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Compositions pharmaceutiques à base d'esters et d'amides d'acides guanidino- aliphatiques et leur obtention.
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La présente invention concerne de nouvelles com- positions pharmaceutiques utilisables pour le traitement d'affections diabétiques.
A part l'insuline, qui est une substance naturelle, un certain nombre de substances chimiques ont été proposée pour le traitement du diabète. Toutefôis, ces substances précédemment proposées se sont révélées présenter divers inconvénients comme, par exemple, une toxicité à la dose efficace ou à une dose voisine de la dose efficace, ou une incompatibilité physiologique. En particulier, à cause de leurs modes d'action différents, ces composés se sont révélés inappropriés pour le traitement d'un cer- tain nombre de forme différentes de diabète.
C'est ainsi, par exemple, que les sulphonyl urées proposées pour le traite- ment des états diabétiques semblent agir en stimulant le pancréas de façon à lui faire produire plus d'insuline, un effet qui est contrindiqué dans certaines formes de dia- bète apparu à l'âge ûr, et que les monoguanidinoalcanes qui ont été proposés à un moment donné se sont révélés toxiques à la dose efficace.
La Demanderesse a trouvé, maintenant, que certains esters et amides d'acides guanidino-aliphatiques qui sont décrits ci-dessous de façon plus détaillée sont particulière- ment appropriés pour le traitement du diabète, du fait de leur excellent rapport de l'action désirée aux effets secondaires indésirables et/ou de leur possibilité d'appli- cation dans une large gamme de formes de diabète sucré.
En conséquence, les formes pharmaceutiques contenant ces
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substances sont particulièrement précieuses pour le traite- ment du diabète sucré.
L'invention a pour objet des compositions pharma- ceutiques contenant à titre de principe actif, un ou plusieurs composés de formule générale
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(dans laquelle A est une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 8 atomes de carbone et R1 est un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 3 atomes de car- bone, un groupe aralcoxy, un groupe aryloxy, un groupe aryloxy pouvant, si on le désire, porter des substituants tels que des atomes d'halogène ou des groupes alcoxy, un groupe amino ou un groupe mono- ou di-alcoylamino ou alcoylèneinino) ou des sels de ceux-ci, en association avec un ou plusieurs véhi- cules ou excipients pharmaceutiques.
La chaîne A est une chaîne alcoylène contenant de préférence au moins 2 et, avantageusement, au moins 3 atomes de carbone et ne contenant de préférence pas plus de 5 et, avantageusement pas plus de 6 atomes de carbone. Les chaînes linéaires sont préférables, comme, par exemple, les chaînes éthylène, n-propylène, n-butylène, etc...
Le groupe R1,lorsqu'il est un alcoxy, est un groupe alcoxy contenant de 1 à 3 atomes de carbone car ces groupes alcoxy inférieurs se sont révélés provoquer une action hypo- glycémique prononeéc et avoir un excellent rapport d'activi- té désirée à effets secondaires indésirables (Rapport Théra- peutique).
Le groupe éthoxy est préférable, particulièrement @@ A est une chaîne n-propylène, à cause de l'excellen-
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te action hypoglycémique et du rapport thérapeutique élevé du produit qui soutient favorablement la comparaison avec des substances précédemment proposées.
Lorsque R1est un groupe aryloxy ou aralcoxy, il est préférable que ces groupes soient des groupes mononucléaires.
Toutefois, R1 peut également être, utilement, un groupe amino ou un groupe mono- ou dialcoylamino, par exemple un groupe mono- ou di-méthyl, éthyl ou propyl amino. Les groupes mono- alcoyl amino sont préférables, particulièrement le groupe mono-méthyl amino. R1 peut également être un groupe alcoylène- imino contenant de préférence 5 ou 6 atomes de carbone sur le noyau, par exemple un groupe pyrrolidino ou pipéridino.
Le 4-guanidino-butyramide est un composé présentant une toxicité nettement basse associée à une activité relative- ment élevée, de telle sorte que son rapport thérapeutique est nettement meilleur que celui des guanidines hypoglycémiques précédemment proposées. En particulier, ce composé s'est révélé cliniquement efficace pour abaisser le sucre sanguin dans des cas où la sulfonyl urée et des médicaments antidia'=' bétiques à base de biguanide ont été inopérants. Dune façon générale, les amides selon l'invention présentent un meilleur rapport thérapeutique que les asters correspondants.
Il est encore très important de remarquer que Ici 4-guanidino-butyramide et les substances du même typa sont capables de réduire l'hyperglycémie mais n'oxercent pas d'effet sur des -sujets possédant des taux de sucre sanguin à jeun inférieurs à environ 150 mg/100 ml. L'insuline, d'autre part, lorsqu'elle est administrée pour combattre l'hyper- glycémie peut réduire la teneur en glucose jusque bien en dessous du taux sanguin normal, avec tous les dangers que cala représente.
La demanderesse a constaté que les guani- dino composés définis ci-dessus ont moins tendance que l'in- suline seule a abaissé la teneur en glucose du sang jusqu'à
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un niveau dangereusement bas.
Les sels d'addition avec des acides des composés de @ comprannent par exemple les chlorhydrates, les bromhydraees, les sulfates, les nitrates, les phosphates, les aeét tes, les propionates, les maléates, les citrates, les fumaxate ainsi que des sulfonates hydrocarbonés tels que les p-toluène @lfonates.
Les 4-guanidino-n-butyrates d'alcoyle inférieur, le 5-guanidino-valérate d'éthyle, le 5-guanidino-valéramide et le 4-guanidino-n-butyramide ont été précédemment décrits mais sans référence à leur activité hypoglycémique. Les autres composés de formule I tels que définis ci-dessus sont nouveaux.
Les esters selon l'invention sont précieux non seulement comme hypoglycémiques, mais encore comme inter- médiaires pour la préparation des amides actifs, comme on l'indique ci-dessous de façon plus détaillée. Les esters dans lesquels R1 est un groupe alcoxy contenant de 4 à 8 atomes de carbone sont également utilisables de cette manière comme intermédiaires et entrent dans le cadre de la présente invention.
Les compositions selon la présente invention peuvent être présentées de manière classique et de préférence sous forme de doses unitaires, pour faciliter les ordonnances, par exemple sous forme de comprimés, de pilules, de gomme à mâcher, de sachets, de capsules, de suppositoires., d'ampoules de liquide injectable, etc..; il est préférable que chaque dose unitaire contienne de 5 à 1000 mg du composé de guanidine actif, avantageusement de 10 à 500 mg, par exemple de 20 à 400 mg.
Le véhicule, dans les formes solides pour admini- stration orale peut, par exemple, comprendre de la gélatine, du
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lac@ de l'amidon, du talc, du stéarate de magnésium, des hui hydrogénées, des polyglycols, etc. Les suppositoires peuvent contenir une base classique pour suppositoires, par exemple du beurre de cacao, des polyglycols,avec ou sans agents tensio-actifs.
Les préparati@ns injectables peuvent prendre la forma de solutions ou de suspensions aqueuses ou huileuses.
Comme véhicules appropriés pour les préparations injectable on citera, par exemple,, l'eau stérile apyrogène, des huiles acceptables par voie parentérale ou autres milieux non aqueux ou.émulsions contenant de l'huile, contenant, si on le désire, des agents de mise en suspension, de dispersion, de stabilisa- tion, d'émulsification, de solubilisation ou des agents tam- pon. Il est préférable que les solutions tamponnées soient dans les marges de pH physiologique, avantageusement de 6,5 à 7.
Les compositions peuvent également prendre la forme de préparations orales liquides, par exemple de sirops, d'éli- xirs, d'émulsions, etc.. qui peuvent contenir des agents de-mise en suspension, des agents émulsionnants, stabilisants ou épaississants, ainsi que des agents édulcorants aroma- tisants, colorants ou conservateurs appropriés. Il est préférable que, dans ces préparations, la concentration de la substance active soit comprise entre 0,05 et 20% en poids. -
Il est préférable que les préparations pour in- halations prennent la forme d'aérosols contenant, par exemple, des propulseurs classiques pour aérosols comme des hydrocar- bures fluorés, etc...
Comme autres compositions on citera des poudres ou des granulés à reconstituer immédiatement avant in- jection.
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D'une façon générale, les préparations orales sont préférables.
On donnera ci-âpres un Tableau indiquant la dose
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hypoglycémique minimale et la dose nypoglycémique mortelle chez le lapin pour un des composés constituant le principe actif du médicament de l'invention. La méthode utilisée est indiquée au bas du Tableau.
La dose hypoglycémique mortelle est celle qui en moyenne, provoque la mort par choc hypoglycémique.
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Exemples de Rosologîes h o 1 cmi ues chez le lapin
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Dose hypoglycémique Dose hygo ycémique
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<tb> Composé <SEP> Code <SEP> minimale <SEP> (injection <SEP> mortelle <SEP> {injection
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<tb> sous-cutanée) <SEP> Sous-cutanée
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<tb>
<tb>
<tb> Chlorhy- <SEP> HL <SEP> 523 <SEP> 200 <SEP> mg/kg <SEP> 330 <SEP> mg/kg
<tb>
<tb>
<tb> drate <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb> 4-guanidino <SEP> HL <SEP> 523 <SEP> 1200 <SEP> mg/kg <SEP> (orale) <SEP> 2000 <SEP> mg/kg <SEP> (orale)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> butyramide <SEP> (orale)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Chlorhy- <SEP> HL <SEP> 524 <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP> 170 <SEP> mg/kg <SEP> (dose
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<tb>
<tb>
<tb> drate <SEP> de <SEP> hypoglycémique <SEP> maxi-
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<tb>
<tb> 4-guanidino <SEP> ma <SEP> le <SEP> non <SEP> mortelle)
<tb>
<tb>
<tb> butyrate
<tb>
<tb>
<tb> d'éthyle
<tb>
<tb>
<tb> Chlorhy- <SEP> HL <SEP> 533 <SEP> 200 <SEP> mg/kg <SEP> 300 <SEP> mg/kg
<tb>
<tb>
<tb> drate <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb> 5-guanidino
<tb>
<tb>
<tb> valéramide
<tb>
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<tb>
<tb> Chlorhy- <SEP> HL <SEP> 536 <SEP> 200 <SEP> mg/kg <SEP> 325 <SEP> mg/kg
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<tb>
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<tb> drate <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb> 1?amide
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<tb>
<tb> n-mono-
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7.'1éthyl:!.que d.e 1?acide 4."",gü;an:1.(ttno butyrique Shiorhy- ::
11 538 200 mg/kg 309 mg/}r.g
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<tb> drate <SEP> de
<tb> 1 <SEP> * <SEP> amide <SEP> de
<tb>
<tb> l'acide <SEP> 6-
<tb>
<tb> guanidino
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hano;:que Chlorhy- HL 451 200 sg/kg 300 mg/kg
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<tb> drate <SEP> de
<tb> l'amide
<tb>
<tb> N-mon-
<tb>
<tb> méthylique
<tb>
<tb> de <SEP> 1 <SEP> acide
<tb>
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5-1,V. '1: è:: n{1 IlJ.:tt.:1i: .",a
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Mode de dosage. On suit les modifications du taux de sucre sanguin pendant 6 heures chez des lapins auxquels on a admi- nistré les composés par voie sous-cutanée ou orale. On fait jeûner chaque lapin pendant 20 heures avant chaque essai.
On peut préparer les composés de formule 1 et les esters intermédiaires dans lesquels R est un groupe alcoxy contenant de 4 à 8 atomes de carbone de toute manière appro- priée.
La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation des composés de formule I selon la présente invention, caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide de formule générale :
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ou un de ses dérivés réactifs, avec un composé R1H ou avec un des ses dérivés réactifs, grâce à quoi on obtient l'ester ou l'amide désiré, R1 étant un groupe alcoxy inférieur contenant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe aralcoxy un groupe aryloxy pouvant, si on le désireporter des sub- stituants tels que des atomes d'halogène ou des groupes alcoxy, un groupe amino ou un groupe mono- ou di-alcoylamino ou alcoylèneimino et A ayant la signification précitée.
Pour la préparation des esters de l'invention, il est préférable de faire réagir l'acide formule II avec un ' alcool, en présence d'acide comme catalyseur.
La Demanderesse a trouvé que de nombrcur esters de l'invention sont difficiles à préparer en faisant réagis' l'acide qui les engendre avec l'alcool R1H dans des condi- tions classiques d'estérification et, après avoir étudié la réaction, la Demanderesse a découvert que la quantité diacide doit être inférieure à la quantité classiquement utilisée
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&NSS les sst'S3'Êfieat3.c:as d'# a4 e cc.: '1bt1xylitq# [8Ye 1m a'1-totz. <D?e3t ainsi, par exempJl.e. # oelon le mDà opéna- toire #'W$,J.;)'.i:'fJ de à>±her45pi*r, 11 .n Onture nne f.S1W>JmSl'D.n lù 1 "J'E.;;;i\d :ïl c-::: t ol )par du cùilrnm (Íi"!h;ytd.rop ;g:a:z:em: ,1 (QSB J1a :;a1;n.s5:e :!l .t.T:01:lV 'qn'B :Jl.;f1tt:iiJl..its:a't'!i]).n ne :eEJJ.1lSll\;;L'.. :tt. 'J:1:jl:v<;.!):,:
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clJd1t'e le ?Y'odn3.'t 'BhBJE.hS à '!l. ' .111e d'un excès 3'xa solyaTat musa g)B3aTB aa3.b'1 asvB .ll:ec#i;1:; alcool.. Ce mode o;p:r.at.'.D:3.:r-e 18 1'%VZ>thge qn3ùl L i-'3- SDl'er zester exempt ,de 1"ean et 'r31 qui 3LB on'f!Là.ent zanz lui fa:ire subir -d''iyâro3SB n (est Fé:f&àb1l.:e '1;Iue le (c:at.:àIl.:eu:r atide toit . un acide minéral tel que l'aride :cl1!Lor:hydr.zt\.çpler, .on --un uadde organique 1'o tel tJ;1U"un aride u2'caxWz :r.o:maiti!:.gue 4-oemme,, par exe-mplleo 11 J. \! :ad.:à:e '.D:ld1'ène i'fI.u1l:lIDm. aJm .ou 1"a<iùi ozène
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sulfeslque.
Le solvant non polaire utilisé pour la pré- cipiè 'en est de préférence un solvant non polaire pré- sentant une légère solubilité pour l'eau et il est pré- férable que la quantité utilisas soit suffconte pour dis- soudre toute l'eau éliminée au cours de l'estérification ; des éthers comme, par exemple, l'éther diéthylique sont particulièrement appropriés Lorsqu'on utilise le méthanol ou l'éthanol, la quantité d'éther diéthylique utiliséepour la précipitation est normalement comprise entre 4 et 8 volumes. Le solvant réactionnel est de préférence constitué par le seul alcool utilisé comme réactif.
De façon appro- priée, on effectue la réaction à température ambiante, par exemple en laissant le mélange réactionnel reposer pendant un laps de temps prolongé.
La quantité de catalyseur acide est de préférence comprise entre 1,00 et 1,5 équivalent. L'acide utilisé comme substance de départ peut, si on le désire, être utilisé sous forme d'un sel, par exemple du chlorhydrate, de telle façon qu'un équivalent de catalyseur acide est déjà présent. La concentration du catalyseur acide, dans le milieu réactionnel, est de préférence comprise entre 1,00 et 1,5 g. poids équiv. par litre.
La quantité de réactif acide, par rapport à l'alcool, est de préférence comprise entre 0,25 et 3 moles par litre d'al- cool.
Selon une variante du procédé, lorsqu'on utilise une quantité limitée d'acide comme catalyseur, si le catalyseur acide est l'acide p-toluène sulfonique, le sel correspondant de l'ester désiré précipite d'une façon générale à partir de la solution alcoolique de façon qu'il n'est pas nécessaire d'ajouter de solvant pour faire précipiter.
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Comme autres aèdes de préparation des composés' selon l'invention'on citera: la réaction d'un dérivé d'un alcool R1H de type halogénure, sulfate ou sulfonate avec un sel de l'acide de formule II. On peut également faire réagir un halogénure ou un anhydride de l'acide de formule II avec un alcool de formule R1H ou avec un de ses dérivés alcalins. Pour la préparation des amides, il est préférable de faire réagir un ester de l'acide formule II avec de l'am- moniac ou une amine, avantageusement en solution dans un solvant inerte, par exemple dans un alcanôl tel que le méthà- nol ou l'éthanol. Il est également possible d'ajouter de l'ammoniac ou une aminé à un halogénure ou un anhydride de l'acide.
Un autre procédé de préparation des composés selon l'inventon consiste à guanidiser un composé de formule géné- rale
H2N - A - COR1 III (dans laquelle R1 et A ont les significations précitées).
C'est ainsi, par exemple, qu'on peut faire réagir un compo- sé de formule générale III avec une S-alcoyl ou S-aralcoyl isothiourée ou une O-alcoyl ou O-aralcoyl thiourée ou un de leurs sels.'. Par exemple, le sel peut être un halo-hydrate, un nitrate ou un sulfate. Lorsqu'on ajoute lamine de formule III sous forme de sel, par exemple sous forme d'halo-hydrate, il faut qu'il y ait présence d'une base pour libérer de l'amine libre. Par exemple, la base peut être un hydroxyde ou un aleoolate de métal alcalin. On effectue la réaction, de façon appropriée, en présence d'un solvant, par exemple en présence d'eau, ou d'un solvant organique polaire comme, par exemple, d'un alcanol, d'un éther cyclique ou d'un acide alcanoîque.
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Les exemples suivants sont donnés à titre d'il- lustration de la préparation de composés de l'invention.
Exemple 1 4-guanidino butyrate de méthyle . On met 25g d'acide 4-guanidino butyrique en sus- pension dans 500 ml d'alcool méthylique séché. On y fait barboter du chlorure d'hydrogène gazeux à température ambiante, en agitant vigoureusement, et on continue à faire barboter pendant environ 90 minutes après dissolution de l'acide. On concentre la solution sous vide à 40 C et on redissout le résidu dans l'alcool méthylique. On fait à nouveau barboter du chlorure d'hydrogène gazeux pendant environ 1 heure, et on répète le processus jusqu'à ce que l'estérification soit terminée. On concentre la solution à sec sous vide, et on recristallise le produit dans l'alcool méthylique. p.f. '= 110 C - 112 C.
Exemple 2 4-guanidino butyrate d'éthyle
On met 5 g d'acide 4-guanidino butyrique en sus- pension dans 250 ml d'alcool éthylique. On y fait barboter du chlorure d'hydrogène gazeux à 50 C, en agitant vigoureuse- ment, pendant 2 heures environ. On concentre la solution sous vide à 60 C, et on répète le passage du gaz pendant des laps de temps d'une heure jusqu'à ce que l'estérification soit terminée. Enfin, on concentre la solution sous vide, et on recristallise le produit dans l'alcool éthylique. p.f. - 94 C.
Exemple 3 4-guanidino butyramide
On refroidit, dans un mélange réfrigérant, 150 ml d'alcool méthylique contenus dans une bouteille à pression, et on les sature à l'aide d'ammoniac: On dissout, dans cette
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solution" 20' g de chlorhydrate de l'ester méthylique 4e 1 âeMe ;4anidi.e butyrique et, tandis qu'ils sont encore fr3ds, on !,1..;. la bouteille à pression et son *or-tenu dans <121 châssis app?oprH et on les laisse reposer à température am- 'i.liaH',o peadant 3 jonrs. Puis on place la bouteille dans un 'mëlaage sf¯ .grant et on la retire du chA5.if.. On concentre la a.ati:. sous vidop à une température Inférieure à 40 C, on ajouta de l'alcool méthylique, et on répète l'évaporation deux fois.
Enfin, on recueille le produite on le sèche, et
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on le recristallise dans le méri anol, p.=, 1C8Cs Calculé pour C5H13Nl}O ci N - 3110,do. Trouvé N - 31,0%.
ZUMP-1 e.1- .,4- anîdino btecl%,", ate.de,DL221k On met 10 g d'acide 4-guanidino butyrique en sus- pension dans 500 ml d'alcool n-propylique redistillé. On chauffe le mélange au reflux, et 'on y fait barboter du chlo- rure d'hydrogène gazeux pendant 2 heures. Puis on concentre la solution sous vide, on dissout l'huile résiduelle dans une quantité supplémentaire d'alcool n-propylique et on répète le processus ci-dessus. On isole enfin le produit en concentrant le mélange d'estérification sous yide, et on recristallise le résidu dans l'alcool n-propylique.
EMI13.3
pot. - 84"C (non corrigé).
Exemple - uanïdino but ate de n-but le
On met 5 g d'acide 4-guanidino butyrique en sus- pension dans 250 ml de n-butanol. On y fait barboter du chlorure d'hydrogène gazeux à 80 C, en agitant vigoureusement, pendant environ 1 heure 1/2. On concentre la solution sous vide et on répète le processus ci-dessus jusqu'à ce que l'es- trification soit terminée. Enfin, on concentre la solution
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sous @@de, et on recristallise le résidu dans le butanol.
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p.f. - 6y C (non corrigé).
Exemple 6 4-uanidino butyrate de n-octvle
On met 5 g d'acide 4-guanidino buty ri que en sus- pension dans 400 ml de n-octanol. On fait barboter du chlo- rure d'hydrogène gazeux, pendant 2 heures,, à 100 C, en agi- , tant. Puis on concentre la solution à petit volume, sous vide, et on laisse le produit cristalliser à froid. p.f. - 75 C (non corrigé).
Exemple 4-guanidino butyrate de méthyle
EMI14.2
(a) Chorhydrate dq l'ester méthYliQue de l'acide -amîno nbutyrique
On met 10 g d'acide 4-amino n-butyrique en sus- pension dans 200 ml d'alcool méthylique sec. On fait bar- boter du chlorure d'hydrogène gazeux, à température ambiante et en agitant fortement, pendant environ 1 heure 1/2 après dissolution de l'acide. On concentre la solution sous vide, 'et on recristallise le résidu solide dans l'alcool méthylique.
(b) Guanidisation du chlorhydrate de l'ester méthylique de
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l'acide 4-am1no n-butyr ue ,.
On ajoute '5g de chlorhydrate de 4-amino-n-butyrate de méthyle à 35 ml d'une solution méthanolique N/1 de méthylate de sodium, on secoue le mélange pendant 1 heure puis on le filtre.' Pendant ce temps, on met 25 g de sulfate de S-méthyl
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isothiourde en suspension dans 180 ml d'une solution métha- nolique N/1 de méthylate de sodium, on secoue pendant 1 heure et on filtre. On ajoute 144 ml du filtrat à la solution méthanolique de 4-amino-n-butyrate de méthyle et on laisse le mélange reposer pendant 2 jours. On concentre la solution ainsi obtenue- à petit volume, on ajoute 200 ml de méthanol et on concentre la solution à sec.
Enfin, on recristallise le
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résidu dans un mélange éthanol/éther. Le produit est @ienti-
EMI15.1
que à un échantillon d'origine certaine dg ch3oryârate e 4-guanidino butyrate de méthyle Exemple Chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide
EMI15.2
5-guanidino valérique On dissout 5 g d'acide -guaniino valérique dans 31,5 ml de méthanol contenant 1,1 équiv. de chlorure d'hy- drogène anhydre par litre de méthanol. On laisse la solution reposer pendant 2 jours à température ambiante, temps au bout duquel les chromatogrammes sur papier montrent qu'une esté- rification complète a eu lieu.
Puis on précipite la solution réactionnelle dans 200 ml d'éther sec, et on obtient un résidu huileux. On le lave à l'éther sec, par décantation, puis on le laisse cris- talliser, sous éther, à froid.
Rendement : 3,70 g (56,0% de la théorie)
EMI15.3
pp.9. n a z0 Exemple Ghlorhvdràte de l'amide de l'acide 5-Ruanidino valériQue.
On dissout le chlorhydrate de 5-guanidino valérate de méthyle huileux de l'exemple 8 dans 80 ml de méthanolsec saturé par 1?amnioniac à 0*0. On place le mélange dans une bouteille à pression et on fixe la bouteille sur un châssis approprié et on laisse reposer pendant deux jours à tempéra- ture ambiante.:
On refroidit à nouveau la bouteille, et on la
EMI15.4
retire du èhâs1s; il 15'est formé un solide cristallin blanc et eu On ehâsse le solvant par rectification à oc sous vide, ou dissout le produit de façon répétée dans le méthanol, .et on le concentre sous vide. Enfin, on recristallise le
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produit dans un mélange méthanol/éther.
Rendement - 3,6 g (59,0% de la théorie, par rapport à 5 g
EMI16.1
d'acide 5-guanidino vlér1que), p.f. 129'. Exemple 10 Chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide
EMI16.2
-.¯ uanidino valrictae
On dissout 3 g d'acide 5-guanidino valérique dans 31,5 ml d'éthanol contenant 1,1 équiv.de chlorure dthydro- gène par litre d'éthanol et on laisse la solution reposer pendant 2 jours à température ambiante, temps au bout duquel les chromatogrammes sur papier montrent que l'estérification est achevée.
Puis on précipite la solution réactionnelle dans 200 ml d'éther sec, et on obtient un résidu huileux. On lave celui-ci à l'éther, par décantation, puis on le laisse cristalliser sous éther, à froid.
Rendement - 4,38 g (62,0%) de la théorie)..
EMI16.3
p.. 49 - 500C.
Exemple 11 Chlorhydrate de l'amide monomêtvliqu. 19acid 4-euanidino butyrique On dissout ; g de- chiM'hydrate d'ester méthylique de l'acide 4-guanidino butyrique dans 75 'si de méthanol sec saturé de méthylamine à 0 C. On Transfère la solution dans
EMI16.4
une bouteille à pression qu'on ferme'ensuite hermétiques wen# et qu'on laisse #*epise= 4 température ambiante pendant 3 'jours. La solution reste limpide o OR l"efroidit 12 jou- teille et on l ouvre (jj1 suasse :le solvant sous pression réduites et on raeri11ise là résidu solide dans le métha- nol sec.
Rendement - 4,08 g (82%).
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
'i,{'Je;f <> 12 . -.
Bj3wpje 12 h.:,rdrat à* l'amide dîmêthyligue de l'acide ¯ 0anidiutvr1úu On dissout 5,0 g de chlorhydrate de 1?eoter h4''-,hyli.., de lucide 4-guanidino butyrique dans une solu- lion de 1/3 ml 1. de diméthylamine (c'est -à-dire 10 fois la quantité équivalente) dans 50 ml de méthanol
EMI17.2
see à 06. On transfère la solution dans une bouteille à pression qui on ferme hermétiquement. On laisse le mé- lange réactionnel reposer à température ambiante pendant 6 jours. Au cours de ce temps, des cristaux blancs se séparent lentement. On les recueille après avoir déte du la pression à 0 C.
EMI17.3
Rendement en produit brut= 5,0 g (94%)* On recristallise le solide dans le méthanol sec.
Rendement total - 3,79 g (71%). porc; - 239 C.
Dosage de N 26,68%. Théorie 26,85.
Exemple 13
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.aria rate de lq amïde de lt ac3de b- anidino hex.. Jieue I. Chlorhydrate de l'ester méthylque de l'cide 6-gua-
EMI17.5
nidinohexanoique.
On dissout 10 g de chlorhydrate de 1?r.de 6-guani- dinohexanoique dans 477 ml de méthan<jcontenant 0,1 équiv. de chlorure d'hydrogène par li:'e de méthanol.
On laisse le mélange reposer à tepérture ambiante jusqu'à ce que les chromatogrammes s@@ papier mon- trent que l'estérification est acheva (au bout de 48 heures). Puis on précipite le pro uit réac- tionnel, sous la forme d'une huile, dans l'éther.
On utilise.cette huile immédiatement pour préparer l'amide.
<Desc/Clms Page number 18>
II. Chlorhydrate de l'amide de 1?acide 6-guanidino hexanoique.
On dissout le chlorhydrate de lester méthylique
EMI18.1
(sous la forme d'une huile) dans à0 Ml de c:haY3oLsaturé d?ammoniac à 000. On lac 1 mélange dans une bouteille à pression, on fixe la bouteille sur un châssis appropriée
EMI18.2
et on la laisse reposer -,,,4ïdant deux jours à température am- biante. Puis on refroidit la bouteille sur un bain de glace, et on la retire du châssis. On évapore la solution à sec,
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sous vide, à 4000. On recristallise le résidu dans le me" thanol Rendement - 7,08 g(71% de la théorie)
EMI18.4
'ie o 146 c* Exemple 14-.. ghiorhydra%q¯¯4e¯¯)te¯ster¯¯p¯rowy)igy# de l'acide 3-guanidino propionique On dissout5 g d'acide 3-guanidino propionique dans 23,8 ml de propanol contenant 1,2 équiv. de chlorure d' hydrogène par litre de propanol .
On laisse la solution repo- ser à 35 C pendant 48 heures au bout desquelles l'estérifica- tion est achevée. Puis on concentre la solution sous vide, et on laisse l'huile résiduelle cristalliser sous éther. On purifie encore le produit en le dissolvant à nouveau dans le propanol et en le précipitant par l'éther.
Rendement - 5,6 g (70%) p.f. 66 ce
EMI18.5
Calculé pour C7 H16N302C' : Ne 20,0%; ci , 17,4%
Trouvé : N, 19,9%; Cl , 17,2% Exemple 15
EMI18.6
Sel de l'acide toluène 2-sulfonique du 4-guanîdino butyrate de méthyle
<Desc/Clms Page number 19>
On dissout 7,35 g d'acide 4-guanidino butyrique dans 50 ml de méthanol contenant 10,45 g d'acide toluène-p- sulfonique. Au fur et à mesure que l'estérification se pour- suit à température ambiante, le produit cristallise à partir de la solution. Au bout de 2 heures, on recueille le pro- duit cristallisé, par filtration, Rendement - 11,6 g (70%) p. f.-151 C.
Exemple 16
EMI19.1
Chl2rhvdrate de l'amide N-monota,3i.que de l'acide 4-guanidine butyrique
On dissout 6,0 g de chlorhydrate de l'ester mêthy- lique de l'acide 4-guanidino butyrique dans 80 ml d'alcool absolu et on ajoute 10,8 ml d'éthylamine à la solution. Puis on transfère le mélange réactionnel dans une bouteille à pres- sion et on le laisse reposer à température ambiante jusqu'la ce que les chromatogrammes sur papier indiquent que la réaction
EMI19.2
est terminéeo On concentre la solution sous vide à 50"0; et on fait selidifier l'huile résiduelle sous éther.
Enfin, on Tecristal1189 le produit dans as mélange t ro3tiero Rendement 0 4,5 g (70%)
EMI19.3
p.!".. "'" l19 C ealeulê y@ur ú7nlït}OCl : N, 26)8
Trouvé: N, 26,9 % Exemple 17
EMI19.4
ChlorRyJra ce de¯1'aaide vrrolidilitue 1* 1-z.=anidizojnjat 1=#gp¯ Os dissout 3 g de chlorhydrate de 4-guanidino ary¯ 2 a"-e de :--. h71.g dans 3 ml de mêthanclet on ajoute 10 a3 de pyrrolidine purifiée. On laisse le mélange reposer à tempéra- tare am@ pendant environ 12 heures au bout desquelles
<Desc/Clms Page number 20>
on recueille par filtration le précipité blanc qui s'est formé. On recristallise le produit dans l'éthanol.
Rendement - 5PO g (52%) p.f. = 205 C Calculé pour C9H19N40Cl : N, 23,9%
Trouvé : N, 23,7% Exemple 18
EMI20.1
Sel de l'acide toluènep-5UlroniQue du 5-Ruahidino valérate d'éthyle
On dissout 1,59 g d'acide 5-guanidino valérique dans
EMI20.2
20 ml d'éthanol contenant 2,09 g d'acide toluène-p-3ultonîque.
On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures, puis on le concentre sous vide, à 40 C, à environ le tiers de son volume initial. Le toluène-p-sulfonate du 5-guanidino valérate d'
EMI20.3
éthyle se sépare par cristallisation, par refroidissements et on le recueille par filtration.
Rendement - 2,7 g (75%) p. f. = 83 C Exemple 19
EMI20.4
Chlorhydrate de 1amide N..monoath lioue d 1 ide 6-guanidino hexanotque
On dissout 10 g de chlorhydrate de l'acide 6-
EMI20.5
guanidino hexanoique dans %7,s ml de métnonol contenant 0,1 équivo de chlorure dWhydrogène par litre de mëthanol.
On laisse le mélange reposer à te<apêpat'are a.'abiaate jusqu'à ce que les chromatogrammes sur papier a3'8:zâ que 1gestB= rifisatioa est totale !au bout de 4B heures). 1"uis en fei'ë !JZ'6Íclpiter le produit nàactionnelj sous f5:"a6 l.2'i¯!l!.e huilée E3âx ? éu6w OR t:i:3,aG '".5.l.&i'efSâ' -3te imile pour bi Wb G49 8 4...àid.ifIl4Y illcmç.;2. J ;!ylique" On dissout \Q ehicrhydrate de 1",#ster méthylique
<Desc/Clms Page number 21>
EMI21.1
1[#6iùa f@-ill@ @ 1è::' huile) dans 80 ml de méthanol saturé par 1;:. dé1;Ê;;Jllc:i:;J ue 0 i±w On place le mélange dans une bouteille à :):, G8iJ>@"J .= l¯:\ l laisae reposer à température ambiante }}¯':;'t1 JL ee tl'-l. : '''.C3Y terminée.
Puis on concentre 10 u&1@ ËOC- ]ie5 à 40ec et vu cristallise l'huile ?ëeid.2.' soaa 0hsQ On re;'3.iae ensuite le produit td:;::'8 mi mlf ¯J8 2étüp>r:1!ét:klel>G R1J,(9 6n" o 1.¯ 9 g-; .3e.n,jJ" @ ) 110 C
EMI21.2
l'&X '21é p@NF C,µhg9NgÔ Sl À %8 > àÉ5,25 -îeav µH , 2$,33 le 20 hwjL1¯!--"c!¯.9JÍ:'d1b;
rliue de !.tac1d 6- uanid no hexanor i> On dissout 10 g ôe chlGrIlydrate de 1. aide 6-guani- dino hexanoXque dans 1&7 JS ml de m-4-thanol contenant 0,,l dqaîv. de chlorure d'hydrogène par litre de méthnol. Une fois
EMI21.3
19c,-8têrïficatlon terminée, on précipite le produit réaction- nel, sous forme d'une huile, dans l'éther. On utilise cette huile immédiatement pour préparer l'amide diméthylique.
On dissout le chlorhydrate de l'ester méthylique (sous la'forme d'une huile) dans 80 ml de méthanol froid
EMI21.4
Ô.'i1teoont 20 ml de diNéthylaaiRa On laisse la solution re pose ? à température ambiante jusqu'à ce que la réaction soit
EMI21.5
tesTaiéSo Puis on concentre la solution sous vide, à 40 C, et on recrîstallîse le solide résiduel dans un mélange métha- nol/éther.
EMI21.6
Re:i1dement ... 8,0 g (71%)' p. f. = 168 C
<Desc/Clms Page number 22>
@ 21
EMI22.1
Fa ..... a Y"'re7 0::'.'!)ra.te de 4-Kuanidino butyrat@déthyl3f, SOO sa
EMI22.2
pay (offiK/E'imé Chlophydra'&e de 4-guar-îdino butyrate ù%é1hrlLe 1000 g '39 ;
Bg
EMI22.3
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> (sécher <SEP> 120 <SEP> g <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Acacia
<tb>
EMI22.4
(mueilage à une eoneeE6ï'a=' ijiOK1 de 10%) 20 g 16 tag
EMI22.5
<tb> Lubrifiant <SEP> 60 <SEP> g <SEP> 30 <SEP> mg
<tb>
<tb> Formule <SEP> du <SEP> lubrifiant
<tb>
<tb>
<tb> Amidon <SEP> 6 <SEP> g <SEP>
<tb>
<tb>
<tb> Taie <SEP> 2 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,25 <SEP> g <SEP>
<tb>
EMI22.6
Mgde opér!l¯toire
On mélange soigneusement 1000 g de chlorhydrate de 4-guanidino butyrate d 9 éthyle avec 120 g ,19 amidon de maïs Bêché On ajoute 20 g d'acacia (sous forme d'un mucilage à une concentration de 10%) et on mélange avec les produits précités.
On transforme le mélange en granulés en le faisant passer au travers d'un tamis de porosité appropriée? par exemple à mailles de 2,057 mm d'ouverture. Les granulés ainsi obtenus sont séchés dans un four ou dans un dessicca- teur à lit fluide à 60 C. On fait ensuite passer les granulés séchés à travers Un second tamis, à mailles de 19676 mm d'ouverture par exemple. On pèse les granulés et on ajoute la quantité requise de lubrifiant, en mélangeant soigneusement.
Enfin, on comprime le mélange en comprimés en utilisant une machine automatique pour fabriquer des comprimés. Dans quel- ques cas, il est désirable que les comprimés soient kérati- nisés ou dragéifiés.
Ce mode opératoire est également utilisable pour
<Desc/Clms Page number 23>
la préparation de comprimés contenant du chlorhydrate de 4-guanidino butyramide ainsi que les autres composés actifs décrits ici.
Ou bien, on peut préparer les comprimés en mélangeant le composé avec de l'amidon et du talc, selon la formule:
Chlorhydrate de 4-guanidino butyramide 250 parties
Amidon de mais B. P. (séché) 25 parties
Talc B. P. 4 parties
On comprime le mélange en gros comprimés bruts ayant un diamètre de 1,27 à 2,54 cm que l'on casse ensuite et qu'on fait passer au travers d'un tamis à mailles de 1,405 mm d'ouverture. Les granulés ainsi obtenus sont mélangés avec du lubrifiant (15 parties de lubrifiant pour 279 parties de granulés)=et sont ensuite comprimés en comprimés contenant chacun 250 mg de chlorhydrate de 4-guanidino butyramide.
Les comprimés peuvent ensuite être vernis et dragéifiés.
Exemple 22 Capsules sèches Chlorhydrate de 4-guanidino butyrate d'éthyle. 250 mg Composition dés capsules par capsule Chlorhydrate de 4-guanidino 250 g 250 mg butyrate d'éthyle Lubrifiant 5 g 5 mg Composition du lubrifiant par capsule Stéarate de magnésium 2,5 g 2,5 mg Talc 2,5 g 2,5 mg' Mode opératoire
On mélange soigneusement 250 g de chlorhydrate de 4-guanidino butyrate d'éthyle avec 5 g de lubrifiant. On ob- tient ainsi une poudre s'écoulant librement dont on remplit directement des capsules de gélatine dure à l'aide d'une
<Desc/Clms Page number 24>
machine appropriée pour remplissage de capsules sèches.
Le mode opératoire est également utilisable pour' la préparation de capsules contenant du chlorhydrate de 4- gua- nidino butyramide ainsi que les autres composés actifs décrits ici.
Ou bien, on fait passer le composé à travers un tamis à mailles de 0,251 mm l'ouverture et on le mélange avec 3% de son poids d'un lubrifiant pouvant n'être constitué que par du talc B.P. ou par un mélange de parties égales de talc B.P. et de stéarate de magnésium. On peut ensuite remplir avec ce mélange des capsules de gélatine à enveloppe dure en deux morceaux.
Exemple 23 Ampoules
EMI24.1
Chlorhydrate de 4-uanidino butyramide
On peut dissoudre le chlorhydrate de 4-guanidino butyramide dans de l'eau potable distillée à partir d'un appareil en verre neutre ou en métal encore muni d'un dis- positif efficace pour empêcher l'entraînement de gouttelettes.
On peut tamponner la solution dans les limites de pH physio- logique, à l'aide d'un tampon au phosphate de type SSrensen.
On peut également la rendre isotonique au sérum sanguin en ajoutant du chlorure de sodium B.P. On peut ajouter jusqu'à 0,1% de chlorocrésol B. P., si on le désire, à titre de con- servateur..
On peut ensuite stériliser la solution en la fil- trant comme décrit dans la Pharmacopée Britannique 1963 et on en remplit des ampoules ou des fioles stériles appropriées.
On peut également utiliser ce mode opératoire pour la prépa- ration ,d'ampoules et de fioles contenant des compositions pour injection selon l'invention contenant d'autres composés
<Desc/Clms Page number 25>
actifs de formule I.
Exemple 24 Suppositoires Chlorhydrate de 4-guanidino butvramide
On réduit le chlorhydrate de 4-guanidino butyramide en fins coudre en le faisant passer au travers d'un tamis à mailles de 0,152 mm d'ouverture, et on l'incorpore à la base pour suppositoires fondue (par exemple de l'huile de Théobrome B. P.) selon la formule suivante :
Chlorhydrate de 4-guanidino butyramide 500 mg
Huile de Théobrome,, q.s. pour remplir un moule de 2g
On verse ensuite le mélange dans des moules appropriés.
On peut également utilement employer ce mode opéra- toire pour la fabrication de suppositoires contenant du chlorhy- drate de 4-guanidino butyrate d'éthyle ainsi que les autres composés décrits ici.
Le tableau II ci-dessous indique des caractéristiques physiques concernant certains des composés des exemples précé- dents. Les points de fusion revus des chlorhydrates concer- nent la substance obtenue après recristallsation répétée dans le solvant indiqué au tableau.
TABLEAU II
EMI25.1
<tb> Pro- <SEP> Point <SEP> de <SEP> Solvant <SEP> de <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> p-toluène
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> duit <SEP> fusion <SEP> recristal- <SEP> du <SEP> toluène <SEP> sulfonate
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> de <SEP> l' <SEP> revu <SEP> du <SEP> lisation <SEP> sulfonate <SEP> N <SEP> %
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Exem- <SEP> chlor- <SEP> du <SEP> chlor- <SEP> C <SEP> Cal- <SEP> Trouvé
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> µle <SEP> hydrate <SEP> hydrate <SEP> culé
<tb>
EMI25.2
No.
C ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
EMI25.3
<tb> 1 <SEP> 115 <SEP> Méthanol
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2 <SEP> 96 <SEP> Ethanol <SEP> 140 <SEP> (éthanol) <SEP> 12,2 <SEP> 11,9
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP> 137 <SEP> (méthanol)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 8 <SEP> 98 <SEP> (méthanol) <SEP> 12, <SEP> 2 <SEP> 11,9
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 9 <SEP> 131 <SEP> Méthanol
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 11 <SEP> 146 <SEP> Méthanol <SEP> 176 <SEP> (méthanol)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 12 <SEP> 241 <SEP> Méthanol <SEP> 187 <SEP> (méthanol)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 15 <SEP> ' <SEP> 12,7 <SEP> 13,0 <SEP> #
<tb>
<tb>
<tb> 18 <SEP> 11,7 <SEP> 11,5
<tb>
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Pharmaceutical compositions based on esters and amides of guanidinoaliphatic acids and their production.
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The present invention relates to novel pharmaceutical compositions useful for the treatment of diabetic conditions.
Apart from insulin, which is a natural substance, a number of chemicals have been proposed for the treatment of diabetes. However, these previously proposed substances have been found to have various drawbacks such as, for example, toxicity at the effective dose or at a dose close to the effective dose, or physiological incompatibility. In particular, because of their different modes of action, these compounds have been shown to be unsuitable for the treatment of a number of different forms of diabetes.
Thus, for example, the sulphonyl ureas proposed for the treatment of diabetic conditions seem to work by stimulating the pancreas to make it produce more insulin, an effect which is contraindicated in certain forms of diabetes. appeared in old age, and that the monoguanidinoalkanes which were proposed at one time were found to be toxic at the effective dose.
The Applicant has now found that certain esters and amides of guanidinoaliphatic acids which are described in more detail below are particularly suitable for the treatment of diabetes because of their excellent ratio of desired action. undesirable side effects and / or their applicability in a wide variety of forms of diabetes mellitus.
Consequently, pharmaceutical forms containing these
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substances are particularly valuable for the treatment of diabetes mellitus.
The subject of the invention is pharmaceutical compositions containing, as active principle, one or more compounds of general formula.
EMI3.1
(where A is a straight or branched aliphatic chain containing 1 to 8 carbon atoms and R1 is a lower alkoxy group containing 1 to 3 carbon atoms, an aralkoxy group, an aryloxy group, an aryloxy group which may, if desired, carrying substituents such as halogen atoms or alkoxy groups, an amino group or a mono- or di-alkylamino or alkyleneinino group) or salts thereof, in association with one or more vehicles. - pharmaceutical capsules or excipients.
The A chain is an alkylene chain preferably containing at least 2 and, advantageously, at least 3 carbon atoms and preferably containing no more than 5 and, advantageously no more than 6 carbon atoms. Linear chains are preferable, such as, for example, ethylene, n-propylene, n-butylene, etc.
The R1 group, when alkoxy, is an alkoxy group containing 1 to 3 carbon atoms because these lower alkoxy groups have been shown to induce pronounced hypoglycemic action and have an excellent ratio of desired activity to. unwanted side effects (Therapeutic Report).
The ethoxy group is preferable, particularly A is an n-propylene chain, because of the excellent
<Desc / Clms Page number 4>
the hypoglycemic action and the high therapeutic ratio of the product which favorably compares with previously proposed substances.
When R 1 is an aryloxy or aralkoxy group, it is preferable that these groups are mononuclear groups.
However, R 1 can also usefully be an amino group or a mono- or dialkylamino group, for example a mono- or di-methyl, ethyl or propyl amino group. Mono-alkyl amino groups are preferable, particularly the mono-methyl amino group. R1 can also be an alkyleneimino group preferably containing 5 or 6 carbon atoms on the ring, for example a pyrrolidino or piperidino group.
4-Guanidino-butyramide is a compound exhibiting markedly low toxicity associated with relatively high activity, such that its therapeutic ratio is markedly better than that of the hypoglycemic guanidines previously proposed. In particular, this compound has been shown to be clinically effective in lowering blood sugar in cases where sulfonyl urea and biguanide anti-diabetic drugs have been ineffective. In general, the amides according to the invention exhibit a better therapeutic ratio than the corresponding asters.
It is still very important to note that here 4-guanidino-butyramide and substances of the same type are able to reduce hyperglycemia but do not exert an effect on subjects having fasting blood sugar levels below about 150 mg / 100 ml. Insulin, on the other hand, when administered to combat high blood sugar can lower glucose levels to well below normal blood levels, with all the dangers that cala presents.
The Applicant has found that the guanidino compounds defined above have a lower tendency than insulin alone to lower the blood glucose content to.
<Desc / Clms Page number 5>
a dangerously low level.
The acid addition salts of the compounds of @ include, for example, hydrochlorides, hydrobromides, sulphates, nitrates, phosphates, acetates, propionates, maleates, citrates, fumaxates as well as hydrocarbon sulphonates. such as p-toluene @lfonates.
Lower alkyl 4-guanidino-n-butyrates, ethyl 5-guanidino-valerate, 5-guanidino-valeramide and 4-guanidino-n-butyramide have been previously described but without reference to their hypoglycemic activity. The other compounds of formula I as defined above are new.
The esters according to the invention are valuable not only as hypoglycemic agents, but also as intermediates for the preparation of active amides, as will be indicated below in more detail. Esters in which R1 is an alkoxy group containing from 4 to 8 carbon atoms can also be used in this way as intermediates and fall within the scope of the present invention.
The compositions according to the present invention can be presented in a conventional manner and preferably in unit dose form, to facilitate prescriptions, for example in the form of tablets, pills, chewing gum, sachets, capsules, suppositories. , ampoules of injectable liquid, etc .; it is preferable that each unit dose contains 5 to 1000 mg of the active guanidine compound, preferably 10 to 500 mg, for example 20 to 400 mg.
The vehicle, in solid forms for oral administration may, for example, comprise gelatin,
<Desc / Clms Page number 6>
lac @ starch, talc, magnesium stearate, hydrogenated oils, polyglycols, etc. Suppositories may contain a conventional suppository base, eg cocoa butter, polyglycols, with or without surfactants.
Injectable preparations may take the form of aqueous or oily solutions or suspensions.
Suitable vehicles for injectable preparations include, for example, sterile pyrogen-free water, parenterally acceptable oils or other non-aqueous media or emulsions containing oil, containing, if desired, conditioning agents. suspending, dispersing, stabilizing, emulsifying, solubilizing or buffering agents. It is preferable that the buffered solutions are within the physiological pH ranges, preferably 6.5 to 7.
The compositions may also take the form of liquid oral preparations, for example syrups, elixirs, emulsions, etc. which may contain suspending agents, emulsifiers, stabilizers or thickeners, as well. as suitable flavoring, coloring or preservative sweetening agents. It is preferable that in these preparations the concentration of the active substance is between 0.05 and 20% by weight. -
It is preferred that the inhalation preparations take the form of aerosols containing, for example, conventional aerosol propellants such as fluorinated hydrocarbons, etc.
As other compositions, mention will be made of powders or granules to be reconstituted immediately before injection.
<Desc / Clms Page number 7>
In general, oral preparations are preferable.
Below is a table showing the dose.
EMI7.1
minimal hypoglycaemia and the fatal hypoglycaemic dose in rabbits for one of the compounds constituting the active principle of the medicament of the invention. The method used is shown at the bottom of the Table.
The lethal hypoglycaemic dose is that which on average causes death from hypoglycaemic shock.
EMI7.2
Examples of h o 1 cmi ues in rabbits
EMI7.3
Hypoglycemic dose Hygo ycemic dose
EMI7.4
<tb> Compound <SEP> Code <SEP> minimum <SEP> (injection <SEP> lethal <SEP> {injection
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> subcutaneous) <SEP> Subcutaneous
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Chlorhy- <SEP> HL <SEP> 523 <SEP> 200 <SEP> mg / kg <SEP> 330 <SEP> mg / kg
<tb>
<tb>
<tb> drate <SEP> of
<tb>
<tb>
<tb> 4-guanidino <SEP> HL <SEP> 523 <SEP> 1200 <SEP> mg / kg <SEP> (oral) <SEP> 2000 <SEP> mg / kg <SEP> (oral)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> butyramide <SEP> (oral)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Chlorhy- <SEP> HL <SEP> 524 <SEP> 100 <SEP> mg / kg <SEP> 170 <SEP> mg / kg <SEP> (dose
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> drate <SEP> of <SEP> hypoglycemic <SEP> maxi-
<tb>
<tb>
<tb> 4-guanidino <SEP> my <SEP> the <SEP> not <SEP> fatal)
<tb>
<tb>
<tb> butyrate
<tb>
<tb>
ethyl <tb>
<tb>
<tb>
<tb> Chlorhy- <SEP> HL <SEP> 533 <SEP> 200 <SEP> mg / kg <SEP> 300 <SEP> mg / kg
<tb>
<tb>
<tb> drate <SEP> of
<tb>
<tb>
<tb> 5-guanidino
<tb>
<tb>
<tb> valeramide
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Chlorhy- <SEP> HL <SEP> 536 <SEP> 200 <SEP> mg / kg <SEP> 325 <SEP> mg / kg
<tb>
<tb>
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<tb> drate <SEP> of
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<tb> 1? amide
<tb>
<tb>
<tb> n-mono-
<tb>
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7.'1ethyl:!. That d.e 1? Acid 4. "", Gü; an: 1. (Ttno butyric Shiorhy- ::
11 538 200 mg / kg 309 mg /} r.g
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<tb> drate <SEP> of
<tb> 1 <SEP> * <SEP> amide <SEP> of
<tb>
<tb> acid <SEP> 6-
<tb>
<tb> guanidino
<tb>
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hano ;: que Chlorhy- HL 451 200 sg / kg 300 mg / kg
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<tb> drate <SEP> of
<tb> amide
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<tb> N-my-
<tb>
<tb> methyl
<tb>
<tb> of <SEP> 1 <SEP> acid
<tb>
EMI7.9
5-1, V. '1: è :: n {1 IlJ.:tt.:1i:. ", A
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Dosage mode. Changes in blood sugar level were monitored for 6 hours in rabbits administered the compounds subcutaneously or orally. Each rabbit is fasted for 20 hours before each test.
The compounds of formula I and the intermediate esters in which R is an alkoxy group containing from 4 to 8 carbon atoms can be prepared in any suitable manner.
The present invention relates to a process for the preparation of the compounds of formula I according to the present invention, characterized in that an acid of general formula is reacted:
EMI8.1
or one of its reactive derivatives, with a compound R1H or with one of its reactive derivatives, whereby the desired ester or amide is obtained, R1 being a lower alkoxy group containing from 1 to 8 carbon atoms, a group aralkoxy an aryloxy group which may, if desired, carry substituents such as halogen atoms or alkoxy groups, an amino group or a mono- or di-alkyllamino or alkyleneimino group and A having the above meaning.
For the preparation of the esters of the invention, it is preferable to react the acid formula II with an alcohol, in the presence of acid as a catalyst.
We have found that many esters of the invention are difficult to prepare by reacting the acid which generates them with the alcohol R 1 H under conventional esterification conditions and, after studying the reaction, we discovered that the amount of diacid must be less than the amount conventionally used
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& NSS les sst'S3'Êfieat3.c: as d '# a4 e cc .:' 1bt1xylitq # [8Ye 1m a'1-totz. <In this way, for example. # oaccording to the openerative mDà # 'W $, J.;)'. i: 'fJ de à> ± her45pi * r, 11 .n Onture nne f.S1W> JmSl'Dn lù 1 "J'E .; ;; i \ d: ïl c - ::: t ol) by some cùilrnm (Íi "! h; ytd.rop; g: a: z: em:, 1 (QSB J1a:; a1; n.s5: e :! l .tT: 01: lV 'qn'B: Jl.; f1tt: iiJl..its: a't'! i]). n ne: eEJJ.1lSll \ ;; L '..: tt.' J: 1: jl: v <;.!):,:
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clJd1t'e the? Y'odn3.'t 'BhBJE.hS at'! l. '.111e of an excess 3'xa solyaTat musa g) B3aTB aa3.b'1 asvB .ll: ec # i; 1 :; alcohol .. This mode o; p: r.at. '. D: 3.: re 18 1'% VZ> thge qn3ùl L i-'3- SDl'er zester free, from 1 "ean and 'r31 which 3LB on'f! là.ent zanz him fa: ire undergo -d''iyâro3SB n (est Fé: f & àb1l.: e '1; Iue le (c: at.: àIl.: eu: r atide toit. a mineral acid such as arid: cl1! Lor: hydr.zt \ .çpler, .on --an organic uadde 1'o such tJ; 1U "arid u2'caxWz: ro: maiti!:. gue 4-oemme ,, eg-mplleo 11 J. \!: ad.: to: e '.D: ld1'ène i'fI.u1l: lIDm. aJm. or 1 "a <iùi ozène
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sulfeslque.
The nonpolar solvent used for the precipitate is preferably a nonpolar solvent exhibiting slight water solubility and it is preferable that the amount used is sufficient to dissolve all the water removed. during esterification; ethers such as, for example, diethyl ether are particularly suitable. When methanol or ethanol is used, the amount of diethyl ether used for the precipitation is normally between 4 and 8 volumes. The reaction solvent is preferably constituted by the only alcohol used as reagent.
Suitably, the reaction is carried out at room temperature, for example by allowing the reaction mixture to stand for an extended period of time.
The amount of acid catalyst is preferably between 1.00 and 1.5 equivalents. The acid used as a starting material can, if desired, be used in the form of a salt, for example the hydrochloride, so that an equivalent of the acid catalyst is already present. The concentration of the acid catalyst in the reaction medium is preferably between 1.00 and 1.5 g. weight equiv. per liter.
The amount of acid reagent, based on the alcohol, is preferably between 0.25 and 3 moles per liter of alcohol.
According to a variant of the process, when a limited amount of acid is used as catalyst, if the acid catalyst is p-toluene sulfonic acid, the corresponding salt of the desired ester generally precipitates from the alcoholic solution so that it is not necessary to add solvent to precipitate.
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As other steps for preparing the compounds 'according to the invention' there will be mentioned: the reaction of a derivative of an alcohol R 1 H of halide, sulphate or sulphonate type with a salt of the acid of formula II. It is also possible to react a halide or an anhydride of the acid of formula II with an alcohol of formula R1H or with one of its alkaline derivatives. For the preparation of the amides, it is preferable to react an ester of the acid formula II with ammonia or an amine, advantageously in solution in an inert solvent, for example in an alkanol such as methanol. or ethanol. It is also possible to add ammonia or an amine to a halide or anhydride of the acid.
Another process for the preparation of the compounds according to the invention consists in guanidizing a compound of general formula
H2N - A - COR1 III (where R1 and A have the above meanings).
Thus, for example, a compound of the general formula III can be reacted with an S-alkyl or S-aralkyl isothiourea or an O-alkyl or O-aralkyl thiourea or a salt thereof. For example, the salt can be a halohydrate, a nitrate or a sulfate. When the amine of formula III is added in the form of a salt, for example in the form of a halohydrate, there must be presence of a base in order to liberate the free amine. For example, the base can be an alkali metal hydroxide or aleoolate. The reaction is suitably carried out in the presence of a solvent, for example in the presence of water, or of a polar organic solvent such as, for example, of an alkanol, a cyclic ether or a. alkanoic acid.
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The following examples are given by way of illustration of the preparation of compounds of the invention.
Example 1 Methyl 4-guanidino butyrate. 25 g of 4-guanidino butyric acid are suspended in 500 ml of dried methyl alcohol. Hydrogen chloride gas is bubbled through it at room temperature, with vigorous stirring, and bubbling is continued for about 90 minutes after the acid has dissolved. The solution is concentrated under vacuum at 40 ° C. and the residue is redissolved in methyl alcohol. Hydrogen chloride gas is bubbled again for about 1 hour, and the process is repeated until esterification is complete. The solution is concentrated to dryness in vacuo, and the product is recrystallized from methyl alcohol. m.p. '= 110 C - 112 C.
Example 2 Ethyl 4-guanidino butyrate
5 g of 4-guanidino butyric acid are suspended in 250 ml of ethyl alcohol. Hydrogen chloride gas is bubbled through it at 50 ° C., with vigorous stirring, for about 2 hours. The solution is concentrated in vacuo at 60 ° C., and the passage of gas is repeated for periods of one hour until the esterification is complete. Finally, the solution is concentrated in vacuo, and the product is recrystallized from ethyl alcohol. m.p. - 94 C.
Example 3 4-guanidino butyramide
150 ml of methyl alcohol contained in a pressure bottle are cooled in a refrigerating mixture, and they are saturated with ammonia: Dissolve, in this
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solution "20 'g of hydrochloride of the methyl ester 4e 1 âeMe; 4anidi.e butyric and, while they are still fr3ds, on!, 1 ..;. the pressure bottle and its * gold-held in < 121 frame app? OprH and they are left to stand at am- 'i.liaH' temperature, o peadant 3 days. Then the bottle is placed in a 'mëlaage sf¯ .grant and one withdraws it from the chA5.if .. One concentrates the a.ati :. under vidop at a temperature lower than 40 C, methyl alcohol was added, and the evaporation was repeated twice.
Finally, we collect the product, dry it, and
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it is recrystallized from meri anol, p. =, 1C8Cs Calculated for C5H13Nl} O ci N - 3110, do. Found N - 31.0%.
ZUMP-1 e.1-., 4-anidino btecl%, ", ate.de, DL221k 10 g of 4-guanidino butyric acid are suspended in 500 ml of redistilled n-propyl alcohol. mixture under reflux, and hydrogen chloride gas is bubbled through it for 2 hours. The solution is then concentrated in vacuo, the residual oil is dissolved in an additional quantity of n-propyl alcohol and repeated. The above process is finally isolated by concentrating the esterification mixture under acid, and the residue recrystallized from n-propyl alcohol.
EMI13.3
pot. - 84 "C (uncorrected).
Example - uanïdino but ate de n-but le
5 g of 4-guanidino butyric acid are suspended in 250 ml of n-butanol. Hydrogen chloride gas is bubbled through it at 80 ° C., with vigorous stirring, for approximately 1 1/2 hours. The solution is concentrated in vacuo and the above procedure is repeated until estrification is complete. Finally, we concentrate the solution
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under @@, and recrystallize the residue from butanol.
EMI14.1
m.p. - 6y C (uncorrected).
Example 6 n-octyl 4-uanidino butyrate
5 g of 4-guanidino butyl acid are suspended in 400 ml of n-octanol. Hydrogen chloride gas is bubbled through for 2 hours at 100 ° C., with stirring. Then the solution is concentrated to small volume, under vacuum, and the product is allowed to crystallize in the cold. m.p. - 75 C (uncorrected).
Example methyl 4-guanidino butyrate
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(a) Amino nbutyric acid methYliQ ester hydrochloride
10 g of 4-amino n-butyric acid are suspended in 200 ml of dry methyl alcohol. Hydrogen chloride gas is bubbled through at room temperature with vigorous stirring for about 1 1/2 hours after the acid has dissolved. The solution is concentrated in vacuo, and the solid residue is recrystallized from methyl alcohol.
(b) Guanidization of the hydrochloride of the methyl ester of
EMI14.3
4-amino acid n-butyr ue,.
5 g of methyl 4-amino-n-butyrate hydrochloride is added to 35 ml of an N / 1 methanolic solution of sodium methoxide, the mixture is shaken for 1 hour and then filtered. During this time, 25 g of S-methyl sulfate are added
EMI14.4
isothiourde suspended in 180 ml of a N / 1 methanol solution of sodium methoxide, shaken for 1 hour and filtered. 144 ml of the filtrate are added to the methanolic solution of methyl 4-amino-n-butyrate and the mixture is allowed to stand for 2 days. The solution thus obtained is concentrated to small volume, 200 ml of methanol are added and the solution is concentrated to dryness.
Finally, we recrystallize the
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residue in an ethanol / ether mixture. The product is @ ienti-
EMI15.1
than to a sample of certain origin dg ch3oryarrate and methyl 4-guanidino butyrate Example Hydrochloride of the methyl ester of the acid
EMI15.2
5-guanidino valeric 5 g of -guaniino valeric acid are dissolved in 31.5 ml of methanol containing 1.1 equiv. of anhydrous hydrogen chloride per liter of methanol. The solution is allowed to stand for 2 days at room temperature, after which time the paper chromatograms show that complete esterification has taken place.
Then the reaction solution was precipitated in 200 ml of dry ether, and an oily residue was obtained. It is washed with dry ether, by decantation, then left to crystallize, under ether, in the cold.
Yield: 3.70 g (56.0% of theory)
EMI15.3
pp. 9. n a z0 Example Ghlorhydrate of 5-Ruanidino valeric acid amide.
The oily methyl 5-guanidino valerate hydrochloride of Example 8 was dissolved in 80 ml of methanolsec saturated with 0 * 0 amnionia. The mixture is placed in a pressure bottle and the bottle is secured to a suitable frame and allowed to stand for two days at room temperature:
We cool the bottle again, and we
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withdraw from èhâs1s; A white crystalline solid formed and the solvent was removed by stripping under vacuum, or the product dissolved repeatedly in methanol, and concentrated in vacuo. Finally, we recrystallize the
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produced in a methanol / ether mixture.
Yield - 3.6 g (59.0% of theory, vs. 5 g
EMI16.1
5-Guanidino acid), m.p. 129 '. Example 10 Acid ethyl ester hydrochloride
EMI16.2
-.¯ uanidino valrictae
3 g of 5-guanidino valeric acid are dissolved in 31.5 ml of ethanol containing 1.1 equiv. Of hydrogen chloride per liter of ethanol and the solution is left to stand for 2 days at room temperature, time at after which the paper chromatograms show that the esterification is complete.
Then the reaction solution was precipitated in 200 ml of dry ether, and an oily residue was obtained. This is washed with ether, by decantation, then left to crystallize under ether, in the cold.
Yield - 4.38 g (62.0% of theory).
EMI16.3
p. 49 - 500C.
Example 11 Monometyl Amide Hydrochloride. 4-euanidino butyric acid Dissolve; g of 4-guanidino butyric acid methyl ester hydrate in 75% of dry methanol saturated with methylamine at 0 C. The solution is transferred to
EMI16.4
a pressure bottle which is then sealed wen # and that we leave # * epise = 4 room temperature for 3 'days. The solution remains clear where it is cooled and opened (sludge: the solvent under reduced pressure and the solid residue is dissolved in dry methanol.
Yield - 4.08 g (82%).
<Desc / Clms Page number 17>
EMI17.1
'i, {' I; f <> 12. -.
Bj3wpje 12 h :, rdrat to * methyl amide of ¯ 0anidiutvr1úu 5.0 g of eoter h4 '' -, hyli .., lucid 4-guanidino butyric acid hydrochloride is dissolved in a solution. lion 1/3 ml 1. of dimethylamine (i.e. 10 times the equivalent amount) in 50 ml of methanol
EMI17.2
see at 06. The solution is transferred to a pressure bottle which is sealed. The reaction mixture is allowed to stand at room temperature for 6 days. During this time, white crystals slowly separate. They are collected after having detected the pressure at 0 C.
EMI17.3
Yield of crude product = 5.0 g (94%) * The solid is recrystallized from dry methanol.
Total yield - 3.79 g (71%). pork; - 239 C.
Determination of N 26.68%. Theory 26.85.
Example 13
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.aria spleen lq amide lt ac3de b-anidino hex. Jieue I. 6-gua- acid methyl ester hydrochloride
EMI17.5
nidinohexanoic.
10 g of 6-guanidinohexanoic hydrochloride is dissolved in 477 ml of methane containing 0.1 equiv. of hydrogen chloride per li: 'e of methanol.
The mixture is allowed to stand at room temperature until the paper chromatograms show that esterification is complete (after 48 hours). The reaction product is then precipitated, in the form of an oil, in ether.
This oil is used immediately to prepare the amide.
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II. 6-Guanidino hexanoic acid amide hydrochloride.
The methyl ester hydrochloride is dissolved
EMI18.1
(in the form of an oil) in 0 ml of c: haY3oL saturated with ammonia at 000. We lac 1 mixture in a pressure bottle, we fix the bottle on a suitable frame
EMI18.2
and left to stand - ,,, 4 for two days at room temperature. Then the bottle is cooled on an ice bath, and it is removed from the frame. The solution is evaporated to dryness,
EMI18.3
under vacuum at 4000. The residue is recrystallized from methanol Yield - 7.08 g (71% of theory)
EMI18.4
'ie o 146 c * Example 14- .. ghiorhydra% q¯¯4ē¯) tēster¯¯p¯rowy) igy # of 3-guanidino propionic acid 5 g of 3-guanidino propionic acid are dissolved in 23.8 ml of propanol containing 1.2 equiv. of hydrogen chloride per liter of propanol.
The solution is allowed to stand at 35 ° C. for 48 hours after which the esterification is complete. The solution is then concentrated in vacuo, and the residual oil is allowed to crystallize under ether. The product is further purified by dissolving it again in propanol and precipitating it with ether.
Yield - 5.6 g (70%) m.p. 66 this
EMI18.5
Calculated for C7 H16N302C ': Ne 20.0%; ci, 17.4%
Found: N, 19.9%; Cl, 17.2% Example 15
EMI18.6
Toluene 2-sulfonic acid salt of methyl 4-guanidino butyrate
<Desc / Clms Page number 19>
7.35 g of 4-guanidino butyric acid are dissolved in 50 ml of methanol containing 10.45 g of toluene-p-sulfonic acid. As esterification proceeds at room temperature the product crystallizes from solution. After 2 hours, the crystalline product is collected by filtration. Yield - 11.6 g (70%) wt. f.-151 C.
Example 16
EMI19.1
N-monota amide hydrochloride, 4-guanidine butyric acid 3i.
6.0 g of 4-guanidino butyric acid methyl ester hydrochloride is dissolved in 80 ml of absolute alcohol and 10.8 ml of ethylamine is added to the solution. The reaction mixture is then transferred to a pressure bottle and allowed to stand at room temperature until paper chromatograms indicate the reaction.
EMI19.2
The solution is concentrated under vacuum to 50 ° C. and the residual oil is salted out under ether.
Finally, we Tecristal1189 the product in a mixture t ro3tiero Yield 0 4.5 g (70%)
EMI19.3
p.! ".." '"l19 C ealeulê y @ ur ú7nlït} OCl: N, 26) 8
Found: N, 26.9% Example 17
EMI19.4
ChlorRyJra ce dr1'aide vrrolidilitue 1 * 1-z. = Anidizojnjat 1 = # gp¯ Os dissolves 3 g of 4-guanidino hydrochloride ary¯ 2 a "-e of: -. H71.g in 3 ml of Then 10 a3 of purified pyrrolidine are added and the mixture is allowed to stand at room temperature for about 12 hours at the end of which
<Desc / Clms Page number 20>
the white precipitate which formed is collected by filtration. The product is recrystallized from ethanol.
Yield - 5PO g (52%) m.p. = 205 C Calculated for C9H19N40Cl: N, 23.9%
Found: N, 23.7% Example 18
EMI20.1
Toluene p-5 Acid salt of ethyl 5-Ruahidino valerate
1.59 g of 5-guanidino valeric acid are dissolved in
EMI20.2
20 ml of ethanol containing 2.09 g of toluene-p-3ultonic acid.
The mixture is heated under reflux for 2 hours, then concentrated in vacuo, at 40 ° C., to approximately one third of its initial volume. Toluene-p-sulfonate of 5-guanidino valerate
EMI20.3
ethyl separates by crystallization, by cooling and is collected by filtration.
Yield - 2.7 g (75%) wt. f. = 83 C Example 19
EMI20.4
1 amide hydrochloride N..monoath lioue d 1 ide 6-guanidino hexanotque
10 g of 6- acid hydrochloride are dissolved
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hexanoic guanidino in% 7.15 ml of metnonol containing 0.1 equiv of hydrogen chloride per liter of methanol.
The mixture is left to stand at te <apêpat'are a.'abiaate until the chromatograms on a3'8 paper: za that 1gestB = rifisatioa is complete! After 4B hours). 1 "uis en fei'ë! JZ'6Íclpiter the nàactionnelj under f5:" a6 l.2'ī! L! .E oiled E3âx? éu6w OR t: i: 3, aG '".5.l. & i'efSâ' -3te imile for bi Wb G49 8 4 ... àid.ifIl4Y illcmç.; 2. J;! ylique" We dissolve \ Q ehicrhydrate of 1 ", # methyl ster
<Desc / Clms Page number 21>
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1 [# 6iùa f @ -ill @ @ 1è :: 'oil) in 80 ml of methanol saturated with 1;:. dé1; Ê ;; Jllc: i:; J ue 0 i ± w The mixture is placed in a bottle at :) :, G8iJ> @ "J. = l¯: \ l leave to stand at room temperature}} ¯ ': ; 't1 JL ee tl'-l.:' ''. C3Y completed.
Then concentrated 10 µl @ ËOC-] ie5 at 40ec and saw the oil crystallize? Ëeid.2. soaa 0hsQ We re; '3.iae then the product td:; ::' 8 mi mlf ¯J8 2étüp> r: 1! ét: klel> G R1J, (9 6n "o 1.¯ 9 g-; .3e .n, jJ "@) 110 C
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rliue de! .tac1d 6- uanid no hexanor i> 10 g of hydrochloride of 1. aid 6-guanidino hexanoXque are dissolved in 1 & 7 ml of m-4-thanol containing 0.1 dqav. of hydrogen chloride per liter of methnol. Once
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Once completed, the reaction product is precipitated, as an oil, from ether. This oil is used immediately to prepare dimethyl amide.
The methyl ester hydrochloride (as an oil) is dissolved in 80 ml of cold methanol.
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Ô.'i1teoont 20 ml of diNethylaaiRa The solution is left to stand? at room temperature until the reaction is
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The solution is then concentrated in vacuo at 40 ° C. and the residual solid is recreated in a methanol / ether mixture.
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Re: i1dement ... 8.0 g (71%) 'p. f. = 168 C
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Fa ..... a Y "'re7 0 ::'. '!) Ra.te de 4-Kuanidino butyrat @ éthyl3f, SOO sa
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pay (offiK / E'imé Chlophydra '& e de 4-guar-îdino butyrate ù% é1hrlLe 1000 g '39;
Bg
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<tb> Starch <SEP> of <SEP> (dry <SEP> 120 <SEP> g <SEP> 60 <SEP> mg
<tb> Acacia
<tb>
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(mueilage to an eoneeE6ï'a = 'ijiOK1 of 10%) 20 g 16 tag
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<tb> Lubricant <SEP> 60 <SEP> g <SEP> 30 <SEP> mg
<tb>
<tb> Lubricant <SEP> formula
<tb>
<tb>
<tb> Starch <SEP> 6 <SEP> g <SEP>
<tb>
<tb>
<tb> Pillowcase <SEP> 2 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Magnesium <SEP> stearate <SEP> <SEP> 0.25 <SEP> g <SEP>
<tb>
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Mgde oper! L¯toire
1000 g of ethyl 4-guanidino butyrate hydrochloride are mixed thoroughly with 120 g, Bêché corn starch 20 g of acacia (as a mucilage at a concentration of 10%) are added and mixed with the the aforementioned products.
Is the mixture transformed into granules by passing it through a sieve of the appropriate porosity? for example with 2.057 mm mesh opening. The granules thus obtained are dried in an oven or in a fluid bed desiccator at 60 ° C. The dried granules are then passed through a second sieve, with a mesh size of 19676 mm for example. The granules are weighed and the required amount of lubricant added, mixing thoroughly.
Finally, the mixture is compressed into tablets using an automatic tabletting machine. In some cases it is desirable that the tablets be keratinized or sugar coated.
This operating mode can also be used for
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the preparation of tablets containing 4-guanidino butyramide hydrochloride as well as the other active compounds described herein.
Alternatively, the tablets can be prepared by mixing the compound with starch and talc, according to the formula:
4-Guanidino butyramide hydrochloride 250 parts
Corn starch B. P. (dried) 25 parts
Talc B. P. 4 parts
The mixture is compressed into large crude tablets having a diameter of 1.27 to 2.54 cm which are then broken and passed through a sieve with a mesh of 1.405 mm opening. The granules thus obtained are mixed with lubricant (15 parts of lubricant for 279 parts of granules) = and are then compressed into tablets each containing 250 mg of 4-guanidino butyramide hydrochloride.
The tablets can then be varnished and coated with sugar.
Example 22 Dry capsules Ethyl 4-guanidino butyrate hydrochloride. 250 mg Composition of capsules per capsule 4-Guanidino hydrochloride 250 g 250 mg ethyl butyrate Lubricant 5 g 5 mg Composition of lubricant per capsule Magnesium stearate 2.5 g 2.5 mg Talc 2.5 g 2.5 mg '' Operating mode
250 g of ethyl 4-guanidino butyrate hydrochloride are mixed thoroughly with 5 g of lubricant. This results in a free-flowing powder which is directly filled into hard gelatin capsules using a
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machine suitable for filling dry capsules.
The procedure is also useful for the preparation of capsules containing 4-guanidino butyramide hydrochloride as well as the other active compounds described herein.
Alternatively, the compound is passed through a sieve with a 0.251 mm mesh opening and mixed with 3% by weight of a lubricant which may consist only of BP talc or a mixture of parts. of talc BP and magnesium stearate. This mixture can then be filled into two piece hard shell gelatin capsules.
Example 23 Bulbs
EMI24.1
4-uanidino butyramide hydrochloride
4-Guanidino butyramide hydrochloride can be dissolved in drinking water distilled from a neutral glass or metal apparatus still provided with a device effective to prevent the entrainment of droplets.
The solution can be buffered within physiological pH limits using an SSrensen type phosphate buffer.
It can also be made isotonic with blood serum by adding sodium chloride B.P. Up to 0.1% chlorocresol B.P. can be added, if desired, as a preservative.
The solution can then be sterilized by filtering it as described in the British Pharmacopoeia 1963 and filling it into appropriate sterile ampoules or vials.
This procedure can also be used for the preparation of ampoules and vials containing compositions for injection according to the invention containing other compounds.
<Desc / Clms Page number 25>
active ingredients of formula I.
Example 24 Suppositories 4-guanidino butvramide hydrochloride
The 4-guanidino butyramide hydrochloride is reduced to fine seams by passing it through a sieve with a 0.152 mm mesh opening, and incorporated into the molten suppository base (e.g. Theobrome BP) according to the following formula:
4-Guanidino Butyramide Hydrochloride 500 mg
Theobroma Oil ,, q.s. to fill a 2g mold
The mixture is then poured into suitable molds.
This procedure can also be usefully employed for the manufacture of suppositories containing ethyl 4-guanidino butyrate hydrochloride as well as the other compounds described herein.
Table II below indicates physical characteristics relating to some of the compounds of the preceding examples. The revised melting points of the hydrochlorides relate to the substance obtained after repeated recrystallization from the solvent indicated in the table.
TABLE II
EMI25.1
<tb> Pro- <SEP> Point <SEP> of <SEP> Solvent <SEP> of <SEP> Point <SEP> of <SEP> melting <SEP> p-toluene
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> duit <SEP> fusion <SEP> recrystal- <SEP> of <SEP> toluene <SEP> sulfonate
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> of <SEP> the <SEP> reviewed <SEP> of the <SEP> lization <SEP> sulfonate <SEP> N <SEP>%
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Exem- <SEP> chlor- <SEP> du <SEP> chlor- <SEP> C <SEP> Cal- <SEP> Found
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> µle <SEP> hydrate <SEP> hydrate <SEP> butt
<tb>
EMI25.2
No.
VS
EMI25.3
<tb> 1 <SEP> 115 <SEP> Methanol
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 2 <SEP> 96 <SEP> Ethanol <SEP> 140 <SEP> (ethanol) <SEP> 12.2 <SEP> 11.9
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 3 <SEP> 137 <SEP> (methanol)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 8 <SEP> 98 <SEP> (methanol) <SEP> 12, <SEP> 2 <SEP> 11.9
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 9 <SEP> 131 <SEP> Methanol
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 11 <SEP> 146 <SEP> Methanol <SEP> 176 <SEP> (methanol)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 12 <SEP> 241 <SEP> Methanol <SEP> 187 <SEP> (methanol)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 15 <SEP> '<SEP> 12.7 <SEP> 13.0 <SEP> #
<tb>
<tb>
<tb> 18 <SEP> 11.7 <SEP> 11.5
<tb>