<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
"N9wsa. dor1vép d9 4'-8.9'-'3)4"&ihy&po-8 (la)quinoxaiinona et leurs proo6dée 40 péparat1o
EMI1.2
La présente invention se rapporte à de nouveaux dérvde de q.-.a,oY.--ü,Ydxo2(113)cuino,..zoe, , des prpo4d4o pour les préparer et aux compositions pharmaceutiques qui en contiennent.
Plus particulièrement elle se rapporte à de nouveaux
EMI1.3
dérives de 4-acyl-3,4-dihydro-2(IR)-quinoxalinone représenta par la formule
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
dans laquelle Rl cet un atome d'hydrogène ou un &ls'y3.a infé- rieur,R2 est un groupe aromatique ou hétérocyclique contenant de 1 oxygène, du soufre ou de l'hôte, substitué ou non par de 1''halogène, un alooxy, nitro ou aleoyie, R3 est un atome d'hy-
EMI2.3
drQ6ône, un alooxy.
un aleoylth1e, un atome d'haleM ou un a100ylè et X est une chaîne hydWoQqrbQn4e aphat1que saturée ou non saturée n'ayant pas plus de 4 atomes do ç4rbone, rarmi les nouveaux dérivée de 3Ad.hyro.(i-,,nca,.none de la présente invention, un certain nombre de composés écutnt des activitéa anti-inflammatoires, anti-pyrétiques et analgésiques, avec une faible toxicité. L'objet de la présente invention est de préparer ces composée de valeur de manière industriellement avantageuse.
Conformément au procédé de la présente invention, on pré-
EMI2.4
pare le dérivé de 4-aoyl-5,4-dihydro-2(1E)-qumoxalinone (I) en traitanz un oomposé phényiéne-diamido de formule s
EMI2.5
dans laquelle Y est un atome d'halogène ou un résidu ester, tandis que R1,R2, R3 et X ont chacun la définition donnée à la formule CI), avec une base dans un solvant,
Dans la mise en oeuvre du procédé de la présente invention, on peut utiliser comme solvant un solvant organique ordinaire, particulièrement un alcool ou un éther glycolique. Des exemples de la base sont les alcalis minéraux comme le carbonate de
<Desc/Clms Page number 3>
potassium, le bicarbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium, les bases organiques comme la triéthylamine et la pyridine,
ainsi que des alcoolates alcalins comme le méthylate de sodium.
La réaction peut se faire à une température entre 10 et 100 C, mais elle est de préférence exéoutée à 35 - 90 C. La durée de réaction est de 1 heure à 1 semaine. Après que la réaction est complétée, on concentre le mélange de réaction sous pression réduite de manière à éliminer le solvant, ou bien on l'ajoute à une quantité appropriée d'eau tout en agitant, en obtenant ainsi le composé désiré. Pour la purification, on peut le recristalliser à partir d'un solvant comme l'éthanol, un mélange éthanol-eau, acétone-eau, l'éther ou le dioxane. Dans la préparation, la réaction de cyclisation qui élimine de l'hydracide halogéné s'effectue quantitativement.
Par le procédé ci-dessus, on obtient facilement les nouveaux composés suivants !
EMI3.1
4-cinnamoyl-?-méthoxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxa'.inone, 4-(p-chlorocinnaznoyl)-?-méthoxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone, 4-cinnamoyl-6-méthoxy-3,4-dihydro-2(iH)-quinoxalinone, 4-('v -cinnamylacryloyl)-?-méthoxy-3,4-dihydro-2(lIi)-quinoxalinone, 4-(2'-pyridylacryloyl)-7-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone, 4-(5'-méthoxyindolyl-3'-acétyl)-7-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)- quinoxalinone,
EMI3.2
EMI3.3
3-méthyl-4-ainnamoyl-7-mé%hoxy-3 ,4-dihydro-2(lH)-qumoxalmone, 4-phénylaaétyl-7-méthylthio-3,4-dihydro-2( lH)-qumoXalinone,
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
4-phénylacétyl-7-më-thyl-3,4-dihydro-2 (IH)-quinoxalinone, 4-phénylacétyl-i-chloro-3,4-dihydxo-(1H)-quinoxalinone, 4-phénylacétyl-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone, 4-( -phénylpropionyl)-3,4-dihydro2(1H)
-quinoxalinone, 3-méthyl-4-phnylacétyl-6-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)-
EMI4.2
quinoxalinone,
EMI4.3
4-()(-phénylbutyroyl)-3,4-dihydro-2(lH)-qu1noxalinone, 4-(2'-pyridylacétyl)-7-néthoxy-3 ,4-dihydro-2(lE)-quinoxalmone, 4-(2'-urylacryloyl)-?-méthoxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone, 4-(2'-thiénylacétyl)-?-méthoxy-3,4-dihydro-2(1H)-qulnoxalinoris, 4-(2 '-naphtylacétyl)-7-méthoxy-3 ,4-dihydro-2(lH)-quinoxa linone, 4-(2'-méthyl-5'-méthoxyindolyl-3'-acétyl)-7-méthoxy-3,4-
EMI4.4
dihydro-2(lH)-quinoxalinone,
EMI4.5
EMI4.6
4-phénylaoétyl-8-méthyl-3 ,4-dihydro-2(lX)-qUinoxalinone, 4-('^phényl-n-valéroyl)-3,4-dihydro-2{1H)-qu.noxalinone, 4-(p-tolylacétyl)-7-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)-.quinaxalinone, 4-(p-azéthoxyphénylacétyl)-7-méthoxy-,4-dihydro-2{1H)-
EMI4.7
quinoxalinone,
EMI4.8
A-(p-chlorophénylaoétyl)-7-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)
-
EMI4.9
quinoxalinone,
EMI4.10
4-(p-chlorophénylacétyl)-7-méthylthio-3,4-dihydro-2(lH)-
EMI4.11
quinoxalinone,
EMI4.12
4--(p-nitrophénylacétyl)-7-méthoxy-3a4-dihydro-2(1H)-
EMI4.13
quinoxalinone,
EMI4.14
4-(P-tolylacétyl)-3 ,4-dihydro-2(lX)-quinoxalinone, etc.
Le dérivé de 4-acyl-3,4-dihydro-.2(1H)-quinoxalinone (I)
EMI4.15
est également préparé en réduisant un dérivé de N-(o-nitrophé-
<Desc/Clms Page number 5>
nyl)-N-acylglycine de formule :
EMI5.1
dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe benzyle et R1, R2, R3 et X ont la signification donnée à la formule (I), en présence d'un catalyseur.
Comme catalyseur dans la réduction on peut utiliser le palladium, le platine, le cuivre, le nickel, etc. Des exemples du milieu de réaction sont les alcools comme le méthanol et l'éthanol, les éthers cycliques comme le dioxane et le tétrahydrofurane, les composés aromatiques comme le benzène et le toluène, les éthers comme l'éther diéthylique et les esters comme l'acétate d'éthyle. La réaction est en général effectuée facilement à la température ordinaire sous la pression ordinai- re en quelques minutes à plusieurs heures. Un chauffage ou une pression élevée peut accélérer la réaction.
Dans la préparation ci-dessus, la réaotion de cyclisation se fait en passant par un composé aminé intermédiaire de formule :
EMI5.2
dans laquelle ± R, R3, R4 et X ont la signification donnée plus haut. Par exemple la réaction peut se faire comme suit
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
Lorsqu'on effectue la préparation, on peut produire effectivement ledit composé aminé intermédiaire. Ce composé peut être aisément cyclisé en le composé recherché par traitement avec un acide. On veillera toutefois au réglage des conditions, parce que des conditions drastiques conduisent à la fission de la liaison acide amide.
Par la préparation ci-dessus on peut obtenir aisément les composés nouveaux suivants :
EMI6.2
4-phénylacétyl-7-méthoxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone, 4-( -phénylpropionyl)-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone, 3-méthyl-4-phénylacétyl-6-méthoxy-3-dihydro-2(lH)-quinoxalinone, 4-( Ô-phénylbutyroyl)-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone, 4-(2'-pyridylacétyl)-7-méthoxy-,4-dihydro-2(1H)-quinaxali.none, 4-(2'-méthyl-5'-méthoxyindolyl-3'-acétyl)-7-méthoxy-3,4- dihydro-2(lH)-quinoxalinone,
EMI6.3
4-phénylacétyl-7-méthyl-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone, 4-( -phényl-n-valéroyl)-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone, 4-(p-tolylacétyl)-7-méthoxy-3,4-dihydro-2(IH)-quinoxalinone, 4-(p-méthoxyphénylacétyl)-7-méthoxy-3,4-dihyd.ro-2(1H)qilinoxalinone, 4-(p-chlorophénylacétyl)-7-méthoxy-3,4-dihydr-2(1H)- quinoxalinone,
<Desc/Clms Page number 7>
4-(p-chlorophénylacétyl)-7-méthylthio-3,4-dihydro-2(lH)- quinoxalinone,
EMI7.1
4-(phénylacétyl)-6-méthoxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone, 4-(p-tolylacétyl)-3,4-dihydro-2(lIi)-quinoxalinone, 4-phénylaaétyl-7-ahloro-3,4-dihydro-2(lE)-quinoxalinone, eto.
Le dérivé de 4-acyl-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxaiinone (I) est également préparé en faisant réagir un composé de quinoxalinone de formule
EMI7.2
dans laquelle R1 et R3 ont la signification donnée à la formule (I), avec un composé de formule :
R2- CO - X - Z (V) dans laquelle Z est un atome d'halogène ou un résidu ester et R2 et X ont chacun la signification donnée à la formule (I).
La réaction est effectuée en présence d'un agent basique tel qu'une amine tertiaire (par exemple pyridine, triéthylamine, diméthylaniline) ou d'un alcali minéral (par exemple carbonate de potassium, carbonate de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de sodium, bicarbonate de sodium) dans un solvant, ordinairement un solvant organique (par exemple benzène, tolu- ène, éther de pétrole, essence, éther, dioxane, tétrahydrofurane, acétate d'éthyle, pyridine, diméthylformamide) ou parfois de l'eau. Comme composé (V) on préfère utiliser un halogénure d'acide ou un anhydride d'acide. La réaction s'effectue à une température de-20 à 100 C et elle est accomplie normalement en une période de 30 minutes à plusieurs heures.
Lorsque la réaction est terminée, on concentre le mélange de réaction sous pression réduite, on le refroidit tel quel ou mélangé à un
<Desc/Clms Page number 8>
solvant insoluble, en vue d'obtenir le composé désiré sous forme d'un solide cristallisé. Une recristallisation à partir d'un solvant approprié fournit la substance pure.
Par la préparation ci-dessus, on obtient avec facilité les nouveaux composés suivants
EMI8.1
4-cinnamoyl-?-méthoxy-3,4-dihydro-2(1H}-quinoxalinone, 4-(p-chlorocinnamoyl)-7-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone, 4-cinnamoyl-6-méthoxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone, 4-( -styrylacryloyl)-?-méthoxy-3,4-dihydro-2(l.ï)-quinoxalinona,
EMI8.2
EMI8.3
4-('-pyridylacryloyl)-?-méthoxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone, 4-(5'-méthoxyindolyl-3 '-acétyl)-7-néthoxy-3,4-dihydro-2(lE)quinoxalinone, 3-méthyl-4-ainnamoyl-7-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone, 4-(p-chlorocinnamoyl)-6-méthoxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone, 4-(m-nitrocinnamoyl)-7-méthoxy-3,4-dihydro-2(1.ü)-quinoxalinone, 4-(p-méthylcinnamoyl)-7-méthoxy-3 ,4-dihyàro-2(lH)-quinoxalinone, 4-cinnamoyl-7-méthyl-thio-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone, 4-phénylacétyl-7-méthoxy-3,4-dihydro-2( lH)
-qumoxalinone, 4-phénylacétyl-7-méthyl-3 ,4-dihydro-2 (lX)-quinoxalinone, h-phénylacétyl-7-chloro-,4-dihydro-2(73)-quinoxalinone, 4".phényla<étyl-3 ,4-àihydro-2(1E)-quinoxalinone, etc.
Le dérivé de 4-acyl-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone (I) est également préparé en faisant réagir un dérivé d'o-aminoanilide de formule
EMI8.4
<Desc/Clms Page number 9>
dans laquelle R2, R3 et X sont chacun comme défini dans la formule (I), avec un composé de formule
EMI9.1
dans laquelle R1, Y et Z sont chacun comme défini plus haut, et en traitant le dérivé résultant d'o-phénylène diamide (II) avec une base.
Dans cette préparation, la réaction entre le dérivé d'o- aminoaniliùe (VI) et le composé (VII) est exécutée en présence d'un alcali minéral comme le bicarbonate de sodium ou l'hydro- . xyde de sodium, ou d'une base organique comme la pyridine ou la triéthylamine dans un solvant inerte comme le benzène, toluène, éther, tétrahydrofurane, cyclohexane ou acétate d'éthyle. La réaction peut se faire en-dessous de 0 C, mais on préfère l'effectuer à une température de 0 C jusqu'à la température ordinaire, parfois avec chauffage.
Après achèvement de la réaction, on concentre le mélange de réaction sous pression réduite ou on l'ajoute tel quel à une quantité appropriée d'eau tout en agitant pour obtenir le produit, qui peut être purifié par recristallisation à partir d'éthanol, d'un mélange éthanol-eau, acétone-eau, d'éther, de dioxane, eto. Le rendement en produit est quantitatif.
Le composé (VI) utilisé comme matière de départ dans la préparation ci-dessus est nouveau et peut être obtenu par acyla.- tion du dérivé d'o-nitraniline correspondant, suivie d'une réduction catalytique. Des exemples du composé (VII) sont le bromure de bromacétyle, le chlorure de chloracétyle, le chlorure
EMI9.2
d'à-ahloropropionyle, le chlorure de tosyloxyaoétyle, le tosy- late de chloracétyle et l'anhydride de chloracétyle,
Des exemples des dérivés obtenus d'o-phénylène diamide sont les suivants:
EMI9.3
Nl-cinnamoyl-N2-chloracétyl-4-méthoxy-o-phénylène diamide,
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
Nl¯(p-ohlorooinnamoyl)-N2-0hloracétyl-4-méthoxy-o-phénylène
EMI10.2
diamide,
EMI10.3
Nl-cinnamoyl-N2-chloracétyl-4-méthyl-o-plfénylène diamide, Nl¯(p-méthylcinnamoyl)-N2-chloracétyl-4-1néthoxy-o-phénylène
EMI10.4
diamide,
EMI10.5
N-cinnamoyl-N-broacétyl-4-méthoxy-o-phënylene diamide, Nl-(P-mdthoxycinnamoyl)-N2¯chloraoétyl-4-méthoxy-o-phénylène
EMI10.6
diamide,
EMI10.7
N -< -cinnamoyI-N p -tosyloxyacëtyl-4-mëthoxy-o-phenylëne diamide, Ni-cinnamoyl-N 2¯chloracétyl-4-ohloro-o-phénylène diamide, Nl-cinnamoyl-N2¯oc-chloropropionyl-4-méthoxy-o-phénylène
EMI10.8
diamide,
EMI10.9
Ni-cinnamoyl-N2¯chloracétYl-5-méthoxy-o-phénylène diamide, N1-(Î3 -atyrylacryloyl)
-N2-chloracétyl-4-méthoy-o-phényléne
EMI10.10
diamide,
EMI10.11
NZ-{(3 -2'-pyridylacryloyl)-N-chloracétyl-4-méthoxy-o-phényléne
EMI10.12
diamide,
EMI10.13
N1-((3 -2-pyridylacryloyl)-N2-chloracétyl-4-méthoxy-o-phénylène
EMI10.14
diamide,
EMI10.15
N1-(5'-méthoxy-3-indolylacétyl)-N2-chloracétyl-o-phénylène
EMI10.16
diamide,
EMI10.17
11-(3 -2'-furylacryloyl)-N-chloracétyl-4-méthoxy-o-phényléne
EMI10.18
diamide,
EMI10.19
N1-phénylacétyl-N2-chloracétyl-4-méthoxy-o-phénylène diamide, Nl¯ (3-2'-thiénylacrylOyl)-N2-chloracétyl-4-méthoxy-o-phénylène
EMI10.20
diamide;
EMI10.21
Nl-(51-méthoxy-3,¯indolylacétyl)¯N2¯chloracétyl-4-méthomy-o-
EMI10.22
phénylène diamide,
EMI10.23
Nl¯phénylacétyl-N2-chloracétyl-4-méthyl-o-phénylène diamide, N1-phénylacétyl-NZ-chloracétyl-4-chloro-o-phénylène diamide, Ni-phénylacétyl-N 2¯chloracétyl-o-phénylène diamide, N l -naphtylacétyl-N 2 -chloracétyl-4-chloro-o-phénylène diamide,
EMI10.24
etc.
Le dérivé d'o-phénylène diamide (II) ainsi obtenu est traité avec une base comme illustré plus haut, ce qui donne le
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
dérivé de 4-acyl-3,4-dihydro-2(l.Aj-quinoxalinone (I).
Le dérivé de 4-acyl-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone (1) est également préparé par réduction d'un dérivé d'o-nitranilide de formule
EMI11.2
dans laquelle R2, R3 et X sont chacun comme défini à la formule (I), réaction du dérivé d'o-aminoanilide (VI) résultant aveo le composé (VII) et traitement du dérivé résultant d'o-phénylène diamide (II) avec une base,
La conversion peut être représentée par les formules suivantes
EMI11.3
dans lesquelles R1, R2, R3, X Y et Z sont comme défini plue haut.
Dans la conversion ci-dessus, le stade de production du
<Desc/Clms Page number 12>
composé (II) à partir du composé (VI) et du composé (VII) et le stade de produotion du composé (I) à partir du composé (II) peuvent être effectués comme illustré plus haut. Le stade de la réduction du dérivé d'o-nitranilide (VIII) en dérivé d'oaminoanilide (VI) peut être effectué comme suit.
Lorsque la réduction est exécutée dans un milieu alcalin ou acide, la liaison amide d'acide en position N1 est clivée et le composé visé ne peut pas être obtenu. Donc, l'exécution de la réduction en milieu neutre est essentielle. Le procédé que l'on préfère le plus est la réduction catalytique. D'autre part, on peut aussi adopter un procédé de réduction conventionnel en utilisant un métal comme le zinc, le fer, le magnésium ou l'étain. Dans ce cas on peut utiliser de l'eau, des alcools, des alcools aqueux ou d'autres solvants inertes quelconques.
En outre, on peut aussi employer du chlorure d'ammonium, du chlorure de sodium, de l'acide acétique, etc. En général, un chauffage peut promouvoir la réaction.
Des exemples du dérivé d'o-aminoanilide préparé comme plus haut sont les suivants : N1-cinnamoyl-2-amino-4-méthoxyanilide,
EMI12.1
N-(p-chlorocinnamoyl)-2-ammo-4-méthoxyanilide, N1-cinnamoyl-2-amino-4-méthylanilide, Nl-(p-méthyloinnamoyl)-2-amino-4-méthoxyanilide, N-(p-méthoxycinnamoyl)-2-amino-4-méthoxyanilide, N-cinnamoyl-2-amino-4-ohloraniliàe, Il-cinnamoyl-2-amino-5-méthoxyanilide, x1-phénylacétyl-2-aminoanilidet N1-naphtylacétyl-2-aminoanilide, N*-( /3 -styrylacryloyl)-2-amino-4#méthoxyanilide, Nl-( --pyridylacryloyl )-2-amino-.-méthoxyan.l.de, li-(5-méthoxy-3-indolylacétyl)-2-aminoanilide, 111- 3 -2-ïurylaeryloyl)--amino-4-méth,oxyan.lide,
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
1-phérylac étyl-2-amino-4-méthox,yanilide , nl¯ (.3-2-thiénylacrYloyl)-2-amino-4-méthoxyanilide, Ni- (5-méthoxy-3-indolylacétyl)
-2-amino-4-méthoxyanîlidel ll-phénylaaétyl-2-ammo-4-méthylanilide, N1-phénylacétyl-2.-amina-4-chloranilide, eto.
Le dérivé de 4-acYl-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalînone (I) est également préparé en faisant réagir un dérivé d'o-aminoanilide de formule :
EMI13.2
dans laquelle R1, R et Y sont chacun comme défini à la tormu- le (I), avec un composé de formule
Z - CO - X - R 2 (V) dans laquelle R2,X et Z sont chacun comme défini plus haut et en traitant le dérivé résultant d'o-phénylène diamide (II) avec une base.
Dans cette préparation, la réaction entre le dérivé d'o- aminoanilide (IX) et le composé (V) est effectuée dans un sol- vant tel que du benzène, toluène, éther, tétrahydrofurane, cyclohexane, pyridine ou diméthylformamide. Pour éliminer l'aoi- de produit au cours de la réaction, la présence d'une base est ; préférée. En illustration à titre de référence, le dérivé d'o- aminoanilide (IX) peut être obtenu par acylation du dérivé cor- respondant d'o-nitranilide et réduction du produit résultant.
Comme composé (V), on peut employer non seulement un halogénure mais aussi un tosylate, un anhydride d'acide, eto.
Par la préparation ci-dessus, on obtient aisément les dérivés suivants d'o-phénylène diamide
EMI13.3
lT-oinnamoyl-N-chloraaétyl-4-méthoxy-o-phényléne diamide, Nl¯(p-chlorocinnamoyl)-N2-chloracétyl-4-méthoxy-o-phénylène diamide,
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
Nl-cinnamoyl-.I2-ohloracéty7.-4-méthyl-o-phényléne diamide, Nl-(p-méthyloinnamoyl)-N 2¯chloracétyl-4-méthoxy-o-phénylène
EMI14.2
diamide,
EMI14.3
N1-cinnamoyl-N2.-bromacétyl-4-méthoxy-o-phénylène diamide, ll-(p-m-thoxycinnamoyl)¯N2 -chloracétyl-4-méthoxy-o-phénylène
EMI14.4
diamide,
EMI14.5
Nl-cinnamoyl-N2¯toByloxyacétyl-4-méthoxy-o-phénylène diamide, N-einnamoyl-N-chloracétyl-4-chloro-o-phényléne diamide, Nl-cimlamoyl-N2-chloracétyl-5-méthoxy-o-phénylène diamide, N'- ( -styrylacryloyl ) -rt2-chlorac étyl-4-;
méthoxy-o-phénylène
EMI14.6
diamide,
EMI14.7
Nl-( -2'-pyridylacryloyl)-N2-chlcracétyl-4-méthoxy-o-phénylène
EMI14.8
diamide,
EMI14.9
Nl-(P -21-pyridylacryloyl)-N 2 -chloracétyl-4-méthoxy-o-phénylène
EMI14.10
diamide,
EMI14.11
Nl-(51-méthoxy-31-indolylacétyl )¯N2 -chloracétyl-o-phénylène
EMI14.12
diamide,
EMI14.13
N--(/3 -21-furylacryloyl)-N 2¯chloracétyl-4-méthoxy-o-phénylène
EMI14.14
diamide,
EMI14.15
N-phénylacétyl-N-chloraoétyl-4-méthoxy-o-phényléne diamide, Nl-("3 -2'-thiénylacryloyl)-N2-.chloracétyl-4-méthoxy-o-phénylèxt,e
EMI14.16
diamide,
EMI14.17
Nl-(5'-m6thoxy-31-indolylacétyl) ¯,2 -chloracétyl-4-m6thoxy-o-
EMI14.18
phénylène diamide,
EMI14.19
N1-phénylacétyl-N2-chloroacétyl-4-méthyl-o-phénylène diamide, Nl-phénylacétyl-N2-chloracétyl-4-chloro-o-phénylène diamide,
Nl¯Cinrlamoyl-N2¯ol-chloropropionyl-4-méthOXY-O-Phénylène diamide Nl-naphtylacétyl-N2-chloracétyl-4-chloro-o-phénylène diamide, Nl-phénylacétyl-N2-chloracétyl-o-phénylène diamide, etc.
Le dérivé de 4-aeyl-µ,4-dihydro-2(W)-quinoxalinone (I)
EMI14.20
est en outre préparé en faisant réagir un dérivé d'o-nitrophénylglycine de formule
EMI14.21
<Desc/Clms Page number 15>
dans laquelle R1 ,R3 et R4 sont chacun comme défini plus haut, avec un agent d'acylation de formule (V) et en réduisant le dérivé résultant de N-(o-nitrophényl)-N-aoylglyoine (III) en présence d'un catalyseur.
L'acylation peut être effectuée normalement dans un solvant organique en présence d'un réactif basique. Comme solvant on utilise du benzène, toluène, éther de pétrole, essence de pétrole, éther, dioxane, tétrahydrofurane, acétate d'éthyle, pyridine, diméthylformamide, etc. Dans certains cas on utilise également de l'eau. Des exemples du réactif basique sont les amines tertiaires comme la pyridine, la triéthylamine et la diméthylaniline, ainsi que des alcalis minéraux comme le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium et le bicarbonate de sodium. La réaction peut s'effectuer à une température inférieure à 0 C, mais aussi à la température ordinaire ou avec faible chauffage.
Comme agent d'acylation on peut utiliser un chlorure d'acide, un bromure d'acide, un anhydride d'acide, un ester tosylique, etc.
Des exemples spécifiques des substituants dans les compo- , sés préparés par l'acylation précitée sont les suivants ! : R1:hydrogène, méthyle, éthyle.
EMI15.1
82-X-CO : cinnamoyle, p-nitrocinnamoyle, p-chloro-cinnamoyle, p-méthoxycinnamoyle, p-méthylcinnamoyle, (3 -styryl-acryloyle, p-éthoxycinnamoyle, p-bromocinnamoyle, (3 -2-pyridyl-acryloyle, -2-turylaeryloyle, 3 -2-thiénylacryloyle, 5-méthoxy-3-indolyl- acétyle, phénylacétyle, 2-pyridylacétyle, 5-méthoxy-2-méthyl-3- indolylacétyle, Oj-naphtylacryloyle, 1-phényl-butyroyle, ss -phénylpropionyle.
R3: hydrogène, méthoxy, éthqxy, méthylthio, éthylthio, chlore, brome, méthyle, éthyle.
R4 :méthyle, éthyle, isopropyle, t-butyle, benzyle.
EMI15.2
Le dérivé ainsi obtenu de N-(o-nitrophényl)-ff-acylglycine
<Desc/Clms Page number 16>
(III) peut être réduit en présence d'un catalyseur en le dérivé
EMI16.1
recherché de 4-acyl-3,4-dihydro-2(lIi)-quinoxalinon3 (I), comme illustré précédemment.
Parmi les nouveaux dérivés de 4-acyl-3,4-dihydro-2(lH)quinoxalinone de la présente invention, on rencontre des composés utiles qui non seulement montrent une activité anti-inflammatoire excellente, mais qui possèdent aussi une très faible toxicité.
Les nombreux composés de la présente invention ont une très basse toxicité et lorsqu'on administre oralement même plus de 1000 mg/kg de ces composés chez le rat et la souris, ceux-ci montrent rarement des symptômes d'intoxication et le sanguinolement occulte dans leurs fèces est négatif. Or, les activités de ces composés sont beaucoup plus élevées que celles de la 1,2diphényl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidine (phénylbutazone) et de l'oxyphenbutazone. Par conséquent les rapports thérapeutiques des composés de la présente invention sont de loin beaucoup plus grands que ceux d'autres médicaments quelconques. C'est pourquoi ces composés sont très précieux à l'usage pratique.
Les rapports thérapeutiques de ces composés de la présente invention, de l'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3indolylacétique (Indométhacine) et de la l,2-diphényl-3,5-dioxo- 4-n-butylpyrazolidine (Phenylbutazone) sont donnés au tableau suivant :
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
<tb>
<tb> ¯¯¯¯¯¯¯Effets¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
<tb> dose <SEP> inhibi- <SEP> dose <SEP> létale <SEP> rapport <SEP> thératrice <SEP> à <SEP> 50% <SEP> à <SEP> 50% <SEP> chez <SEP> peutique <SEP> (dose
<tb> de <SEP> l'oedème <SEP> le <SEP> rat <SEP> per <SEP> létale <SEP> à <SEP> 50%)
<tb> de <SEP> carragee- <SEP> os <SEP> dose <SEP> inhibitriComposé <SEP> nine <SEP> à <SEP> la <SEP> ce <SEP> à <SEP> 50% <SEP> de
<tb> Compos <SEP> patte <SEP> posté- <SEP> l'oedème <SEP> de
<tb> rieure <SEP> du <SEP> carrageenine
<tb> rat,
<SEP> per <SEP> os
<tb> (mg/kg) <SEP> (mg/kg)
<tb> acide <SEP> 1-(p-chloro- <SEP> 7,5 <SEP> 15 <SEP> 2,0
<tb> benzoyl) <SEP> -2-méthyl-5méthoxy-3-indolylacétique
<tb> (Indomethacine)
<tb> 1,2-diphényl-3,5- <SEP> 320 <SEP> 600 <SEP> 1,9
<tb> dioxo-4-n-butylpyrazolidine
<tb> (Phenylbutazone)
<tb> 4-cinnamoyl-7- <SEP> 120 <SEP> > <SEP> 1,000 <SEP> 8,3
<tb> méthoxy-3,4-dihydro-
<tb> 2 <SEP> (1H)-quinoxyalinone
<tb> (présent <SEP> composé)
<tb> 4-cinnamoyl-7-chloro- <SEP> 130 <SEP> @ <SEP> 1,000 <SEP> 7,7 <SEP>
<tb> 3,4-dihydro-2(lH)uinoxalinone
<tb> (présent <SEP> composé)
<tb>
La demanderesse a préparé de nombreux autres dérivés de 4-acyl-3,4-dihydro-2(lH)
-quinoxalinone que les composés cités ' dans le tableau précédent et elle a évalué leurs effets pharma- . ceutiqués dans des essais sur animaux.
La demanderesse a découvert que beaucoup de dérivés (I) de
EMI17.2
4-acyl-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalïnone, qui sont préparés par 1 la présente invention, sont supérieurs à l'acide l-(p-ohloro- benzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique (Indomethacine) et à la 1,2-diphényl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidine (Phenylbutazone) dans leurs rapports thérapeutiques et offrent un, grand intérêt pratique.
On a trouvé aussi que ces composée ont des activités anal-- gésiques relativement puissantes d'après la méthode d'Haffner, ' ainsi que des activités antipyrétiques dans un test pyrogène.
Les exemples suivants sont donnés pour illustrer la pré sente invention plus particulièrement, sans avoir l'intention de
<Desc/Clms Page number 18>
limiter la présente invention uniquement à ceux-ci.
Exemple 1.
On chauffe à 80 C pendant 6 heures un mélange de Nl-chlor-
EMI18.1
acétyl-N2-cinnamoyl-5-méthoxy-o-phénylne diamine (10 g), de triéthylamine (4,6 g) et de carbonate de potassium (3,3 g) dans du méthyl-cell.osolve (70 cm3). On élimine le précipité par filtration. On concentre le filtrat sous pression réduiteet on le mélange avec du méthanol (30 cm3). On recueille les cristaux préoipités par filtration et on les lave avec une petite quantité de méthanol, ce qui donne la 4-cinnamoyl-7-méthoxy-3,4dihydro-2(lH)-quinoxalinone (7,3 g), P.F. 233 à 236 C. Une recristallisation à partir de dioxane donne des cristaux purs (5,7 g) fondant à 236-237 C.
Exemple 2.
On agite à 90 C pendant 4 heures un mélange de N1-phényl-
EMI18.2
acétyl-N 2¯chloracétyl-4-méthyl-o-phénylène diamine (2,7 g), de carbonate de potassium (0,8 g) et de triéthylamine (1,0 g) dans du méthyl-cellosolve (25 cm3). On filtre le mélange de réaction.
On concentre le filtrat à siccité sous pression réduite. On recristallise le résidu à partir d'un mélange de méthanol et d'eau, ce qui donne la 4-phénylacétyl-7-méthyl-3,4-dihydro-2 (IH)-quinoxalinone en cristaux jaunes. P.F. 1480-149 C.
Exemple 3.
A une solution de sodium métallique (0,2 g) dans du métha-
EMI18.3
nol anhydre (30 cm3) on ajoute de la Ni-cinnamoyl-N 2¯ohloracétyl-4-ohloro-o-phényléne diamine (2,9 g) et on chauffe à reflux la solution résultante pendant 3 heures. On filtre le mélange de réaction. On concentre à sec le filtrat sous pression réduite.
On recristallise le résidu à partir d'un mélange de méthanol et d'eau, ce qui donne la 4-cinnamoyl-7-chloro-3,4-dihydro-2(lH)quinoxalinone sous forme de cristaux jaunes fondant à 220-221 C.
<Desc/Clms Page number 19>
Exemple 4.
A une solution de sodium métallique (0,7 g) dans du métha-
EMI19.1
nol anhydre (100 cm3) on ajoute de la Nl¯(f.3-phénylpropionyl)N2¯chloracétyl-4-méthoxy-o-phénylène diamine (10,5 g) et on chauffe à reflux la solution résultante pendant une heure tout en agitant. On élimine le précipité par filtration. On ooncentre le filtrat à siccité sous pression réduite. On reoristallise le résidu à partir de benzène, ce qui donne la 4-(-phénylpro- pionyl)-7-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone. P.F. 162- 164 C.
Exemple 5.
De la même manière que ci-dessus, on obtient la 4-(ss-2'-
EMI19.2
furylacryloyl)-7-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone. P. F. 253-254 C. Exemple 6.
EMI19.3
On ajoute de la N1-(2-méthyl-5'-méthoxyy-3'-indolylaaétyl)N2-chloracétyl-4-méthoxy-o-phényléne diamine (5,4 g) et du car- bonate de potassium (1,0 g) à du méthyl-cellosolve (50 cm3) et on chauffe le mélange résultant à 90 C pendant 4 heures tout en agitant. On élimine le précipité par filtration. On concentre le filtrat à siccité sous pression réduite. On recristallise le résidu à partir d'un mélange de méthanol et de benzène, ce qui donne la 4-(2'-méthyl-5'-méthoxy-3'-indolylacétyl)-7-méthoxy- 3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone en cristaux jaunes.
P.F. 222-224 C.
Exemple 7.
EMI19.4
On ajoute de la Ni-phénylacètyl-N2¯ohloracétyl-4-méthoxy- phénylène diamine (10 g) et de la triéthylamine (4,6 g) à du méthyl-cellosolve (70 cm3) et on chauffe le mélange résultant à 85-90 C pendant 4 heures tout en agitant. Apres refroidissement on élimine une petite quantité de précipité par filtration.: On concentre le filtrat à siccité sous pression réduite. On
<Desc/Clms Page number 20>
recristallise le résidu à partir d'un mélange de méthanol et d'eau, ce qui donne la 4-phénylacétyl-7-méthoxy-3,4-dihydro- 2(lH)-quinoxalinone sous forme de cristaux jaunes fondant à 152-154 C.
Exemple 8.
De la même manière que ci-dessus on obtient la 4-(ss-2'-
EMI20.1
furYlacrYloYl)-7-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)-cluinoxalînone.
P.F. 253-254 C.
Exemple 9.
A un mélange de N-(o-nitro-p-méthoxyphényl)-N-phénylacétyl- glycine (2,0 g) et de méthanol (100 cm3) on ajoute du charbon à 5% de palladium (0,4 g) et on secoue le mélange résultant avec de l'hydrogène à la température ordinaire. Puis on élimine le catalyseur par filtration. On concentre le filtrat sous pression réduite. On recueille le précipité cristallisé par filtration et on le recristallise à partir d'un mélange d'éthanol et d'eau,
EMI20.2
ce qui donne la 4-phénylacétyl-7-méthoxY-3,4-dihydro-2(lH)- quinoxalinone sous forme de cristaux blancs fondant à 152-154 C.
Analyse élémentaire calculé (%): C 68,90 H 5,44 N 9,46 trouvé (%) : 68,77 5,48 9,41.
Exemple 10.
De la même manière que plus haut, on obtient la 4-phényl- propionyl-7-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone.
P.F. 162-164 C.
Exemple 11.
De la même manière que plus haut on obtient la 4-phényl- acétyl-7-méthyl-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone, P.F. 148-149 C.
Exemple 12.
A un mélange de 7-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone (5,0 g), de triéthylamine (3,0 g) et de toluène (70 cm3) on ajoute goutte à goutte du chlorure de cinnamoyle (4,8 g) en 20
<Desc/Clms Page number 21>
minutes tout en agitant à la température ordinaire. On agite le mélange résultant à la température ordinaire pendant 2 heures.
On concentre le mélange de réaction sous pression réduite et on mélange le résidu avec de l'eau (100 cm3). On recueille le précipité par filtration et on le lave à l'eau (50 cm3). ce qui, donne des cristaux bruts de 4-cinnamoyl-7-méthoxy-3,4-dihydro-
EMI21.1
2(IH)-quinoxalînone. Une recristallisation à partir de dioxane aqueux fournit des cristaux purs (5,5 g), P.F. 236-237*0. Analyse élémentaire : calculé (%)C 70,11 H 5,23 N 9,09 trouvé (%): 69,64 5,39 8,90 Exemple 13.
EMI21.2
A un mélange de 7-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxallnone (5,0 g), de carbonate de potassium (2,6 g) et de tétrahydrofurane (70 cm3), on ajoute graduellement du chlorure de phénylacétyle (4,5 g) et on agite le mélange résultant à 40-50 0 pen-. dant 2 heures. On sépare le précipité par filtration. On concen- tre le filtrat sous pression réduite. On recristallise le résidu à partir d'un mélange d'éthanol et d'eau, ce qui donne la 4-phénylacétyl-7-méthoxy-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone en cristaux blancs. P.F. 153-154,5 C.
Analyse élémentaire : calculé (%): C 68,90 H 5,44 N 9,46 trouvé (%): 69,02 5,40 9,52 Exemple 14.
De la même manière que plus haut, on obtient la 4-oinna-
EMI21.3
moyl-7-ohloro-394-dïhydro-2(lH)-quinoxalinones P.F. 221-222 0, Exemple 15.
De la même manière que plus haut, on obtient la 4-(ss -2'furylacryloyl)-3,4-dihydro-2(lH)-quinoxalinone. P.F. 252-254 C.
Exemple 16.
EMI21.4
On ajoute de la N-( -2'-furylacryloyl)-2-nitro-4-méthoxy-
<Desc/Clms Page number 22>
anilide (20 g), de la poudre de fer (20 g), du chlorure d'ammonium (20 g) et de l'eau (80 cm3) à du méthanol (1000 cm3) et on chauffe le mélange résultant à reflux pendant 2 heures tout en agitant. Puis on ajoute graduellement 7 g de carbonate de sodium et on filtre à chaud le mélange de réaction. On dilue le filtrat avec de l'eau (600 cm3) et on laisse refroidir. Après refroidissement on filtre le précipité jaune clair, on le lave avec du méthanol aqueux et on le sèche, ce qui donne la
EMI22.1
N-( f3 -2'-furylaoryloyl)-2-amino-4-méthoxyanilide (15 g) fon- dant à 165-166 C.
Exemple 17.
On ajoute de la N-cinnamoyl-2-nitro-4-méthoxyanilide (10g), de la poudre de fer (10 g), du chlorure d'ammonium (10 g) et de. l'eau (40 cm3) à du méthanol (200 cm3) et on chauffe le mélange résultant à reflux pendant 5 heures tout en agitant. On filtre à chaud le mélange de réaction. On concentre le filtrat sous pression réduite à mi-volume, on le mélange avec de l'eau (50 cm3) et on le refroidit avec de la glace. On recueille les cristaux séparés par filtration et on les recristallise à partir de méthanol aqueux, ce qui donne la N-cinnamoyl-2-amino-4- méthoxyanilide (7 g) fondant à 215-216 C Analyse élémentaire pour C16H16N2O2 calculé (%) C 71,62 H 6,01 N 10,44 trouvé (p3) : 71,30 5,87 10,37 Exemple 18.
A une solution de N-oinnamoyl-2-nitro-4-méthoxyanilide (20 g) dans du tétrahydrofurane (170 cm3) on ajoute du charbon à 5% de palladium (2 g) et on secoue le mélange résultant en atmosphère d'hydrogène pendant 1,5 heures. On filtre le mélange de réaction. On concentre le filtrat sous pression réduite à siccité. On recueille les cristaux blancs résultants par filtration et on les lave avec de l'éther (20 cm3), ce qui donne la
<Desc/Clms Page number 23>
il'- 3 -phénylpropionyl)-2-amino-4-méthoxyanilide aveo un rendement quantitatif. P.F. 146-147 0.
Exemple 19.
A une solution de N-phénylacétyl-2-nitro-4-méthylanilide (8 g) dans du tétrahydrofurane (60 cm3) on ajoute du charbon à 5% de palladium (1 g) et on secoue le mélange résultant en atmosphère d'hydrogène pendant 2 heures. On filtre le mélange de réaction pour séparer le catalyseur. On concentre le filtrat à siccité sous pression réduite, obtenant ainsi la N1-phénylacétyl-2-amino-4-méthylanilide en un rendement presque quantitatif. P.F. 180-181 0.
Exemple 20.
A une solution de N-phénylacétyl-2-nitro-4-méthoxyanilide (20 g) dans du tétrahydrofurane (150 cm3) on ajoute du charbon à 5% de palladium (1 g) et on secoue le mélange résultant en atmosphère d'hydrogène pendant 3 heures. On filtre le mélange de réaction pour séparer le catalyseur. On concentre le filtrat à siccité sous pression réduite. On recueille les cristaux blancs résiduels par filtration et on les lave aveo de l'éther,
EMI23.1
ce qui donne de la Hi-phénylacétyl-2-amino-4-méthoxy-anilide presque pure avec un rendement quantitatif. P.F. 161-162 C.
Exemple 21.
EMI23.2
A une solution de N-(21-méthyl-51-méthoxy-31-indolylacétyl) -2-nitro-4-méthoxyanilide (8 g) dans du tétrahydrofurane (80cm3), on ajoute du charbon à 5% de palladium (1g) et on secoue le mélange résultant dans un courant d'hydrogène pendant 1,5 heu- res. On sépare le catalyseur par filtration. On concentre le filtrat à siccité sous pression réduite. On recueille le solide , cristallisé résiduel par filtration et on le lave avec de
EMI23.3
l'éther, ce qui donne la Nl-(21-méthyl-51-mêthoxy-31-indolyl- acétyl)-2-amino-4-méthoxyanilide en poudre cristalline blanche fondant à 162-163 C, avec un rendement presque quantitatif.
<Desc/Clms Page number 24>
Exemple 22.
EMI24.1
On chauffe à reflux un mélange de N-oinnemoyl-2-nitro-4- ohloranilide (20 g), de méthanol (350 cm3), d'eau (70 cm3) et de chlorure d'ammonium (20 g) tout en agitant, temps durant lequel on ajoute de la poudre de fer (20 g) par portions en 15 minutes. On poursuit le chauffage à reflux pendant 1 heure.
Après addition graduelle de carbonate de sodium (6 g), on filtre à chaud le mélange de réaction. La matière recueillie sur filtre est lavée au méthanol chaud (100 cm3). On combine ensemble le filtrat et le méthanol de lavage, on concentre sous pression réduite à 200 cm3 et on dilue avec de l'eau.(100 cm3). On recueille les cristaux séparés par filtration et on les lave
EMI24.2
à l'eau, ce qui donne la Nl-oinnamoyl-2-amino-4-ohloranilide. P.F. 201-203 C. Exemple 23.
EMI24.3
A un mélange de Y-chloracétyl-2-amino-5-méthoxy-anilide (6,3 g) et de triéthylamine (1,2 g) dans du toluène (220 cm3) on ajoute goutte à goutte du chlorure de cinnamoyle (1,8 g) à la température ordinaire tout en agitant, Après l'addition goutte à goutte, on chauffe le mélange de réaction à 50 C et on concentre sous pression réduite.
On lave le résidu aveo de l'eau et on le cristallise à partir d'acétone, ce qui donne la
EMI24.4
N -chloracétyl-N-oinnamoyl-5-méthoxy-o-phénylène diamide avec un rendement presque quantitatif. P.F. 179-180 0.
Exemple 24.
De la même manière que plus haut, on obtient la N1-chlor-
EMI24.5
aWtyl-Id2-((3 -2'-urylacryloyl)-5-méthoxy-o-phénylène-diamine. P. F. 183-184 C. Exemple25..
EMI24.6
On agite un mélange de Nl-(21-méthyl-51-méthoxy-31-ïndolyl- acétyl)-2-wnino-4-méthoxyanilide (10 g), de monochloracétate de méthyle (60 cm3) et de solution d'hydroxyde de sodium à 10%
<Desc/Clms Page number 25>
(14 g) tout en refroidissant à la glace, temps durant lequel on ajoute goutte à goutte du chlorure de chloracétyle (4,5 g) en 10 minutes. On agite le mélange résultant à la température ordinaire pendant 3 heures.
On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le recristallise à partir de
EMI25.1
dioxane aqueux, ce qui donne la Nl-(21-méthyl-5e-méthoxy-31indolylacétyl)-N2-ohloracéty3-4-méthoxr-o-phénylène diamide (8 g) en cristaux blancs fondant à 214-215*0. Exemple 26.
EMI25.2
On agite un mélange de Nl-cinnamoyl-2-amino-4-ohloranilide (8 g), de monochloracétate de méthyle (30 cm3) et de solution d'hydroxyde de sodium à 10% (20 g) tout en refroidissant à la glace, temps durant lequel on ajoute goutte à goutte du chlorure de chloracétyle (4,6 g) en 10 minutes. On continue à agiter pendant 3 heures à la température ordinaire.
On recueille le précipité par filtration; on le lave à l'eau et on le recristal lise à partir d'acétone aqueuse pour obtenir la N1-cinnamoyl-
EMI25.3
N2-chloracétyl-4-ohloro-o-phénylène diamide (6,5 g), B.9, 162- 164 C.
Exemple 27.
EMI25.4
On agite un mélange de N1-phénylaoétyl-2-amino-4-méthylanilide (5 g), de monochloracétate de méthyle (20 em3) et de solution d'hydroxyde de sodium à 10% (12 g) tout en refroidissant à la glace, temps durant lequel on ajoute goutte à goutte du chlorure de chloracétyle (2,8 g). Quand l'addition goutte à goutte est achevée, on continue à agiter à la température ordinaire pendant 3 heures.
On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le recristallise à partir d'acé-
EMI25.5
tone aqueuse, ce qui donne la Nl¯phénylaoétyl-N2-chloraoétyl-4- ' méthyl-o-phénylène diamide (3,5 g) en cristaux blancs fondant à 168-169 C.
<Desc/Clms Page number 26>
Exemple 28.
EMI26.1
On agite un mélange de Nl¯ (3-phénylpropionyl)-2-amino-4- méthoxyanilide (15 g), de monochloracétate de méthyle (50 cm3) et de solution à 10% d'hydroxyde de sodium (40 g) tout en refroidissant à la glace, temps durant lequel on ajoute goutte à goutte du chlorure de chloracétyle (9 g) en 15 minutes. Puis on agite le mélange résultant à la température ordinaire pendant 3 heures.
On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le recristallise à partir d'un mélange
EMI26.2
d'acétone et d'eau, ce qui donne la N1-( -phénylpropionyl)-N2- ohloracétyl-4-méthoxy-o-phénylène diamide (14 g) en cristaux blancs fondant à 153-154 C. Exemple 29.
EMI26.3
On agite un mélange de N1-phénylacétyl-2-amino-4-méthoxy- anilide (13 g), de monochloracétate de méthyle (70 cm3) et de solution d'hydroxyde de sodium à 10% (30 g) tout en refroidissant à la glace, temps durant lequel on ajoute goutte à goutte du chlorure de chloracétyle (7,3 g) en 15 minutes. On poursuit l'agitation à la température ordinaire pendant 3 heures.
On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le recristallise à partir de dioxane à 80%, ce qui donne la
EMI26.4
N1-phénylacétyl-N 2¯ohloracétyl-4-méthoxy-o-phénylène diamide (12 g) en cristaux blancs fondant à 176-177 C.
Exemple 30.
De la même manière que plus haut, on obtient la Nl-cinna- moyl-N2-chloracétyl-4-méthoxy-o-phénylène diamide, P.F. 179- 180 C.
Exemple 31.
De la même manière que plus haut, on obtient la N1-(ss -2'-
EMI26.5
furylacryloyl)-N2-chloracétyl)-4-méthoxy-o-phénylène diamide. P.F. 183-184 C.
<Desc/Clms Page number 27>
Exemple 32.
EMI27.1
A un mélange de Nl-(2-nitro-4-méthoxyphényl)-glyoinate d'éthyle (5,1 g) et de triéthylamine (3,0 g) dans du benzène on ajoute goutte à goutte du chlorure de cinnamoyle (4,0 g) tout en agitant et en refroidissant à la glace. Après l'addition goutte à goutte, on poursuit l'agitation à la température ordinaire pendant 30 minutes. Puis on chauffe douoement le mélange résultant pendant 1 heure. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite.
On lave le résidu à l'eau, on l'extrait avec de l'éthanol chaud et on le soumet à une reoristal-
EMI27.2
lisation, ce qui donne le Ni-cinnamoyl-N'-(2-nitro-4-m6thoxy- phényl)-glycinate d'éthyle (4,8 g) Analyse élémentaire pour C20H20N2O6 calculé (%) :C 62,49 H 5,24 N 7,29 trouvé (%) 62,36 5,53 7,43 Exemple 33.
De la même manière que plus haut on obtiens le N1-(ss-2'-
EMI27.3
furylacryloyl)-Nl¯(2-nitro-4-méthoxYPhényl)-glycinate d'éthyle.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.