, 14.36
Antibacterial spectrum (mcg / ml, agar dilution procedure)
<EMI ID = 123.1>
<EMI ID = 124.1>
Sodium 4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate.
In a mixture of 10 ml of water and 10 ml of tetrahydrofuran, 0.076 g of thiourea and 0.084 g of sodium hydrogen carbonate are dissolved. Next, 0.449 g of 7- (4chloro-3-oxobutyrylamido) -3- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3cephem-4-carboxylic acid is added and dissolved. The reaction mixture is left to stand at room temperature overnight, at the end of which time it is
concentrates it under reduced pressure to remove the tetrahydrofuran. To the residue was added 0.16 g of sodium hydrogen carbonate and the mixture was subjected to chromatography in a column containing polystyrene resin (Amberlite XAD-2) using. water as a developer solvent. The fractions containing the desired product are combined and dried by freezing. The procedure gives the product indicated above which agrees well with the product of Example 13 from the point of view of IR and NMR spectra. Yield 0.122 g.
Example 15
<EMI ID = 125.1>
than. The mixed solution is stirred at ambient temperature for 6 hours, after which time it is concentrated under reduced pressure to remove the tetrahydrofuran. The residue is subjected to chromatography in a column containing a polystyrene resin.
(Amberlite XAD-2) and developed with the help of water. We bring together the:
fractions containing the desired product and dried by freezing. The procedure gives the compound indicated above. Yield 0.193 g.
<EMI ID = 126.1>
<EMI ID = 127.1>
(ABq, J18Hz, 2-CH2), 3.70 (s, CH2C0), 5.09 (d, J5Hz, 6-H), 5.66 (d, J5Hz, 7-H), 6.93 (s , thiazole 5-H)
<EMI ID = 128.1>
C, 39.15; H, 4.25; N, 10, 74;
Found: C, 39.19; H, 4.01; N, 10.34 <EMI ID = 129.1>
Example 16
<EMI ID = 130.1>
Sodium 3-cephem-4-carboxylate, 0.138 g of 1-methyltetrazole5-thiol and 0.084 g of sodium hydrogen carbonate and the mixed solution is stirred with heating at 50-55 [deg.] C for 16 hours.
<EMI ID = 131.1>
in a column containing a polystyrene resin (Amberlite XAD-
2) and it is developed with the help of water. The fractions containing the desired product are combined and dried by freezing. The procedure gives the compound indicated above. Yield, 0.173 g.
IR (cm-1, KBr): 1763
<EMI ID = 132.1>
<EMI ID = 133.1>
<1> 1.06 (s, tetrazolyl 1-CH3), 4.09 and 4.37 (d, Jl4Hz, 3-CH2) '5.13 (d, J5Hz, 6-H), 5.68 (d , J5Hz, 7-H), 6.52 (s, thiazole 5-H)
<EMI ID = 134.1>
C, 33.64; H, 3.76; N, 20.92
Found: C, 33.80; H, 3.33; N, 19.86
Antibacterial spectrum (mcg / ml, agar dilution procedure)
<EMI ID = 135.1>
Example 17
<EMI ID = 136.1>
sodium tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate.
In a mixture of 10 ml of water and 10 ml of tetrahydrofuran, 0.076 g of thiourea and 0.084 g of sodium aci-carbonate are dissolved. Then 0.447 g of 7- (4-
<EMI ID = 137.1>
powdered cephem-4-carboxylic acid. The reaction mixture is left to stand at room temperature overnight, after which time it is concentrated under reduced pressure to remove the tetrahydrofuran. To the residue, 0.16 g of sodium hydrogen carbonate was added, and the resulting mixture was subjected to chromatography in a column containing a polystyrene resin (Amberlite XAD-2) and developed with water. The fractions containing the desired product are combined and dried by freezing. The procedure gives the compound indicated above which agrees
<EMI ID = 138.1>
and NMR. Yield 0.182 g.
Example 18
<EMI ID = 139.1>
sodium thyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate.
In 20 ml of a phosphate buffer of pH 6.4, 0.47 is dissolved
<EMI ID = 140.1>
thiol and 0.084 g of sodium hydrogen carbonate and the mixed solution was stirred under heating at about 55 [deg.] C for 15 hours. After cooling, the reaction mixture is subjected to chromium.
<EMI ID = 141.1>
XAD-2) and developed using water. The fractions containing the desired product are combined and dried by freezing.
The procedure described gives the compound indicated above. Yield 0.118 g.
<EMI ID = 142.1>
NMR (ô in D20): <2>, 76 (s, thiadiazole 5-CH3), 3.42 and 3.79 (ABq, J
l8Hz, 2-CH2), 3.62 (s, CH2CO), 4.02 and 4.51 (ABq, Jl4Hz, 3-CH2), 5.11 (d, J5Hz, 6-H), 5.68 ( d, J5Hz, 7-H), 6.50 (s, thiazole 5-H)
<EMI ID = 143.1>
C, 34.84; H, 3.65; N, 15.23 Found: C, 34.87; H, 3.47; N, 14.82
Example 19
<EMI ID = 144.1>
sodium thyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylate.
In a mixture of 10 ml of water and 10 ml of tetrahydrofu- <EMI ID = 145.1>
of sodium. Then, 0.463 g of 7- (4chloro-3-oxobutyrylamido) -3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid is added and dissolved. The mixture is left to stand at room temperature overnight, after which time it is concentrated under reduced pressure to remove the tetrahydrofuran. 0.16 g of sodium hydrogen carbonate is added to the residue and the mixture is subjected to chromatography in a column containing a
<EMI ID = 146.1>
The fractions containing the desired product are combined and dried by freezing. The procedure gives the compound indicated above which agrees well with the product of the example.
18 from the point of view of IR and NMR spectra.
Example 20
<EMI ID = 147.1>
0.112 g of N, N'-ethylene-thiourea and 0.168 g of sodium hydrogen carbonate are dissolved in 10 ml of water, and 0.39 g of 7- (4bromo-) acid is gradually added to the above solution. 3-oxobutyrylamido) -3-acetoxymethyl-3-cephem-carboxylic acid. The mixture is left to stand for 23 hours at room temperature, after which time it is subjected to chromatography in a column containing a polystyrene resin (Amberlite XAP-2) and it is developed with water. The fractions showing good absorption in ultraviolet light (at 254 m) are combined and dried by freezing. The procedure gives a mixture of crystals (1: 3) of the compound indicated above and its precursor compound of precy-
<EMI ID = 148.1>
yield 0.084 g.
The results are the values found for the mixture of crystals mentioned above.
<EMI ID = 149.1>
<EMI ID = 150.1>
<EMI ID = 151.1>
<EMI ID = 152.1>
C, 41.13; H, 4.26; N, 11.29 Found: C, 40.98; H, 4.27; N, 11.13
Example 21
<EMI ID = 153.1> <EMI ID = 154.1> that. The mixture is stirred at temperature for 45 minutes, after which time the tetrahydrofuran is removed by distillation under reduced pressure. The residue is acidified with
<EMI ID = 155.1>
<EMI ID = 156.1>
a 1% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (2 x
15 ml) and the aqueous layers are combined and subjected to
<EMI ID = 157.1>
<EMI ID = 158.1>
the ultraviolet light absorbing fractions are collected and freeze dried. The procedure gives a mixture of crystals & 1: 2) of the compound indicated above and its precyclization precursor compound, i.e., 7- (4-thiocarbamoyl-
<EMI ID = 159.1>
sodium. Yield 0.21 g.
The following results are the values found for the mixture of crystals mentioned above.
<EMI ID = 160.1>
<EMI ID = 161.1>
dium:
<EMI ID = 162.1>
<EMI ID = 163.1>
5.72 (d, J5Hz, 7-H), 6.93 (s, thiazolin 5-H); spectrum assigned to sodium 7- (4-thiocarbamoylthio-3-oxobutyrylamido) -3-acetoxymethyl3-cephem-4-carboxylate:
<EMI ID = 164.1>
CH2), 4.78 and 4.98 (ABq, J13Hz, 3-CH2), 5.19 (d, J5Hz, 6-H), 5.74 (d, J5Hz, 7-H)
<EMI ID = 165.1>
C, 36.29; H, 3.86; N, 8.46 Found: C, 36.08; H, 3.67; N, 8.25 Antibacterial spectrum (mcg / ml, agar dilution procedure)
<EMI ID = 166.1>
Example 22
<EMI ID = 167.1>
In a mixture of 10 ml of water and 10 ml of tetrahydrofuran, 0.115 g of N, N'-dimethylthiourea and 0.168 g of sodium hydrogen carbonate are dissolved. Then we gradually add and disperse
<EMI ID = 168.1>
3-cephem-4-carboxylic. The mixture is left to stand at room temperature for 50 minutes, after which time it is concentrated under reduced pressure to remove the tetrahydrofuran. The residue is subjected to chromatography in a column containing a resin.
<EMI ID = 169.1>
unites the fractions with good absorption in light
<EMI ID = 170.1>
of procedure gives a mixture of crystals (1: 2) of the compound indicated above and of its precyclization precursor compound (non-cyclized), that is to say 7- (4-N, N'-dimethylamidinothio- Sodium 3-oxobutyrylamido) -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylate. Yield 0.15 g.
The following results are the values found for the mixture of crystals mentioned above.
<EMI ID = 171.1>
NMR (ô in D20): spectrum attributed to 7- [2- (2-methylimino-3-methyl-
<EMI ID = 172.1>
3.39 and 3.70 (ABq, Jl8Hz, 2-CH2), 3.91 (s, CH2CO), 4.73 and 4.92
(ABq, J13Hz, 3-CH2), 5.14 (d, J5Hz, 6-H), 5.63 (d, J5Hz, 7-H),
<EMI ID = 173.1>
sodium amidinothio-3-oxobutyrylamido) -3-acetoxyrnethyl-3-cephem-4-carboxylate:
<EMI ID = 174.1>
(ABq, J18Hz, 2-CH2), 3.51 (s, SCH2CO), 4.73 and 4.92 (ABq, J13Hz, 3-CH2), 5.16 (d, J5Hz, 6-H), 5 , 67 (d, J5Hz, 7-H)
<EMI ID = 175.1>
C, 41.71; H, 4.53; N, 11.45;
Found: C, 42.08; H, 4.98; N, 11.47
Example 23
The compounds shown in Tables 1 to 14 are prepared according to one or more of the following methods 1 to 10. Method 1
(1) 10.7 g (30 moles) of acid are dissolved in 40 ml of water
<EMI ID = 176.1>
of a heterocyclic thiol containing nitrogen and 5.04 g (60
m moles) of sodium hydrogen carbonate and the solution is adjusted to
pH 7.0 using a 10% aqueous sodium hydroxide solution, then stirred for 4 hours at 60-65 [deg.] C. After cooling
Hydroxylamine hydrochloride (2.31 g (33 moles) is added to the reaction mixture and the mixture is adjusted to pH 3.6 by addition of N hydrochloric acid, followed by standing at room temperature overnight. The precipitated crystals of 7-amino-3- (nitrogen-containing heterocyclic thiomethyl) -3-cephem-4-carboxylic acid were collected by filtration, washed with acetone and dried.
(2) A solution of 1.03 g is cooled beforehand to -30 [deg.] C.
(13 moles) of diketene in 5 ml of methylene chloride and
Add dropwise thereto a solution of 1.05 g (15 m moles) of chlorine in 10 ml of carbon tetrachloride or a solution of 2.24 g (14 m mole of bromine in 5 ml of methylene chloride. At the same time, dissolved in 20 ml of methylene chloride 10 m mole of 7-amino-3- (heterocyclic thiomethyl containing nitrogen -3-cephem-4-carboxylic acid and 2.02 g (20 m moles) of triethylamine and the solution is cooled to -20 [deg.] C. To this solution
the reaction mixture prepared above is quickly added.
In most cases the temperature rises to around 0 [deg.] C taking into account the exothermic reaction. After the end of the exothermic reaction, the temperature is gradually raised to room temperature. After stirring for 15 minutes, to the reaction solution is added a mixture of 150 ml of ethyl acetate and 100 ml of a 10% aqueous solution of phosphoric acid with vigorous stirring. The organic layer is separated, washed with water and dried, followed by evaporation of the solvent. Ether is added to the residue and the mixture is allowed to stand.
..........
<EMI ID = 177.1>
powder.
3) To a solution of a mixture of 0.304 g (4 m mole) of thiou-
<EMI ID = 178.1>
drop a solution of 2 moles of 7- (4-chloro or bromo) -3oxobutyrylamido) -3- (thiomethyl heterocyclic containing azo-
<EMI ID = 179.1>
ne and at the same time a solution of 0.18 g (2.2 moles) of sodium hydrogen carbonate in 2 ml of water, followed by stirring for 3 hours. The reaction mixture is subjected to distillation of the organic solvent and the residue is dissolved in 4 ml of a 0.5N aqueous solution of sodium hydroxide. We submit the solution
chromatography in a column containing a polystyrene resin (Amberlite XAD-2) and subjected to development by practicing an elution gradient from water to 40% methanol. The fractions containing the desired product are combined and
<EMI ID = 180.1>
sodium cephem-4-carboxylate.
Process 2
(1) A solution of 60 g (0.2 mol) of 7-formamido-3- acid
<EMI ID = 181.1>
cyclic containing nitrogen and 33.6 g (0.4 mole) of sodium hydrogen carbonate dissolved in 200 ml of water is adjusted to pH 7.0 by adding 10% aqueous sodium hydroxide solution and
the solution is stirred for 4 to 5 hours at 60-65 [deg.] C followed by the addition of 500 ml of methanol. The mixture was cooled with ice and 80 g of concentrated sulfuric acid was added thereto with stirring and maintaining the temperature below 30 ° C. followed by standing in an ice bath overnight. The reaction mixture is diluted with 1000 ml of water and the mixture solution is stirred with ethyl acetate, (2 x 400 ml). The aqueous layer is subjected to suction filtration to remove materials which are not dissolved and the filtrate is adjusted to pH 3.8 by addition of concentrated aqueous ammonia, followed by standing at 0 ° C. ] C for 3 hours. The precipitated crystals are collected by filtration and washed with cold water.
(100 ml) then with acetone (300 ml), followed by drying for <EMI ID = 182.1>
nitrogen) -3-cephem-4-carboxylic acid.
(2) The product obtained above (1) is treated in the same way as in (2) and (3) of the procedure 1 to obtain a
<EMI ID = 183.1>
than containing nitrogen) -3-cephem-4-carboxylate. Process 3
Stirred for 6-8 hours under heating at 60-65 [deg.] C, a
<EMI ID = 184.1>
acetamidol -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, 2.2 moles of a heterocyclic thiol containing nitrogen and 0.336 g (4 m moles)
of sodium hydrogen carbonate dissolved in 8 ml of water (when a homogeneous solution is not obtained, 4 ml of tetrahydrofuran are added). After cooling, the reaction mixture is subjected to the distillation of tetrahydrofuran under suction and the residue is subjected to chromatography in a column of polystyrene resin (Amberlite XAD-2), followed by development with gradient elution from water to water. 40% methanol. The fractions containing the desired product are combined and freeze dried.
<EMI ID = 185.1>
sodium boxylate.
Process 4
Is dissolved in 40 ml of a phosphate buffer at pH 6.4, 0.824 g
<EMI ID = 186.1>
methyl-3-cephem-4-carboxylic acid, 2.2 moles of a heterocyclic thiol containing nitrogen and 0.336 g (4 moles) of sodium hydrogen carbonate and the solution is stirred for 7 to 8 hours with heating between 60 and 65 [deg.] C. The reaction solution is concentrated; to about 20 ml under reduced pressure and the concentrate is subjected
chromatography in a column of polystyrene resin
(Amberlite XAD-2) followed by development in order with water, 5% ethanol and 10% ethanol. The fractions containing the desired product are combined and dried by freezing.
<EMI ID = 187.1>
sodium carboxylate.
Process 5
A solution of a mixture is heated at 65% C for 5 hours.
<EMI ID = 188.1> <EMI ID = 189.1>
0.336 g (4 m moles) of sodium hydrogen carbonate, 5 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of water. The reaction solution is concentrated to dryness and the residue is dissolved in 4 ml of acetonitrile. The solution was subjected to chromatography in a silica gel column and developed with a 5% aqueous solution of acetonitrile, then with a 15% aqueous solution of acetonitrile. The fractions containing the desired product are combined
and concentrated to precipitate crystals which are collected
<EMI ID = 190.1>
<EMI ID = 191.1>
the-5-yl � thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.
Process 6
(1) 0.1 mole of acetonitrile is dissolved in 100 ml of
<EMI ID = 192.1>
14.5 g (0.15 mol) of potassium thiocyanate and the solution is stirred for 16 hours at room temperature. The reaction solution is subjected to distillation of the solvent under reduced pressure, and the residue is added with 50 ml of a saturated aqueous solution of sodium chloride. The mixture is adjusted to pH 3 with 50% phosphoric acid and extracted with ether.
(2 x 100 ml). The combined extracts were washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, then dried and concentrated to dryness. The residue is triturated with ether and the mixture is allowed to stand. The resulting precipitate of a 7- (4-thiocyano-3-oxobutyrylamido) -3-thiomethyl (nitrogen-containing heterocyclic) -3-cephem-4-carboxylic acid is recovered by filtration in the form of a powder. .
(2) In 50 ml of a buffer or phosphate solution of pH 6.4, 10 m moles of 7- (4-thiocyano-3-oxobutylrylamido) -3- acid are dissolved.
<EMI ID = 193.1>
and the solution is left to stand at room temperature for two days. The solution mixture is adjusted to pH 3 = 0, using 50% phosphoric acid, then saturated with sodium chloride, followed by extraction with ethyl acetate (3 x 100 ml).
The combined extracts were washed with 10% aqueous sodium chloride solution, then dried. Then we concentrate the <EMI ID = 194.1>
a put to rest. The precipitated crystals are collected by wire.
<EMI ID = 195.1>
nitrogen) -3-cephem-4-carboxylic acid.
Process 7
In a mixture of 8 ml of water and 4 ml of tetrahydrofuran, one
<EMI ID = 196.1>
acetamido] - -3-acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid, 1.1 mole m of a heterocyclic thiol containing nitrogen, and 0.336 g (4 m moles) of sodium hydrogen carbonate and the solution stirred. resulting under heating at 60-65 [deg.] C for 6-8 hours. After cooling, the reaction solution is adjusted to pH 3.0 by addition of phosphoric acid and extracted with ethyl acetate, followed by washing with water and drying. The dried extract is concentrated to dryness under reduced pressure, and the residue is triturated with ether, and the mixture is left to stand. The precipitate is collected by filtration to give the acid 7- [2- (2-oxo-4-thia-
<EMI ID = 197.1>
nitrogen) -3 cephem-4-carboxylic acid in powder form.
Process 8
In 4 ml of tetrahydrofuran, 0.159 g (1 m mole; (2-oxo-4-thiaolin-4-yl) acetic acid, 0.115 g (1 m mole) of N-hydroxysuccinimide and 0.206 g of dicyclohexylcarbodiimide are dissolved and the solution was stirred for one hour at room temperature The reaction mixture was subjected to suction filtration to remove the precipitate of N, N'-dicyclohexylurea.
The filtrate is added all at once to a solution of
1.2 mole of 7-amino-3-thiomethyl (heterocyclic acid containing nitrogen) -3-cephem-4-carboxylic acid, and 0.15 g (1.5 mole) of triethylamine dissolved in 15 ml of dichloromethane and the mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The solvent was removed by suction distillation from the reaction mixture and to the residue was added water, followed by
<EMI ID = 198.1>
The resulting solution was extracted with ethyl acetate (3 x 60 ml) and the extract washed with water, then dried, followed by concentration under suction. The residue is triturated with ether and the mixture is allowed to stand. The precipitates are collected
<EMI ID = 199.1> <EMI ID = 200.1>
3-cephem-4-carboxylic.
Process 9
(1) In 10 ml of dimethylformamide, 0.4 g (2 m moles) of 2- (2-aminothiazol-4-yl) acetic acid chloride, 0.25 g (2.2 m mole) is dissolved ) of N-hydroxysuccinimide and 0.412 g (2 mole) of dicyclohexylcarbodiimide and the solution is left to stand at room temperature for 3 hours. The reaction mixture is subjected to suction filtration to remove the precipitate of N, N'-dicyclohexylurea.
(2) The filtrate is added all at once to a solution of 2 moles of 7-aminocephalosporanic acid or 7-amino-3-thiomethyl acid.
<EMI ID = 201.1>
0.404 g (4 mole) of triethylamine dissolved in 20 ml of dichloromethane and the mixed solution is stirred for 24 hours at room temperature. The solvent is removed by distillation under reduced pressure and the residue is adjusted to pH 7 by the addition of a 10% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. The resulting solution is subjected to column chromatography containing polystyrene resin (Amberlite XAD 2) and developed with water, then with 5% ethanol. The fractions containing the desired product are combined, and dried by freezing.
<EMI ID = 202.1>
methyl or heterocyclic thiomethyl containing nitrogen) -3-cephem
Corresponding sodium -4-carboxylate.
Process 1 0
0.35 g of acid is added to 3 ml of phosphorus oxychloride
(2-thioxo-4-thiazolin-4-yl) acetic and the mixture is heated to
80-90 [deg.] C for 15 minutes to give a homogeneous solution
then the excess phosphorus oxychloride is distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved in 5 ml of acetone and the solution is added dropwise to a solution of a mixture of 2 moles of 7-aminocephalosporanic acid, or
of a 7-amino-3-thiomethyl (heterocyclic nitrogen containing) -3-cephem-4-carboxylic acid, 6 ml of acetone and 10 ml of water which is adjusted to pH 6.8 to l '' using a 10% aqueous solution
of sodium hydrogen carbonate under ice bath cooling and stirring, while the pH of the solution is kept in the range of 6 to 7 by adding a 10% aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. After stirring for 2 <EMI ID = 203.1>
<EMI ID = 204.1>
<EMI ID = 205.1>
<EMI ID = 206.1>
<EMI ID = 207.1>
<EMI ID = 208.1>
<EMI ID = 209.1>
<EMI ID = 210.1>
<EMI ID = 211.1>
<EMI ID = 212.1>
<EMI ID = 213.1>
<EMI ID = 214.1>
<EMI ID = 215.1>
<EMI ID = 216.1>
<EMI ID = 217.1>
<EMI ID = 218.1>
<EMI ID = 219.1>
<EMI ID = 220.1>
<EMI ID = 221.1>
<EMI ID = 222.1>
<EMI ID = 223.1>
<EMI ID = 224.1>
<EMI ID = 225.1>
TABLE U 1
<EMI ID = 226.1>
<EMI ID = 227.1>
<EMI ID = 228.1>
<EMI ID = 229.1>
TABLE 1
<EMI ID = 230.1>
<EMI ID = 231.1>
5 mice per single dose group
Inoculation: intraperitoneally with Escherichia
Coli 0 - 111
Single dose subcutaneous administration
immediately after challenge inoculation Observation period: 7 days
<EMI ID = 232.1>
<EMI ID = 233.1>
A solution of 4.4 g of diketene in 10 ml of methylene chloride is cooled to -35 [deg.] C beforehand, and 3.92 g of chlorine is passed through the solution. The reaction mixture is stirred for 15 minutes. During this time, 10.9 g of 7-aminocephalosporanic acid and 8.1 g of triethylamine are dissolved in
100 ml of methylene chloride and the solution is cooled to
- 30 [deg.] C. To this solution is added the reaction mixture prepared above with stirring and cooling, so that the temperature does not rise above -30 [deg.] C. Then, one gradually increases the temperature of the mixture to room temperature over a period of one hour, after which time the solvent is removed by distillation under reduced pressure.
To the residue was added 100 ml of ethyl acetate and the mixture was stirred vigorously with 100 ml of a 10% aqueous solution of phosphoric acid. We take the aqueous layer, we have it. saturated with sodium chloride, and extracted 3 times with ethyl acetate. The ethyl acetate layers are combined, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried and concentrated under reduced pressure to a final volume of 20 ml. The concentrate is left to stand in the cold, and the resulting crystals are collected by filtration. The described procedure gives the compound described above.
Yield 6.3 g. Melting weight: 135-140 [deg.] C (decomposition). IR (cm-1, KBr): 1790, 1750, 1655
<EMI ID = 234.1>
J = 13Hz, 3-CH2), 5.07 (d, J = 4.5Hz, 6-H), 5.66 (dd, J = 4.5 & 8Hz,
<EMI ID = 235.1>
C, 43.03; H, 3.87; N, 7.17
Found: C, 43.01; H, 3.89; N, 7.18
Example 26
Preparation of 7- (4-Bromo-3-oxobutyrylamido) -3acetoxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.
A solution of 3.4 g is cooled beforehand to -30 [deg.] C.
of diketene in 10 ml of methylene chloride and a solution of 6.4 g of bromine in 10 ml of methylene chloride is added dropwise. During this time, 10.9 g of 7-aminocephalosporanic acid and 8.1 g of triethylamine are dissolved in
100 ml of methylene chloride, and the solution is cooled to
-30 [deg.] C. To this solution is added the reaction mixture prepared above with stirring and cooling, so that the temperature of the mixture does not exceed -30 [deg.] C.
The temperature is gradually raised to room temperature over a period of one hour, after which time the solvent is removed by distillation under reduced pressure. To the residue was added 100 ml of ethyl acetate and the mixture was stirred vigorously with 100 ml of a 10% aqueous solution of phosphoric acid. We take the muddy layer and saturate it <EMI ID = 236.1>
<EMI ID = 237.1>
ethyl. The layers are combined with ethyl acetate, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried, treated with activated charcoal and concentrated to dryness under reduced pressure. Ether is added to the residue and the mixture is allowed to stand.
The resulting crystals are collected by suction filtration. The procedure gives the compound indicated above.
This product contains a quarter of a mole of ethyl acetate as a crystallization solvent. Yield: 8 grams.
<EMI ID = 238.1>
<EMI ID = 239.1>
<EMI ID = 240.1>
5.08 (d, J = 4Hz, 6-H), 5.66 (dd, J = 4 & 8Hz, 7-H), 9.04 (d, J = 8Hz, CONH)
<EMI ID = 241.1>
C, 39.40; H, 3.75; N, 6.1 3.
Found C, 39.20; H, 3.63; N, 6.09.
Example 27
<EMI ID = 242.1>
4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid.
(1) A solution of 4.9 g of potassium hydroxide in 30 ml of methanol is stirred under ice-cooling, and to the solution are added 12.5 g of methylsulfonylacetylhydrazide and 5.3 ml of carbon disulfide, followed by agitation during
30 minutes under cooling in an ice bath, and then 30 minutes at room temperature. Methanol was distilled off from the reaction mixture and the residue was triturated with the addition of ethanol to give a precipitate. The precipitate is collected by filtration and dried to obtain
20.3 g of potassium 3- (methylsulfonylacetyl) dithiocarbazinate as a crystalline powder.
(2) In 40 ml of concentrated sulfuric acid cooled in an ice bath, 8.0 g of 3- (methylsulfonylacetyl) dithio- are dissolved
<EMI ID = 243.1>
under ice cooling. The reaction mixture is poured onto 150 g of ice, and the mixture is added to give a precipitate which is collected by filtration and washed with cold water, followed by
drying. The procedure gives 2.29 g of 2-methylsulfonylmethyl-1,3,4-thiadiazole-5-thiol. Melting points: 204-206 [deg.] C.
(Decomposition)
(Decomposition)
<EMI ID = 244.1>
<EMI ID = 245.1>
4.89 (s, CH2).
<EMI ID = 246.1>
C, 22.84; H = 2.288 N = 1 3.32
<EMI ID = 247.1>
<EMI ID = 248.1>
<EMI ID = 249.1>
<EMI ID = 250.1>
Example 28
In the same way as in Example 27, the following compounds are prepared:
table 15
<EMI ID = 251.1>
<EMI ID = 252.1>
(1) A solution of 12.2 is heated at 95 [deg.] C for 5 hours.
<EMI ID = 253.1>
in 25 ml of water. After cooling, 10 ml of acetic acid was added to the reaction mixture and the mixture was left to stand in a refrigerator overnight to precipitate a crystalline product which was collected by filtration and dried to obtain.
<EMI ID = 254.1>
(2) A solution of a mixture of 1.35 g of 4- (2-hydroxyethyl) is refluxed for 5 hours with stirring.
<EMI ID = 255.1>
pyridine. The reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure. Water is added to the residue to precipitate crystals which are collected, by filtration, to
<EMI ID = 256.1>
5-thiol.
<EMI ID = 257.1>
2.33 (LAFGES), OH)
(3) 2- (2-hydroxyethalamino) - 1,3,4-thiadazole-5-thiol is treated in the same way as in the method (2) of Example 21, to obtain the compound shown above .
<EMI ID = 258.1>
<EMI ID = 259.1>
Example 30
In the same way as in Example 29, the following compounds are prepared:
Table 16
the same as in table 15
<EMI ID = 260.1>
<EMI ID = 261.1>
(1) In a solution of 3 g of 1,3,4-thiadiazole-2,5-dithiol dissolved in 22 ml of an aqueous solution of 0.1 of sodium hydroxide, 2.5 g of ethylene bromhydrin are added dropwise, with ice-cooling and stirring. We put the mixture
standing overnight at room temperature to precipitate pale yellow needles which are collected, by filtration, under suction, and dried to obtain 3.03 of 2- (2-hydroxyethylthio) -1,3,4-thiadiazole- 5-thiol.
Melting point: 112-113 [deg.] C.
<EMI ID = 262.1>
<EMI ID = 263.1>
(2) The above product in (1) was treated in a similar manner according to the procedure 2 of Example 21 to obtain the compound shown below.
<EMI ID = 264.1>
<EMI ID = 265.1>
Example 32
In the same way as in Example 31, the following compounds are prepared
Table 17
<EMI ID = 266.1>
<EMI ID = 267.1>
Claims
1. Compound of formula:
<EMI ID = 268.1>
in which R- represents hydrogen or an alkyl group X
<EMI ID = 269.1>
<EMI ID = 270.1>
<EMI ID = 271.1>
and Y represents an acetoxy group or a group of formula
-SR3 (where R3 is a heterocyclic moiety containing nitrogen), or its pharmaceutically acceptable salt.