: Médication ophtalmique solide.
La présente invention est relative à la
préparation de produits médicamenteux solides convenant
à l'usage en médecine humaine et en médecine vétérinaire.
Plus particulièrement, la présente invention
est relative à des doses unitaires solides contenant de l'hydroxypropyl cellulose et des substances à activité thérapeutique. De manière plus spécifique, l'invention concerne des doses unitaires solides ou- implants ophtalmiques comprenant de l'hydroxypropyl cellulose et des agents médicinaux que l'on peut utiliser pour le traitement de l'oeil avec un minimum de gêne pour la vue.
Le traitement habituel de diverses ophtalmopathies s'effectue en appliquant des doses de médicaments convenables, sous la forme de solutions ou de suspensions aqueuses ou encore d'onguents. Bien que ces traitements
soient satisfaisants pour traiter des états oculaires
où seulement une ou plusieurs applications des agents médicinaux sont nécessaires, certaines ophtalmopathies exigent l'emploi de doses plus fréquentes et ce traitement incommode le patient. Récemment, on a proposé d'appliquer
les agents à activité thérapeutique sur l'oeil, sous une
forme solide sur une matrice ou support inerte (voir par exemple le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.710.795).
Ce procédé a pour désavantage que la matrice inerte doit
être retirée après la libération totale du médicament de
<EMI ID=1.1>
Sci., volume 61, page 985 (juin 1972) ont découvert que
le sel de l'acide alginique et de la pilocarpine, lorsqu'il était administré sous la forme d'un implant ophtalmique solide, provoquait une réponse myotique supérieure à celle pouvant être obtenue par l'application de solutions
de pilocarpine classiques à l'oeil du lapin.
La présente invention a pour conséquent pour objet des implants ophtalmiques perfectionnés qui garantissent une activité prolongée de la substance médicamenteuse et qui minimisent la fréquence des applications nécessaires au traitement de diverses ophtalmopathies. L'invention a aussi pour objet un implant ophtalmique contenant une substance médicinale assurant une absorption lente mais continue du médicament par
le liquide lacrymal, tout en garantissant une perte minimale de la substance en question dans les conduits rhino-lacrymaux. L'invention a encore pour objet un implant ophtalmique qui, lorsqu'il est introduit dans le culde-sac de l'oeil, se dissout complètement dans le liqui de lacrymal en évitant ainsi la nécessité d'enlever un quelconque support de médicament épuisé. D'autres objets et avantages de la présente invention ressortiront de
la lecture de la description détaillée qui suit.
Conformément à l'invention, les objectifs précités sont atteints avec des implants ophtalmiques comprenant de l'hydroxypropyl cellulose et un médicament' ophtalmique. Des implants appropriés que l'on peut préparer de diverses manières qui seront décrites dans la suite du présent mémoire, constituent des préparations ophtalmiques d'activité prolongée après leur administration. La libération de.la substance médicamenteuse de l'implant ophtalmique s'accompagne de la gélification et finalement de la dissolution de la matrice dans le liquide lacrymal, ce qui évite ainsi la nécessité de devoir re-tirer la matrice épuisée avant de procéder à l'administration d'une nouvelle dose de médicament.
L'hydroxypropyl cellulose est un éther de
cellulose hydrosoluble, non-ionique, possédant des
propriétés qui conviennent remarquablement bien à son
emploi pour la préparation d'implants ophtalmiques.
Ainsi, ce composé est soluble dans l'eau et se dissout
par conséquent dans les liquides lacrymaux aqueux. Au surplus, l'hydroxypropyl cellulose est thermoplastique et peut par conséquent avantageusement être combinée
à la substance ophtalmo-thérapeutique par mise en oeuvre
de procédés de traitement classiques des matières plas- tiques, comme le moulage par compression, le moulage
par injection et l'extrusion, avant de procéder à la subdivision en doses unitaires. L'hydroxypropyl cellulose
est disponible sous plusieurs formes polymères qui conviennent toutes à la préparation des implants pphtalmi-
ques conformes à l'invention. Par conséquent, les produits vendus par la société Hercules Incorporated de Wilmington, Etat de Delaware aux Etats-Unis d'Amérique, sous l'appel-
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
mentaire ou pharmaceutique, conviennent tout particulièrement bien pour la préparation des nouveaux implants conformes à l'invention.
Les compositions selon l'invention peuvent se préparer selon divers procédés. Ainsi, la substance médicinale et l'hydroxypropyl cellulose peuvent se dissoudre dans un solvant convenable et on peut ensuite évaporer la solution afin d'obtenir une mince pellicule comprenant l'hydroxypropyl cellulose et le médicament que l'on
peut ensuite subdiviser pour préparer des implants convenables contenant la quantité souhaitée de médicament. Selon l'une des formes de réalisation préférées de la présente invention, on peut encore préparer
les implants, de la manière la plus commode, en utilisant les propriétés thermoplastiques de l'hydroxypropyl cellulose. Par exemple, on peut chauffer ensemble le médicament et l'hydroxypropyl cellulose à des températures variant d'environ 66 à environ 204[deg.]C et on peut ensuite mouler le mélange de façon à en former une mince pellicule. Il est généralement préférable de préparer
les implants par moulage ou extrusion selon des procédés bien connus des techniciens. Le produit moulé ou extrudé peut ensuite être subdivisé de manière à engendrer des implants d'un calibre souhaité à l'introduction dans l'oeil. Par exemple, des pellicules moulées par coulée ou par compression possédant une épaisseur d'environ 0,5 mm à
1,5 mm peuvent être subdivisées de façon à engendrer des implants appropriés sous la forme de carrés, rectangles, cercles, semi-cercles et analogues contenant la quantité souhaitée d'ingrédient actif. Des segments rectangulaires de la pellicule coulée ou comprimée possédant une épaisseur d'environ 0,5 à 1,5 mm peuvent être découpés de façon à adopter des formes comme des plaques rectangulaires de
4 x 5-15 mm ou ovales de calibre comparable. De manière similaire. les joncs extrudés ayant un diamètre d'environ 0,5 à 1,5 mm peuvent être découpés en sections convenables pour fournir la dose souhaitée de substance médicamenteuse. Par exemple. des bâtonnets d'un diamètre de 1,0 à 1,5 mm et d'une longueur d'environ 10 mm donnent toute satisfaction. Les implants peuvent également être directement formés par moulage par injection. Tous les implants ophtalmiques préparés conformément à la présente invention doivent être formés de manière qu'ils ne possèdent ni coins, ni bords aigus qui pourraient endommager l'oeil.
Les implants ophtalmiques préparés conformément à la présente invention peuvent également contenir des plastifiants destinés à rendre les implants en question plus pliables.
Des plastifiants qui conviennent à cette fin doivent, évidemment, également être totalement solubles dans les liquides lacrymaux des yeux. Comme exemples de plastifiants appropriés que l'on pourrait utiliser, on peut citer l'eau, le polyéthylène glycol, le propylène glycol, la glycérine, le triméthylol propane, le di- et tripropylène glycol, l'hydroxypropyl saccharose et analogues. De manière typique, de tels plastifiants peuvent être présents dans l'implant ophtalmique en une quantité variant d'environ 0 à environ 30% en poids. Un plastifiant tout particulièrement préféré est l'eau qui est présente en quantité d'au moins environ 5% et, plus avantageusement, d'au moins environ 10%.
Dans la pratique réelle, on préfère utiliser une teneur en eau variant d'environ 10% à environ
20%, étant donné qu'une telle teneur est facile à réaliser et qu'elle augmente encore la souplesse et la mollesse souhaitées de l'implant.
Lorsque l'on plastifie le produit médicinal solide avec de l'eau, le produit médicinal est mis en con-tact avec de l'air ayant une humidité relative d'au
<EMI ID=4.1>
tion ait absorbé environ 5% d'eau et devient plus mou et davantage pliable. Selon une forme de réalisation préférée du procédé selon l'invention, l'humidité relative de l'air varie d'environ 60 à environ 99% et la mise en contact se poursuit jusqu'à ce que l'eau soit présente dans le produit en quantités variant
<EMI ID=5.1>
Parmi les substances médicamenteuses convenables que l'on peut administrer par l'intermédiaire
des implants conformes à la présente invention, on peut
citer des composés anti-bactériens, comme des antibiotiques (3-lactamiques, des tétracyclines, le chloramphénicol,
la néomycine, la gramicidine, la bacitracine, des sulfamides, la gentamycine, la kanomycine, des nitrofurazones,
et analogues; des anti-histaminiques et des décongestionnants, comme la pyrilamine, la chlorphéniramine, la tétrahydrazoline, l'antazoline et analogues; des substances anti-inflammatoires, comme la cortisone, l'hydrocortisone,
la bétaméthazone, la dexaméthasone, la fluocortolone, la prednisolone, la triamcinolone, l'indométhacine, et analogues; des substances myotiques et des anticholinestérases, comme l'échothiophate, la pilocarpine, le salicylate de physostigmine, le fluorophosphate de diisopropyle et analogues; des agents mydriatiques, comme l'atropine. l'homatropine,
la scopolamine, l'hydroxyamphétamine et analogues; et d'autres médicaments encore, intéressants pour le traitement d'ophtalmopathie.
De telles substances médicamenteuses ou leurs dérivés, comme des sels, des dérivés covalenta, par exemple des esters ou amides ou d'autres formes thérapeutiquement actives de ces substances, peuvent se mélanger à l'hydroxypropyl cellulose sous la forme
des implants solubles dans l'eau, préparés de la ma- nière décrite plus haut, pour le traitement des diverses maladies oculaires. Ces formes sont tout particulièrement avantageuses pour le traitement d'états où une administration prolongée de la substance médicamenteuse est indiquée, par exemple dans les ophtalmopathies ou les troubles oculaires, comme l'uvéite, les glaucomes, les maladies de la cornée, telles que, par exemple, la kératite purulente, l'herpes simplex keratitis, le zona, la couperose, la kératite interstitielle et analogues, les maladies de l'orbite, comme l'exophtalmos et la périostite, ainsi que les maladies de la conjonctive, comme la conjonctivite muco-purulente et l'ophtalmie.
De même, ce procédé d'administration des substances à activité ophtalmo-thérapeutique peut être utilisé lorsqu'un traitement post-opératoire est nécessaire après une chirurgie rétinienne ou une intervention chirurgicale destinée à la guérison d'une cataracte.
Le procédé d'administration de substances médicamenteuses, sous la forme d'un implant soluble dans l'eau, est tout particulièrement intéressant pour l'administration de pilocarpine afin de traiter des glaucomes, une maladie caractérisée par un accroissement de la pression intra-oculaire. Le traitement actuel de cette maladie implique l'emploi de solutions de sels de l'acide de la pilocarpine que l'on applique à l'oeil sous la forme de gouttes à de fréquents intervalles. En introduisant
les implants ophtalmiques conformes à la présente invention, on obtient une réponse myotique allant
jusqu'à 9 et 10 heures chez des lapins, en comparaison de la courte réponse de 2 à 4 heures obtenue par l'administration de gouttes. La pilocarpine peut être administrée, de préférence, sous la forme de sels
de l'acide de cette substance médicamenteuse, comme
le chlorhydrate, l'alginate, le pamoate et analogues.
Les implants ophtalmiques conformes à la présente invention peuvent contenir jusqu'à environ 35% en poids
de pilocarpine afin d'obtenir une dose d'environ 1-6
mg de pilocarpine par implant.
Le sel de la pilocarpine avec l'acide pamoî-
que peut, par exemple, se préparer de la manière suivante: on dissout 20,7 g de pilocarpine base dans 20 ml d'eau et on y ajoute une quantité stoechiométrique (19,3 g) d'acide pamolque. On agite le mélange pendant environ
3 heures jusqu'à l'obtention d'un mélange huileux brun homogène. On place ce mélange dans un dessicateur chauffé
<EMI ID=6.1>
jour, on retire le récipient du dessicateur et on enlève la portion d'huile qui a séché en surface et on la broie en une poudre. Le récipient contenant le mélange huileux liquide résiduel est réintroduit dans le dessicateur chauffé et maintenu sous vide. On répète ce mode opératoire, jusqu'à ce que la totalité de l'huile soit séchée et pré-
<EMI ID=7.1>
Les données analytiques sont les suivantes:
1) Humidité - 3,15% k.f. (selon le procédé Karl FISHER).
2) Analyse élémentaire:
<EMI ID=8.1>
En général, les implants ophtalmiques conformes à l'invention contiennent d'environ 0,1 à environ 35% en poids de substance médicamenteuse, d'environ 65 à environ
<EMI ID=9.1>
plastifiant, de préférence l'eau. Cependant, dans des situations particulières, ces quantités peuvent varier de , façon à augmenter ou à diminuer le programme de dosage.
Les exemples qui suivent décrivent des procédés spécifiques de préparation des nouveaux implants ophtalmiques conformes à l'invention et sont destinés à illustrer des formes de réalisation spécifiques de l'invention, sans pour autant limiter cette dernière en aucune-façon.
EXEMPLE 1
On a préparé les solutions aqueuses suivantes:
<EMI ID=10.1>
On a préparé de minces pellicules en coulant des pellicules à partir de ces solutions et en découpant ensuite les pellicules séchées en formes rectangulaires. d'approximativement 3 x 10 mm. La durée de disparition in vivo et l'action myotique totale de
ces implants ophtalmiques ont été déterminées de la manière suivante:
Des séries stochastiques de six lapins albinos de Nouvelle Zélande mâles et femelles, pesant 3-3,5 kg, âgés approximativement de 4 à 5 mois ont servi à l'expérience. On a maintenu les animaux dans des boites de capacité restreinte dans une chambre où régnait une lumière constante de faible intensité. On a accoutumé les naïfs animaux aux conditions expérimentales (laboratoire, boites de capacité restreinte...), avant de procéder
à l'essai. On a réutilisé les mêmes lapins avec un délai d'au moins 14 jours entre deux essais; on les a finalement éliminés après cinq essais. On a accoutumé les animaux à leur environnement pendant une heure et, après des mesures initiales, on a introduit les composés à étudier (solutions, bâtonnets, disques, onguents...)
dans le sac conjonctival d'un oeil, l'autre oeil non traité servant de témoin. On a effectué des mesures de la pupille 5, 30, 90, 210 et 360 minutes après le traitement. On donne ci-dessous les diamètres moyens des pupilles et
<EMI ID=11.1>
chaque série (six lapins). On a mesuré le diamètre des pupilles à l'aide d'un pupillomètre de LUNEAU et COFFIGNON dont le principe de fonctionnement consiste dans .la superposition de l'image virtuelle d'un faisceau de lumière rouge de diamètre variable dans le plan de l'iris. Avec un diaphragme réglable, on ajuste le diamètre du faisceau de rayons de lumière rouge afin que ce diamètre coïncide avec celui de la pupille. On enregistre directement
le diamètre du diaphragme en millimètres. Les résultats de ces essais apparaissent dans le tableau suivant:
<EMI ID=12.1>
L'activité myotique totale est une expression équivalente à la réponse biologique totale et s'exprime sous la forme de l'aire sous la courbe représentant la variation de dimensions de la pupille à partir du moment où la dose a été administrée jusqu'au moment où le diamètre de la pupille est revenu jusqu'au diamètre témoin. L'aire de la courbe de réponse est obtenue à partir d'un graphique des dimensions ou diamètres de la pupille en fonction du temps
<EMI ID=13.1>
l'oeil témoin.
*)1(
L'effet est remarquablement meilleur que celui d'une solution après 210 minutes.
EXEMPLE 2
On a intimement mélangé un mélange de 25 g
de pamoate de pilocarpine d'un calibre des particules de 0,250 mm et de 75 g d'hydroxypropyl cellulose (KLUCEL HF) d'un calibre des particules de 0,250 mm en se servant de procédés de mélange de poudres sèches classiques, comme
un mortier et un pilon, un mélangeur à double coquille,
un mélangeur planétaire et analogues. On a ensuite
fait passer le mélange à travers un tamis à mailles de
0.59 mm et on a remélangé le tout. On a ensuite intro- duit une petite quantité (2 à 5 g) du mélange au centre d'une feuille d'aluminium sèche et propre d'une épaisseur d'environ 0,7 mm dont la surface était revêtue d'un lubrifiant comme de la lécithine appliquée à partir d'un aérosol de cette dernière et un régulateur d'épaisseur
(cale) d'environ 1 mm a été placé à chacun des quatre coins de la feuille d'aluminium. Une seconde feuille d'aluminium lubrifiée d'une épaisseur d'environ 0,7 mm
a été placée au-dessus de la première et le tout a été transféré dans une presse hydraulique, comme une presse Carver de modèle B, entre deux plateaux de 15,25 x 15,25 cm équipés pour le chauffage et le refroidissement; on a d'abord préchauffé le plateau supérieur et le plateau inférieur jusqu'à une température d'environ 93[deg.]C. On a ensuite fermé la presse et on a soumis la matière à une pression manométrique d'environ 4.536 kg, tout en maintenant les plateaux à la même température. Après une minute, on a fait circuler de l'eau dans les plateaux afin de refroidir le produit tout en maintenant la pression. Après environ 2 minutes, on a supprimé la pression et on a sorti le produit sous la forme d'une fine feuille gaufrée.
On l'a ensuite découpée en petits rectangles d'approximativement
10 mm x 4 mm ayant une épaisseur d'environ 0,8 mm et contenant environ 2 à 4 mg de pilocarpine par dose unitaire.
Les implants ophtalmiques ainsi obtenus ont été testés en ce qui concerne l'activité myotique chez des lapins en utilisant les procédés décrits à l'exemple 1. En même temps, on a administré une solution classique de pilocarpine comprenant une dose équivalente de pilocarpine, à un groupe de lapins. Les résultats de ces essais apparaissent dans le tableau qui suit:
Diamètres moyens des pupilles - mm.
<EMI ID=14.1>
Le tableau ci-dessus démontre l'effet myotique prolongé obtenu lorsque la pilocarpine est administrée sous la forme de l'implant rectangulaire formé avec l'hydroxypropyl cellulose.
Les implants ophtalmiques susmentionnés ont été introduits dans un coffret et ont été laissés au contact de l'air pendant 2 jours à la température ambiante et
<EMI ID=15.1>
ques d'un poids initial d'environ 18 mg ont vu leur poids s'accroître jusqu'à 20 mg en l'espace des 2 jours prouvant ainsi une absorption de 2 mg d'eau, soit environ 11% sur la base du poids total de l'implant. L'effet plastifiant de l'eau rend les implants plus mous et plus souples.
EXEMPLE 3
On a utilisé le mélange de pamoate de pilocarpine et d'hydroxypropyl cellulose préparé à l'exemple 2 pour la fabrication d'un filament extrudé dans
un équipement d'extrusion classique, de la manière suivante:
On a réglé la commande de chauffage de l'appareil de moulage Mini-Max de la société Custom Scientific Instrument (Modèle CS-183), à 200[deg.]C. Après une durée
de chauffage suffisante de l'appareil, on a tourné le bouton d'entraînement du rotor et on a introduit approximativement 0,5 g du mélange en vrac pulvérulent dans
la cuvette. On a obtenu un filament du diamètre souhaité
(inférieur à 1-2 mm) en étirant l'extrudat sous traction constante, la force exercée sur l'extrudat chaud déterminant le diamètre du filament. Les filaments sous la forme de joncs préparés de cette manière ont été découpés en longueurs d'environ 10 mm ayant une teneur en pilocarpine de 1,9 mg. On a testé ces bâtonnets en ce qui concerne la réponse myotique provoquée dans l'oeil du lapin en utilisant le procédé d'essai décrit à l'exemple 1, les résultats obtenus apparaissant dans le tableau suivant:
Diamètre moyen de la pupille - mm
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
On a introduit les implants ophtalmiques précités dans un coffret et on les a laissés en contact pendant 2 jours avec de l'air à la température ambiante
<EMI ID=18.1>
ques d'un poids initial d'environ 18 mg ont vu leur poids s'accroître jusqu'à 20 mg en l'espace de 2 jours, apportant ainsi la preuve d'une absorption de 2 mg d'eau, soit
11% sur base du poids total de l'implant. L'effet plas- tifiant de l'eau rend l'implant plus mou et plus souple.
On peut également mouler les implants ophtalmi-
ques par injection en utilisant le même équipement et
un moule à logement unique ou à logements multiples.
EXEMPLE 4
On a intimement mélangé un mélange de 16,25
parties en poids de nitrate de pilocarpine d'un calibre de 0.250 mm et 83,38 parties en poids d'hydroxypropyl. cellulose et on a intimement mélangé ces ingrédients
pour ajouter ensuite au mélange ainsi obtenu 8,37 parties
de propylène glycol dans un mélangeur à haut pouvoir de cisaillement. On a ensuite comprimé une petite quantité
du mélange ainsi obtenu en utilisant le procédé décrit à l'exemple 2 de façon à obtenir une mince feuille solide
du mélange que l'on a découpée en implants de formes rectangulaires d'environ 10 mm x 4 mm, présentant une épaisseur d'environ 0.8 mm. On a testé les implants ophtalmiques contenant 3,4 mg de pilocarpine ainsi obtenus sur des yeux de lapins en ce qui concerne la réponse myotique, les résultats obtenus étant les suivants:
Diamètre moyen de la pupille - mm Durée
<EMI ID=19.1>
EXEMPLE 5
On a mélangé, selon les procédés décrits à l'exemple 4, un mélange constitué de 17,5 parties en poids d'alginate de pilocarpine, de 74,25 parties en poids d'hydroxypropyl cellulose (KLUCEL HF) et de 8,25 parties en poids de propylène glycol selon les procédés décrits
à l'exemple 4. On a comprimé le mélange ainsi obtenu selon les procédés décrits à l'exemple 2, de manière à obtenir une mince pellicule que l'on a découpée de façon à obtenir des implants de formes rectangulaires de 10 x 4 mm et d'une épaisseur d'environ 0,8 mm. On a testé les implants contenant environ 2,2 mg de pilocarpine sur des yeux de lapins, selon le procédé d'essai décrit à l'exemple 1,
les résultats obtenus étant les suivants:
Diamètre moyen de la pupille - mm Durée
<EMI ID=20.1>
EXEMPLE 6
On a comparé les effets myotiques d'une solution classique de pilocarpine et d'un implant à base d'alginate de pilocarpine solide, préparée selon Loucas et coll.,
en utilisant le procédé d'essai sur lapins décrit à l'exemple 1. Au cours de ces essais, on a utilisé des doses de 9,7 mg de pilocarpine. Les réponses myotiques sont présentées dans le tableau qui suit:
Diamètre moyen de la pupille - mm
<EMI ID=21.1>
REVENDICATIONS
1. Composition médicinale solide caractérisée par le fait qu'elle est constituée par une quantité thérapeutique d'un agent médicinal et de l'hydroxypropyl cellulose.
: Solid ophthalmic medication.
The present invention relates to the
preparation of solid drug products suitable
for use in human medicine and veterinary medicine.
More particularly, the present invention
relates to solid unit doses containing hydroxypropyl cellulose and substances with therapeutic activity. More specifically, the invention relates to solid unit doses or ophthalmic implants comprising hydroxypropyl cellulose and medicinal agents which can be used for the treatment of the eye with a minimum of discomfort to the sight.
The usual treatment of various ophthalmopathies is carried out by applying doses of suitable drugs, in the form of aqueous solutions or suspensions or even ointments. Although these treatments
are satisfactory for treating eye conditions
where only one or more applications of the medicinal agents are needed, some ophthalmopathies require the use of more frequent doses and this treatment inconveniences the patient. Recently, it has been proposed to apply
agents with therapeutic activity on the eye, under a
solid form on an inert matrix or support (see, for example, United States Patent No. 3,710,795).
This process has the disadvantage that the inert matrix must
be withdrawn after the drug has been completely released from
<EMI ID = 1.1>
Sci., Volume 61, page 985 (June 1972) discovered that
the salt of alginic acid and pilocarpine, when administered as a solid ophthalmic implant, elicited a greater miotic response than can be achieved by application of solutions
of classic pilocarpine to the eye of the rabbit.
The present invention therefore relates to improved ophthalmic implants which ensure prolonged activity of the drug substance and which minimize the frequency of applications necessary for the treatment of various ophthalmopathies. The invention also relates to an ophthalmic implant containing a medicinal substance ensuring a slow but continuous absorption of the drug by
tear fluid, while ensuring minimal loss of the substance in question in the nasolacrimal ducts. A further object of the invention is an ophthalmic implant which, when it is introduced into the dead end of the eye, dissolves completely in the tear fluid, thus avoiding the need to remove any spent drug carrier. Other objects and advantages of the present invention will emerge from
reading the detailed description which follows.
In accordance with the invention, the above objectives are achieved with ophthalmic implants comprising hydroxypropyl cellulose and an ophthalmic drug. Suitable implants, which can be prepared in various ways which will be described later in this specification, constitute ophthalmic preparations of prolonged activity after their administration. The release of the drug substance from the ophthalmic implant is accompanied by gelation and ultimately dissolution of the matrix in the tear fluid, thus avoiding the need to have to re-pull the exhausted matrix before proceeding with the removal. administration of a new dose of drug.
Hydroxypropyl cellulose is an ether of
water-soluble, non-ionic cellulose with
properties which are remarkably well suited to its
use for the preparation of ophthalmic implants.
Thus, this compound is soluble in water and dissolves
hence in watery tear fluids. In addition, hydroxypropyl cellulose is thermoplastic and can therefore advantageously be combined
to the ophthalmotherapeutic substance by implementation
conventional processing methods for plastics, such as compression molding, molding
by injection and extrusion, before proceeding to the subdivision into unit doses. Hydroxypropyl cellulose
is available in several polymeric forms which are all suitable for the preparation of pphthalmic implants.
ques according to the invention. Consequently, the products sold by the company Hercules Incorporated of Wilmington, State of Delaware in the United States of America, under the call-
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
mental or pharmaceutical, are very particularly suitable for the preparation of new implants in accordance with the invention.
The compositions according to the invention can be prepared according to various processes. Thus, the medicinal substance and the hydroxypropyl cellulose can dissolve in a suitable solvent and the solution can then be evaporated to obtain a thin film comprising the hydroxypropyl cellulose and the drug which is
can then subdivide to prepare suitable implants containing the desired amount of drug. According to one of the preferred embodiments of the present invention, it is still possible to prepare
implants, in the most convenient way, using the thermoplastic properties of hydroxypropyl cellulose. For example, the drug and hydroxypropyl cellulose can be heated together to temperatures ranging from about 66 to about 204 [deg.] C and the mixture can then be molded into a thin film. It is generally best to prepare
implants by molding or extrusion according to methods well known to technicians. The molded or extruded product can then be subdivided so as to generate implants of a desired caliber upon introduction into the eye. For example, casting or compression molded films having a thickness of about 0.5 mm to
1.5 mm can be subdivided so as to generate suitable implants in the form of squares, rectangles, circles, semi-circles and the like containing the desired amount of active ingredient. Rectangular segments of the cast or compressed film having a thickness of about 0.5 to 1.5 mm can be cut to take shapes like rectangular plates of.
4 x 5-15 mm or ovals of comparable gauge. In the same way. extruded rods having a diameter of about 0.5 to 1.5 mm can be cut into suitable sections to provide the desired dose of drug substance. For example. rods with a diameter of 1.0 to 1.5 mm and a length of about 10 mm are satisfactory. Implants can also be directly formed by injection molding. All ophthalmic implants prepared in accordance with the present invention should be shaped so that they do not have any sharp corners or edges which could damage the eye.
Ophthalmic implants prepared in accordance with the present invention may also contain plasticizers intended to make the implants in question more pliable.
Plasticizers which are suitable for this purpose must, of course, also be completely soluble in the tear fluids of the eyes. Examples of suitable plasticizers which could be used include water, polyethylene glycol, propylene glycol, glycerin, trimethylol propane, di- and tripropylene glycol, hydroxypropyl sucrose and the like. Typically, such plasticizers may be present in the ophthalmic implant in an amount varying from about 0 to about 30% by weight. A most preferred plasticizer is water which is present in an amount of at least about 5% and, more preferably, at least about 10%.
In actual practice, it is preferred to use a water content varying from about 10% to about
20%, since such a content is easy to achieve and further increases the desired flexibility and softness of the implant.
When the solid medicinal product is plasticized with water, the medicinal product is brought into contact with air having a relative humidity of at least
<EMI ID = 4.1>
tion has absorbed about 5% water and becomes softer and more pliable. According to a preferred embodiment of the process according to the invention, the relative humidity of the air varies from about 60 to about 99% and the contacting continues until water is present in the product. in varying quantities
<EMI ID = 5.1>
Among the suitable medicinal substances which may be administered via
implants according to the present invention, it is possible
cite anti-bacterial compounds, such as antibiotics (3-lactamics, tetracyclines, chloramphenicol,
neomycin, gramicidin, bacitracin, sulfonamides, gentamycin, kanomycin, nitrofurazones,
and the like; antihistamines and decongestants, such as pyrilamine, chlorpheniramine, tetrahydrazoline, antazoline and the like; anti-inflammatory substances, such as cortisone, hydrocortisone,
betamethazone, dexamethasone, fluocortolone, prednisolone, triamcinolone, indomethacin, and the like; miotic substances and anticholinesterases, such as echothiophate, pilocarpine, physostigmine salicylate, diisopropyl fluorophosphate and the like; mydriatic agents, such as atropine. homatropin,
scopolamine, hydroxyamphetamine and the like; and still other drugs of interest for the treatment of ophthalmopathy.
Such medicinal substances or their derivatives, as salts, covalenta derivatives, for example esters or amides or other therapeutically active forms of these substances, can mix with hydroxypropyl cellulose in the form
water soluble implants, prepared as described above, for the treatment of various eye diseases. These forms are particularly advantageous for the treatment of conditions where prolonged administration of the medicinal substance is indicated, for example in ophthalmopathies or eye disorders, such as uveitis, glaucoma, diseases of the cornea, such as, for example, purulent keratitis, herpes simplex keratitis, shingles, rosacea, interstitial keratitis and the like, diseases of the orbit, such as exophthalmos and periostitis, as well as diseases of the conjunctiva, such as Mucopurulent conjunctivitis and ophthalmia.
Likewise, this method of administering substances with ophthalmotherapeutic activity can be used when a post-operative treatment is necessary after retinal surgery or a surgical intervention intended for the healing of a cataract.
The method of administering drugs, in the form of a water soluble implant, is of particular interest for the administration of pilocarpine to treat glaucoma, a disease characterized by an increase in intraocular pressure. . Current treatment for this disease involves the use of solutions of the salts of pilocarpine acid which are applied to the eye in the form of drops at frequent intervals. By introducing
ophthalmic implants according to the present invention, a miotic response ranging
up to 9 and 10 hours in rabbits, compared to the short response of 2 to 4 hours obtained by administration of the drops. Pilocarpine can be administered, preferably, in the form of salts
acid from this drug substance, such as
hydrochloride, alginate, pamoate and the like.
Ophthalmic implants according to the present invention can contain up to about 35% by weight
pilocarpine to get a dose of about 1-6
mg of pilocarpine per implant.
The salt of pilocarpine with pamoî acid
which can, for example, be prepared as follows: 20.7 g of pilocarpine base are dissolved in 20 ml of water and a stoichiometric amount (19.3 g) of pamolque acid is added thereto. The mixture is stirred for approximately
3 hours until a homogeneous brown oily mixture is obtained. This mixture is placed in a heated desiccator
<EMI ID = 6.1>
One day, the container is removed from the desiccator and the portion of oil which has dried on the surface is removed and ground to a powder. The container containing the residual liquid oily mixture is reintroduced into the heated desiccator and maintained under vacuum. This procedure is repeated until all the oil is dried and pre-
<EMI ID = 7.1>
The analytical data are as follows:
1) Moisture - 3.15% k.f. (according to the Karl FISHER process).
2) Elemental analysis:
<EMI ID = 8.1>
In general, ophthalmic implants according to the invention contain from about 0.1 to about 35% by weight of drug substance, from about 65 to about
<EMI ID = 9.1>
plasticizer, preferably water. However, in particular situations, these amounts may vary to increase or decrease the dosing schedule.
The examples which follow describe specific processes for the preparation of the new ophthalmic implants in accordance with the invention and are intended to illustrate specific embodiments of the invention, without however limiting the latter in any way.
EXAMPLE 1
The following aqueous solutions were prepared:
<EMI ID = 10.1>
Thin films were prepared by casting films from these solutions and then cutting the dried films into rectangular shapes. approximately 3 x 10 mm. The duration of disappearance in vivo and the total miotic action of
these ophthalmic implants were determined as follows:
Stochastic series of six male and female New Zealand albino rabbits, weighing 3-3.5 kg, approximately 4-5 months old were used in the experiment. Animals were kept in boxes of limited capacity in a chamber with constant low intensity light. We accustomed the naive animals to the experimental conditions (laboratory, boxes of limited capacity ...), before proceeding
for testing. The same rabbits were reused with a delay of at least 14 days between two trials; they were finally eliminated after five tries. The animals were accustomed to their environment for one hour and, after initial measurements, the compounds to be studied (solutions, sticks, discs, ointments, etc.) were introduced.
in the conjunctival sac of one eye, the other untreated eye serving as a control. Pupil measurements were taken 5, 30, 90, 210, and 360 minutes after treatment. The average pupil diameters are given below and
<EMI ID = 11.1>
each set (six rabbits). The diameter of the pupils was measured using a pupillometer from LUNEAU and COFFIGNON, the operating principle of which consists in the superposition of the virtual image of a beam of red light of variable diameter in the plane of the iris. With an adjustable diaphragm, the diameter of the beam of red light rays is adjusted so that this diameter coincides with that of the pupil. We record directly
the diameter of the diaphragm in millimeters. The results of these tests appear in the following table:
<EMI ID = 12.1>
Total miotic activity is an expression equivalent to the total biological response and is expressed as the area under the curve representing the change in pupil size from the time the dose was administered until the time where the pupil diameter has returned to the control diameter. The area of the response curve is obtained from a graph of the dimensions or diameters of the pupil as a function of time
<EMI ID = 13.1>
the witness eye.
*) 1 (
The effect is remarkably better than that of a solution after 210 minutes.
EXAMPLE 2
A mixture of 25 g was thoroughly mixed
0.250 mm particle size pilocarpine pamoate and 0.250 mm particle size hydroxypropyl cellulose (KLUCEL HF) 75 g using conventional dry powder mixing methods such as
a mortar and pestle, a double-shell mixer,
a planetary mixer and the like. We then have
passes the mixture through a mesh sieve
0.59 mm and we remixed everything. A small amount (2-5 g) of the mixture was then introduced into the center of a clean, dry aluminum foil approximately 0.7 mm thick, the surface of which was coated with a lubricant such as lecithin applied from an aerosol of the latter and a thickness regulator
(shim) of about 1 mm was placed at each of the four corners of the aluminum foil. A second lubricated aluminum foil approximately 0.7 mm thick
was placed on top of the first and the whole was transferred to a hydraulic press, such as a Model B Carver press, between two 15.25 x 15.25 cm trays equipped for heating and cooling; the upper platen and the lower platen were first preheated to a temperature of about 93 [deg.] C. The press was then closed and the material subjected to a gauge pressure of about 4,536 kg, while maintaining the trays at the same temperature. After one minute, water was circulated through the trays to cool the product while maintaining pressure. After about 2 minutes, the pressure was released and the product came out as a thin embossed sheet.
It was then cut into small rectangles of approximately
10 mm x 4 mm having a thickness of about 0.8 mm and containing about 2 to 4 mg of pilocarpine per unit dose.
The ophthalmic implants thus obtained were tested for miotic activity in rabbits using the methods described in Example 1. At the same time, a standard solution of pilocarpine comprising an equivalent dose of pilocarpine was administered, to a group of rabbits. The results of these tests appear in the following table:
Average pupil diameters - mm.
<EMI ID = 14.1>
The above table demonstrates the prolonged miotic effect obtained when pilocarpine is administered in the form of the rectangular implant formed with hydroxypropyl cellulose.
The aforementioned ophthalmic implants were placed in a kit and were left in contact with air for 2 days at room temperature and
<EMI ID = 15.1>
cs with an initial weight of approximately 18 mg saw their weight increase to 20 mg within 2 days, demonstrating an absorption of 2 mg of water, or approximately 11% on a weight basis total implant. The plasticizing effect of water makes implants softer and more flexible.
EXAMPLE 3
The mixture of pilocarpine pamoate and hydroxypropyl cellulose prepared in Example 2 was used for the manufacture of an extruded filament in
conventional extrusion equipment, as follows:
The heating control of the Mini-Max molding apparatus from Custom Scientific Instrument (Model CS-183) was set to 200 [deg.] C. After a period
sufficient heating of the apparatus, the rotor drive knob was turned and approximately 0.5 g of the powdered bulk mixture was introduced into the
the bowl. A filament of the desired diameter was obtained
(less than 1-2 mm) by stretching the extrudate under constant tension, the force exerted on the hot extrudate determining the diameter of the filament. Filaments in the form of rods prepared in this way were cut into lengths of about 10 mm having a pilocarpine content of 1.9 mg. These rods were tested for the miotic response elicited in the rabbit eye using the test method described in Example 1, the results obtained appearing in the following table:
Average pupil diameter - mm
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
The above ophthalmic implants were placed in a case and left in contact for 2 days with air at room temperature.
<EMI ID = 18.1>
with an initial weight of approximately 18 mg, their weight increased to 20 mg within 2 days, thus providing evidence of absorption of 2 mg of water, i.e.
11% based on the total weight of the implant. The plasticizing effect of the water makes the implant softer and more flexible.
Ophthalmic implants can also be molded.
ques by injection using the same equipment and
a single housing or multiple housing mold.
EXAMPLE 4
A mixture of 16.25
parts by weight of 0.250 mm caliber pilocarpine nitrate and 83.38 parts by weight of hydroxypropyl. cellulose and these ingredients were thoroughly mixed
to then add to the mixture thus obtained 8.37 parts
of propylene glycol in a high shear mixer. A small amount was then compressed
of the mixture thus obtained using the process described in Example 2 so as to obtain a thin solid sheet
of the mixture which was cut into rectangular shaped implants of about 10 mm x 4 mm, having a thickness of about 0.8 mm. The ophthalmic implants containing 3.4 mg of pilocarpine thus obtained were tested in rabbit eyes for the miotic response, the results obtained being as follows:
Average pupil diameter - mm Duration
<EMI ID = 19.1>
EXAMPLE 5
A mixture consisting of 17.5 parts by weight of pilocarpine alginate, 74.25 parts by weight of hydroxypropyl cellulose (KLUCEL HF) and 8.25 was mixed, according to the methods described in Example 4. parts by weight of propylene glycol according to the methods described
in Example 4. The mixture thus obtained was compressed according to the methods described in Example 2, so as to obtain a thin film which was cut so as to obtain implants of rectangular shapes of 10 x 4 mm and a thickness of about 0.8 mm. The implants containing about 2.2 mg of pilocarpine were tested on rabbit eyes, according to the test method described in Example 1,
the results obtained being the following:
Average pupil diameter - mm Duration
<EMI ID = 20.1>
EXAMPLE 6
The miotic effects of a conventional pilocarpine solution and an implant based on solid pilocarpine alginate, prepared according to Loucas et al., Were compared.
using the rabbit test method described in Example 1. In these tests, doses of 9.7 mg of pilocarpine were used. The miotic responses are presented in the following table:
Average pupil diameter - mm
<EMI ID = 21.1>
CLAIMS
1. Solid medicinal composition characterized in that it consists of a therapeutic amount of a medicinal agent and hydroxypropyl cellulose.