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La présente invention concerne un procédé de produc- tion d'isoindolinoéthanols de formule générale :
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et leurs composes d'addition avec des acides, formule dans laquelle R1 à R4 représentent un hydrogène, les radicaux alcoyle, aryle ou aralcoyle inférieurs, au moins l'un des radicaux R devant toujours représenter un atome d'hydrogène, au moins l'un des radicaux R devant représenter un résidu d'hydrocarbure et, au cas où R3ou R4 est un radical aral- coyle, au moins un autre radical différent d'un hydrogène doit être présent et R2et R4 peuvent être cyclisés en un noyau hexagonal saturé.
Conformément à l'invention, on obtient les isoin- dolinoéthlanols de formule I par l'une des opérations suivan- tes : a) on fait réagir l'isoindoline
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avec un époxyde de formule :
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ou une halocénhydrine de formule ;
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dans lesquelles R1 à R4 ont la signification donnée ci-dessus et X est un atome: de chlore ou de brome, à des températures comprises entre 0 et 120 C en présence ou en l'absence d'un solvant, et on fixe l'atome d'halogène éventuellement'libère avec une base tertiaire ou en excès d'isoindoline, ou b) on réduit par voie catalytique une isoindolino- cétone de formule
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avec un hydrure alcalin ou un réactif de Grignard R3.MgX, ou c) on réduit avec l'alanate de lithium des dérivés de phtalimide de formule ;
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(VII) (VIII) dans, lesquelles R1 à R4 ont la signification donnée ci-dessus, ou d) on fait réagir le bromure ou le chlorure d'o-xyly- lène de formule :
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avec un aminolacool de formule :
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dans lesquelles R1 à R4 pnt la signification donnée ci-dessus dans un mélange de toluène et de lessive alcaline ou de dimé- thylformamide et de triéthylamine, à des températures entre 40 et 100 C.
Pour autant que les composés de formule I sont obte- nus comme bases, ils peuvent être transformes ultérieurement en leurs composés d'addition avec des acides,,
L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif : EXEMPLE 1.
A une solution de 11 g d'oxyde de styrène dans 30 ml d'éthanol on ajoute successivement 12 g d'isoindoline et 2 ml d'hydroxyde de sodium 3N et on agite pendant 4 jours à la tempé- rature ambiante. Ensuite, le mélange réactionnel est dilué avec 500 ml d'eau et extrait à l'éther, une partie du produit final précipitant déjà à l'état cristallin; on obtient la fraction principale de l-phéhnyl-2-isoindolinoéthanol à partir du résidu de distillation de la phase organique par trituration avec un peu d'éther.
Formule brate :C16H17NO (239,30); point de fusion 115 à 116 C (dans le cyclohexane).
EXEMPLE 2.
A une solution de 24 g d'isoindoline dans 50 ml de méthanol, on ajoute sous agitation à la température ambiante' la solution de 11,6 g d'oxyde de propylène dans 50 ml de métyhanol
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et on fait bouillir au reflux pendant encore i heure ; après avoir chassé le méthanol par distillation, on fractionne le résidu sous vide. Le 1-isoir:dolinoisopropar:ol bout entre 115 et 120 C sous 2 mm.
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Fowiule brute C11H15td0 (177,25); point de fusion 60 C, EXEMPLE 3.
A une solution de 16 g de 2-phAnvl-2-bron.o-dthanol dans 50 ml de benzène anhydre, on ajoute, goutte à goutte, sous agitation, à la température ambiante, la solution de 19,2 g d'isoindoline dans 50 ml de benzène et on fait bouillir ensuite
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au reflux poridant,00 mn. Après refroidissen.ent, on filtre à la trompe le brorahydrjte d'inoindoline, on concentre le filtrat sous vide et on recristallise plusieurs fois dans le cyclohexane le produit brut visqueux du 2-phényl-2-isoinaolinoéthanol.
Formule brute C.L6H.L?!10 (239,30); point de fusion 95 à 96 C (dans la ligroîne et le cyclohexane).
EXEMPLE 4.
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On chauffe il 60 C sous atmosphère d'azote l' g d'isoin- doline, auxquels on ajoute, zoute à goutte, pendant 50 à 60 inn, 14 g de l-phényl-2-bronio-éthanol et on chauffe encore pendant 8 heures entre 90 et 100 C, Après refroidissen.ent, on triture avec 50 ml d'éther, on agite avec 100 ml d'eau et on filtre à
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la trompe le 1-phényl-2-isoindolinoéthanol difficilement soluble dans les deux phases (données cf, ex. 1).
EXEMPLE 5 .
A une solution de Grignard préparée à partir de 1,45 g
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de ritign6siurii et 7,5 g de chlorure de benzyle dans 20 1<>ld'éther absolu, on ajoute, goutte à goutte, sous agitation, à la tempé- rature ambiante, la solution chaude de il g de N-désyl-isoindo- line qui a été libérée de son chlorhydrate avant la réaction dans
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50 ml d'éther et on fait bouillir pendant 2 heures au reflux.
Après refroidissement, on décompose à l'aide d'une solution .glacée, saturée de chlorure d'ammonium, et on filtre à la trom-
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pe le 1,?,3-triphényl-3-isoinciolinoisopropanol insoluble dans les deux phases.
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Formule brute C29H27NO (405,52); point de fusion 167 à l68"C (dans l'acétone),
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3?FA!PLE 6.
On dissout dans l'eau 4 g de bromhydrate d'a-isoindo- linocyclohexanone, on recouvre la solution d'une couche d'éther et on libère la base avec de l'hydroxyde de sodium dilué; la solution dans l'éther est séchée, concentrée A 20 ml et ajoutée,
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eoutte à Goutte, à la solution de*Grignard obtenue à partir de 0,46 g de magnésium et 3,74 g de p-bromo-anisol dans 20 ml d'éther absolu, On fait encore bouillir pendant 2 heures au re- flux, on dilue avec une solution glacée saturée de chlorure d'ammonium et on sépare la phase d'éther.
Le résidu qui reste après que l'éther a été chassé par distillation est repris dans l'éthanol, le mélange est refroidi, puis filtré à la trompe;
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on obtient le 1-(l-mthoxyphcsnyl)-2-isoindolino-cyalohexanol sous la forme de cristaux violet pâle, Formule brute C21H25N02 (323,42); point de fusion 140 à 14l C (dans 1 cthanolj , EXEMPLE 7.
On'ajoute 2 g de borohydrure de sodium sous agitation et en refroidissant à la -lace par portions à une solution de 5 g
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d'ct-isoindolino'-isobutyrophénone (fondant à 125*C) dans 25 ml d'éthanol; on agite pendant encore 1 heure au bain de glace et pendant 2 heures à la température ambiante, on acidifie avec précaution à l'aide d'acide chlorhydrique à demi-concentré et on
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chasse le solvant, par distillation sous vide. Le résidu est ré- parti entre de l'éther et une solution aqueuse de carbonate de sodium et la phase d'éther est séparée, Par élimination du sol- Vant par distillation, on obtient le l-phényl-2,2-diméthyl-2- isoindolinoéthanol.
Formule brute C18H21NO (267,36); point de fusion 115 C (dans l'éthanol).
EXEMPLE 8.
Dans un appareil purgé à l'azote, dont le récipient de réaction est relié par un extracteur à chaud avec un réfri- gérant à reflux, ôn introduit au préalable la solution de 8,3 g d'alanate de lithium dans 400 ml d'éther. On place sur le verre fritté de l'extracteur à chaud 23,8 g de phtalimido-désoxyben- zoine et on fait bouillir au reflux pendant 7 à 8 heures. Après décomposition de l'excès d'alanate à l'acétate d'éthyle, on ajoute de l'hydroxyde de sodium à 20%, on sépare la phase d'éther et on isole le l,2-diphényl-2-isoindolinoéthanol en chassant l'éther par distillation.
Formule brute C22H21NO (315,42); point de fusion 124 à 126 C (dans l'éthanol).
EXEMPLE 9.
Une solution de 210 g de chlorure d'o-xylylène dans 1,5 1 de toluène est mise en présence d'une couche sous-jacente de 0,5 1 d'hydroyde de sodium à 20% et le mélange est chauffé à 60 C; ensuite, on fait arriver sous agitation énergicue 90 g d'aminoisopropanol et on fait bouillir au reflux pendant encore 3 heures. Après refroidissen.ent, les phases sont séparées, le toluène est chassé par distillation sous vide et le résidu est fractionné (les données concernant l'isoindolinoisopropanol sont les mêmes ou'à l'exemple 2).
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EXEMPLE 10.
A un mélange de 26,4 g de bromure d'o-xylylène dans 20 ml de diméthylformamide et 30 g de triéthylamine, on ajoute, goutte à goutte, sous agitation, à la température ambiante, la
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solution de 13,7 g de l-phényl-2-aminoéthanol dans 20 ml de diméthylformamide et la température peut alors être élevée à 60 C. On agite pendant encore 2 heures à la température ambiante, on verse dans 0,5 1 d'eau et on filtre à la trompe le 1-phényl- 2-isoindolinoéthanol précipité (données comme à l'exemple 1).
EXEMPLE 11.
4 g de l,2,3-triphényl-3-isoindolinoisopropanol (don- nées comme à l'exemple 5) dans 40 ml de benzène sont triturés avec de l'acide bromhydrirue aqueux en refroidissant à l'eau glacée; on obtient le bromhydrate de l'alcool peu soluble.
Formule brute C29H28BrNO (486,44); point de fusion 223 à 225 C
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(dans le nit ror.lé tha lie ) .
EXEMPLE 12.
On ajoute lentement sous agitation la solution de 1 g de 1-(4-méthoxyphényl)-2-isoindolino-cyclohexanol dans 30 ml d'éther à la solution de 0,35 g d'acide maléique dans 30 ml d'é- ther ; le précipité formé est porté à l'ébullition avec 20 ml d'acétate d'éthyle, filtré à chaud à la trompe et recristallisé dans un peu d'éthanol, On obtient le bimaléinate sous la forme de cristaux incolores, Formule brute C24H29NO6 (427,48); point de fusion 187 à 188 C (dans l'éthanol).
D'autres exemples de quelques produits obtenus par le procédé de l'invention sont donnés au tableau suivant
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<tb> Forme
<tb>
<tb> R <SEP> B-Base <SEP> Formule <SEP> brute
<tb>
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Exem" 1 R3, HChloxhy- (poids molécu- Point de fusion, ple Râ Rl' drate laire) 0 (solvant)
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<tb> 13 <SEP> H <SEP> H <SEP> (B) <SEP> C11H15NO <SEP> 122 <SEP> à <SEP> 123
<tb>
<tb> -CH3 <SEP> (177,25) <SEP> (éthanol)
<tb>
<tb> 14 <SEP> H <SEP> 'H <SEP> (B) <SEP> C20N19NO <SEP> 141 <SEP> à <SEP> 142
<tb>
<tb> H <SEP> -Ó-C10H7 <SEP> (289,36) <SEP> (acétate <SEP> d'éthyle)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 15 <SEP> H <SEP> H <SEP> C17H19NO <SEP> 115
<tb>
<tb> -CH3 <SEP> -C6H5 <SEP> (B) <SEP> (253,35) <SEP> (éthanol)
<tb>
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16 H -CH3 C.l.7"19NO s1 à 82 (éther
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<tb> H <SEP> -CH <SEP> (B) <SEP> (253,33)
<SEP> de <SEP> pétrole)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 17 <SEP> H <SEP> -C2H5 <SEP> C18H21NO <SEP> 102 <SEP> à <SEP> 105
<tb>
<tb>
<tb> H <SEP> -C6H5 <SEP> (B) <SEP> (267,35) <SEP> (acétone)
<tb>
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18 H ¯ic 3 H7 (H) C.l.9H24ClNO 224,5 à 226
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<tb> H <SEP> -C6HT <SEP> (317,85) <SEP> (dioxane, <SEP> H2O)
<tb>
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19 H. -CHS (B) C22H2.1.NO 155 à 15e H -C6H5 (315,409 (éthanol) 20 H -C6H5 c23 H 23 NO ..9 à 120 H -CH 2-C6"5 (B) (329,42) (acétone) 21 H -CH2-C6H5 (H) c27 H 26 CLNO 225 à 227 (chloro- H -a-C.LoH 7 (415,94) forme/éther) 22 H -CH2-06H; 00 C24H26CINO .1.98 à 206 -C.43 -C 6H (379,89) (butanol 23 H -C 2'H 4 f3 j C H23 NO 88
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<tb> -CH-, <SEP> -C2H5 <SEP> (281,37) <SEP> (éthanol)
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