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"Procédé de préparation de dérivés de
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N,1i-biB-(2-chloro-éthyl)-hydrazine" La présente invention concerne un procédé pour la
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préparation de dérivés de N,N-bis-(2-ehloro-6thyl)-hydrazinet qui présentent une action cytostatique.
On connaît déjà une série de dérivés acylés et
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aulfonylée de N,N-bic=(2-ehl.oro-éthyl)-hydxazine [voir Ishidate, Sakurai et collaborateurs, 0hem. Pharm. 8u11. Japan, 8, 543 (1960), ibid. 10, 979 (1962) ; Preussmann
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out collaborateurs, Angew. Chemie, 12 743 (1958) Arzneimittelforachungt J.2, 260 (1962) ; Sohuize, Iatachi J.
Prakt. Chem. 4, 16, 1862 (1962) ; Sen, Chatterjee, J.
Indian Chez. Soc. 41, 465 (1964) ; ibid. 42, 552 (1965)].
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Seuls lshidate et Preussmann. ont publié des
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données Qiolol1a:ues.
14a Demanderesse a maintenant découvert que l'on peut fabriquer de nouveaux composta, actifs comme cytoetatiques, et de formule g±n4 ale :
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par rcnction d'un ester ou d'une amide tartrique dt formule gE?nraJ.e :
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avec d,6 composés bifonctionneldde formule Générale : OCx,-R' 02C1 et an Ídt,réair le produit intermediair,-, de formule cn:r ,1a :
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avec la N,N-'bs-(2..ehloratr1)-hydralne.
D:u1s c-a formulos g0nür.1.les, R repr,:sente un r:dic "lcoxy, cycloalcoxy, 1ryloxy, al' :lcoxy ou ¯1' :.i.çaï. lcax,y, cycloa.caxy, :rylaxy, ecaxy -N 'R2 (où :t1 raprSSezte un atome d'hydrogène,. un xr,d.ca.l.
<1.1<:oy1 oii ura.corJ.a, R2 un rndîcu aleayle ou araiooyie) e R' repr!.t3nte un radical bifonctionnel d'hydrooarbùre !lro1.'t1que.
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.. 11> ...¯.........¯.."."".,...uo8o.W"-"8II1t².....M"'.
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On peut utiliser toutes les formes stéréoisomères de l'cide tartrique ; avantageusement, on introduit les formes optiquement actives. Comme esters de l'acide tar- triqu'-, entrent en considération, les estars des alcools aliphatiques, en particulier ceux qui ont 1 à 6 atomes de carbonc, les esters de phénols, dans la mesure où ils sont stables dans les conditions des réactions successives ; les alcools araliphatiques ou cycloaliphatiques comme
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offrent la possibilité d'introusire encore un autre centre optiquement actif dans la molécule.
De même, parmi les amides, se recommandent les composés substitués par des groupes alcoyle ou aralcoyle ; sont particulièrement appropries parmi ces derniers ceux qui peuvent être également optiquement actifs comme les amides dérivées de l'Ó-phényl-éthyl-amine.
On peut utiliser pour la réaction suivante des composés bifonctionnels dont la réactivité est nettement réduite vis-à-vis des agents nucléophiles. Les chlorures d'iscoyanato-phényl-sulfonyle de formule :
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se recommandent particulièrement, dans lesquels le noyau phényle peut être substitué aussi bien en position ortho qu'en positions méta et para.
La réaction des dérivés diacylés de l'acide tartriqua avec le composa bifonctinnel s'effectue d'une façon en elle-mtme comme (voir par exemple Houben-Weyl, Methoden der Organischen Ohemie, 8, pages 137 et suivantes),. par la réaction des deux composants dans des solvants inertes,
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".............. comme le benzène, l'éther, 10 ohlorure de méthylène, le ahïoro'orra3 t autres, en conservant les températures entre +20 et +150 C; la cas échéant, la réaction peut être accélCx3 p1.r d,is o'l.t'1.1yseurs.
Les produits intermédiaires, qui contiennent encore un groupe -SO2C1- peuvent être soumis sans isolement
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à lui suitu du trait6ment, mais on peut aussi les purifier en las isolant par élimination ménagée du solvant, en les reprenant dans une portion nouvelle de solvant et en fil-
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trant sur charbon, oxyde dl,-.Iuminium ou r\gunt d',dsorpt1on analogue, le cas échéant, par chromatogrnphie en colonne.
La réaction ultérieure avec la N,N-bis-(2-chloro-'
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thy7.)-hydrs.2ine ou l'un de ses sels, en présence de quantités correspondantes d'un agent de fixation des aoides, av.-..nttlgeusoment une base tertiaire telle que la triéthylamine ou la pyridine, 's'effectue aussi d'une façoà en ellemâme connue (voir par exemple Houban-Weyl, Methoden der Org. Chemie, t, , pages 648 et suivantes), dans un solvant inerte à des températures situées entre -50 et +100 C, de préférence entre 0 ot -20 C.
La récupération du produit final s'effectue de la même façon qu'indiqué pour le produit intermédiaire, comme la purification que l'on peut réaliser aussi, le cas
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échéant, par r:cxist.l3.iso,tion, On obtient, selon la matière première, des corps solides amorphes à cristallisa ou bi.:n d,;s Bubat'Ulctls fluides fortement visqueuses qui sont caraotérisables par voie analytique.
Les substances obtenues conformément à la présente invention,.présentent dos activités cytostatiques$ ainsi qu'il ressort du tableau 1 .
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TABLEAU I
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j0-R 0-NH-N±±µµ(µµ HC-O-OO-NH --C -0 -01 ==/j30p-NH-N-Tj2 p2 ) -y c. ll'Ufl'J.
HC-0-C0-NH / À0-R (Les valeurs indiquées en résultats dans le tablaau sous forme T/C, sont les quotients obtenus à partir du poids moyen des tumeurs des animaux traites et des poids moyens des tumeurs des témoins; on indique les valeurs maximales d'inhibition obtenues);
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Acide T/C. Tic Tic T/0 tartrique Jensen Walker Bhrlich Crocker R de départ Sa Ça.Sa Ca.Sol. Sa - (Rat) (Rat) (Souris) (Souris) 1) -4CH3 1,4 (+) 0 , 0,8 0,2 2 ) -OC2H 5 1,4 (+) 0 0,1 0,1 0,4 3) -oC2H5 1,3 (-) 0 0,2 0,1 0,2 4) -OCëg 1 , 4 (+) 0 0,2 0,1 o, 09 5) -HN-CHo bH:;[D(+)]1.3 (+) 0 0,6 0,2 La tableau II fait ressortir les valeurs correspendantes pour les dérives déjà connus par la littérature,
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de li N,N-bis-(2-ohloro-éthylj-hydrazme .
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TABLEAU II
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T.-NH-N ,, a..eH-ci "'CHp-CHg-01 R T/O T/C TA' T/O Jensen Walker EhrXich Crocker 6)\::-rO 0 0,4 0,6 1,2 7) S0 2>. 0 0 0,4 0,4 8 N'-CH-.Cp 3) 0,9 0,4 0,9 1) Chem. Pharm. Bull, Jnpan 8, 543-550 (1960)
J. prakt. Cheu. [4]16, 182 (1962) 2) J. prakt. Chem.
[4]16, 182 (1962) 3) Arzneimittelforschung, 12, 260-265 (1962) (désigné comme dérivé acylé particulièrement actif)
La planche de dessin annexée montre la ooparson d'un3 préparation commerciale d'ypérite à l'azote, la cyclophosphamde, nvec une substance (3) obtenue confor- mément à la présente invention, dans le cas de mélano- sarcome chez la souris ;
dans le dessin a été porté en or- données le poids de tumeur en grammes, et en abscisses le nombre de jours après le début du traitement ; la courbe a concerne le témoin, la courbe b, la cyclophosphamide et la courbe c la substance 3.
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Exemple 1,
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a) Ester diméthylique de l'acide 2,3-bis-(3'-chlorosulfonyl-
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phénylaminocarbonyloiy-)sncciniqne. (R =-.OCH3 , ....(/ ) On chauffe à ébullition et au reflux, en agitant,
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pendant 20 nutir2s, 17 n v d'ester dimdthylique de l'acide t,trtriquo [0,1 Pu, (+)], et 43 y 5 m ii 1 -* Ut:! .-...."'1"'","'1sulfonyl-phény(0,2 M) dans 250 ml de benzène absolu, on refroidit et filtre sur oxyde d'aluminium de Woelm (neutre, stade .l'activité 1), on élimine le benzène par distillation dans un évaporateur rotatif sous vide.
On obtient 58,2 g (95 % de la théorie) d'un produit solide amorphe se ramollissant à 50 C,
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20H18C12N2012S2 (613,43) calculé : C1 11,56 N 4,57 S 10,45 Trouvé : C1 11,51 N 4,48 s 10,38 b) Ester di-n-hexylique de l'cido 2,3-bis-(3'-chlorosul-
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fonyl-phdnyl-iminocarbonyloxy)-succinique. fi
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(R = n-O-C6H13 -;-0 . )
On travaille ainsi que décrit ci-dessus 31,8 g d'ester di-n-hexylique de l'acide tartrique [0,1 M, (+)]
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et 43,5 g d'isocyanate de 3-chlorosuifonyl-phényll. (0,2 M) dans 300 ml do benzène absolu.
On obtient une huile épaisse, brunâtre (65 g, 87 % de la théorie).
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C30H38C12N2012S2 (753,70) Calculé : Cl 9,41 N, 3,72 S 8,51 Trouvé : Cl 9,74 N 3,70 S 8,18
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Tous les produits intermédiaires peuvent être préparés de
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la façon décrit'; sous ct) et b). Il y r des fJX ; fions où l'on ob. tient i ';rC'Qui t intvrrÓdin.1reBou8 forme cristriline, comme le riontre l'axempla Buivant t ' 0) Est r dîdthyliquu de l'acide 2,3-biJ-(4 '-ohlorosulfonyl-
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phcny.,m3noaboyloxy)-$ucoi.nique.
(R = "OC2H5 ;-- \
On chauffe à ébullition au reflux;, sous agitation pendant 6 heures, 41,2 g d'ester diéthylique d': l'acide
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trtriqua [0,2 M, (-)] et 130,4 g d'isooyanato du 4-chlorol3ulfonyl-ph(nyle (0,6 14) dans 250 ml du benzène absolu. Li cristallisation commence au bout de 2 heures ; on refroidit,
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sépara pr essorage sous vide etbn fait reoriatniliser le produit dans le mélange chlorure de méthylène absolu/ éther absolu. 116 g (90 % de la théorie), Point de fusion 233-234 C.
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Czz2zCZZ2Ciz (641,48) Calculé ! : C1 11,04 N 4, 36 S 9,98 Trouva ! C1 10,98 N 4,38 S 10,36
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d) Ditc-phny2-thylcmi.3e de l'acide 2,3-bis-(3'-chloro- 8ulf)nyl-phényl3minoorbonyloxy)-suooinique.
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(R=-NH-CH-. riz CH :3 \d 1 < On porte à ébullition, au reflux, sous agitation
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pendant 20 heures, 12,3 g de bis..a..ph°nylét,ylaui.de do l'acide tartrique (à p-irtir d'acide trtrique partiellement raoëmique (+) et d'a-ph4nyléthylamine r2.cémique) (0,0345 M) avec 15,0 g d'isocyanate de 3-chlorosulfonyl-phényle (0,069 M) dans 150 al de benzène absolu, on refroidit, on élimine le solyant par distillation sous vide et rotation, et l'on fait recristalliser le résidu semi-solide dans le mélange chlorure de méthylèno/éther (tous deux anhydres).
On obtient
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13,4 g de produit(49 % de la théorie). Point de fusion 196-198 0,
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34N32'2N4Q12s2 791, 71 ) O.c.l. dol 8, 96 N 7,08 S 8,10 Trouvé : C1 8,80 N 6,89 S 8, 04 Exemple2
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A partir des produits intermédiaires, 'on obtient les produits finals,par exemple en appliquant la technique . de travail suivante, qui peut être utilisée en gênerai :
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3stJr di éthylique de l'acide 2,3-bis3'-su.'or..-N,N-bis (2"-chloroéthyl)-hydrazino-phônyl-aminooarbonyloxy]-sucoi-
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nique (R -OC2H5 ;
\ )
On dissout dans du chlorure de méthylène anhydre, .25,6 g de l'ester didthylique de l'acide 2,3-bis-(3'-chloro-
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sulfonyl--,ohénylaminocarbonyloxy)-succinique (0,04 M) (obtenu selon les techniques 1 a)/1 b) à partir d'ester diéthylique de l'acide tartrique et'd'ieocyanate de 3-chlorosulfonyl-
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phnylo }, on ajouts 15,4 g (0, 08 II) de chlorhydrate de N,N-bis-(2-chloroôthyl)-hydrazme, et l'on refroidit à -20 C.
A cette température, on ajoute goutte à goutte 16,2 g de tri0thyla:rino anhydre (0,16 M), dissoute dl'llB du chlorure de m4thylènc. anhydre, on agite encore pendait 2 heures à 000, on secoue la solution avec de l'eau, jusque ce que l'eau de lavage soit exempte d'ions C1-, on déshydrate la phase Organique avec Na2SO4' on la filtre sur :oxyde d'aluminium de Woelm (neutre) et élimine par distillation sous vida et
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rotp.tion lao chlorure de mth11èna 1 on rsprend dus 100 m3 de chlorure do rnéthy1èna absolu, on répète la ìltration sur t203' on 61imine 1 solvant par dixtiJXation sous vide et rot".
Mon, on sèche le résidu sous 2(, vida d'une pomper huile, vux P2054 Ld produit amorphe, jaunâtre, 18,2 g (51 9 dc la théorie) so roll1t h 60 C, Calculé ! 01 16,07 9t52 7,27 o !Ùculé: "1 16,07 N 9 t 52 3 7, 2? Trouvé s 01 16,01 N 9,38 3 7,27