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Publication number: BE630571A
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Description


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  Procédé pour la préparation de dérivé8 de benzox- azépine. 

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   La présente invention a   trait &   un procédé pour la préparation de dérivés de benzoxazépine, caractérisé en ce qu'on   oyolise,   par élimination intramoléoulaire de l'halogé- nure d'hydrogbne un composé de la formule générale 
 EMI2.1 
 " dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur, R2 un atome d'hydro- gène ou   d'halogène.   R3 un atome d'hydrogène ou d'halo- gène ou un groupement sulfamyle, et X un atome d'halo- gène, 
 EMI2.2 
 en un oomposé de 4,1-benzoxazépine-2,5(lH,3H)-dione de la formule générale 
 EMI2.3 
 dans laquelle R1 R2 et R3 ont la même signification que ci-dessus, et qu'on transforme, le cas échéant, ce dernier composé en un sel. 



   On obtient les composés de départ de la formule générale I par exemple par réaction d'un acide anthrani'lique, éventuellement substitué, avec un halogénure inférieur d'acide alcane- 

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 carboxylique halogène, tel que le chlorure de l'acide mono-   chloracétique,   le bromure de l'acide 2-brompropionique ou d'autres halogénures d'acides, en présence de prydine, de iméthylformamide ou de bases similaires. Cette réaction peut se faire dans un solvant organique inerte, tel que l'éther éthylique, ou dans des solvants similaires. Les bases men- tionnées peuvent toutefois servir eles-mêmes de solubilisant. 



   Les dérivés d'acide anthranilique de la formule générale I, ainsi formés, peuvent Mire cyslilsés, par l'action de 2 ou de plusieurs équivalents de diméthylformamide, en les benzoxazépinediones désirées. La cyclisation   se lait   avan- tageusement en présence d'un solvant organique usuel, tel que l'éther éthylique ou le dioxane. La diméthylformamide peut toutefois servir elle-même de solvant. 



   On a constaté que la cyclisation est favorisée par une température élevée. Aussi se fait-elle avantageusement à une température au-dessus de 70  de préférenoe entre 100  et le point d'ébullition du solvant ou de l'agent de cyclisation utilisés. Lorsqu'on se sert de diméthylformamide,on travaillera, par   exemple, à   une température de   100 à   155 . 



   Les   4,l-benzoxazépine-2,5(lH,3H)-diones   de la formule générale II, qui sont formées, sont de nature acide et formant facilement, par exemple avec les bases des groupes principaux I, II et indu système périodique, les sels correspondants. 

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   Exemple 1 
A une solution de 14 g d'acide anthranilique, de 9 ml de pyridine et de 2000 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte, en remuant et à 0 , une solution de 12 g de chlorure de chloracétyle et de 200 ml d'éther. Une fois l'addition terminée, on continue de remuer le mélange de réaction pendant encore une heure à température ambiante. Afin de séparer complètement la pyridine sous forme du chlorhydrate, on additionne ensuite la solution saturée d'acide chlorhydrique éthéré. Le chlorhydrate de pyridine, qui se précipite, est éliminé par filtration et lavé avec de l'éther. L'éther de lavage et la solution de réaction éthérée sont réunis et 
 EMI4.1 
 concentrés par évaporation.

   L'acide N-ehloracétylanthranilique, qui se précipite sous forme de cristaux, est recristallisé dans de   l'acide     acétique a     50/;   le produit fond à   183-187 .   
 EMI4.2 
 Une solution de 5 g d'acide N-chloracétylanthranili1u At de 150 ml de diméthylformamide est chauffée, pendant 7 heures, à reflux au bain d'huile. Après avoir laissé refroidir, on secoue le mélange de réaction avec de l'eau en excès. Une petite quantité d'une impureté qui se précipite, est éliminée par filtration,puis on concentre le filtrat à siccité. La 4,1- benzoxazépine-2,5(lH,3H)-dione résiduelle est recristallisée dans de l'acétone. En concentrant les eaux-mères par évapora- tion,   onpeut   obtenir des quantités supplémentaires. Le produit fond à 200-201 . 



   Exemple 2 
On chauffe à reflux, pendant 41/2 heures, une solution de 
 EMI4.3 
 19,3 g d'acide N-bromacétylanthranllique et de 500 ml de di- 

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 méthylformamide, puis on concentre à siccité. Le résidu est repris dans du chlorure de méthylène. On secoule'éluat d'abord aveo de l'eau, ensuite avec une solution à 10% de   bicarbonate   de sodium, et finalement de nouveau avec de l'eau, sèche au moyen de sulfate de sodium anhydre et concentre à siocité La   4,l-benzoxazépine-2,5(lH,3H)-dione   est recristalliséd dans du chlorure de méthylène; point de fusion:200-201 . 



    Exemple    
On chauffe à reflux, pendant 3 heures, une solution de4 g d'aoide N-(a-brompropionyl)-anthranilique et de 300 ml de diméthylformamide, puis on concentre par évaporât ion. Le résidu est repris dans du chlorure de méthylène. On secoue l'éluat d'abord avec de l'eau, ensuite aveo une solution à 10% de bicarbonate de sodium, et finalement de nouveau avec de l'eau sèche au moyen de sulfate de sodium anhydre, et concentre 
 EMI5.1 
 à siccité. La d,l-3-méthyl-4,l-benzoxazépine-2,5(lH,3H)¯dione,   quise   sépare, est recristallisée dans un mélange   benzène/éthers   point de fusion 194-196,5 . 



   Exemple 4 
Une solution de 17,2 g d'acide 5-ohloranthranilique, de 8 ml de pyridine et de 2000 ml d'éther anhydre est additionnée. goutte à goutte et à 0 , d'une solution de 11,5 g de chlorure de chloracétyle et de 100 ml d'éther. Une fois l'addition terminée, on continue de remuer le mélange de réaction pendant encore environ 1 heure à température ambiante. Par l'addition d'une solution d'acide chlorhydrique éthéré, on sépare complètement la pyridine sous forme du chlorhydrate. On élimine ce dernier par filtration et le lave avec de l'éther. L'éther 

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 de lavage et la solution de réaotion éthérée sont réunis, puis on concentre à siooité. L'acide N-ohloraoétyl-5-ohlor- est anthranilique rûsiduel recristallisé dans de l'aoide aoé- tique à   50%.   Le produit fond à   215-216,5 .   



   Une solution de 4 g d'aoide   N-ohloraoétyl-5-ohlor-   anthranilique et de 60 ml de diméthylformamide est chauffée à reflux pendant 1/2 heure, puis refroidie et secouée avec de l'eau en grand   excès.   On élimine par filtration la 7-ohloro- 
 EMI6.1 
 4,l-benzoxa-épine-2,5(lH,3H)-dlone brute, qui se précipite, la sèche, puis la chauffe à ébullition dans du chlorure de méthylène, afin d'éliminer les impuretés. Le composé est recristallisé dans de l'acétone; point de fusion: 2550. 



   Exemple 5 
Une solution de 17,1 g d'acide 5-chloroanthranilique et de 200 ml de diméthylformamide, refroidie à 0 , est additionnée de 25,9 g de bromure de   a-brompropionyle,puis   on remue pen- dant 2 heures. La solution qui se forme est versée dans une assez grande quantité d'eau froide. On isole l'acide N-(a- 
 EMI6.2 
 brompropionyl)-5-ohloranthranilique, qui se sépare, lave avec de l'eau et   sèche;le   produit fond à   193-1940.   15,3 g de cet acide sont dissous dans 500 ml de diméthylformamide et ohauffés à reflux pendant 2 heures. Après avoir éliminé par distillation la diméthylformamide. on obtient la d,l-7-chloro- 
 EMI6.3 
 3-méthyl-4,1-benzoxazépine-2,5(lH,3H)-dione; après recristalli-   aation   dans du méthanol, celle-ci fond à 242-244 . 

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   Exemple 6 
Une solution, refroidie à   0 ,   de 20 g d'acide 4-ohloro- 5-sulfamylantyhranilique et de 150 ml de diméthylformamide est additionnée de 12,2 g de chlorure de chloracétyle, puis on remue le tout pendant 2 heures à température ambiante. Le mélange de réaction est ensuite additionné d'une assez grande quantité d'eau. L'acide   4-chloro-N-chloracétyl-5-sulfamylanthra-   nilique, qui se sépare, est éliminé par filtration, lavé avec de l'eau, séché et recristallisé dans de l'acétone   aqueux.   



  L'acide fond à   263-265 .   



   On chauffe à reflux, pendant 1 1/2 heures, une solution 
 EMI7.1 
 de 12 g d'acide 4-chloro-N-chloracétyl-5-sulfamylanthranilique et de 300 ml de diméthylformamide. La   8-chloro-7-sulfamyl-4,l-   benzoxazépine-2,5(lH,3H)-dione, obtenue après la concentration par évaporation du mélange de réaction, est reoristallisée dans du méthanol et fond à 310  
Exemple 7 
Une solution refroidie de 20 g d'acide 4-chlor-5-sulfamylanthranilique et de 150 ml de diméthylformamide est additionnée de 21,5 g de bromure de   2-bromopropionyle,   puis on remue le tout pendant 2 heures à température ambiante. Le mélange de réaction est ensuite additionné d'une assez grande 
 EMI7.2 
 quantité d'eau.

   L'acide N¯(2-brompropionyl)-4-ohloro-5-sulfamyl  anthranilique, qui se sépare, est éliminé par filtration, séché et recristallisé dans un mélange ester éthylique de l'acide acétique/hexane; point de fusions   240-242 .   

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  On chauffe à reflux, pendant 1 heure, une solution de 7 8 
 EMI8.1 
 d'acide N-(2-brompropionyl)-4-ohloro-5-sulfamylanthranilique et de 300 ml de diméthylformamide, puis on concentre à siccité. 



  La d,l-8-chloro-3-méthyl-7¯sulfamyl-ty,l-benzoxazéplne-2,5¯ (lH,3H)-dione, qui se précipite,est recristallisée dans du méthanol; point de fusion: 330 . 

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   Les nouvelles substances de l'invention ont une action pharmacologique; elles ont, notamment, des propriétés di- urétiques, Elles peuvent être transformées en préparations médicamenteusescontenant la   substance   active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration per os ou parentérale. Comme véhicule pharmaceutique, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les gommes, les polyalooylèneglycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses. Ces préparations peuvent se présenter sous forme de comprimés, dragées, suppositoires, caspsules ou de solutions, suspen- sions ou émulsions.

   Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ ou peuvent contenir des substances auxi- liaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou   d'émulsification.   Elles peuvent également con- tenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés -tampon, et être combinées avec d'autres substances thérapeu- tiquement utiles. Ces préparations sont obtenues par les pro- cédés usuels, illustrés ci-après. 

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   Exemple 8 
De la manière décrite ci-après, on prépare des comprimés ayant la teneur suivante: a)   d,l-8-ohloro-3-méthyl-7-sulfamyl-4,1-   
 EMI10.1 
 benzoxazépine-2e5(IH,3H)-dione 51,0 mg(2 d'excès) 
 EMI10.2 
 
<tb> Lactose <SEP> 200,0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 120,0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> prégélatinisé <SEP> 17,0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Talc <SEP> 9,0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 3,0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 400,0 <SEP> mg
<tb> 
 b)   8-chloro-7-sulfamyl-4,1-benzox-   
 EMI10.3 
 
<tb> azépine-2,5(lH,3H)-dione <SEP> 51,0 <SEP> mg(2% <SEP> d'excès)
<tb> 
<tb> Lactose <SEP> 200,0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 120,0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> prégélatinisé <SEP> 17,0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Talc <SEP> 9,

  0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 3,0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 400,0 <SEP> mg
<tb> 
 
La substance active est mélangée avec le lactose, l'ami- don de mais et l'amidon prégélatinisé dans un mélangeur appro- prié. La poudre est granulée avec de l'eau. La masse humide est broyée et les granules humides obtenues sont séchées pen- dant env. 12 heures à 43  sur des plateaux recouverts de papier. 



  On réduit les granules à la grandeur voulue et les mélange bien avec le talc et le stéarate. La masse uniforme est pressée en comprimés du poids voulu. 

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   Exemple 9 
De la manière décrite ci-après, on prépare des capsules oontenant les ingrédients suivants! 
 EMI11.1 
 a) d,l-8-chloro-3-méthyl-7-sulfamyl-4,l- 
 EMI11.2 
 
<tb> benzoxazépine-2,5(lH,3H)-dione <SEP> 25,5 <SEP> mg <SEP> ( <SEP> 2% <SEP> d'excès)
<tb> 
<tb> Lactose <SEP> 85,0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 85,0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 9,5 <SEP> mg
<tb> 
<tb> poids <SEP> net <SEP> 205,0 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI11.3 
 b) 8-chloro-7-sulfamyl-4,l-benzox- 
 EMI11.4 
 
<tb> azépino-2,5(lH,3H)-dione <SEP> 25,5 <SEP> mg <SEP> ( <SEP> 2% <SEP> d'excès)
<tb> 
<tb> 
<tb> Lactose <SEP> 85,0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 85,0 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 9,5 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> poids <SEP> net <SEP> 205,

  0 <SEP> mg
<tb> 
 
Les ingrédients sont intimement mélangés et tamisés. 



  Ensuite, on mélange et met en capsules de gélatine dure No. 4. 



   Exemple 10 
De la manière décrite ci-après, on prépare des suppositoires contenant les ingrédients suivant: 
 EMI11.5 
 a) d,l-8-ohloro-3-méthyl-7-sulfamyl- 
 EMI11.6 
 4,1-benzoxazépîne-2,5(lH,3H)-dione 9,0 g 
 EMI11.7 
 
<tb> Monostéarate <SEP> de <SEP> propylène-glyool <SEP> 74,5 <SEP> g
<tb> 
<tb> Cire <SEP> d'abeilles <SEP> 1,5 <SEP> g
<tb> 
<tb> Vaseline <SEP> 8,0 <SEP> g <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 
<tb> Polysorbate <SEP> 80 <SEP> 2,0 <SEP> g
<tb> 
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> polyoxyéthylène-8 <SEP> 5,- <SEP> g
<tb> 
 poids total 100,0 g b)   8-ohloro-7-sultamyl-4,1-benzox-   
 EMI12.2 
 
<tb> azépine-2,5(lH,3H)-dione <SEP> 9,0 <SEP> g
<tb> 
<tb> Monostéarate <SEP> de <SEP> propylène-glycol <SEP> 74,5 <SEP> g
<tb> 
<tb> Cire <SEP> d'abeilles <SEP> 1,5 <SEP> g
<tb> 
<tb> Polysorbate <SEP> 80 <SEP> 2,

  0 <SEP> g
<tb> Vaseline <SEP> 8,0 <SEP> g
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> polyoxyéthylène-8 <SEP> 5,0 <SEP> g
<tb> 
 poids total 100,0 g 
On fond et mélange les substances auxilliaires dans un récipient approprié. Après avoir refroidi à environ 45 . on ajoute la substance active, mélange à fond et moule en suppo- sitoires du poids voulu.

Claims

Revendications 1, Procédé pour la préparation de dérivés de benzoxazépine, caractérisé en ce qu'on cyclise par élimination intramoléculaire de l'halogénure d'hydrogène, un composé de la formule générale EMI13.1 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, ou un groupement alcoyle inférieur, R2 un atome d'hydrogène ou d'halogène, R3 un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement sulfamyle, et X un atome d'halogène, en un composé de 4,l-benzoxazépine-2,5(lH,3H)-dione de la EMI13.2 formule générale ! N R 11 r./VY R dans laquelle R1, R2 et R3 ont la même signification que ci-dessus, et qu'on transforme, le cas échéant, oe dernier composé en un sel.

2. Procédé suivant la revendication I, caractérisé par le fait que la cyclisation se fait au moyen de diméthylformamide.

3. Prooédé suivant la revendication 2, caractérisé en oe qu'on utilise au moins 2 équivalents de diméthylformamide. <Desc/Clms Page number 14>

4. Procède suivant les revendications 1, 2 et 3, caractérisé par le fait que la cyclisation se fait & une température au-dessus de 70 .

5. Procédé pour la préparation de dérivés de benzox- azépine, comme décrit ci-dessus, en particulier dans les exemples. <Desc/Clms Page number 15>

6. Les produits obtenus suivant le procédé des reven- .. diactions 1-5.

7.Les dérivés de benzoxazépine représentés par la formule générale EMI15.1 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alooyle inférieur, R2 un atome d'hydrogène ' ou d'halogène, et R3 un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement sulfamyle, ainsi que leurs sels. EMI15.2

8. La 4,1-benzoxazépine-2,5(lH,3H)-dione.

9. La d,1-3-méthyl-4,1-benzoxazépine-2,5(lH,3H)-dîone, 10. La 7-ehloro-4,1-benzoxazépine-2,5(lH,3H)-dione, 11. La d,1-7-ohloro-3-méthyl-4,1-benzoxazépine-2,5(lH,3H)dione.

12. -La 8-chloro-7-sulfamyl-4,l-benzoxazépine-2,5(lH,3H)- dione. <Desc/Clms Page number 16> EMI16.1 13,* La d,l-8¯ohloro-3-méthyl-7-sulfamyl-4,l¯benzoxazépIne- 2,5(lH,3H)-dione.

14. Compositions ayant une action diurétique, caractérisées ence qu'elles comprennent un composé suivant les revendications 6-13, ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique.

15. Compsitionssuvant la revendication 14, caractérisées en ce qu'elle se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 10 à 150 mg de substance active par unité de dosage, 16. Compositions suivant la revendication 15, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules, etc.