DERIVES DE 1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLEINE ET LEUR PREPARATION <EMI ID=1.1>
xation sur les muscles lisses. La présente invention est également relative à la préparation de dérivés nouveaux et de dérivés connus de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine.
Un objet de la présente invention est de fournir de nouveaux dérivés de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine et leurs sels ac-
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Les nouveaux dérivés de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine peuvent être représentés par la formule :
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choisi dans le groupe comprenant un groupe alkényloxy inférieur, mercapto, alkylthio inférieur, sulfamoyle et sulfamoyle mono ou
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ou un reste hydroxy protégé et X est -0- ou -S-.
Dans la description, on doit comprendre que l'expression utilisée "inférieur" qui est relative aux parties dérivées des radicaux alcane ou alcène tels que des radicaux alkyle ou alkényle signifie un groupe contenanc de i à 6 atomes de carbone sauf indication contraire.
L'exemple approprié de radical alkyle inférieur peut être un radical présentant de 1 à 6 atomes de carbone tel qu'un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, hexyle ou un radical semblable et de préférence un radical contenant de 1 à 4 atomes de carbone et plus particulièrement présentant de 1 à 2 atomes de carbone.
L'exemple approprié d'un radical alkényloxy inférieur peut être un radical contenant de 2.à 6 atomes de carbone, tel qu'un radical vinyloxy, allyloxy, 1-propényloxy, 1-isopropényloxy, 2-buténylo-
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et de préférence un radical contenant de 2 à 4 atomes de carbone.
L'exemple approprié de radical alkylthio inférieur peut être un radical contenant de 1 à 6 atomes de carbone, tel .qu'un radical méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, t-butylthio, pentylthio, hexylthio ou un radical semblable, et de préférence un radical contenant de 1 à 4 atomes de carbone et plus particulièrement un radical contenant de 1 à 2 atomes de carbone.
L'exemple approprié de radical sulfamoyle mono ou disubstltué peut comprendre par exemple un radical mono ou dialkyl(inférieur)
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moyle, diméthylsulfamoyle ou diéthylsulfamoyle) et aes radicaux semblables.
Le radical hétérocyclique comprend des radicaux hétérocycliques aliphatiques ou aromatiques, saturés ou insaturés mono ou polycycliques qui contiennent au moins un hétérc-atome choisi dans le groupe comprenant : l'oxygène, le soufre, l'azote et des atomes semblables. L'exemple approprié de radicaux hétérocycliques peut être un radical hétéromonocyclique insaturé contenant de 3 à 8 atomes sur le noyau contenant un atome de soufre (comme par exemple
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contenant un atome de soufre (comme par exemple le radical benzothiényle), un radical hétéromonocyclique insaturé contenant de 3 à
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dical hétéromonocyclique saturé contenant de 3 à 8 atomes sur le noyau contenant un atome d'oxygène (comme par exemple, les radicaux tétrahydrofuryle, tétrahydropyranyle), un radical hétérocyclique insaturé condensé contenant un atome d'oxygène (comme par exemple le radical isobenzofuranyle, chroményle ou xanthényle), un radical hétéromonocyclique saturé contenant de 3 à 8 atomes sur le noyau contenant 1 à 4 atome(s) d'azote (comme par exemple le radical 2H-pyrrolyle, 3H-pyrrolyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, diazolyle, triazolyle ou tétrazolyle), un radical hétéromonocyclique saturé contenant de 3 à 8 atomes sur le noyau contenant 1 à 2 atome(s) d'azote (comme par exemple le radical pyrrolidinyle, irnidazolidinyle, pipéridyle ou pipérazinyle), un radical hétérocyclique condensé insa-
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indolyle, isoindolyle, indazolyle, quinolyle, isoquinolyle, benzo-triazolyle ou benzimidazolyle), un radical hétéromonocyclique insaturé contenant de 3 à 8 atomes sur le noyau contenant un atome d'oxygène et 1 à 3 atome(s) d'azote (comme par exemple le radical oxazolyle, isoxazolyle ou oxadiazolyle), un radical hétérornonocyclique saturé contenant de 3 à 8 atomes sur le noyau contenant 1 à 2 atome(s) d'oxygène et 1 à 2 atome(s) d'azote (comme par exemple le radical sydnonyle), un radical hétérocyclique condensé insaturé contenant un ato-
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benzoxazolyle ou benzoxadiazolyle), un radical hétéromonocyclique insaturé contenant de 3 à 8 atomes sur le noyau contenant un atome de soufre 3t 1 à 3 atome(s) d'azote (comme par exemple le radical thiazolyle, isothiazolyle ou thiadiazolyle), un radical hétérocyclique condensé insaturé contenant un atome de soufre et 1 à 2 atome(s) d'azote (comme p.- exemple le radical benzothiazolyle ou benzothiadiazolyle), et dus radicaux semblables et le radical hétérocyclique illustré ci-dessus peut présenter un ou plusieurs substituants appropriés dans une position appropriée sur le noyau hétérocyclique, ledit substituant étant par exemple un radical alkyle inférieur (comme par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle ou hexyle), un radical alkylthio inférieur (comme par exemple le radical méthylthio, éthylthio,
propyl-
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Des groupes protecteurs appropriés pour le reste hydroxy dans l'expression "hydroxy protégé peuvent comprendre tous les restes protecteurs habituels pour les restes hydroxy, par exemple un res-
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par exemple le reste méthyle, éthyle, propyle, ou isopropyle), un reste allyle, un reste aryle (comme par exemple le reste phényle, toly-
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exemple le reste benzyle, phénéthyle ou trityle), le reste tétrahydropyranyle, le reste méthoxyméthyle, 2-nitrophénylthio, 2,4-dinitrophénylthio et des restes semblables, et peut également comprendre le
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dioxy (comme par exemple, le reste méthylènedioxy ou éthylènedioxyl
Un autre objet de la présente invention est de fournir
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tétrahydroisoquinoléine (I) de même que ceux qui sont connus de formule :
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dans le groupe comprenant un reste hydroxy, halogène, haloalkyl(inférieur), nitrc, amino mono ou disubstitué, aryle et aryloxy.
Les divers procédés de préparation des composés (I) selon la présente invention peuvent être classés comme suit :
1. fermeture du cycle à partir d'une structure phénéthylamine.
2. Réduction d'un dérivé de 3,4-dihydroisoquinoléine.
3. Enlèvement d'un groupement protecteur sur chaque hydrox-- dans la position 6 et/ou 7 du noyau isoquinoléine. Chacun de ces procédés étant illustré' en détail ci-après.
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Ce procédé de fermeture de noyau est représenté par le schéma réactionnel suivant :
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dessus.
Dans ce procédé, le composé de phénéthylamine (II) est soumis à une réaction de fermeture de noyau pour donner le composé (I) objet de la présente invention.
La réaction de fermeture du noyau est réalisée par réaction du composé (II) ou de son sel avec le composé aldéhydique
(III) ou son dérivé réactif.
Des sels de composé (II) appropriés peuvent comprendre des sels minéraux (comme par exemple le chlorhydrate, le sulfate ou le bromure) et un sel d'acide organique (comme par exemple l'acétate, le picrate, le maléate ou le tartrate).
Le dérivé réactif du composé aldéhydique (III) comprend tous les composé? transformables en composé (III) portant un reste formyle libre dans les conditions de réaction du procédé de fermeture du noyau, et des composés présentant une aptitude à la mise en oeuvre équivalente au composé (III) dans cette réaction.
Un exemple approprié d'un tel dérivé réactif peut être (a) des dérivés sur le groupe formyle du composé (III) tel qu'un acétal, un hémiacétal, un hydrata (diol), un diol mono ou diacylé, un thioacétal, un hémithioacétal, une base de Schiff, une oxime, une semicarbazone, une <EMI ID=23.1> xalyle, éthoxalyle, et,:!.), ou des dérivés semblables;
(b) des composés dans lesquels le groupe formylméthylène du composé aldéhydique (III) est sous la forme d'un composé de 2-acyloxyvinyle (comme par exemple le 2-acétoxyvinyle ou le 2-propionyloxyvinyle), un 2alkyl(inférieur)oxyvinyle (comme rar exemple le 2-méthoxyvinyle, le 2-éthoxyvinyle, le 2-propoxyvinyle ou le 2-isopropoxyvinyle), un 2-alkyl(inférieur)thiovinyle (comme par exemple le 2-méthylthiovinyle, le 2-éthylthiovinyle ou le 2-propylthiovinyle), le 2-aminovinyle et
(c) des composés substitués par le symbole Z(dans lequel Z est un reste carboxy ou son dérivé pour un atome d'hydrogène sur le groupe méthylène adjacent du groupe formyle des composés (a) ou (b) mentionnés ci-dessus.
Un exemple approprié de dérivé de groupe carboxy pour Z peut être tous les esters actifs ou inactifs tels qu'un ester d'alkyle saturé ou insaturé, cyclique ou acyclique (comme par exemple l'ester de méthyle, l'ester d'éthyle, l'ester de propyle, l'ester d'isopropyle, l'ester de butyle, l'ester de t-butyle, l'ester cyclohexyle, l'ester de cycloheptyle, l'ester de vinyle, l'ester de 1-propényle, l'ester de 2-propényle, ou l'ester de 3-butényle); un ester d'aryle (comme par exemple l'ester de phényle, l'ester de xylyle, l'ester de tolyle ou l'ester de naphtyle); un ester d'aralkyle (comme par exemple l'ester de benzyle, ou l'ester de phénéthyle) ou un ester semblable; toutes les amides d'acide celles qu'une amide, une amide d'acide N-alkyle(inférieur) (comme par exemple une amide d'acide N-méthyle, ou une amide d'acide N-éthyle); une amide d'acide Nphényle;
une amide d'acide N,N-dialkyle(inférieur) comme par exemple
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une amide d'acide N-éthyl-N-méthyle), une autre amide d'acide avec l'imidazole, l'imidazole substitué en position 4 ou une amide semblable; et des anhydrides d'acide tels qu'un mélange d'anhydride avec
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que aromatique (par exemple l'acide benzoïque), ou un anhydride d'acide symmétrique.-
La réaction de fermeture de cycle présente est de préférence réalisée en présence d'un acide. Un acide approprié comprend par exemple, un acide minéral (comme par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide bromhydrique) ou un acide organique (comme par exemple l'acide acétique, l'acide propionique ou l'acide picrique). On réalise habituellement la réaction avec ou sans solvant à la température ambiante ou sous chauffage doux ou fort. Un solvant approprié comprend, par exemple, le méthanol, l'éthanol, le n-butanol, l'eau, le benzène, le chloroforme, le dioxane et un solvant semblable.
Quelques-uns des composés de départ (il) utilisés dans la présente réaction de fermeture de noyau sont connus des Chemical
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par un procédé qui y est décrit ou selon un autre procédé semblable connu de l'art antérieur.
2. Réduction d'un dérivé de 3,4-dihydroiscquinoléine :
Ce procédé de réduction est représenté par le schéma réactionnel suivant :
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est un radical phényle présentant un ou plusieurs substituants choisi dans le groupe comprenant un substituant mercapto, alkyl(inférieur) thio, sulfamoyle et sulfamoyle mono ou disubstitué, ou un radical hé-
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hydroxy protégé.
Par conséquent, la 3,4-dihydroisoquinoléine (IV) ou son sel est soumiseà une réduction pour donner le composé (!'),objet de la présente invention.
Des sels appropriés du composé (IV) peuvent se référer à un des produits donnés comme exemple pour le composé (II) dans la réaction de fermeture de noyau mentionnée ci-dessus.
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réduction catalytique, une réduction avec un agent réducteur tel qu'un hydrure d'aluminium et de métal alcalin, ou un borohydrure de métal alcalino-terreux et une réduction avec un métal et un acide. On comprendra que le procédé de réduction utilisé variera en fonction du type de produits de départ (IV) que l'on utilise dans la pratique.
La réduction catalytique est réalisée d'une manière conventionnelle en utilisant un catalyseur habituel tel que du carbone palladié, du nickel de Raney, de l'oxyde de platine et un catalyseur semblable, et elle peut être également réalisée sous une pression élevée. On réalise la réaction utilisant un nydrure d'aluminium et de métal alcalin d'une manière conventionnelle dans un solvant tel que l'éther diéthylique, l'éther dibutylique, le tétrahydrofurane,
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nium et de métal alcalin appropriés peuvent être, par exemple un hydrure d'aluminium et de métal alcalin (comme par exemple l'hydrure
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de sodium), et un hydrure double d'aluminium et de métal alcalinoterreux (comme par exemple l'hydrure double d'aluminium et de calcium ou l'hydrure double d'aluminium et de magnésium). On réalise
la réaction en utilisant un acide et un métal d'une manière habituelle en utilisant un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide acétique, etc. et un métal tel que le fer, le zinc, l'étain ou un métal semblable. La réaction utilisant un borohydrure de métal alcalin est également réalisée d'une manière habituelle dans un solvant tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofurane, le dioxane, etc. Des exemples de borohydrure de métal alcalin appropriés peuvent être par exemple un borohydrure de métal alcalin (comme par exemple le borohydrure de sodium ou le borohydrure de lithium) et un borohydrure de métal alcalino-terreux (comme par exemple le borohydrure de magnésium ou le borohydrure de calcium).
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droxy protégé et que les groupes protecteurs sont des groupes réductibles, ils peuvent être également réduits sous forme de reste hydroxy libre au cours de la réduction du composé (IV). Ce cas est également inclus dans le domaine de la présente invention.
Le composé de départ (IV) qui est nouveau, peut être préparé, par exemple, par-réaction d'un composé de formule :
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avec un composé de formule :
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ou son composé réactif sur le groupe carboxyle, puis par traitement du composé résultant de formule :
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ni ci-dessus avec un agent déshydratant, ou en soumettant un composé
de formule
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dans laquelle R2, R'3 et X sont chacun comme il a été défini ci-des-
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3. Elimination d'un groupement protecteur sur chaque hydroxy en position 6 et/ou 7 sur le noyau isoquinoléine.
La réaction d'élimination d'un groupement protecteur sur chaque hydroxy peut être représentée par le schéma réactionnel suivant :
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tre est l'hydrogène ou un groupe protecteur du reste hydroxy.
Dans ce procédé, le composé (IX) ou son sel est soumis à une réaction d'élimination du groupe protecteur du reste hydroxy pour
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Des sels appropriés du composé (IX) peuvent se référer à ceux donnés à titre d'exemple pour le composé (II) dans la réaction de fermeture du noyau mentionnée ci-dessus.
Des exemples de groupe protecteur approprié pour le reste
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comme il est mentionné ci-dessus.
On réalise la réaction d'élimination des groupes protecteurs d'une marière habituelle connue de l'art, par exemple, peu-
une hydrolyse ou une réduction catalytique du composé (IX) ou de son sel. Cependant, on doit comprendre que les conditions de réaction pour l'élimination des groupes protecteurs peuvent varier en fonction du type de groupes protecteurs que l'on utilise. Dans le cas où les groupes protecteurs sont, par exemple, des groupes tels que les groupes benzyle, benzyloxycarbonyle, alcoxycarbonyle substitué, adamantyloxycarbonyle, trityle, méthoxyméthyle, phényltnio substitué ou des groupes semblables, les groupes protecteurs peuvent être éliminés par hydrolyse, qui est réalisée en traitant le composé (IX) ou son sel avec de l'eau de préférence en présence d'un acide tel que l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique et des acides semblables.
On peut également réaliser l'hydrolyse dans un solvant tel qu'un solvant organique hydrophile. Dans le cas où les groupes protecteurs sont, par exemple, des groupes tels que les groupes benzyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle substitué 2-pyridylméthoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, benzyle, trityle ou des groupes semblables, les groupes protecteurs peuvent être éliminés par réduction catalytique, qui est réalisée d'une manière conventionnelle connue de l'art en présence d'un catalyseur habituel tel que du carbone palladié ou un catalyseur semblable. Dans le cas où le groupe protecteur est le groupe trifluoroacétyle, il peut être facilement éliminé seulement par traitement de composé (IX) ou son sel avec une solution aqueuse alcaline telle qu'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium.
On comprendra que l'on peut également utiliser d'autres procédés habituels pour l'élimination du groupe protecteur sur le reste hydroxy.
En dehors des descriptions ci-dessus, la réaction d'élimina-tion dans le cas où le groupe protecteur est un groupe alkyle inférieur est donnée ci-après d'une manière spécifique, puisque la nouvelle application d'une telle réaction d'élimination pour donner le composé connu (A) mentionné ci-dessus permet de réaliser avec succès la présente invention..
La réaction d'élimination du groupe protecteur alkyle inférieur sur le reste hydroxy est illustrée comme suit :
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le groupe comprenant un reste nydroxy, halogène, haloalkyle inférieur, ;nercapto, nitro, amino, amino mono ou disubstitué, alkyl(inférieur) thio, alcoxy inférieur, alkényloxy inférieur, aryle, aryloxy, acyloxy,
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radical phényle ayant un substituant (s) choisi dans le groupe comprenant un substituant hydroxy, halogène, haloalkyl(inférieur), mercapto,
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Par conséquent, le composé (X) ou son sel est soumis à une réaction de transformation du reste alcoxy inférieur en hydroxy
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composé connu (A) et le composé nouveau.
Des sels appropriés du composé (X)' peuvent se référer à
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Le terme "halogène" représente le chlore, le brome, le fluor et l'iode.
L'exemple approprié d'haloalkyle(inférieur) peut être un radical contenant de 1 à 6 atomes de carbone tel qu'un radical chlorométhyle, fluoroéthyle, chloropropyle, bromopropyle, iodobutyle, chloropentyle, bromochloroéthyle, dichlorométhyle, dichloroéthyle, dibro-
<EMI ID=54.1> tenant de 1 à 4 atomes de carbone,et plus particulièrement un radical contenant de 1 à 2 atomes de carbone.
L'exemple approprié de reste amino mono ou disubstitué peut
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L'exemple approprié de reste alcoxy inférieur peut être un 'este contenant da 1 à 6 atomes de carbone (tel qu'un reste méthoxy,
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L'exemple approprié de radical aryle peut être par exemple
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L'exemple approprié de radical aryloxy peut être, par exem:le, un radical phénoxy, tolyloxy, ou xylyloxy.
L'exemple approprié du reste acyloxy peut être, par exemple, ;n reste alcanoyloxy inférieur (comme par exemple le reste acétoxy, <EMI ID=58.1>
me par exemple le reste benzoyloxy, toluoyloxy, p-chlorobenzoyloxy, nitrobenzoyloxy ou o-méthoxybenzoyloxy), un reste aryloxy(ou thio) carbonyloxy (comme par exemple le reste phénoxycarbonyloxy ou phénylthiocarbony\oxy) ou un reste aryl(inférieur) alcanoyloxy (comme par exemple le reste benzylcarbonyloxy).
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méthyloxy.
L'exemple approprié de reste alkylènedioxy inférieur peut être un groupe alkylènedioxy inférieur contenant de 1 à 3 atomes de
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éthylènedioxy et des groupes semblables.
Dans les définitions ci-dessus, le noyau benzénique du res-
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substituants qui ne donnent pas d'influence néfaste à la présente réaction tel qu'un halogène (comme par exemple le fluor, le chlore ou le brome), un reste nitro, un reste alcoxy inférieur (comme par exeple le reste méthoxy ou éthoxy) et des restes semblables.
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R'7 du composé (X) en hydroxy, on peut utiliser dans la présente invention tous les procédés habituellement utilisés pour la transforma-
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Les procédés peuvent comprendre, par exemple, un procédé utilisant de l'acide (comme oar exemple, l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique), un trihalogénure de bore (comme par exemple
le trichlorure de bore ou le tribromure de bore), le chlorure d'aluminium, le chlorhydrate de pyridine, l'iodure de lithium, le sulfure de tertiobutyllithium ou un de leurs mélanges et des produits semblables, et lorsque l'on utilise la forme liquide de ces produits dans la présente invention, la réaction peut être réalisée sans solvant Cn utilise souvent le chlorure de méthylène comme solvant; mais on peut également utiliser dans la présente invention tout autre solvant qui ne donne pas d'influence néfaste à la présente réaction.
.La températuré de réaction ne présente pas de limitation particulière, et elle est choisie d'une façon appropriée selon le type de réactif, d solvants et de paramètres semblables.
Au cours de la transformation, on peut éliminer l'un des subs-tituants sur le radical phényle, également, et dans ce cas cette élimination est comprise dans le domaine de la présente invention.
Selon la réaction d'élimination du composé (X) en compo-
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économique, puisque l'on peut utiliser des produits de départ meilleur marché et commercialement disponibles pour la préparation du composé (X) tel que la vanilline puisqu'elle ne nécessite pas de
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par exemple, dans Collection of Czechoslovakian Chemical Communication, volume 32 (1967), page 1197, et peuvent être préparés selon un node opératoire qui y est décrit. Les nouveaux composés de départ meuvent être préparés par exemple par réduction du composé correspon-
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ment illustrée ci-dessus.
Les composés souhaités (I) et (A) obtenus par les procédés :écrits ci-dessus, peuvent être si nécessaire , transformés sous for-
<EMI ID=67.1> hodilatatrice inférieure et sont utilisables comme agents vasodilataeurs, agents inhibiteursde la concraction intestinale et agents inhi-
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e la présente invention et ses cels acceptables sur le plan pharmaeutique peuvent être utilisés comme médicament pour le traitement es maladies spasmodiques des organes viscéraux, comme par exemple 'irritabilité du colon, des cholécystites chroniques, etc...
<EMI ID=69.1> et leurs sels acceptables sur le plan pharmaceutique peuvent être administrés par les procédés habituels, les types habituels d'unités de dosage ou conjointement avec des supports pharmaceutiques habituels pour donner une activité de relaxation sur les muscles lisses des animaux domestiques.
Par conséquent, ils peuvent être utilisés sous la forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent en mélange avec un matériau support organique ou minéral pharmaceutique approprié pour des applications par voie entérale ou parentérale. L'administration par voie orale à l'aide de dragées, de capsules ou sous forme liquide telle que des suspensions, des solutions ou des émulsions est particulièrement avantageuse. Lorsqu'ils sont présentés sous la forme de dragées, on peut utiliser les agents de liaison et de désintégration habituels des unités de dosage thérapeutiques. Comme illustration d'agents de liaison,on peut mentionner le glucose, le lactose, la gomme d'acacia, la gélatine, le mannitol, une pâte d'amidon, le trisilicate de magnésium et le talc. Comme illustration d'agents de désintégration,on peut mentionner l'amidon de blé, la kératine,
la silice colloïdale et l'amidon de pomme de terre. Lorsqu'ils sont administrés sous forme de liquides,on peut utiliser les supports liquides habituels.
L'unité de dosage ou la quantité thérapeutique efficace du
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pour les êtres humains peut varier dans les limites très larges telles que de 0,01 milligramme à environ 100 milligrammes. La limite supérieure est seulement limitée par le degré de l'effet souhaité et par des considérations économiques. Pour l'administration par voie orale il est préférable d'utiliser d'environ 1 mg à environ 100 mg de l'agent tnérapeutique par unité de dosage. Comme il est indiqué par des expériences sur des animaux, des quantités d'environ 0,1 à environ 10 mg administrées par voie orale trois fois par jcur selon
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utilisée de l'agent thérapeutique particulier peut varier considérablement, comme en fonction de l'âge du patient et du degré d'effet thérapeutique souhaité. Chaque forme d'unité de dosage du nouveau composé thérapeutique peut contenir d'environ 0,5 à environ 99,5 % en poids des nouveaux agents thérapeutiques par rapport à la composition totale,le reste étant des supports pharmaceutiques habituels.
par l'expression support pharmaceutique,on veut comprendre des matériaux non thérapeutiques qui sont habituellement utilisés avec une unité de dosage et comprennent des charges, des agents diluants, des agents liants, des agents lubrifiants, des agents de désintégra-
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) sous la forme d'un mélange avec d'autres agents qui sont utilisés comme agentsde relaxation des muscles lisses et plus particulièrement sur les muscles lisses vasculaires et les muscles lisses viscéraux.
On présente dans les exemples suivants des modes de mise en oeuvre pratique et que l'on préfère actuellement.
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(A) On met à reflux pendant 4 heures une solution de 3,3 g de chlorhydrate de 3,4-dihydroxyphénéthylamine et de 5,2 g de (4allyloxyphénoxy)acétaldéhyde diéthylacétal dans un mélange de 45 ml de n-butanol, 12 ml d'eau et deux gouttes d'acide chlorhydrique <EMI ID=74.1>
jusqu'à siccité. Le résidu est cristallisé par addition d'acétone, et les cristaux sont recristallisés à partir d'un mélange de solvant comprenant de l'éthanol à 99 % et de l'éther pour donner 6,0 g de l-(4-allyloxyphénoxy)méthyl-6,7-dihydroxy-l,2,3-4-tétrahydrciso-
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<EMI ID=77.1> goutte d'acide chlorhydrique concentré,on ajoute 0,63 g de chlorhydrate de 3,4-dihydroxyphénéthylamine et 1,0 g de (4-méthylthioDhénoxy)acétaldéhyde diéthylacétal et le mélange est mis à reflux pendant 5 heures. Après la réaction, le milieu réactionnel est concentré jusqu'à siccité sous pression réduite. Le résidu est cristallisé par addition d'acétone, et les cristaux sont recristallisés à partir d'un mélange de solvant de méthanol et d'éther pour donner 1,2 g de chlo-
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(c) A un mélange de 23 ml d'acide acétique, 6,6 ml d'eau et 15 gouttes d'acide chlorhydrique concentre on ajoute 2,3 g de
(4-sulfamoylphénoxy)acétaldéhyde diéthylacétal et le mélange est chauffé pendant 20 minutes à 110[deg.]C. On ajoute à la solution 1,2 <EMI ID=80.1>
chauffé pendant 3,5 heures à la même température. Après la réaction, le mélange réactionnel est concentré jusqu'à siccité sous pression réduite. Le résidu est cristallisé par addition d'acétone, et les cristaux sont recristallisés à partir d'un mélange de solvant de méthanol et d'acétone pour donner le chlorhydrate de
<EMI ID=81.1>
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(D) On obtient le composé suivant en utilisant le même procédé que ceux des exemples ci-dessus 1 (A) à 1 (C).
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(E) On agite pendant 45 minutes à 80[deg.]C et pendant 1,5 heure <EMI ID=85.1>
thylamine, 6,1 g de (2-pyrimidinyl)thioacétaldéhyde diéthylacétal,
78 ml de n-butanol, 39 ml d'eau et 2 gouttes d'acide chlorhydrique
à 10 %. Après la réaction, on élimine par distillation sous pression réduite le n-butanol du mélange réactionnel. Le résidu est dissous dans l'eau et la solution est traitée avec de la poudre de charbon de bois actif puis est lavée trois fois au chloroforme et une fois à l'éther. La couche aqueuse est concentrée jusqu'à un volume
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lavés à l'eau, puis sont recristallisés à partir de méthanol aqueux pour donner des aiguilles incolores de chlorhydrate de
<EMI ID=87.1> <EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
(F) On met à reflux pendant 19 heures un mélange de <EMI ID=90.1>
(5-méthyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)thioacétaldéhyde diéthylacétal,
88 ml de n-butanol, 44 ml d'eau et 4 gouttes d'acide chlorhydrique
<EMI ID=91.1>
du mélange réactionnel sous pression réduite. Le résidu est dissous dans l'eau, et la solution est lavée trois fois au chloroforme et une fois à l'éther. La couche aqueuse est concentrée sous pression réduite. Le résidu huileux est dissous dans 10 ml de méthanol, puis est recristallisé par addition d'acétone. Les cristaux sont recuei-
<EMI ID=92.1>
fusion 229 à 231[deg.]C.
<EMI ID=93.1>
(G) On met à reflux pendant 20 heures un mélange de 5 g de chlorhydrate de 3,4-dihydroxyphénéthylamine, 9,2 g de (2-thiényl)
<EMI ID=94.1>
5 gouttes d'acide chlorhydrique concentré. Après la réaction, on
<EMI ID=95.1>
<EMI ID=96.1>
est lavée cinq fois au chloroforme et une fois à l'éther, puis la couche aqueuse est concentrée. Le résidu huileux est cristallisé par addition de méthanol,.:et d'acétone, et les cristaux sont recristallisés dans l'acétone aqueuse pour donner des cristaux prismati-
<EMI ID=97.1>
tétrahydroisoquinoléine, point de fusion 177 à 178[deg.]C.
<EMI ID=98.1>
(H) On met à reflux pendant 20 heures un mélange de 6,5 g
<EMI ID=99.1>
est cristallisé par additior de �éthanol et d'acétone. Les cristaux sont recueillis par filtration et recristallisés dans un mélange
<EMI ID=100.1>
quinoléine, point de fusion 199 à 201[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
nel sous pression réduite. Le résidu est dissous dans l'eau, et la
<EMI ID=105.1> puis la couche aqueuse est concentrée pour donner 2 g de cristaux in-
<EMI ID=106.1>
lisé dans le méthanol aqueux pour donner des cristaux cotonneux, point de fusion 252[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=107.1>
(K) On met à reflux pendant 24 heures un mélange de 8,35 g
<EMI ID=108.1>
thiadiazol-2-yl)thioacétaldéhyde diéthylacétal, 160 ml de n-butanol,
80 ml d'eau et 10 gouttes d'acide chlorhydrique à la %. Après la réaction, on élimine par distillation le n-butanol du mélange réactionnel sous pression réduite. Le résidu est dissous dans l'eau et la solution est lavée deux fois au chloroforme et une fois à l'éther. La couche aqueuse est concentrée, et le résidu huileux est recristallisé par addition de méthanol et d'acétone. Les cristaux sont recueillis par filtration et séchés pour donner le chlorhydrate de 1-(1,3,4-thiadiazol-
<EMI ID=109.1>
produit est recristallisé dans le méthanol aqueux pour donner des cristaux granulés jaune pâle, point de fusion 234�C (décomposition).
<EMI ID=110.1>
(L) On met à reflux pendant 18 heures un mélange de 2,86
<EMI ID=111.1>
sous pression réduite. Le résidu est dissous dans l'eau, et la solution est lavée deux fois au chloroforme et uns fois à l'éther, puis
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
(M) On met à reflux pendant _3 heures un mélange de 2,14 g de chlorhydrate de 3,4-dihydroxyphénéthylamine, 4,8 g de (2-benzothiazolyl)thioacétaldéhyde diéthylacétal, 75 ml de n-butanol et 10 ml d'eau. Après la réaction, on élimine le n-butanol par distillation du mélange réactionnel sous pression réduite. On ajoute au résidu
<EMI ID=114.1>
goureusement. La poudre précipitée est recueillie par filtration et lavée à l'acétone et recristallisée dans un mélange de 30 ml d'éthanol à 95 % et 30 ml d'éther pour donner le chlorhydrate de
<EMI ID=115.1>
quinoléine, point de fusion 170 à 172[deg.]C.
(N) Les composés suivants sont obtenus en utilisant le même mode opératoire que ceux des exemples ci-dessus 1 (E) à 1 (M).
(1) Chlorhydrate de 1-(2-oxotétrahydrofuran-3-yl)thiométhyl6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tétrahydrcisoquinoléine, point de fusion 236 à 239[deg.]C. (décomposition).
<EMI ID=116.1>
5-yl)thioacétamide
A une suspension de 10 g d'acide (1-méthyl-lH-tétrazol5-yl)-thioacétique dans 100 ml de benzène séché.on ajoute tour à tour
<EMI ID=117.1>
séché et 1 goutte de diméthylformamide à température ambiante, et le mélange est mis à reflux pendant 1 heure. Après la réaction, le solvant est éliminé par distillation pour donner des cristaux dj chlorure de (l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thioacétyle. A une solution de 9,3 g de 3,4-dibenzyloxyphénéthylamine dans un mélange de 90 ml
<EMI ID=118.1>
3,66 g de triéthylamine puis on ajoute goutte à goutte pendant 20 minutes sous agitation et en refroidissant au bain de glace une
<EMI ID=119.1>
nu ci-dessus dans un mélange de 50 ml de benzène séché et de 5 ml de chloroforme séché. Le mélange est agité pendant 30 minutes à la même température et pendant 30 minutes à température ambiante. Le solvant est éliminé par distillation et le résidu est dissous dans le chloroforme.. La solution est lavée tour à tour avec de l'acide chlorhy-
<EMI ID=120.1>
de sodium puis de l'eau et est séchée. Le solvant est éliminé par distillation et le résidu est recristallisé dans l'éther pour donner
<EMI ID=121.1>
thioacétamide, point de fusion 110[deg.]C.
(ii) l-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thiométhyl-5,7-benzylo-
<EMI ID=122.1>
de, 3,23 g d'oxychlorure de phosphore et 100 ml d'acétonitrile séché. Le solvant est éliminé par distillation et on ajoute au résidu un mélange de chloroforme et d'eau. Le mélange est alcalinisé par addition d'une solution d'ammoniaque aqueuse puis est extrait par le chloroforme. L'extrait est lavé à l'eau, séché et le solvant est éliminé par distillation. Le résidu est cristallisé par traitement à
<EMI ID=123.1>
soquinoléine, 10 ml d'éthanol à 99 % et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après la réaction,le solvant est éliminé par distillation et le résidu est cristallisé dans un mélange d'isopropanol et d'éther
<EMI ID=124.1>
5-yl)thloacétamide
On chauffe pendant 1,5 heure à 50[deg.]C une solution de 10
g d'acide (l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thioacétique et 10,2 g de chlo-rure de thionyle dans un mélange de 130 ml de benzène séché et de 1 goutte de diméthylformamide. Le solvant est éliminé par distillation et on ajoute au résida du benzène séché. L'excès de chlorure de thionyle est éliminé par évaporation du benzène pour donner le chlorure de (l-méthyl-lH-tétr?zol-5-yl)-thioacétyle. On ajoute goutte à goutte pendant 30 minutes une solution de chlorure d'acide précédem-
<EMI ID=125.1>
ce à une solution de 8,0 g de 3,4-diméthoxyphénéthylamine et 5,80
g de triéthylamine dans un mélange de 120 ml de benzène séché et
15 ml de chloroforme séché. Le mélange est agité pendant 1 heure à la
<EMI ID=126.1>
après quoi le solvant est éliminé. Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle et la solution est tour à tour lavée avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique à 5 %, de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium diluée puis de l'eau et est enfin séchée .Le solvant est éliminé par distillation et le résidu huileux est cristallisé par traitement à l'éther. Les cristaux sont recueillis par filtration et lavés avec de l'éther pour donner 9,7 g de N-(3,4-diméthoxyphénéthyl)-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thioacétamide. Les cristaux sont recristallisés dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther pour donner des cristaux incolores du composé objet de la présente invention, point de fusion 90 à 92[deg.]C.
<EMI ID=127.1>
de 9 g de N-(3,4-diméthoxyphénéthyl)-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thioacétamide, 4,5 g d'oxychlorure de phosphore et 90 ml d'acétonitrile séché. L solvant est éliminé par distillation et on ajoute au résidu
100 ml d'acide chlorhydrique à 10 %. La solution est lavée à l'acétate d'éthyle, alcalinisée sous refroidissement au bain de glace par de l'ammoniaque aqueuse et extraite au chloroforme. L'extrait est lavé à l'eau, séché et concentré. Les cristaux résiduaires sont lavés à l'éther pour donner 6,6 g de l-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-thiomé-
<EMI ID=128.1>
tallisés dans un mélange d'éthanol et d'éther pour donner des cristaux incolores du composé objet de la présente invention, point de fusion 162 à 164 [deg.]C.
EXEMPLE 2 <EMI ID=129.1> recristallisés dans l'éthanol pour donner des cristaux de point de fusion de 106 à 108[deg.]C . <EMI ID=130.1> zol-5-yl)thiométhyl-6,7-dihydroxy-3,4-dihydroisoquinoléine dans 5 ml de méthanol sous chauffage. On ajoute à la solution 50 mg de borohydrure de sodium et le mélange est agité pendant 1,5 heure à température ambiante. On ajoute au mélange réactionnei de l'acide chlorhydri-
<EMI ID=131.1>
au résidu et le produit insoluble est éliminé par filtration, après quoi le filtrat est évaporé. Le résidu est cristallisé par traitement
<EMI ID=132.1>
zol-5-yl)thiométhyl-6,7-dihyJroxy-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, point de fusion 215 à 12l6[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=133.1>
thiométhyl-6,7-diméthoxy-3,4-dihydroisoquinoléine et de 30 ml d'éthanol, on ajoute 400 mg de borohydrure de sodium et le mélange est chauffé pendant 2 heures à 50[deg.]C. Le solvant est éliminé par distillation
et le résidu est extrait en ajoutant du chloroforme. L'extrait est lavé à l'eau, séché et concentré: Le résidu est cristallisé par traitement à l'éther et les cristaux sont recueillis par filtration et lavés à l'éther pour donner 2,7 g de l-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)thio-
<EMI ID=134.1>
sont recristallisés dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther pour donner des cristaux du composé objet de la présente invention, point de fusion 96 à 99[deg.]C.
(D) Les composés suivants sont obtenus en utilisant un mode opératoire semblable à ceux des exemples 2(A) à 2(C).
<EMI ID=135.1> <EMI ID=136.1>
tion).
EXEMPLE 3
(A) On met à reflux pendant 3 heures un mélange de 300 mg <EMI ID=137.1>
tétrahydroisoquinoléine préparé dans l'exemple 2 (A), 3 ml d'étha-
<EMI ID=138.1>
tion, le solvant est éliminé par distillation et on ajoute au. résidu de l'éthanol. La solution est concentrée jusqu'à siccité sous pression réduite et le résidu est cristallisé par addition d'acétone. Les cristaux sont recristallisés dans un mélange d'éthanol et d'éther pour donner 220 mg de chlorhydrate de l-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)
<EMI ID=139.1>
fusion 215 à 216[deg.]C (décomposition).
(B) Les exemples suivants sont obtenus en utilisant le même mode opératoire que celui de l'exemple ci-dessus 3 (A).
<EMI ID=140.1>
tétrahydroisoquinoléine, point de fusion 177 à 178[deg.]C.
(4) Dichlorhydrate de l-(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-
<EMI ID=141.1>
1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, point de fusion 252[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=142.1>
1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, point de fusion 270[deg.]C (décomposition).
(11) Chlorhydrate de 1-(4-sulfamoylphénoxy)méthyl-6,7-dihydroxy-
<EMI ID=143.1>
tion).
EXEMPLE 4
(A) A une solution de 100 mg de l-(4-chlorophénoxy)méthyl- <EMI ID=144.1>
chlorure de méthylène anhydre,on ajoute 140 mg de tribromure de bore à -60[deg.]C sous refroidissement et agitation puis la température réactionnelle est progressivement portée à 15[deg.]C en 22 heures. Après la réaction, le mélange réactionnel est concentré, et le résidu huileux est dissous dans 5 ml de méthanol et 0,5 ml d'eau. La solution est mise à reflux pendant 10 minutes, et puis le solvant est éliminé par distillation. Le résidu amorphe est dissous dans l'acétone et on ajoute à la solution de l'éther et le mélange est laissé au repos. Les cristaux précipités sont recueillis par filtration et séchés pour donner 81 mg de bromhydrate de 1-(4-chlorophénoxy)méthyl-6,7-dihydroxy1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, point de fusion 232 à 233[deg.]C. Le produit est identifié avec un échantillon par spectre I.R. et spectre R .M.N.
(B) On chauffe au bain d'huile entre 200 et 210[deg.]C pendant 0,5 heure un mélange de 100 mg de l-(4-chlorophénoxy)méthyl-6-hydroxy-
<EMI ID=145.1>
trihydraté et 38 mg d'acide benzoïque. Après la réaction, le solide précipité est dissous dans du méthanol ayant absorbé de l'acide chlorhydrique, puis le produit insoluble est éliminé par filtration. Le filtrat est concentré, et on ajoute au résidu une petite quantité d'éther, et le mélange est laissé au repos. Les cristaux précipités sont recueillis par filtration, et séchés pour donner le chlorhydra-
<EMI ID=146.1>
quinoléine, point de fusion 226[deg.]C. Le produit est identifié avec un échantillon par spectre I.R. et spectre R.M.N.
(C) A une solution de 90 mg de l-(4-chlorophénoxy)méthyl- <EMI ID=147.1>
de méthyle anhydre, on ajoute 203 mg de tribromure de bore à -55[deg.]C sous refroidissement et agitation puis la température réactionnelle est progressivement relevée à 5[deg.]C en 17,5 heures. Après la réaction, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 5 ml de méthanol et 0,5 ml d'eau et la solution est
<EMI ID=148.1>
concentrée. Le résidu amorphe est dissous dans l'acétone et on ajoute à la solution de l'éther et le mélange est laissé au repos. Les cristaux précipités sont recueillis par filtration et séchés pour donner
<EMI ID=149.1>
duit est identifié avec un échantillon par spectre I.R. et
spectre R.M.N.
(D) On chauffe à 100[deg.]C au bain d'huile pendant 4,5 heures un <EMI ID=150.1> 1,5 ml d'acide acétique, et on ajoute ensuite au mélange 0,5 ml d'acide bromhydrique à 47 %, et le mélange est chauffé en continu pendant 0,5 heure. Après la réaction, le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu amorphe est dissous dans l'acétone, et on ajoute à la solution de l'éther et le mélange est laissé au repos. Les cristaux précipités sont recueillis par filtration pour donner 97 mg de bromhydrate de 1-(4-chlorophénoxy)méthyl-
<EMI ID=151.1>
à 233[deg.]C. Le produit est identifié avec un échantillon par spectre I.R. et spectre R.M.N.
(E) On neutralise une suspension de 100 mg de chlorhydrate <EMI ID=152.1>
noléine dans l'eau avec une solution aqueuse ammoniacale concentrée, puis on extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé à l'eau et séché, puis le solvant est éliminé par distillation sous pression ré-
<EMI ID=153.1>
soquinoléine ainsi obtenue est dissoute dans 1,5 ml d'acide acétique et on ajoute à la solution 3 ml d'acide bromhydrique à 47 %, et le mélange est chauffé au bain d'huile à 100[deg.]C pendant 4,5 heures. Après la réaction, le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 1 ml d'acétone et on ajoute de l'éther à la solution, et le mélange est laissé au repos pendant une
<EMI ID=154.1>
droxy-l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, point de fusion 230 à 232"C.
(F) A une solution de 100 mg de l-(4-méthoxyphénoxy)méthyl- <EMI ID=155.1>
agitation et refroidissement, et le mélange est agité pendant 19 heures entre -51 et -20[deg.]C. Après la réaction, le chlorure de méthylène est éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu on ajoute 5 ml de méthanol et 0,5 ml d'eau et le mélange est chauffé, puis le solvant est éliminé par distillation scus pression réduite. On dissous le résidu poudreux incolore dans l'acétone, puis on ajoute à la solution de l'éther et le mélange est laissé au repos. On recueille par filtration les cristaux précipités qui donnent, une poudre incolore de <EMI ID=156.1>
hydroisoquinoléine.
(G) Les composés suivants sont obtenus en utilisant le même mode opératoire que ceux des exemples ci-dessus, 4(A) à 4(F).
<EMI ID=157.1> tétrahydroisoquinoléine, point de fusion 242 à 245[deg.]C (décomposition).
(18) Chlorhydrate de 1-(4-phénoxyphénoxy)méthyl-6,7-dihydroxy-
<EMI ID=158.1>
1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, point de fusion 270[deg.]C (décomposition).
(22) Chlorhydrate de 1-(4-sulfamoylphénoxy)méthyl-6,7-dihydroxy1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine, point de fusion 270[deg.]C (décomposition).
<EMI ID=159.1>
tétrahydroisoquinoléine obtenue dans l'exemple ? (C) dans 10 ml
de chlorure de méthylène sec. On monte la température de réaction
à la température ambiante en une nuit. On ajoute au mélange réactionnel 5 ml de méthanol en refroidissant au bain de glace et le mélange est concentré sous pression réduite. Le résidu huileux est cristallisé en traitant à l'éthanol, et les cristaux sont recueillis
<EMI ID=160.1>
ne. Les cristaux sont transformés en leur chlorhydrate d'une manière habituelle et recristallisés à partir d'un mélange de méthanol et
<EMI ID=161.1>
(I) On obtient les composés suivants en utilisant un procédé semblable à ceux des exemples ci-dessus, 4(A) à 4(F) et 4(H).
<EMI ID=162.1> <EMI ID=163.1>
tétrahydroisoquinoléine, point de fusion 250 à 255[deg.]C (décomposition) .
(6) Chlorhydrate de l-(l,2,5-thiadiazol-3-yl)oxyméthyl-6,7-dihydroxy-
<EMI ID=164.1>
239[deg.]C (décomposition.
La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle es� au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art.
REVENDICATIONS
<EMI ID=165.1>
ses en ce qu'ils répondent à la formule générale :
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
R3 est un radical phényle ayant un ou des substituants choisi:dans le groupe comprenant un radical alkényloxy inférieur, mercapto, alkylthio inférieur, sulfamoyle ou sulfamoyle mono ou disubstitué,
<EMI ID=168.1>
ou un reste hydroxy protégé et X est -0- ou -S- et leurs sels acceptables sur le plan pharmaceutique.