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Nouveaux dérivés d'amides d'acide dihydro-D-1Y.8roiqu8 et d'acide 1-méthyl-dihydro-D-lysergique et procédé pour les préparer.
L'invention a pour objet de nouveaux dérivée thérpae-
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tiquement utiles d'amides d'acide dihydro-I3-lyaergique et d'acide 1-.mthyl. dihydro-D.-lysergique, ainsi qu'un procédé pour leur préparation.
Les composés nouveaux répondent à la formule générale :
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dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle del à 6 atomes de carbone et R est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,
Les produits prépares par le procédé de l'invention présentent une bonne activité hypotensive, vasodilatatrice et antientéraminique ainsi qu'une activité sur le système nerveux central et ils ont une faible toxicité.
Le procédé de l'invention , représenta par le schéma réactionnel ci-dessous, consiste a hydrogéner catalytique-
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ment l'06-hydroxyëthylamido d'acide D-lysergique (I) pour obtenir l'#-hydroxyéthylamide d'acide dihydro-D-lysergique (II) dont on peut tirer les dérivés 0-alcoyle* correspond dants (III) en éthérifiant le groupe hydroxyle par un alcool aliphatique de 1 à 6 atomes de carbone*
On peut méthyler en position 1 les dérivas O-alcoylés
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d'o-hydroxyéthylamide d'acide dihydro-D-lysergique (III) ainsi obtenus, pour obtenir les dérives o-alcoyles d ocr-hydroxycthylamide d'acide 1 m 5thyl-dihydro-D-ly8ergiqu (IV) dont on peut tirer, par hydrolyse en milieu acide, 1 ' o-hydroxyéthylamide d'acide 1-méthyl-dihydro-D-ly..r-. gique (V).
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Dans ce schéma, RI est un radical alcoyle ,de 1 à 6 atome* de carbone.
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Ltydroxy6thylamide d'acide D-lysergique (I) qui est la matière première du procédé de l'invention, est connue par la littérature, voir le brevet britannique n 883 330 du 29 Août 1960, et on peut l'obtenir en extrayant par un solvant organique approprié les bouillons de fermentation que l'on obtient en cultivant des souches virulentes de Claviceps paspali, Stevens et Hall, en culture submergée, en éliminant préalablement le mycélium une température de
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0 à 10 et à un pH de 7 à 9 et en séparant ltcc-hydroxy- ithylamide contenue dans l'extrait.
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La préparation de l'hydroxyéthylam1de d'acide dihydro-D-lysergique (II) se fait par hydrogénation oataly- tique de .lcx hydroxythylamide d'acide D-lysergique (I) en solution aqueuse acide, en présence d'un catalyseur tel que l'oxyde de platine ou le palladium sur charbon de bois. On peut opérer à la température ambiante et à la pression atmosphérique.
Quand la réaction d'hydrogénation est terminée, on sépare le catalyseur et on extrait de la solution restante
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1 orr-hydroxyéthylamide d'acide dihydro-D-lysergique (II) ainsi obtenue, au moyen d'un solvant organique approprié tel que le chloroforme, l'acétate d'éthyle ou leurs analo- gues, le pH de la solution étant ajusté à 7-8. En évaporant
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ensuite le solvant, on isole Ilm-hydroxyéthylamide d'acide dihydro-D-lysergique (II) que l'on purifie ensuite faculta- tivement en la recristallisant par des solvants organiques.
Pour effectuer la réaction d'éthérification qui convor-
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tit le groupe hydroxyle de Ile-hydroxyéthylamide d'acide dihydro-D-lysergique (II) en dérivé 0-alcoyle (III), on fait réagir 1 ' ocr-hydroxyéthylamide d'acide dihydro-D-lyser- gique (II) sur l'alcool aliphatique approprié, en présence d'un acide, de préférence organique comme les acides maléique, tartrique et oxalique. On chauffe le mélange réactionnel au reflux à la température d'ébullition de l'alcool pendant 30 minutes à 4 heures, on évapore la solution sous vide jusqu'à siccité, on met le résidu en suspension dans une solution aqueuse légèrement alcaline et on l'extrait par un solvant organique comme le chloro- forme ou l'acétate d'éthyle.
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L'extrait ainsi obtenu contient les deux etéréoieombres du dérivé 0-alcoyle docr-hydroxyéthylamide d'acide dihydro-D- -lysergique (III) appelés ci-après stéréoisomères A et B, le stéréoisomère A étant le moins soluble dans les solvants
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organiques et le stêr6oisombre B le plus soluble. On peut
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séparer les deux 8t4rdoi8omre' en concentrant les extraite jusque un tiers de leur volume initial. Il se sépare une
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première récolte formée du 8térobomr. A et, ensuite, quand on concentre davantage, il se sépare une deuxième récolte
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formée du etéréoieombre B.
En méthylant les dérivés 0-alcoyl6o de l'#-hydroxyéthyl- amide d'acide dihydro-D-lysergique (etérdoisombres A et B)p on obtient les composée 1-méthyl6a correspondants (IV). La mcthylati.on peut consister à faire réagir le dérivé O.aicoyl6 de l'cffhydroxyëthylamide d'acide dihydro-D-lysergique (III) sur un halogénure de méthyle, de préférence l'iodure de méthyle, dans l'ammoniac liquide et en présence de potassium métallique* On extrait le dérive l-méthylé ainsi obtenu à l'aide d'un solvant organique comme le chloroforme et on le sépare par évaporation du solvant, puis par cristallisation.
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On peut préparer loo-hydroxy6thylamide d'acide 1-méthyl- dihydro-D-lysergique (V) en faisant réagir le dérivé 0-
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aicoylr3 (IV) sur un acide minéral aqueux, de préférence une solution aqueuse d'acide chlorhydriquep à la température ambiante. De la solution ainsi obtenue, après alcalinisat.ion, on peut extraire le produit par un solvant, de préférence, le chloroforme. On peut dvaporer les extraits et purifier* le résidu en le cristallisant, de préférence par l'acétate d'éthyle.
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Comme exemples types des dérivé* Q-alcoylés de lu -hydroxyéthylamide d'acide dihydro-D-lysergique, on citera ceux qui portent un groupe méthyle, éthyle, propyle, iso-
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propyle, isobutyle, pentyle, 2-mcthylpentyle, hexyle, ydroxyéthyle, g-hydroxybutyle. On a observé que les produits de l'invention sont des solides cristallins solubles dans les solvants organiques usuels.
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Aux faibles doses (2 à 45 mg/kg selon l'espèce animait), Ils abolissent la dépression causée par la réserpine chez la souris, le rat, le chat et le chien. Chez la souris, Ils renforcent (à des doses d'environ 1 à 5 mg/kg) la narcose barbiturique et diminuent les aptitudes de rats auxquels on a appris à exécuter des travaux nécessitant de la mémoire et la reconnaissance de formes.
En thérapeutique humaine, on peut les administrer par voie buccale, intramusculaire, sous-cutanée ou intraveineuse.
On utilise les produits cliniquement, de façon générale, dans toutes les formes d'hypertension, affections cardiaques et vasculaires, tachycardie, migraine, céphalée, et on peut aussi les utiliser en psychiatrie, comme antidépressifs, sédatifs et agents d'équilibre psychique. De préférence, on les utilise dans des dépressions endogènes, dans les dépressions consécutives à des processus involutifs, dans, la phase dépressive de la cyclothymie, dans les dépres- sions d'origine psychasthénique et neurotique, dans les dépressions dues à un épuisement psycho-végétatif et dans! la dysthymie dépressive.
Les compositions thérapeutiques de l'invention qui sont habituellement utilisées comprennent un ou plusieurs composas de l'invention, avec un véhicule solide ou liquide pharmacologiquement toléré. Les compositions peuvent être des tablettes, des poudres, des pilules ou d'autres formes pharmaceutiques convenant à l'administration buccale.
Pour l'administration parentéralo, on doit utiliser des diluants liquides convenablement stérilisés. On peut utili- ser des excipients parmi lesquels les plus appropriés sont l'amidon, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium et leurs analogues.
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Les exemples suivants sont donnés pour illustrer l'invention, sans en limiter la portée.
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Exemple 1.
Ot-hydroxyéthylamide d'acide dihydyo-4)-lyser-' gique .(Il).
On dissout 9 g d'co-hydroxyéthylamide d'acide D-lysergi- que (I) dans 240 cm3 d'eau distillée contenant 4,5 g d'acide tartrique. A cette solution, on ajoute 4,5 g d'oxyde de pla- tine et on hydrogène le tout à la température ambiante et sous la pression atmosphérique* Ensuite (au bout de 2 heures, quand 2000 à 2100 cm3 d'hydrogène ont été absorbés à 22 C). on sépare le catalyseur par centrifugation et on agite la solution clarifiée avec 150 cm3 de chloroforme après avoir ajoute 10 g de bicarbonate de sodium. On recueille le produit cristallin que l'on obtient après avoir chassé le solvant par distillation et on le sèche sur de l'anhydride phosphorique, sous vide.
On peut recristalliser le produit par un mélange de chloroforme et d'éthanol (9 :1), par l'acétate d'éthyle, par l'acétone ou par un mélange d'éther et de méthanol. Il retient facilement et de façon tenace quelques molécules de ' solvant de cristallisation.
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L'tt-hydroxyéthylamide d'acide dihydro-D-lysergique fond avec décomposition à 130 ; f ,,"o -9Q*Ï 2' (é 1,0 % dans l'éthanol) max 225 et 282 Millimicrons.
Exemple 2...
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ownéthoxyéthylamido d'acide dihydro-D-lyser- gique (III).
On chauffe au reflux pendant 2 heures 30 minutes la
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solution obtenue à partir de 7,8 g dtoehydroxydthylamide d'acide dihydro-D-lysergique (II) préparée suivant l'exemple 1 et 2,3 g d'acide maléique dans 100 cm3 d'alcool méthylique.
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Après refroidissement, on neutralise l'acide par le bicarbo- nate de sodium et on évapore sous vide jusqu'à siccité. On reprend le résidu par une solution saturée de bicarbonate de sodium et on extrait la suspension a plusieurs reprises par le chloroforme. On réunit les extraits, on les sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on les concentre jusqu'à un dixième du volume initial et on précipite ainsi 2,94 g du stéréoiso-
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mère A de 1 t c..mthoxy6ihy.amide d'acide dihydro-D-lyaergiquo (III). On sépare le stéréoisomère A par filtration, en concentrant à nouveau le filtrat, on obtient 0,98 g du
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stéréoisomère B.
On recristallise le stéréoisomère A par l'acétate d'éthyle pour obtenir 2,64 g de produit pur fondant . 22 5 'C avec décomposition s ra-7n p ..8a 4 (à Op2b % dans Ité- thanol).
En recristallisant le 8 téréois ornera B par l'acétate d'éthyle, on obtient 560 mg de produit pur fondant . 218 C
23 +
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avec décomposition ; ±"ol7q m 58 ' 40 (a Op2t% dans ltéthanol).
&?Lemple 3*,. c&-éthoxyéthylamide d'acide dihydro-D-lysergique (III On chauffe au reflux pendant 1 heure 30 minutes la solution obtenue à partir de 3,4 g dlo-hydroxyéthylamide d'acide dihydro-D-lysergique (II) préparée suivant l'exemple 1 et 1,0 g d'acide maldique dans 50 cm3 d'éthanol anhydre.
Après avoir opéré suivant l'exemple 2, on obtient 0,90 g
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du stéréoisomère A de ic.éthoxythylamide d'acide dihydro- -D-lysergique (III) et 0,84 g du stereoisomere B.
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En recristallisant le stéréoloombre A par l'acétate d'éthyle, on obtient 693 mag de produit pur fondant à 213-2140C avec décomposition ! 00 m #"90 -5 (à 0,2 % dans l'éthanol).
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En recristallisant le etérdoisomère B par l'acétate d'éthyle, on obtient 0, â8 g de produit pur fondant a 198- 199 C avec décomposition ,"" ....95 5 (b 0,2 % dans l t éthanol) On prépare de façon analogue aux indications des
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exemples 2 et 3 les dérivés portant un groupe isopropyle, isobutyle, pentyle ou hexyle.
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±&Mole 4.- ..m thoxy6thylamloo d'acide 1-mdthyl-dihydro m -D-lysergique (IV).
On dissout 5 millimoles dacrm6thoxyéthyxamids d'acide dihydro-.D.ysergique (stereoicotnere A ou B) préparés suivant l'exemple 2, dans 80 c3m d'ammoniac liquide où l'on a préalablement dissous 270 mg de potassium métallique (1,4 équivalent), Au bout de 30 minutes d'agitation, on ajoute 994 mg (1,4 équivalent) d'iodure de mdthyle dans 1 cm3 d'éther éthylique anhydre. On continue d'agiter pendant 30 minutes de plus, puis on évapore l'ammoniac à la température ambiante. On extrait le résidu par le chloroforme et on
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évapore le solvant pour obtenir l'#-méthoxyéthylamide d'aide 1 -méthyl-dihydro-D-lysergique que l'on cristallise par l'acétate d'éthyle.
Le stérÓo1somère A fond à 227-228oc | ±"0 - .$CI 4 (à 0,25 % dans l'éthanol).
Le stcréo3.somére B fond à 21S-2t9 , 3 '"' 0 -84 ¯ 4 (à 0,25 % dans l'éthanol).
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Exemple 5. -
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-éthoxyèthylamide d'acide aaéthy. d,hydrrp..
-lysergique (IV).
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On méthyle de façon analogue à l'exemple 4 1 m..dthoxy éthylamide d'acide dihydro-D-lysergique préparée suivant l'exempta 3. On obtient lc.éthoxyéthylamid4 d'acide 1-mJthyl- dihydro-D-lysergique. Le etéréoisombre A fond . 224-225 C avec décomposition , ,,0 "94,6" 5 (b 0,22 % dans l' Óthanol).
Le stércoisomère B fond à 2l6-217 C avec décomposition , ...,20 ±- u7 D -90,1 <' I 5 (à 0,22 % dans l'éthanol), EeP.le, , *L3 06-hydroxyéthylamide d'acide 1-m<lthyi-dihydro-D lysergique (V).
On prépare une solution de 770 mg d'06-mdthoxyethylamide d'acide 1-mithyl-dihydro-D-lysergique (IV) priparée suivant l'exemple 4 dans 45 cm3 d'acide chlorhydrique 1N, et on la maintient pendant 5 minutes a la température ambiante.On la dilue avec 30 cm3 d'eau distillée on alcalinise avec du bicarbonate de sodium et on extrait à quatre reprises par le chloroforme. En évaporant le solvant, on obtient un résidu amorphe (750 mg) que l'on cristallise par l'acétate d'éthyle.
20
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Le produit fond à 240-241oc avec décomposition i a 0 -.?5 5 ( 0,20 % dans l'éthanol).
Exempt .7,. a.. (hydroxyéthoxy )-4thylam1de d'acide dihyd.To- -D-lysergique (III).
On fait réagir 20 g d'a..hydroxyÓthylamlde d'acide dihydro-D-lysergique (II) préparée suivant l'exemple 1, avec 12 g d'acide maleique, 100 cm 3 de dimethylformamide et 100 ce 3 d'6thylèneglycolp en maintenant le mélange sous agitation pendant 1 heure 30 minutes à 70 C. Après avoir refroidi et lavé à l'éther, on reprend le mélange par l'eau
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distillée, on alcalinise et on extrait par le butanol-n.
Après avoir évaporé le solvant sous vide, on obtient une huile que l'on soumet à la cristallisation fractionnée par
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1* acétone il se sépare 6 g de st6rdoisombre A de l'c&-((3- -hydroxyéthoxy)-cthylamide d'acide dihydro-D-lysergique, fon- ";'0 dent à 231-232 C 3 ,0 -750 : 2 (à 1 % dans l'éthanol 96 %) et 4 g de stéréoisomère B qui, après recristallisa- tion par l'acétate d'éthyle, fond 209-2t2 C 3 ,t"D #48 * 2 (à 1 % dans l'éthanol à 96 %) ce corps cristal- lise avec une molécule d'acétate d'éthyle.
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Exemple, 8j.- o&-(|3-hydroxyéthoxy)-éthylamide d'acide 1-tndthyl- -dihydro-D-lysergique (IV).
On prépare une solution d'amidure de potassium avec 300 cm 3 d'ammoniac liquide et 1170 g de potassium. Quand la
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solution change de couleur, on ajoute 6 g d'oc-(6-hydroxy- êthoxy)6thylamide d'acide dihydro-Dlysergique (stéréoiso-' mère A ou B), (III), préparée suivant l'exemple 7, finement broyée et séchée. On agite le mélange pendant 30 minutes et
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on ajoute 3,8 g d'iodure de mahyle dans 30 cm3 d'éther anhydre.
On agite la solution pendant 30 minutes de plus, entre
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50 et -60OC, puis on laisse évaporer l'ammoniac à la tempé- rature ambiante. On reprend le résidu solide par 200 cm3 d'eau et on extrait à trois reprises par le chloroforme.
On évapore le solvant sous vide et on recristallise
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le résidu par l'acétone on obtient 4,8 cl dl(hydroxy- éthoxy)-éthylamide d'acide 1-méthyl-dihydro-D-lysergique (stéréoisomère A) forant à 220-222'>C ; """a0 0 . ..85 + 2 (à 1 % dans l'éthanol à 96 %),,
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De la même façon, à partir du storedbomere B du composé III, on obtient 2,3 g de etér6oisomère B du composé IV qui fond à 227-228oc i ,,"'"Jp0 -60" 2 (à 1 % dans l'étha- nol à 96 %).
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Pharmacologie
Les produits de l'invention présentent une activité antientéraminique, hypotensive et vasodilatatrice, ils sont actifs sur le système nerveux central et ont une faible toxi-
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cité. On détermine leur activité antiontéraminique "in vitro" par la méthode décrite par V. Erspamer (Arch. Exp. Path.
Pharmak. 1940, 196 343) qui est fondée sur l'action d'inhibition de la dilatation de l'utérus du rat sous l'effet
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de l'ent6ramine. On détermine l'activité antientcraminique "in vivo" par la méthode de W. Doepfner et A.Cerletti (Int. Arch. Allergy, 1958, 12, 89-97) qui est fondée sur l'inhibition à 50 % de l'oedème des pattes du rat causé par
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i s enter aminé Le tableau 1 ci-après indique les valeurs d'activité antientéraminique de certains composée de l'inven- tion, comparée à celle de l'hydroxyéthyl-D-1Y8ergamid. et du maléate d'ergométrine (prises comme unité).
Tableau 1.
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<tb> @
<tb> Activité <SEP> antientdraminiquo
<tb>
<tb> In <SEP> vitro <SEP> In <SEP> vivo
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> maléate <SEP> d'ergométrine
<tb>
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crhydroxyéthyl-D-lysergamide ec.,thoxy6thyl-dihydro-D-lyeorga- mide (sterôoisomère A) 1,5 à 3 ## arhydroxyéthyl-1-m thyl-dihydra-D-.
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<tb> -lysergamide <SEP> 3 <SEP> à <SEP> 6 <SEP> 5
<tb>
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cer-mthoxythyl-l -mthyl'rdihydro- -D-lysergamide (stérdoisombre A) s b à 8 ## oG mi thoxyéthyl-1 m.
thyldi.hydroD -lysergamide (stéréoisombre B) 20 à 30 20 à 30 oG-éthoxythyl-1 mthyl-dihydro-D ..lysergamide (StJr6oieombre A) 20 3 a 5 thoxythyl1-mthyl..dihydro-.D -lysorgafnido (str6ois mère B) 30 3 à 15
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On détermine la toxicité des produite de l'invention par les méthodes habituellement utilisées pour les médica- mente du groupe de l'acide lysergique, en les administrant au lapin par voie intraveineuse*
Le tableau 2 indique les résultats exprimée en DL50 (dose qui tue 50 % des animaux essayée).
Les résultats sont comparés b ceux du maléate d'ergo-
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m6trin et de l'#-hydroxyéthyl-D-lysergamide.
.Tableau. 2.
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<tb>
DL50
<tb>
<tb> Produit <SEP> mg/kg
<tb>
<tb>
<tb>
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maléate d'ergomt-rine 3, 5 et-hydroxy4thyl-D-lysergamide 0,75 oG-hydroxyéthyl àihydro-.D-lyssrg-.
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<tb> amide <SEP> 35
<tb>
<tb>
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c-mthoxyéthyl-dihydro-D-lyserg o amide (stdréoisombre A) s 15 Xrdthoxyéthyl-dlhydro-D-ly8erg amide (stérdoisomereA) 15 arm,ahoxydthyl-1 méthyl-dihydra-D-s -lysergamide (atéréoisomëre A) 20 aEréthoxyéthyl-1-mthyl.-.dihydro D..
-lysergaraide (stérdoisomëre A) 15 ocrthaxythyl-1-cncthyl-dihydro-D o-lysergamîde (stdr6oisombre B) 20
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Les produite de l'invention ont une activité hypoten- sive : on note une chute de la pression artérielle dans de nombreux essais sur différentes espèces animales* Les doses
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actives de l'hydroxyéthyl-d1hydro-O-lysergam1e lont les suivantes :
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<tb> chien <SEP> 100 <SEP> à <SEP> 400 <SEP> g/kg
<tb> chat <SEP> 100 <SEP> h <SEP> 1000 <SEP> g/kg
<tb>
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rat 300 à 1000 tg/kg
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<tb> lapin <SEP> 1 <SEP> mg/kg
<tb>
A ces doses,on n'observe aucun effet secondaire indésirable. Le compose ci-dessus ne produit pas de troubles
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cardiaques.
Il n'est pas adrônolytlque et ne modifie pas les réflexes vasculaires.
On a déterminé l'action de .as hydxoxythy..4dihydra-D..
-lysergamide contre la dépression causée par la réserpine chez la souris, le rat, le chat et le chien.
Des souris traitées par 3 mg/kg de réserpine par voie
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intrapdritonêale présentent au bout de quelques heures une ptôse marquée, de 1'immobilité même en cas de stimulation, et de l'hypothermie. Sept h huit heures après l'injection
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de réserpine, on injecte de l'06-hydroxyethyl-dlhydro-D-lyserg- amide. En l'espace d'une heure, la ptôse disparaît, la tempo-' rature s'élève au niveau des témoins et la mobilité est
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normalisée. La dose d'#-hydroxyéthyl-dlhydro-D-ly.erQam1de qui normalise le comportement de 50 % des animaux traites est de 40 mg/kg , La dose mortelle moyenne (DL50) est de
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20 mg/kg par voie intraperitoneale.
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Des rats traités par 3 mg/kg de réserpine administrée
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par voie intrapérit0n641e présentent un comportement semi- laire à celui des sourie. Ll#-hydroxyéthyl-dihydro-D-lyserg- amide, administrée par voie intrapéritonéale 14 heures après l'injection de réserpine, abolit la ptose chez 50 % des animaux à une dose de 5 mg/kg et normalise leur mobilité à la dose de 45 mg/kg. La dose mortelle moyenne (DL50) est de 200 mg/kg par voie intrapéritonéale.
Quand on administre à des ehats 1,5 mg/kg de réserpine par voie intraveineuse, ils apparaissent dépourvus de mobili- té au bout de 4 à 6 heures, ne réagissent pas aux stimulations tactiles ou acoustiques, et présentent du myosis et de la
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ptose, Llw-hydroxy6thyl-dihyd.-o-D-lysergamide, injectée par voie intraveineuse à une dose de 2 à 4 mg/kg, abolit complè- tement la ptose et le myosis et réduit partiellement l'immobilité et la non réactivité aux stimulations'
Des chiens traités par 1,5 mg/kg de réserpine par voie intramusculaire présentent le mime comportement que les chats.
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Ll#-hydroxyéthyl-dihydro-D-lysergamide, injectée par voie Intraveineuse à une dose de 2 à 4 mg/kg, 24 heures après l'injection de réserpine, ablit à la fois la ptose et le myosis et réduit partiellement 1'immobilité et la non réactivité aux stimulations*
D'autres produits de l'invention présentent une activi- té analogue*