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ayant pour objet : " DERIVES DE PHENYLALCANE, LEUR PREPARATION
ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN CONTENANT *
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La présente invention est relative à les i1<±-riv î.a de phénylalcane. Llle concerne, plus particuli±rtment , de nouvelles compositions pharmaceutiques et vétérinaires contenant, comme ingrédient actif, un ou plusieurs composas d'un groupe déterminé de dérivés du toluène. L'invention concerne aussi les nouveaux
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composés de ce groupe particulier de dérivés de toluène. t:nfin, l'invention concerne aussi le traitement de maladies chez llàtre humain et chez les animaux.
La présente invention a pour objet des compositions thérapeutiques pour combattre la douleur, la fièvre et l'inflam-
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mation chez l'tre humain et chez les animaux, lesnuellus compo- sitions ne présentent pas les inconvénients de compositions thé-
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rapeutiques similaires à base 1'acid: phénylac0tiq'le, tia :11.nyl- butazone ou d'adrénocortlco5troTdcs.
La demanderesse a douvert & prsnt q''e le.9 r.omroe8 répondant à la formule générale I :
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dans laquelle Ri désigne un radical alcoyle (C-t;), pantylt (eau! n-pontylo), alcoylne (C2-CJ.). cycloalcoyle (t\-r,7) éven- tuellement aubatitué par un groupa mâthyla dans la position 1, alcoxy (C2-C.J)' alcoylthio (C1-Cj), allytoxy, ph6iloxy, ph'nyl- thio, cyclohexyloxy ou cycloh:xylthio, loreq'16 h dl.-,1l'nl! la l'hydrot;ne;
ou bien R' repr':rnt8 un radical ülcoyle (C,-' alcoyle. ramifié (C-C), cycloalcoyle (C i-l7) éventuallernent substitué par un radical méthyle dans la position 1, alcoxy
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(C2-C5)' alcoylthio (CI-C5)' alcenyloxy (C 1 4). alcunylthio
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(CJ-C5)' phénoxy, phénylthio, cycloalcoyloxy (C3-C7), cycloal- coylthio (C 3-C7 ), alcoylène (C 2-C4 ) et/ou un halogène lorsque R2 désigne un radical méthyle ; Xdésigne CH20H, COOR3 où R3
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représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle (C1-C4) éventuels lement substitué, ainsi que les sels minéraux et organiques do ces acides possèdent de précieuses propriétés anti-inflamma=, toires et/ou Analgésiques et/ou antipyrétiques.
Les composas sont pou toxiques et sont stables en présence d'eau.
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La présente invention concerne des compositions thé.. rapeutiquus contenant, comme ingrédient actif, un ou plusieurs composés de formule générale I, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquemont acceptable.
Les composés suivants constituent des exemples des composas actifs répondant à la formule générale I, cotte liste n'étant pas limitative :
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Acide !-n-propylphénylacétique.
Acide 4-éthoxyphénylacétique. Acide ie-n-Jsopropylphénylacétique.
Acide 4-pronoxyphénylacetique.
Acide 4-isopropoxyphénylacétique.
Acide 4-s-butylphénylacétique.
Acide 4-allylphénylacétique.
Acide 4-t-butylph6nylacétique.
Acide 4-cyclopentylphénylacétique.
Acide 4-isobutylphénylacétique.
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Acide 4-cyclohoptylphénylacétique.
Acide 4-cyclohexylphénylacétique.
Acidd 4-(1-,:thylpropyl)phénylacétique, Acide 4-ptonoxyphénylncétique.
Acide J.-( l ,:?-di11úthylpropyl )phényJ.acétiqu8 Acide 4-phônylthiophônylacctique, # ',,¯#: Acide 2-!,'-cyclohe:cylph,'pylnropionique. l'r '
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2-1, l-ienbutylph4nylothunol , Z¯, -cyclofo::cyl;h.;nylt:tt1üi101.
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Acide 4vinylphnylacétique.
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2-4'-ieopentylphénylpropanol.
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4-!'t-btylj)hénylat&t.¯d' onlurn.
¯¯2t+'-cyclohexylphénylproranol Aride 4-(2,2-diméthylpropyl )phénylacé"tique. Acide 4-(l-<néthylcyclohexyl)phénylacé'tique, 4-t-butylphénylacét&te d'éthyle.
Acide 4-(2-méthylb'ityl)phunylacétique.
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2-4'-cyclohexylphénylpropionate de sodium.
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4-t-butylphér.ylacotate de méthyle.
4-t-butylph'nylac'tate de sodium.
2-J.'-ieopentylphénylpropionate de n-propyle.
4-t-butylphényl acétate de butylo.
4-t-butylphënylacétate d'isopronyle.
4-t-butylphénylac5tate de n-propyle.
2-1+1-t-butylphényléthanol.
2-49-isobutylphénylpropanol.
Acide 2-4e-isobutylphénylpropionique.
Acide 4-t-pentylphényl acétique.
2-'f'-(1-néthylcyclohexyl)phényléthanol.
2-4'-isopentylnhényléthanol.
4-iaobutylphénylacétate d'éthyle.
4-t-butylphénylac6tate de benzylamine.
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Acide 2-4'-t-butylphénylpropionique.
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Acide 2-41-isopentylphénylpropionique.
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2-4'-isobutylphénylpronionate d ' éthyl e.
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4-isopentylphénylacétate de n-propyle.
Acide 2-41-s-butylphénylpropionique.
Acide 2-4'-(1-éthylpropyl)phénylproplonique.
Acide 2-a'-(2-rnthylbatyl)hnylproaionique, Acide 2-4'-(2,2-lrthylnronvl)nhnylprooionique. Acide 2-4l-(l-m<5thylcyclohûxyl)phénylpropionique.
Acide 2-4 '-éthylphénylpro pion ique.
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Acide 2-,'-n-propytphnylpropionique.
Acide 2-4'-ieopropylphénylpropionique.
Acide 2-lél-n-butylphénylpropionique.
Acide 2-J'-s-butylphÓnylpropionique.
Acide 2-l,t-n-pentylphtsnypropionique, Acide 2-41-iaopentylphénylpropionique.
Acide 2-4 ' -t-pentylphénylpropionique .
Acide o 2-k T -( 1 , 1-diéthyléthyl ) phénylpropionique .
Acide ?4'-cyclopentylph6nylprorlonique.
Acide 2-k ' -cycloheptylphénylpropionique .
L'invention a aussi pour objet un procédé pour combattre l'inflammation, la douleur et la fièvre chez l'être humain et les animaux, ce procédé consistant à administrer une composition contenant, comma ingrédient actifs un ou plusieurs des composés de formule générale I.
La demanderesse a découvert que les composée qui constituent les constituants actifs des compositions suivant la présente invention sont supérieurs à l'acide acétylsalicylique
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en ce sens qu'ils présentent un ou plusieurs des avantagea,aui .: : v vants: \, (a) iie o'ont moins toxiqea; (a) ils sont moins toxiques ; (b) ils ont un taux thérapeutique plus élevé; (c) ils sont plue stables en présence d'eau ou de vapeur d'eau; (d) ils sont plus solubles dans l'eau.
Les sels de métaux alcalins et de métaux alcalino- terroux dos acides sont particulièrement solubles dans l'eau et ils conviennent pour la préparation de compositions buccale*.
Les composés actifs suivant la présente invention
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pouvant se pr6prxrcr par des procédés bien connus pour la prépa- ration d'ucidoa ph6nylacétiqttha. d'acides phénylpropioniques et de dcrivus do ctis acides. Dans les cas où ces procédés donnent lieu à la production de nouveaux composés, ces nouveaux composés, de même que les procédés qui servent à leur préparation font également partie de la présente invention.
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En général, les acides, cela et alcools sont les com- posés les plus actifs, les estera venant ensuite.
L'invention concerne ausai, à titre de nouveaux com-
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posés* les composas répondant A la formule ,,5n-trale TI
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dans laquelle R4 désigne.un radical isobutyla, s-butyle, t-
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butyle, pentyle (sauf n-pentylo), alcoyino (C3-C4), cycloalcoyle (C-Cy), 1-méthylcycloalcoyla (C 5-C7).
alcoylthio (C2-CJ)' cyclohexyloxy et cyclohexylthio, lorsque R5 est de 1 'hydrogène ) R4 désigne un radical alcoyle (C2-C5), alcoyle ramifié (C-C),
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cycloalcoyle (C3-C) éventuellement substitué par un radical méthyle dans la position 1, alcoxy (CJ-C5)' alcoylthio (Cl-C5), alcényloxy (C3-C4), alcénylthio (CJ-C5)' nhénoxy, phénylthio, cycloalcoyloxy (CJ-C7)' cycloalcoylthio (C5-C?) et alcoyinn (C2-C4), lorsque R5 est un radical ntthyle et X désigne un proupe
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CH2OH, COOR3, où H3 désigne de l'hydrogène ou un radical alcoyle (CI-C4)' éventuellement substitué et les sels inorganiques et organiques doa acides pourvu que Rut ne d:
sit!ne pas un radical t-butyle, t-pentyle ou cyclohexylo non substitua, loroque R désigne de 10hydrogène et X désigne un rroupe COOH ou C!i2 011 pourvu que R3 ne soit pas un radical éthyles lorsque uS désigne de l'hydrogène et R4 désigne un radical s-butyle, t-hlltyle ou t- pentyle; pourvu que R4 ne Doit pua un radical cyclohoxyle (non substitué) lorsque fi désigne un radical méthyle et X d'signe 1. un groupe CHOH: et pourvu que R4 no soit pas un radical éthyle
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lorsque H5 est un radical méthyle et X ost un groupa CHOH.
Une liste de procédés convenant pour préparer cas composés cet donnée ci-après. Dans cette liste, R4 et h ont les significations données plus haut A propos de la formule générait II, tandis que Ph représente un radical phényle ou phénylène.
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. r¯jdo,% HC1/IICHO -- 1. 1i'+..Ph ZnCl2 I.Ph.CH2.C1 - R4,Ph,CH2,Mg,Cl ###*- R¯.Ph.CH2CC01
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(R3 - radical alcoyle, aryle ou aralcoyle).
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11. Lea alcoola et aldéhydes peuvent être oxydas en acides correspondante.
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Esters
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7. R .Ph.CH.COGH # halogénure de dialcoylaminoalcoyle z R5 chlorhydrate de l'ester de dtalcoylaminoalcoyle Alcools
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(R3 - H ou radical alcoyle)
L'hydrogénation a lieu en présence de catalyseurs, télé que Li Al H4, ou l'ester est réduit avec du sodium en alcool (réaction BouveaultBlanc).
Los isola due acides pouvant être préparas par réac- tion des acides avec dos baies organiques ou inorganiques.
Les diluants ou véhicules pharmaceutiquement accepta- bles qui peuvent être mélangés au composa actif, pour former les compoaitions suivant la présente invention sont bien connus et les excipients utilisés en pratique détendent entre autres , du mode d'administration des compositions. Celles-ci peuvent être agencées pour tre administrées par la voie buccale, par la
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voie topique ou par la voie parentérale, mais le mode d'adminis- tration préféré est la voie buccale.
Dana ce dornier cas, les buccales r compositions peuvent se présenter sous forme do capsulea, de tablettes, de comprimée ou de granules effervescents, ou encore sous forma de préparations liquides telles que des mélangea, élixirs, sirops ou suspensions contenant tous un ou plusieurs composés répondant à la formule générale donnée plus haut ; ces préparations peuvent s'obtenir par des procdés bien connue dans technique.
Les diluants pouvant être utilisés pour la prépara- tion de telles compositions peuvent être des diluanta solides et liquides compatibles avec les ingrédient-.% actifs, ainsi qu'avec lea matières aolorantoa et les matières aromatisantes éventuellement utilisées.
La demanderesse a constaté qu'une tablette contenant l'ingrédient actif sous forme d'un sel, on association avec. l'amidon de mais sous forme de disant constitue une composi. tion particulièrement précieuse et convenable. Ces tablettes se désintègrent rapidement dans l'estomac etne produisent gén'ra- lernent pas d'irritation gastrique.
Les compositions suivant l'invention, sous tonne de granules effervescents, peuvent comporter un composa do formule générale donnée plus haut, en association avec un ensemble d'a- gents effervescents bien connus dans la technique. Cet ensemble d'agents effervescents peut contenir par exemple, du bicarbo- nate de sodium, en association avoc un acide libre ou un sel d'acide, tel que l'acide tartrique ou lu tartrate ucido de sodium.
! Loti compositions liquidue suivant l'invention conve.. nant pour être administrées par la voie buccale pouvant se rré- senter noua forme de solutions ou de suspensions. Les composi- tions sous forme de solutions peuvent être des solutions aqueuses d'un composé solide dejformule générais donnée plue haut, en asso- ciation avec par exemple, du aucroso, pour former un sirop.
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Les compositions sous fume de suspensions peuvent contenir un composé insoluble suivant l'invention, en association avec de l'eau et avecun agent de suspension,, des agents aromatisants, dos matières colorantes, etc.
Les compositions suivant la présente invention ad- ministrables par voie topique peuvent se présenter sous forme d'onguents, de crèmes et de lotions contenant des composés ré- générale pordant à la formule/ donnée plus haut ou leurs dérivés. Des onguents et des crânes appropriées peuvent être miscibles ou non miscibles à l'eau et peuvent comporter des émulsions pré- parées à l'aide d'huiles et de cires émulsionnantes, sans compter les onguentset los crèmes préparés à partir de polyéthylène glycols miscibles à l'eau.
Les lotions suivant l'invention peuvent être constituées par une solution des ingrédients ac- tifs de formule générale donnée plus haut dans un solvant li- quide approprié constituant le diluant, qui est ,,d e préférence, un alcool aliphatique inférieur pouvant contenir une petite proportion d'eau.
Les ingrédients actifs suivant la présente invention peuvent aussi être incorporés dans les nouvelles compositions avec d'autres composés connus thérapeutiauement actifs.
L'essai de screening qui a été utilisé pour détecter l'activité anti-inflammatoire, est celui décrit par Adums et Cobb, Mature, 1958, 181, 773.
Les propriétés analgésiques et antipyrétiques des composas ont également été déterminées, de même que leurs toxi- cités sur plusieurs types d'animaux, notaient des souris, des rats, des cobayes, des chats et des chiens. Comme il fallait s'y attendre, les activités relatives ont varié fortement et, pour obtenir une confirmation de l'activité pharmacologique, dans un affût clinique, un procédé possédant une bonne activité global et une faible toxicité a été c oisi, à savoir l'acide 4-
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isobtitylphénylacétique.
La dosa LD50 ftiguë du composé chez la aouria a été de 1300 mg/kg par voie buccale et de 600 mg/kg par voie intra-péritonéale; pour les rats, la dose par voie buccale a été de plus de 1200 mg/kg. Aucun effet toxique et aucun chan- gement pathologique n'a été détecté chez des rata ayant reçu
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journellement 200 m/kg d'acide 4-isobutylphénylacétique, pendant 8 semaines.
L'essai clinique initial a été exécute, do manière contrôlée, en appliquant la technique selon laquelle ni le patient, ni l'observateur médical ne sait quel médicament est administré au cours de la période d'examen. 12 patients souffrant d'arthrite rheumatolde aiguë comportant de multiples atteintes articulaires et une réaction fébrile systémique ont été observée , pendant plusieurs semaines et un contrôle systématique complet c'est-à-dire une guérison complète, a été obtenu par administra-
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tion, par la voie buccale, de 30 grains d'acido 4-isobutylphcinyl- ucctiqufl, par jour, cutto administration étant répartie on quatre ! prises. Aucune réaction toxique n'a été constatée.
L'effet
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thérapeutique bénéfique obtenu par ce traitftnent no pouvant pas # être distingué de celui obtenu/chez les mmos patients avec de 1' aspirine, à une dose de 60 grains par jour.
Il en résulte que, tout comme l'aspirine, les composés i suivant la présente invention sont utilisables pour le traitement des affections suivantes: (a) inflammation douloureuses des
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urticulations et des tissu:! périarticulaireb, comme elles ne mnifstt,"'C dans l'arthrite rhn1.lmtoide, la maladie de Still et l'o.3teoarthrite; (b) divers typas d'affections inflamma- toires et rhumatismales non spécifiques affectant les tissus fibromusculaires et les tissus de connexion ; (c) fivre rhuT-.
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tibiV\ale et f,\)8 sÓqu ..:13.
Lcs eXé,;;pl-.J3 non-limitatifs illustrant l'invûr':i.711: 11 r S1 " 9, X De la 4-luabutylac,toph3none (!+'),4 g). du aoufra
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(13,6 r) ot do la morphoU ne (3 ml) ont été chauffes au reflux pondant 16 hourda; de l'acido chlorhydrique concentré ( 3trv ml) et du lvacldo acétique (206 ml ) ont été ajoutés et le mélange
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a été chauffé au reflux pendant 7 heures supplémentaires. Le
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m<ilane;f1 a 4t-A rofroidi, dilué avec de l'ean et l'huilo qui s'est B6r:\r\fJ a été ioléo avec de l'éther. La solution éthérée a été extraite 1111 moyen d'une solution aqueuse rie carbonate de so-
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dium, dans laquelle l'acide brut a été précipité par addition
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d'acide .hlorhydr1uo.
L'acide brut a été à nouveau isolé avec
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do l'éther, puis la solution a été lavée à l'eau et évaporée
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jusq'à a1cc1t, en aorte quo l'on a obtenu un résidu cr1ta1118', ! La résidu a 4ti') cristallin dune du p4trola 14gor (P. 13. f,0b0C), en sorte ruc l'on a obtenu de l'acide 4-isobutylph6nylac6tique P.I". tJ'),5 - 87#J*C (trouva C - 75,1, ) ; H - 8,5i; pour C12H1602' le calcul donne C - 75,0.' ; Il f3, j ), Les composés suivants ont été préparés par le m Auto
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procédé :
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Acide 4-cycloheptylohénylacétiqua, P.F. 90,5 - 92,5*C.
(Trouvé : C-77,3'''; Hd,7: pour C15H2QO2, le calcul donna : C-77,6,,' H-â,6,t).
Acide 4-(l-éthylpropyl)phénylacétiqua, p.;,;. 153-154'C/2,5 mm - # (Trouva: C-75,r.;"-; H-8,6.'. Pour C l H180 2- le calcul donne: C- 75.8:: ; H - t3,7').
A-:ide f,-(1,2-dlméthylpropyl)phénylacéticue, F.:, 156-7*C./2,5 mm.
(Trouva : C-75,5/; H # 3,b,'.-, Pour C 1-3 H180 2P le calcul donne C - 75,6.: ; H - 8,7,).
Acide ,-(2,2-riimdthy'.proryl)phénylac6cique,P.F. 110,5-Ul*C.
(Trouva: C - 75,6;' ; H-8,5,1* Pour C13i:1$OZ, le calcul donne: C - 75.7 ; H ' ê,7?>).
Acide t,-(2-mSthylbutyl}phénylacétiqua,P.F, 3$-t0'C, (Trouva: C- 75,5;' ; H # 8,7. . Pour r.l)H1802' le calcul donne: C - 7s, ' ; H - 8,7/' ).
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Acide z..-(l-méthylcyclohoxyJ )ph,nylac4tiru8, P.. ltE-6 C/3 mm.
(Trouvé: 7?t3;t : H.B,4;'', Pour C15112002' le calcul donne: C - 77. 6; ; H - .6.' .
Acide 4-laopontylphénylac>.:tiquâ, P.a, 62,*) - 63,50'.
(Trouva: C - 76,1 ; H ' d,6. Pour CIJ"\802' le calcul donne: C - 75. $; ; H ' 8,7).
Acide 4..(1.-méthylbutyl)gh;riyla.ctiqxe, P.,,. 111. oeil, mm.
(Trouvé: C # 75.4 ; H - 8,6. Pour C13!11802' le calcul donne: , C - 75, ; H ' 8. 7 ) . i F.xem"le De la 4--butylacctophnone (if0 g), dit soufre ( llg) ! et de la merpholine (30 ml) ont été cheuffns aux reflux pandant 16 htures. Après retruirliSgürnl3nt, de l'acide acétique (170 ml) et do ltacidn chlorhydrique (280 ml)ont été ajouta et la mélange
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a été chauffé au reflux pendant 7 heures supplémentaires,
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Le mélange a été concentré sous viel.), pour éliminer 19acide ncé# tique et le concentrat a été d;lu3 avec du l'eau. L'huile qui s'est séparée a été isolée au moyen i'étlr. La solution éthé-
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rée a été extraite avec une solution aqueuse de carbonate de
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sodium et l'extrait a été acidifié au moyen dltà'ci(iti chlorhydri- que.
L'huile a été isolée au moyen d'éther. knrbs évsnoration jusqu'à siccité, le résidu a3t estérifié par chauffée au re- flux avec de l'é,thanol (lu0 ml) et de l'acide sulfurique concen- tré (3 ml) pendant 5 heurta. L'excès d'alcool a été chassé par
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distillation, le résidu a été dilué avec de l'eau ut l'huila qui
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s'est séparée a été isolée au moyen d'éther. La solution éthé- rée a été lavée successivement avce une solution de carbonate de sodium et avec de l'eau, anrs quoi De a été f3lc\1t1e. f-'.î- thon a ensuite été chassé par vr")ratto:1 et l'huile a été dis- tillée. On a ainsi obteru eu 4-s-butylrhnylacétat d'éthyle, P.*. 114 - 116 C/1 mm.(Trouvé C - ?6,(,'; H - 9,0'. Pour C14H202 le calcul donne C - ?ti, 4,' ; H - 9,1').
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On a chauffé u 4-a-butylphénylacétate d'éthyle (7,8 g) sous reflux pendant 1 heure, avec une solution d'hydro- xyde de sodium (5N.10 ml) et du méthanol ( 10 ml), acidifié au a été isolée
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moyen d'acide chlorhydrique. L'huile qui s'est séparéeTau moyen d'éther. La solution/éthérée a été lavée avec de l'eau, séchée et dtutillée, on sorte que l'on a obtenu de l'acide 4-a-butylphanyl- acétique, P.E. 1340C/0,5 mm. 5(Trouvé : C - 74, ; H = 6,5±.
Pour C12f11hC1z, lo cal cul donne C m 7,O, ; H . 8,3;ô ; ) D'unqmanière similaire, le composé suivant a été préparé à partir de l'ester approprié.
Acide 4-t-pentylphénylacétique, P.E. 156*C/2,5 mm.
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(Trouvé : C - 7S,6:' : H - 8,6,'. Pour C1JHlS02' le calcul donne C - 75,,' ; H - 8, 7,:).
!':xemn l e....l On e ajouté du chlorure de 4¯t-butylphénylacétyle (10,5 g) goutte à goutte à de n-butanol (12 ml) et le mélange a été chauffé au bain de vapeur pendant 30 minutes. Le produit a étû distillé et l'on a obtenu, sous forme d'une huile incolore,
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du 4-t-butylnhénylacétate de butyle, P. S. 126 C/l mm. (Trouvé: C - 77,7 ; H # 9,6 . Pour C16H2402' le calcul donne C - 77.4%! H - 9,7%).
Do manière similaire, on a préparé les composés:
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4-t-butylphonyl acétate de méthylo; Pu. 106 C/2,5 mm.
(Trouvé : C - 76,1, : H - t3,8,' , Pour CIJH1S02' le calcul donne C - 75,g/ ; H - 8,7,).
4-t-butylphJnylacétato d'isopropyle, P.R. 114 C/1,5 mm.
(Trouvé : C - '6,6 ; K 9,2. Pour C15"2202,le calcul donne C - 77,0/ : H 7 9,4.").
4-t-butylpht'nylac<5tato de n-propyle, P.E. 1120C/1 mm.
(Trouvé : C - 76,9/ ; H - 9,5:. Pour C15H2202' le calcul donne.
C - 77,0'. ; H 7 1 9, lt;) . EX"1nlil L.
Da 10tlioxydu d.: sodium obtenu à partir do 3,67 8/ #
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de sodium dans de l'alcool absolu (64 ml) a été ajouté en 20
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minutes tout en agitant à un mélange de 4-t-butylphrnylacétate d'éthyle (28,14 h) et de carbonate d'éthyle (102 ml) à 100 C.
Le rcipient de réaction était équipé d'une colonne de Fenske dans laquelle de l'alcool, puis du carbonate d'éthyle ont dis- tillé. Après 1 heure, la tête du récipient de réaction a atteint une température de 124*C et le chauffage a été interrompu.
De l'acide acétique glacial ( 12 ml) et do l'eau (51 ml) ont
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été ajoutés au mélange glacé alité et l'eatt-r a été isolé dans de l'éther, lavé avec une solution de carbonate de sodium et avec de l'eau et distillé, en sorte que l'on a ohtenu du 4-t-
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butylphénylmalonate d'éthylu, P.... 1!,' C/1,5 mm. (Trouvé: C - 70,4.,' H - f3,,;, four Cl71124Û4' la calcul donne C 6ï,q/; H - 8.2.').
Du 1.-t-butylphÓnylmalonate d'éthyle (27,5) R) dans de l'alcool absolu (25 ml) a été ajouté, tout on agitant, à une solution d'éthoxyde de sodium obtenu à' partir de sodium (217 g)
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dans de l'alcool absolu (75 ml). De l'idjoure je méthyle (15 ml) a été ajouté et le mélange a été chauffé au reflux pendant 2,5 heures, l'alcool a été distillé et le résidu a été dilué avec du l'eau, extrait avec de l'éther, lavé avec du bisulfite de
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sodium et de l'eau'et évaporé junqu'àpiccité.
L'huile résiduelle a été agitée et chauffé;.au refux
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avec de 1 'hydroxyde de sodium (75 ml ; 5rl), de l'eau (le5 ml) et de l'éthnnol à 95% (120 Til). quelques minutes, un sel de - sodium s'est séparé et, après 1 heure, la matière solide a été
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r 'Qllul11io, lavée avec de l'éthanol, dissoute dans de l'eau cl1t..l.dc et acidifiée avec de l'acide c; lorhydriqllo dilué, en aorte que l'on a obtenu de l'acide Cnnéthyl malonique qui ## % r"clldlli et si hé # soua vide, P.F. 177-lcO (déc. ).
L'acide malouiquo (9 ) a telS chauffé à 210 - <;;<;"# dwu un bain!'huila, pondant :':0 r,l inutas, U:;tlU 'à fin de '1: c :.t.r..
1 o-:ylution. L'acide lwoiioniqua a été refroidi et r,-l(:riût,.\l1i8
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dans du pétrole léger (P.E. 60 - ÔO'C).
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Deux nouvelles recristallisations dans le même
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solvant ont donné des prismes incolores d'acide 2-4'-t-butytphe- nylpropionique, ?7*\ 101-103,5 C. (Trouvé : C - 75,4% ; H -8,7#.
Pour ci3Hia 2f le calcul donne C # 75,6% ; H - a, 7%).
De la 'n6ne manière, les composés suivants ont été
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préparés: '
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Acide 2-J.'-cyclohexylphp.nylpropionique, P.F. 110,5 - 112, 5*C.
(Trouvé, : C # 7?,;' ; H - 8,1. Pour C15HZOOZ' le calcul donne C - '77,6; H - ,6 ô).
1; Acide 2-J.'-laobutylph6nylpropionique, P.F.: 75-77,5 *C.
(Trouvé : C z 75,3/6 ; H - 8,6% . Pour Cl,J1S02' le calcul donne
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C - 75,8 ; H ' 8.7 â1.
Acide 2-y-n-propylphnylprorionique, P.F. 39-40,5*0.
(Trouvé : Cl 74,7,'? ; H - 8,6$ . Pour ci2!ll6 2* le calcul donne: C a 75,O ; H ' $.3) .
Acide 2-''-isopropylphdnylpropioniquA, P.F. 67,5 - 69,5C.
(Trouva : C - 75, 2,** ; 1/ . 8,1,;"-, Pour C12HZ60z, lo calcul donne C - 75,0,' ; H - r3.').
Acido 2-.-r-rutlph:;l,roglonique, P.E. 143*C/0.5 mm.
(Trouvé : C - 76,6 ; H - 6,7r*. Pour C 13 Il 19021 le calcul donne: C - 75,f3,.' ; H - 8,7,:).
Acide 2--a-butylphcnylpropionique, P,F, 48 - 50*C.
(Trouvé: C - 750,8,,' H # 8,8/j. Pour Clj"lS02' le calcul donne: C - 71),3,: ; H - 8,?l).
Acide 2-4'-n-pGntylphényl?ropionique, P. à. 154 - 155*C.1 on. (Trouvé : C - 76,0 ; H = 9.15%. Pour Cll..H2002' le calcul donne: C - 76,/., : H - 9,1.!).
Acide- 2-t,'-isopentylphénylpropionique, P.E. 139-140*C/Oog mm.
(Trouvé : C - 76, if- ; ; fui 9,0,", Pour C14"2002' le calcul donne: C a 76,le, ; H - 4,1, 1 .
Acidu 2-4'-t-pentylphénylpropionique, P,I:. 135 C/o,,5 mm.
(trouva : C - 76,4. ; H - 9,0. Pour C 14 H20 020 le calcul donne: C - 76,4,' ; H - 9,1 ).
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Acide 2-4'-(l,l-dUthylêthyl )phénylprC'lpionlque, P ,l, 157 C/1,5 mm.
(Trouvé : C - 76,0,1 ; H - 9,3%. Pour C1SH2202' le calcul donne: C ' ?7.0i : H ' 9,4).
Acide 2-4'-cyclopontylphénylproploniQue, PiF. 1O3-1O4*C.
(Trouvé: C # ?7, ; H 8,31. Pour C 14 H 18 0 2' le calcul donne: C - 77.Di H - 8,J), Acide 2-4*-cycloheptylphénylpropioniquô, P.F. 97 - 9B*C.
(Trouvé : C # 78, If' ; H - 9,0,'. Pour C16":202' le calcul donne: C - 78,O : H - e, 9; ) .
Acide 2-,'-éthylphcnylpropiunique; P.F. 34,5 - 37,5'C.
(Troyvé : C - 74 2,t ; H # 8,0??. Pour C11H1402' le calct11. donne: , Ç - 74,2;6 ; H ' 7.9.).
Acide 2-4*-phénoxyphénylpropionique, P.F. 69 - 70*C.
(Trouvé : C - 74.4 ; H - 5,8. Pour ClH140), le calcul donne: C ' 71" J,% : H - 5,Ô;Î).
Acide 2-4'-(1,1iétnylpropyl)phénylprCJp1onique, PI:::, '--'-180-C/O..!05 m. "(Trouve : C - 77,6/: ; H - 10, Vt . Pour C16"2402' le calcul donne C - 77,4' ; H - 9,7%).
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1-:'1(",,0,1110 Do la 4.# ieobutylcyclohexqnone ( 3,t# g), des tournures de zinc (16,0 g), du bromoacdtato d'éthyle (26,5 ml) air du bentène anhydre (120 ml) ont, été chauffés Jusqu'à ce qu'une réac- tion vigoureuse soit amorcée, rette réaction exigeant un refroi- diasement extérieur. Le mélange a ensuite été chauffa au reflux pendant 50 minutes, décomposé avec do l'acide sulfuriquo dilué glacé, après quoi la solution benzénique a été séparée, lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu (49 g) a été agité avec de la pyridine sèche (45 ml) et de l'éther sec (93 ml), tout en
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rcfroidissa---nt au moyen de glace.
Du chlorure de thionyle (26 ml) a été ajouté goutte à goutte en l'espace de 30minutes, la tem- pérature étant maintenue inférieure à 12*C. Après agitation pendant 2 heures à 0 C, on a ajouté de l'eau avec précaution au mélange ractionnel. La solution éth4rée obtenue a été lavée
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à l'eau et séchée. Par distillation, on a obtenu du 4-isobutyl-
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cyclohex l anylaedtate d'éthyle; P.Z. ,06-109'C/2 mm.(Trouv6 e C - 7,0,;, ; H # 10,/ :?. Pour Cl,.H2402' le calcul donne t C - 7. 0: ; H # 10,7;ni.
Du 4-iaobutyleyelohex-l-énylacétate d'éthyle (i,0 g) et du soufre (2,7 g) ont été chauffée à 210 C pendant 5 heures, puis à 240 C pondant 2 heures. De la poudre de cuivre (100 mg) a été ajoutée et lo chauffage a été poursuivi pendant 5 m inutea; la mélange a été refroidi, dilué au moyen d'éther, filtré et,
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par distillation, on a obtenu du 4-isobutylphnylac'.tate d'éthy- le a été distillé; P.E. 110 C/1 mm. (Trouvé: C-76,7 ; H-9,2-.
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Pour CliHZ02, le calcul donne: C - 76,4% ; H - 9,1/).
Exemple 6
Du chlorure de 4-isobutylbenzyle (50 g), du cyanure de sodium (16,1 g), de l'alcool ( 100 ml) et de l'eau (30ml) ont été chauffés au reflux et agité!) pendant 5 heures. L'alcool' a été distillé, l'huile isolée dans de l'éther, lavera l'eau et . distillée; P.E. 113 C/2 mm.
Du 4-isobutylphénylacétonitrile (30 g) , de l'alcool .
( 100 ml) et de l'hydroxydo de sodium 5 N (60 ml) ont été chauffée au reflux pendant 6 heures et l'alcool a été chassé par distilla- tion. Le résidu a été acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique dilué et le précipité a été recueilli datas de l'éther, extrait à l'aide d'une solution diluée de carbonate de sodium, et les extraits ont été acidifiés à l'aide de HC1 dilué. Le précipité cristallin d'ncide 4-isobutylphénylacétique a été recueilli, la.' vé à l'eau, séché sous vide et recristallisé dans du pétrole léger Exemple 7
A une solution agitée et glacée de chlorure d'alumi-
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nium anhydre (/(l,0 g) dans du nitrobenzène (125 ml) , on a i r" ajouté lentement du chlorure d'éthyl oxaly3t.
(27,'.. !7) après quoi on a ajouté goutte à goutte de l'isobutylbenzène (36,1 g). '
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Après agitation pendant 5 heures à température ambiante,
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le mélange a été décomposé à l'aido do glace pil(8. Apr''-a artrl1- tion d'éther (200 ml), la phase organique a été lavée avec une
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,solution do bicarbonate de sodium et avt1c c11 l'eau, apra quoi cette phase a été distilléo; P.c:. 155-CI) mm.
Du J+-isobutylphénylglyoxylat8 d'éthyle (11,0 g) a été hydroPén6 à température ambiante et sous une pression de 2 atmosphères d'hydrof'n'3 con pr-sonco do charbon Hl1±t1"tié (1,0 g) et d'acide acétique glucial (80 ml). Lorsquo l'absorption d'hy- drogène avait cessé, on a ajouté de l'acide perchlorique (7 g d'acide à 70%) et on a poursuivi l'hydrogénation jusqu'à fin
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d'absorption d9hydrof,ène. Apr?-s filtration pour séparer le ca- talyseur, on a traité le filtrat à l'aide d'une solution aqueuse
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d'hydroxyde de sodium, pour neutraliser l'acide nerchloriqua et l'acide acétique a été distillé sous vide à une température inférieure à 50 C.
Le résidu a été hydrolyse par chauffage au reflux et agitation avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium (50 ni 1) pendant 6 heures. Après refroidissement et acidification à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, le précipité d'acide 4-
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iob'Jtylphénylacét1que a été recueilli, lavé aven do l'eau, séché sous vide et recristallisé dans du pétrole léger. (P.E.
62 - 68 C).
Exemple 8
De l'acide 4-t-butylphnylacétique (1,35 g) et de la
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benzylwmine (0,75 g) ont été mélangés dans de l'éther (30 ml) : et le sel a été recueilli et recristallisé dans de l'alcool absolu sous forme de plaquettes incolores, on aorte que l'on a
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obtenu du 4-t-butylnhénylacétate de benzylamine; P.K. 14a-1,7 c'.
(Trouvé : N = 4,a,. Pour C H 0 le calcul donne N - J.,7." IV, 'pin n 9 Du N,N-diéthylaminoéthanol (10,0 g) dans do l':r.hr M')hy!r'e (50 ml) a Ctè a jouté goutte à goutte à uno solution ai t3o do chlorure do 1.-t-bl1tylph'ÏlylQctylo (15,0 1') d'ln'3 i l'éther t.i1hy,J'(: (100 ml) à 0 - 5CC. Après agitation pendant 1 hure à
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1 température ambiante, on'a ajouté de l'eau (20ml) et ltéth,r *# a été extrait à deux reprises avec de l'acide chlorhydriquo 2Nl I.oa solutions aqueuses ont .t6 réunies et alcalinéca à l'aide d'une solution 211 d'hydroxydo de sodium.
L'huile a été isolée dans de 1 'éther, lavée à l'eau, séchée et distillée; P.:., 156- 1GU t;/1,5 mm, ,5 g, Par re-diatilltion , on a obtenu du 4- t-butylphunyladétate de 2-diéthylaminoétnylo sous fonno de li- qn-i,3 pratiqueront incolore, P.L. 153-15v 0/1,5 mm, (Trouvé N a 5,2,'. Pour 18 il 29 tio 21 le culcul donne N - 4,ti;').
:xtmnt 10 Du -isobutylphenylacetate d'éthyle (15 R) dans dre 1éthar anhydro (50ml) a été ajouté goutte à goutte à une solu. tion agitée d'hydrure de lithium et d'aluminium O g) dans de
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l'éther (150 ml). Le mélange a été chauffé au reflux pondant
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1 li!;ire, puis décomposé à l'aide d'acide sulfarique dilué; ] ' 5thur a ftÉ: séparé Ft lavé avec de l'eau, séché et distille en an1'tu que l'on a obtenu du 2-r -l5obutylphényl bthunol ; P... 10r, ,;JU,ri mm. (Trouvé : î C - r30, s,' - Il 10,0;'!. Pour C12Hla 08 1<: dlrul tnnm C - r0, ,', H - w t t),1 '.) , U.) l'acidu ik-i-obiitilphnylac4tique (75 g)., de l'ai- . cool absolu (50U in!) et de l'aciie aulfuriquo concentré (15 ml) ont été chaufféa au reflux pendants heures.
L'alcool en excès a été distil 1 sous vida, 1 résidu a été dilué avec de l'eau et l'cster a été isolé dans du l'éther. La solution éthérée a été
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lavée avec une solution de carbonate de sodium et avec de l'eau, avant d'être séchée et distillé , en sorte que l'on a obtenu,
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sous forme d'une huile, du 4-taobutylpnénylacétated'éthyle: P..:. 10,-71(1 0/4,6 mm. (Trouvé : C - 76,7 ; H - 9,2,', Pour
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c14 fi 20 ()29 )#* calfui donne : C - 76,r, ; H 9,1;).
Kxwnle 12 [le l'acide 2-4'-n-propylphénylpropionique (4 gaz de l'éthanol absolu (t0 ml) et de l'acide sulfurique concentré
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(0,7 ml) ont été chauffés au reflux pendant 4 heures, l'alcool
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a été distillé et l'estor isolé dans de l'üth'1r. La solution thrétt a été lavée 5ucce:J81vnment à l'aide d'une solution aoliettau de carbonate de sodium et A l'aida d'eau, puis s iodée et distillée, en sorte qu 1 'on a obtenu du 2-/>'-n-propyl-nhf'>nyl- oropionate d'éthyle, P.E. 1020CII mm. (Trouvé: C - 77,0.' ; H - 9,. ..'. Pour l:lI."2002' 10 calculodonna - C: - 76, :'. ; Ff9,7:.
Ex.'mnle 1 Du 2-', '-n-propylphtSnyl rropionntf1 d' 3thy1 (1. g) dissous ditns dl) 1 ;thr (25 ml) a été ajouté coutto A f01JttA A une solution (J.,>;ité."I'hydruro dû lithium et d'aluminium (1,7 R) dans (le l'âther anhydre (50ml). Le mélange a ét6 chauffé au
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reflux pendant 1 heure, décomposé par addition d'au et d'acide
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sulfurique dilué. L'alcool a été iaold dans du l't;th3r. La so- lution éthLr6e a été lave à l'eau, aéchcc et distillée, en sorte qua l'on a obtenu du 2-, -n-çropnlnhW ylproianol, P.!1'..
102*Cll mn. (Trouvé : C - do,6,: ; H - 10,<'/. Pour l\2HlhO, le ulcul donne : C - cs0,y,; ; Il # 10,1.').
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u 1 ¯ ¯ i1"",1 On a lr.'Emré un mc:l uc inlimo cta p:.rU 'i:5 Ófll,;'!j d'acide 4-Lnh\lt,rtph(.nylliCGtiqll'] lit d'uno b/jtiO pour tablettes sium agissant 1 1anidon u,l,iitiollnciE' 1 de t ('t")f11primé on
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aiutn agissant cojno lubrifiant. Le mdluii±<i âts fTprimé en tablettes contenant 2, crains d'ocid 1 l.-i50bt.:tyl!Ü}''1ylactIQlle.
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i
EMI22.9
Jjns tablettes sumblabios ont éf.ult!'11,'nt tté pr':rr.e8, maie en utilisant comma iI1Í'r'l!p'l)t actif, d'a\ltrù6 compoat'a aul- vant la pt\'a<'nte invention, tels que de l'acido -isobutylph<5nyl- propionique ou de l'acide .'#-cyclohexyiphénylacdtiqua.
.:xnnle 15 On a préparé un m'shnpe intimu de 5 parties d'acide /f-isobutylph(5nylacétique et de 4 parties d'une basa pour tabletn4 }f tes constituée par de l'anidon aidition/'lj 1/ de stéarate de maé8ium cO'TIme lubrifiant. Le mlane a été comprimé tH} tablette
<Desc/Clms Page number 23>
contenant 5 graine d'acide 4-isobutylphénylacétique.
Des tablettes semblables ont également été préparées, 'maie on utilisant, comme ingrédient actif, d'autres composés suivant l'invention, tels que de l'acide 4-isobutylphénylpro-
EMI23.1
pionique ou de l'acide 4-cyclohexylphénylactique, :x-mle 16 On a préparé un mélange des ingrédients suivante: 4-laobiitylpli"tnylacétate de sodium 1397 g Infusion do pelure d'orange concentrée. 62,5 ml Chloroforme -eau @a 1,000 ml
Une dose du mélange précité est contenue dans 15 ml,
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b-xomo leI 17 On a préparé une suspension des ingraients suivante.0 Acide 4-i8obutylphénylacétique 13,7 g GOl!1ml3 adrúc;ant.e on poudre 22,9 g Chloroforme-eau ad 1.000 ml
Une dose de la suspension précitée est contenue dans 15 ml.
Exemple 18 On a préparé un élixir à l'aide des ingrédients suivants 4-cyclohexylphénylacétate de sodium 13,7 g Ethanol (90%) 400 ml Glycérol 333 ml essence d'orange 33 ml Solution de tartrazine 10,4 ml Eau ad 1000 ml Dose - 15 ml.
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1-:Yf>riple 19
Un mélange intime a été préparé en utilisant des parties égales d'une base pour tablettes constituée par de
EMI23.4
l'amidon additionné de 1: de stéarate de magnésium COtl'lne lubri- fiant et d'acide 2..,'-isopropylph6nylpropionique. Le mélange a été comprimé en tablettes contenant 2 grains d'acide 2-4e-iso- propylphSnyl;ropioniqua. i,x m-1 a ?0 Un lot de capejle3 a été préparé, chaque capsula
<Desc/Clms Page number 24>
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contenant 1,5 grain d' 2-1,-n-propylphénylpropionate d'éthyle.
RVDICTIO'')3.
1.- Compositions thérapeutiques, caract-ri3je3 on ce qu'elles contiennent un compose de formule générale:
EMI24.2
EMI24.3
dans laquelle Rt désigne un radical alcoyle (C 3- c pentyle (sauf n-pentyle), alcoylène (C2-C4)' cycloalc-oyle (CS-C7) éven- tuellement substitué par un groupe méthyle dans la position 1, alcoxy (C-C..), alcoylthio (C1-C3), allyloxy, phénoxy, phényl- thio, cyclohexyloxy ou cyclohexylthio, lorsque R2 désigna de l'hydrogène;
ou bien R' représente un radical alcoyle (C2-C5),
EMI24.4
alcoyl ramifié (CÓ-C7)' cycloalcoyle (C)-C7> éventuellement substitué par un radical dans la position 1, alcoxy (C2-CS)' alcoylthio (C1-CS), alcényloxy (C3-C4), alcénylthio (C3-CS)' phénoxy, phnylthio, cycloalcoyloxy (C3-C7)' cycloalcoylthio (C3-C7)' alcoylène (C2-Ch) et,ou un halogène lorsque Ru désigne un radical méthyle; X désigne CH2 014, COOR3 où f{3 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle (C1-C4) éventuellement substitué, ou un sel minéral ou organique non toxique du composé
EMI24.5
susdit, en asscciation avec un diluant ou véhicule phannaceuti- quement acceptable solide ou liquide.
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having for object: "DERIVES DE PHENYLALCANE, THEIR PREPARATION
AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN CONTAINER *
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
The present invention relates to the i1 <± -riv î.a of phenylalkane. It relates, more particularly ± rtment, to novel pharmaceutical and veterinary compositions containing, as active ingredient, one or more compounds from a specific group of toluene derivatives. The invention also relates to new
EMI2.2
compounds of this particular group of toluene derivatives. Finally, the invention also relates to the treatment of diseases in humans and in animals.
The present invention relates to therapeutic compositions for combating pain, fever and inflammation.
EMI2.3
treatment in humans and in animals, the new compositions do not have the drawbacks of tea compositions.
EMI2.4
Similar drugs based on: phenylacotic acid, tia: 11yl-butazone or adrenocortlco5troTdcs.
The plaintiff has discovered that on 9 r.omroe8 corresponding to the general formula I:
EMI2.5
EMI2.6
in which Ri denotes an alkyl (C-t;), pantylt (water! n-pontylo), alkoyl (C2-CJ.) radical. cycloalkyl (t \ -r, 7) possibly aubatitué by a methyla group in position 1, alkoxy (C2-CJ), alkylthio (C1-Cj), allytoxy, ph6iloxy, ph'nylthio, cyclohexyloxy or cycloh: xylthio, loreq'16 h dl .-, 1l'nl! hydrot; ne;
or R 'repr': rnt8 a radical alkyl (C, - 'branched alkyl (C-C), cycloalkyl (C i-17) optionally substituted by a methyl radical in position 1, alkoxy
EMI2.7
(C2-C5) '(C1-C5) alkylthio' (C 1 4) alkenyloxy. alcunylthio
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
(CJ-C5) 'phenoxy, phenylthio, cycloalkyloxy (C3-C7), cycloalkylthio (C 3-C7), alkylene (C 2-C4) and / or a halogen when R2 denotes a methyl radical; X denotes CH20H, COOR3 where R3
EMI3.2
represents hydrogen or an optionally substituted (C1-C4) alkyl radical, as well as the inorganic and organic salts of these acids possess valuable anti-inflammatory, tyres and / or analgesic and / or antipyretic properties.
Compounds are toxic and are stable in the presence of water.
EMI3.3
The present invention relates to tea ... rapeutical compositions containing, as an active ingredient, one or more compounds of general formula I, in association with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
The following compounds constitute examples of active compounds corresponding to general formula I, this list not being exhaustive:
EMI3.4
! -N-Propylphenylacetic acid.
4-Ethoxyphenylacetic acid. Ie-n-Jsopropylphenylacetic acid.
4-pronoxyphenylacetic acid.
4-Isopropoxyphenylacetic acid.
4-s-Butylphenylacetic acid.
4-Allylphenylacetic acid.
4-t-Butylphenylacetic acid.
4-Cyclopentylphenylacetic acid.
4-Isobutylphenylacetic acid.
EMI3.5
4-Cyclohoptylphenylacetic acid.
4-Cyclohexylphenylacetic acid.
Acidd 4- (1 - ,: thylpropyl) phenylacetic acid, 4-ptonoxyphenylncetic acid.
J .- (l,:? - di11úthylpropyl) phenyJ.acétiqu8 Acid 4-phônylthiophônylacétique, # ',, ¯ #: Acid 2 -!,' - cyclohe: cylph, 'pylnropionique. the r '
EMI3.6
2-1, l-ienbutylph4nylothunol, Z¯, -cyclofo :: cyl; h.; Nylt: tt1üi101.
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
4vinylphnylacetic acid.
EMI4.2
2-4'-ieopentylphenylpropanol.
EMI4.3
4 -! 'T-btylj) hénylat & t.¯d' onlurn.
¯¯2t + '- cyclohexylphenylproranol 4- (2,2-dimethylpropyl) phenylacetic aride. 4- (1- <nethylcyclohexyl) phenylacetic acid, 4-t-butylphenylacet & ethyl.
4- (2-Methylb'ityl) phunylacetic acid.
EMI4.4
Sodium 2-4'-cyclohexylphenylpropionate.
EMI4.5
Methyl 4-t-butylpher.ylacotate.
Sodium 4-t-butylph'nylac'tate.
N-propyl 2-J .'- ieopentylphenylpropionate.
Butyl 4-t-butylphenyl acetate.
Isopronyl 4-t-butylphenylacetate.
N-propyl 4-t-butylphenylac5tate.
2-1 + 1-t-butylphenylethanol.
2-49-isobutylphenylpropanol.
2-4e-Isobutylphenylpropionic acid.
4-t-Pentylphenyl acetic acid.
2-'f '- (1-ethylcyclohexyl) phenylethanol.
2-4'-isopentylnhenylethanol.
Ethyl 4-iaobutylphenylacetate.
Benzylamine 4-t-butylphenylac6tate.
EMI4.6
2-4'-t-Butylphenylpropionic acid.
EMI4.7
2-41-Isopentylphenylpropionic acid.
EMI4.8
Ethyl 2-4'-isobutylphenylpronionate.
EMI4.9
N-propyl 4-isopentylphenylacetate.
2-41-s-butylphenylpropionic acid.
2-4 '- (1-ethylpropyl) phenylproplonic acid.
2-a '- (2-rnthylbatyl) hnylproaionic acid, 2-4' - (2,2-lrthylnronvl) nhnylprooionic acid. 2-4l- (1-m <5thylcyclo-xyl) phenylpropionic acid.
2-4 '-ethylphenylpro pionic acid.
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EMI5.1
2 -, '- n-propytphnylpropionic acid.
2-4'-Ieopropylphenylpropionic acid.
2-lel-n-butylphenylpropionic acid.
2-J'-s-butylphÓnylpropionic acid.
2-l, t-n-pentylphtsnypropionic acid, 2-41-iaopentylphenylpropionic acid.
2-4 '-t-pentylphenylpropionic acid.
O 2-k T - (1, 1-diethylethyl) phenylpropionic acid.
? 4'-Cyclopentylphenylprorlonic acid.
2-k '-cycloheptylphenylpropionic acid.
A subject of the invention is also a method for combating inflammation, pain and fever in humans and animals, this method comprising administering a composition containing, as an active ingredient, one or more of the compounds of general formula I .
The Applicant has discovered that the compounds which constitute the active constituents of the compositions according to the present invention are superior to acetylsalicylic acid.
EMI5.2
in the sense that they present one or more of the advantagesa, aui.:: vants: \, (a) iie o'a less toxic; (a) they are less toxic; (b) they have a higher therapeutic rate; (c) they are more stable in the presence of water or water vapor; (d) they are more soluble in water.
The alkali metal and alkaline earth metal salts of acids are particularly soluble in water and are suitable for the preparation of oral compositions *.
The active compounds according to the present invention
EMI5.3
which can be prepared by well known methods for the preparation of ucidoa phenylacetiqttha. phenylpropionic acids and acidic derivatives. In cases where these processes give rise to the production of new compounds, these new compounds, as well as the processes which serve for their preparation also form part of the present invention.
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In general, acids, this and alcohols are the most active compounds, followed by esters.
The invention also relates, as novel components
EMI6.1
posed * the components corresponding to the formula ,, 5n-trale TI
EMI6.2
in which R4 denotes an isobutyla, s-butyl, t-
EMI6.3
butyl, pentyl (except n-pentylo), alkyl (C3-C4), cycloalkyl (C-Cy), 1-methylcycloalkyl (C 5-C7).
alkylthio (C2-CJ) 'cyclohexyloxy and cyclohexylthio, when R5 is hydrogen) R4 denotes an alkyl radical (C2-C5), branched alkyl (C-C),
EMI6.4
cycloalkyl (C3-C) optionally substituted with a methyl radical in position 1, alkoxy (CJ-C5) 'alkylthio (Cl-C5), alkenyloxy (C3-C4), alkenylthio (CJ-C5)' nhenoxy, phenylthio, cycloalkoyloxy (CJ-C7) 'cycloalkylthio (C5-C?) And alkyl (C2-C4), when R5 is an ethyl radical and X denotes a proup
EMI6.5
CH2OH, COOR3, where H3 denotes hydrogen or an optionally substituted (CI-C4) 'alkyl radical and the inorganic and organic salts of acids, provided that Rut does not:
If not a t-butyl, t-pentyl or unsubstituted cyclohexylo radical, Loroque R denotes 10hydrogen and X denotes a COOH or C! i2011 group provided that R3 is not an ethyl radical when uS denotes hydrogen and R4 denotes an s-butyl, t-hlltyl or t-pentyl radical; provided that R4 must not have a cyclohoxyl radical (unsubstituted) when fi denotes a methyl radical and X denotes a 1. a CHOH group: and provided that R4 is not an ethyl radical
EMI6.6
when H5 is a methyl radical and X is a CHOH group.
A list of methods suitable for preparing such compound cases is given below. In this list, R4 and h have the meanings given above in connection with the formula generated II, while Ph represents a phenyl or phenylene radical.
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EMI7.1
. r¯jdo,% HC1 / IICHO - 1. 1i '+ .. Ph ZnCl2 I.Ph.CH2.C1 - R4, Ph, CH2, Mg, Cl ### * - R¯.Ph.CH2CC01
EMI7.2
(R3 - alkyl, aryl or aralkyl radical).
EMI7.3
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11. Alcohol and aldehydes can be oxidized to corresponding acids.
EMI8.2
Esters
EMI8.3
EMI8.4
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EMI9.1
EMI9.2
7. R .Ph.CH.COGH # dialkoylaminoalkyl halide z R5 dtalcoylaminoalkyl ester hydrochloride Alcohols
EMI9.3
(R3 - H or alkyl radical)
The hydrogenation takes place in the presence of catalysts, such as Li Al H4, where the ester is reduced with sodium to alcohol (BouveaultBlanc reaction).
Los isola due acids which can be prepared by reacting acids with organic or inorganic berries.
Pharmaceutically acceptable diluents or vehicles which can be mixed with the active compound to form the compositions according to the present invention are well known and the excipients used in practice relate, inter alia, to the mode of administration of the compositions. These can be designed to be administered by the buccal route, by the
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topically or parenterally, but the preferred route of administration is the buccal route.
In this case, the oral compositions can be in the form of capsulea, tablets, tablets or effervescent granules, or else in the form of liquid preparations such as mixtures, elixirs, syrups or suspensions all containing one or more compounds. responding to the general formula given above; these preparations can be obtained by methods well known in the art.
The diluents which can be used in the preparation of such compositions can be solid and liquid diluents compatible with the active ingredient, as well as with the coloring materials and flavoring materials optionally used.
The Applicant has found that a tablet containing the active ingredient in the form of a salt is combined with. corn starch in the form of dire constitutes a composi. particularly valuable and suitable tion. These tablets disintegrate quickly in the stomach and usually do not cause gastric irritation.
The compositions according to the invention, in a ton of effervescent granules, can comprise a compound of general formula given above, in association with a set of effervescent agents well known in the art. This set of effervescent agents may contain, for example, sodium bicarbonate, in combination with a free acid or an acid salt, such as tartaric acid or sodium ucido tartrate.
! Loti of liquid compositions according to the invention suitable for administration by the buccal route which can be in the form of solutions or suspensions. Compositions in the form of solutions may be aqueous solutions of a solid compound of the above-given formula, in combination with, for example, aucroso, to form a syrup.
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The smoke suspension compositions may contain an insoluble compound according to the invention, in combination with water and with a suspending agent, flavoring agents, coloring matter, etc.
The compositions according to the present invention which can be administered by the topical route can be provided in the form of ointments, creams and lotions containing compounds of general corresponding to the formula / given above or their derivatives. Suitable ointments and skulls may be miscible or immiscible with water and may include emulsions prepared using emulsifying oils and waxes, not to mention ointments and creams prepared from polyethylene glycols miscible with water. the water.
The lotions according to the invention may consist of a solution of the active ingredients of the general formula given above in a suitable liquid solvent constituting the diluent, which is preferably a lower aliphatic alcohol which may contain a small proportion. of water.
The active ingredients according to the present invention can also be incorporated in the new compositions with other known therapeutically active compounds.
The screening assay which was used to detect anti-inflammatory activity is that described by Adums and Cobb, Mature, 1958, 181, 773.
The analgesic and antipyretic properties of the compounds were also determined, as well as their toxicity on several types of animals, noted mice, rats, guinea pigs, cats and dogs. As would be expected, the relative activities varied greatly and, to obtain confirmation of pharmacological activity, in a clinical lookout, a method with good overall activity and low toxicity was chosen, namely 'acid 4-
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isobtitylphenylacetic.
The acute LD50 dose of the compound in aouria was 1300 mg / kg buccally and 600 mg / kg intraperitoneally; for rats, the oral dose was more than 1200 mg / kg. No toxic effects and no pathological changes were detected in rats that received
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daily 200 m / kg of 4-isobutylphenylacetic acid, for 8 weeks.
The initial clinical trial was performed in a controlled manner using the technique whereby neither the patient nor the medical observer knows which drug is being administered during the review period. 12 patients suffering from acute rheumatoid arthritis with multiple joint involvement and a systemic febrile reaction were observed for several weeks and complete systematic control, i.e. complete recovery, was obtained by administering
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tion, by the buccal route, of 30 grains of 4-isobutylphcinyl- ucctiqufl acid, per day, the administration being divided into four! taken. No toxic reaction was observed.
The effect
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Therapeutic benefit obtained by this treatment indistinguishable from that obtained in patients with aspirin at a dose of 60 grains per day.
It follows that, just like aspirin, the compounds i according to the present invention are useful for the treatment of the following conditions: (a) painful inflammation of the
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hives and tissue :! periarticular, as they do not, "'C in rheumatic arthritis, Still's disease and o.3teoarthritis; (b) various types of nonspecific inflammatory and rheumatic conditions affecting fibromuscular tissues and connecting tissues; (c) rhuT- fever.
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tibiV \ ale and f, \) 8 sÓqu ..: 13.
Lcs eXé, ;; pl-.J3 non-limiting illustrating the invur ': i.711: 11 r S1 "9, X From 4-luabutylac, toph3none (! +'), 4 g). From aoufra
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EMI13.1
(13.6 r) and the morphoU ne (3 ml) were heated to reflux for 16 hoursda; concentrated hydrochloric acid (3trv ml) and lvacldo acetic (206 ml) were added and mixing
EMI13.2
was heated at reflux for an additional 7 hours. The
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m <ilane; f1 a 4t-A rofilled, diluted with aean and the oil which is B6r: \ r \ fJ was oléo with ether. The ethereal solution was extracted by means of an aqueous sodium carbonate solution.
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dium, in which the crude acid was precipitated by addition
EMI13.5
hydrochloride acid.
The crude acid was again isolated with
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do ether, then the solution was washed with water and evaporated
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until a1cc1t, in aorta that we obtained a residue cr1ta1118 ',! The residue was 4ti ') crystalline dune of 14gor p4trola (P. 13. f, 0b0C), so that 4-isobutylphenylacetic acid PI ". TJ'), 5 - 87 # J * C was obtained. (found C - 75.1,); H - 8.5i; for C12H1602 'the calculation gives C - 75.0.' ; Il f3, j), The following compounds were prepared by the m Auto
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process :
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4-Cycloheptylohenylacetic acid, m.p. 90.5 - 92.5 ° C.
(Found: C-77.3 '' '; Hd, 7: for C15H2QO2 the calculation gave: C-77.6 ,,' H-â, 6, t).
4- (1-Ethylpropyl) phenylacetic acid, p.;,;. 153-154'C / 2.5 mm - # (Found: C-75, r.; "-; H-8,6. '. For C l H180 2- the calculation gives: C- 75.8 ::; H - t3.7 ').
A-: ide f, - (1,2-dlmethylpropyl) phenylacetic, F .:, 156-7 * C. / 2.5 mm.
(Found: C-75.5 /; H # 3, b, '.-, For C 1-3 H180 2P the calculation gives C - 75.6 .:; H - 8.7,).
Acid, - (2,2-riimdthy'.proryl) phenylacecic, M.P. 110.5-Ul * C.
(Found: C - 75.6; '; H-8.5.1 * For C13i: 1 $ OZ, the calculation gives: C - 75.7; H' ê, 7?>).
Acid t, - (2-mSthylbutyl} phenylacetica, PF, 3 $ -t0'C, (Found: C- 75.5; '; H # 8.7.. For r1) H1802' the calculation gives: C - 7s , '; H - 8.7 /').
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EMI14.1
Acid z ..- (1-methylcyclohoxyJ) ph, nylac4tiru8, P .. ltE-6 C / 3 mm.
(Found: 7? T3; t: H.B, 4; '', For C15112002 'the calculation gives: C - 77. 6;; H - .6.'.
4-Laopontylphenylac acid>: tiquâ, P.a, 62, *) - 63.50 '.
(Found: C - 76.1; H 'd, 6. For CIJ "\ 802' the calculation gives: C - 75. $;; H '8.7).
4 .. (1.-Methylbutyl) gh; riyla.ctiqxe, P. ,,. 111. eye, mm.
(Found: C # 75.4; H - 8.6. For C13! 11802 'the calculation gives:, C - 75,; H' 8. 7). i F.xem "le 4 - butylacctophnone (if0 g), said sulfur (llg)! and merpholine (30 ml) were refluxed for 16 hours. After retreating, acetic acid (170 ml) and hydrochloric acid (280 ml) were added and the mixture
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was heated at reflux for an additional 7 hours,
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The mixture was concentrated under viel), to remove nce # tic acid, and the concentrate was diluted with water. The oil which separated was isolated using etlr. The ethereal solution
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rea was extracted with an aqueous solution of carbonate of
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sodium and the extract was acidified by means of here (hydrochloric acid.
The oil was isolated using ether. After evaporation to dryness, the residue was esterified by refluxing with ethanol (10 ml) and concentrated sulfuric acid (3 ml) for 5 hours. The excess alcohol was driven off by
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distillation, the residue was diluted with water and oil which
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separated was isolated with ether. The ethereal solution was washed successively with sodium carbonate solution and with water, after which it was washed. The thon was then removed by vr ") ratto: 1 and the oil was distilled. There was thus obtained an ethyl 4-s-butylrhnylacetate, m.p. 114 - 116 C / 1 mm. (Found C -? 6, (, '; H - 9.0'. For C14H2O2 the calculation gives C -? Ti, 4, '; H - 9.1').
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Ethyl 4-a-butylphenylacetate (7.8 g) was heated under reflux for 1 hour, with sodium hydroxide solution (5N.10 ml) and methanol (10 ml), acidified with was isolated
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medium hydrochloric acid. The oil which separated by means of ether. The / ethereal solution was washed with water, dried and tested to obtain 4-a-butylphanyl-acetic acid, m.p. 1340C / 0.5 mm. 5 (Found: C - 74,; H = 6.5 ±.
For C12f11hC1z, lo cal cul gives C m 7, O,; H. 8.3; ô; ) In a similar manner, the following compound was prepared from the appropriate ester.
4-t-Pentylphenylacetic acid, m.p. 156 * C / 2.5 mm.
EMI15.2
(Found: C - 7S, 6: ': H - 8.6,'. For C1JH1S02 'the calculation gives C - 75 ,,'; H - 8, 7, :).
! ': xemn l e .... l 4¯t-butylphenylacetyl chloride (10.5 g) was added dropwise to n-butanol (12 ml) and the mixture was heated in a steam bath. during 30 minutes. The product was distilled off and there was obtained, as a colorless oil,
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Butyl 4-t-butylnhenylacetate, P. S. 126 C / 1 mm. (Found: C - 77.7; H # 9.6. For C16H2402 'the calculation gives C - 77.4%! H - 9.7%).
In a similar manner, the compounds were prepared:
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Methyl 4-t-butylphonyl acetate; Could. 106 C / 2.5 mm.
(Found: C - 76.1,: H - t3.8, ', For CIJH1SO2' the calculation gives C - 75, g /; H - 8.7,).
Isopropyl 4-t-butylphenylacetato, P.R. 114 C / 1.5 mm.
(Found: C - '6.6; K 9.2. For C15 "2202, the calculation gives C - 77.0 /: H 7 9.4").
4-t-butylpht'nylac <5tato of n-propyl, P.E. 1120C / 1 mm.
(Found: C - 76.9 /; H - 9.5 :. For C15H2202 'the calculation gives.
C - 77.0 '. ; H 7 1 9, lt;). EX "1nlil L.
Da 10tlioxydu d .: sodium obtained from 3.67 8 / #
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of sodium in absolute alcohol (64 ml) was added in 20
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minutes while stirring with a mixture of ethyl 4-t-butylphrnylacetate (28.14 h) and ethyl carbonate (102 ml) at 100 C.
The reaction vessel was equipped with a Fenske column in which alcohol and then ethyl carbonate were distilled. After 1 hour, the head of the reaction vessel reached a temperature of 124 ° C and the heating was discontinued.
Glacial acetic acid (12 ml) and water (51 ml) have
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was added to the ice-cold mixture in bed and the att-r was isolated in ether, washed with sodium carbonate solution and with water and distilled, so that 4-t was obtained -
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Ethyl butylphenylmalonate, P ... 1! 1 C / 1.5 mm. (Found: C - 70.4., 'H - f3,;, oven C171124O4' the calculation gives C 6i, q /; H - 8.2. ').
Ethyl 1-t-butylphenylmalonate (27.5) R) in absolute alcohol (25 ml) was added with stirring to a solution of sodium ethoxide obtained from sodium ( 217 g)
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in absolute alcohol (75 ml). Methylated daylight (15 ml) was added and the mixture was heated at reflux for 2.5 hours, the alcohol was distilled off and the residue was diluted with water, extracted with water. ether, washed with bisulfite
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sodium and water and evaporated to highness.
The residual oil was stirred and heated;. To reflux
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with sodium hydroxide (75 ml; 5 ml), water (5 ml) and 95% ethnol (120 ml). within minutes a sodium salt separated and after 1 hour the solid was
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r 'Qllul11io, washed with ethanol, dissolved in cl1t..l.dc water and acidified with acid c; Lorhydriqllo diluted, in aorta which was obtained Cnnethyl malonic acid which ##% r "clldlli and if hey # soua empty, m.p. 177-1cO (dec.).
The malouiquo acid (9) has telS heated to 210 - <;; <; "# dwu a bath! 'Huila, laying:': 0 r, l useless, U:; tlU 'at the end of' 1: c: .tr.
1 o-: ylution. The lwoiioniqua acid was cooled and r, -l (: riût,. \ L1i8
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in light petroleum (P.E. 60 - ÔO'C).
EMI17.2
Two new recrystallizations in the same
EMI17.3
solvent gave colorless prisms of 2-4'-t-butytphenylpropionic acid, 7 * \ 101-103.5 C. (Found: C - 75.4%; H -8.7 #.
For ci3Hia 2f the calculation gives C # 75.6%; H - a, 7%).
In the n6ne way, the following compounds have been
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prepared: '
EMI17.5
2-J .'- Cyclohexylphp.nylpropionic acid, m.p. 110.5 - 112.5 ° C.
(Found: C # 7?,; '; H - 8.1. For C15HZOOZ' the calculation gives C - '77, 6; H -, 6 ô).
1; 2-J .'-laobutylphenylpropionic acid, M.p .: 75-77.5 ° C.
(Found: C z 75.3 / 6; H - 8.6%. For Cl, J1S02 'the calculation gives
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C - 75.8; H '8.7 â1.
2-y-n-propylphnylprorionic acid, m.p. 39-40.5 * 0.
(Found: Cl 74.7, '?; H - $ 8.6. For ci2! Ll6 2 * the calculation gives: C a 75, O; H' $ .3).
2 -''- IsopropylphdnylpropioniquA acid, m.p. 67.5 - 69.5C.
(Found: C - 75, 2, **; 1 /. 8.1,; "-, For C12HZ60z, the calculation gives C - 75.0, '; H - r3.').
Acido 2 -.- r-rutlph:; l, roglonic, P.E. 143 * C / 0.5 mm.
(Found: C - 76.6; H - 6.7r *. For C 13 Il 19021 the calculation gives: C - 75, f3 ,. '; H - 8.7, :).
2 - α-Butylphenylpropionic acid, P, F, 48 - 50 * C.
(Found: C - 750.8, 'H # 8.8 / d. For Clj "1S02' the calculation gives: C - 71), 3,:; H - 8,? 1).
2-4'-n-pGntylphenyl? Ropionic acid, P. to. 154 - 155 * C.1 oz. (Found: C - 76.0; H = 9.15%. For Cll..H2002 'the calculation gives: C - 76, /.,: H - 9.1.!).
2-t, '- Isopentylphenylpropionic acid, m.p. 139-140 ° C / 100 mm.
(Found: C - 76, if-;; fui 9.0, ", For C14" 2002 'the calculation gives: C a 76, le,; H - 4.1, 1.
2-4'-t-pentylphenylpropionic acid, P, I :. 135 C / o ,, 5 mm.
(found: C - 76.4.; H - 9.0. For C 14 H20 020 the calculation gives: C - 76.4, '; H - 9.1).
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2-4 '- (1,1-dUthylethyl) phenylprC'lpionic acid, P, 1.17 C / 1.5 mm.
(Found: C - 76.0.1; H - 9.3%. For C1SH2202 'the calculation gives: C' 7.0i: H '9.4).
2-4'-Cyclopontylphenylproplonic acid, PiF. 1O3-1O4 * C.
(Found: C #? 7,; H 8.31. For C 14 H 18 0 2 'the calculation gives: C - 77.Di H - 8, J), 2-4 * -cycloheptylphenylpropionic acid, PF 97 - 9B *VS.
(Found: C # 78, If '; H - 9.0,'. For C16 ": 202 'the calculation gives: C - 78, O: H - e, 9;).
2 -, '- Ethylphenylpropiunic acid; M.p. 34.5 - 37.5 ° C.
(Troyvé: C - 74 2, t; H # 8.0 ??. For C11H1402 'the calct11. Gives:, Ç - 74.2; 6; H' 7.9.).
2-4 * -phenoxyphenylpropionic acid, m.p. 69 - 70 * C.
(Found: C - 74.4; H - 5.8. For ClH140), the calculation gives: C '71 "J,%: H - 5, Ô;).
2-4 '- (1,1inylpropyl) phenylprCJp1onic acid, PI :::,' --'- 180-C / O ..! 05 m. "(Finds: C - 77.6 /:; H - 10, Vt. For C16" 2402 'the calculation gives C - 77.4'; H - 9.7%).
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1 -: '1 (",, 0.1110 Do la 4. # ieobutylcyclohexqnone (3, t # g), zinc turnings (16.0 g), ethyl bromoacdtato (26.5 ml) air Anhydrous bentene (120 ml) was heated until a vigorous reaction was initiated, which reaction required external cooling. The mixture was then heated under reflux for 50 minutes, decomposed with sodium. ice-cold dilute sulfuric acid, after which the benzene solution was separated, washed with water, dried and evaporated. The residue (49 g) was stirred with dry pyridine (45 ml) and dry ether (93 ml), while
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cooled with ice.
Thionyl chloride (26 ml) was added dropwise over 30 minutes, the temperature being kept below 12 ° C. After stirring for 2 hours at 0 C, water was added cautiously to the reaction mixture. The obtained eth4r solution was washed.
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with water and dried. By distillation, 4-isobutyl-
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ethyl cyclohex l anylaedtate; P.Z. , 06-109'C / 2 mm. (Found C - 7.0,;,; H # 10, /:?. For Cl, .H2402 'the calculation gives t C - 7. 0:; H # 10 , 7; ni.
Ethyl 4-iaobutyleyelohex-1-enylacetate (1.0 g) and sulfur (2.7 g) were heated at 210 C for 5 hours, then at 240 C for 2 hours. Copper powder (100 mg) was added and heating continued for 5 m unnecessary; the mixture was cooled, diluted with ether, filtered and,
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by distillation, 4-isobutylphnylac 'was obtained. Ethyltate was distilled; P.E. 110 C / 1 mm. (Found: C-76.7; H-9.2-.
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For CliHZ02, the calculation gives: C - 76.4%; H - 9.1 /).
Example 6
4-Isobutylbenzyl chloride (50g), sodium cyanide (16.1g), alcohol (100ml) and water (30ml) were heated to reflux and stirred!) For 5 hours . The alcohol 'has been distilled, the oil isolated in ether, will wash the water and. distilled; P.E. 113 C / 2 mm.
4-isobutylphenylacetonitrile (30 g), alcohol.
(100ml) and 5N sodium hydroxide (60ml) were heated at reflux for 6 hours and the alcohol was removed by distillation. The residue was acidified using dilute hydrochloric acid and the precipitate was collected from ether data, extracted using dilute sodium carbonate solution, and the extracts were acidified with using diluted HC1. The crystalline precipitate of 4-isobutylphenylacetic acid was collected, 1a. vé in water, vacuum dried and recrystallized from light petroleum Example 7
To a stirred, ice-cold solution of aluminum chloride
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Anhydrous sodium (/ (1.0 g) in nitrobenzene (125 ml), ethyl oxalyl chloride was added slowly.
(27, ...! 7) after which isobutylbenzene (36.1 g) was added dropwise. '
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After stirring for 5 hours at room temperature,
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the mixture was decomposed with the aid of crushed ice (8. Apr '' - a control of ether (200 ml), the organic phase was washed with a
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, sodium bicarbonate solution and with water, after which this phase was distilled; P.c :. 155-CI) mm.
Ethyl J + -isobutylphenylglyoxylate (11.0 g) was hydroPen6 at room temperature and under 2 atmospheres of hydrofn'3 con pr-sonco of Hl1 ± t1 charcoal (1.0 g). and glucial acetic acid (80 ml). When the absorption of hydrogen had ceased, perchloric acid (7 g of 70% acid) was added and the hydrogenation continued until to
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absorption d9hydrof, ene. After filtration to separate the catalyst, the filtrate was treated with an aqueous solution.
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of sodium hydroxide, to neutralize nerchloric acid and acetic acid was vacuum distilled at a temperature below 50 C.
The residue was hydrolyzed by heating under reflux and stirring with 2N sodium hydroxide solution (50 µl) for 6 hours. After cooling and acidification with dilute hydrochloric acid, the acid precipitate 4-
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The ethylphenylacetate was collected, washed with water, dried in vacuo and recrystallized from light petroleum. (P.E.
62 - 68 C).
Example 8
4-t-Butylphnylacetic acid (1.35 g) and
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benzylwmine (0.75 g) were mixed in ether (30 ml): and the salt was collected and recrystallized from absolute alcohol as colorless platelets, which was then obtained.
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obtained from benzylamine 4-t-butylnhenylacetate; P.K. 14a-1.7 c '.
(Found: N = 4, a ,. For CH 0 the calculation gives N - J., 7. "IV, 'pin n 9 N, N-diethylaminoethanol (10.0 g) in do l': r.hr M ') hy! R'e (50 ml) a Ctè added drop by drop to a solution ai t3o of chloride do 1.-t-bl1tylph'ÏlylQctylo (15.0 1') of ln'3 i l ' ether t.i1hy, J '(: (100 ml) at 0 - 5 ° C. After stirring for 1 hour at
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At room temperature, water (20ml) was added and lteth, r * # was extracted twice with 2Nl hydrochloric acid I.oa aqueous solutions were combined and alkalinized using 'a sodium hydroxide solution 211.
The oil was isolated in ether, washed with water, dried and distilled; P.:., 156-1GU t; / 1.5 mm,, 5 g, By re-dilation, 2-diethylaminoethyl 4-t-butylphunyladetate was obtained in the form of li-qn-i, 3 will practice colorless , PL 153-15v 0 / 1.5 mm, (Found N a 5.2, '. For 18 il 29 tio 21 the culculum gives N - 4, ti;').
: xtmnt 10 Ethyl -isobutylphenylacetate (15R) in anhydro ethar (50ml) was added dropwise to a solution. stirred tion of lithium aluminum hydride O g) in
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ether (150 ml). The mixture was heated to reflux laying
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1 li!; Ire, then decomposed using dilute sulfaric acid; 5thur was separated: washed with water, dried and distilled to give 2-r -15obutylphenyl bthunol; P ... 10r,,; JU, ri mm. (Found: î C - r30, s, '- Il 10,0;' !. For C12Hla 08 1 <: dlrul tnnm C - r0,, ', H - wtt), 1'.), U.) l ' ik-i-obiitilphnylac4tic acid (75 g)., ai-. absolute cool (50U in!) and concentrated sulfuric steel (15 ml) were heated to reflux for hours.
The excess alcohol was distilled off under vacuum, 1 residue was diluted with water and the ester was isolated in ether. The ethereal solution was
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washed with sodium carbonate solution and with water, before being dried and distilled, so that we have obtained,
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in the form of an oil, 4-taobutylpnénylacétated'ététhyl: P .. :. 10, -71 (10 / 4.6 mm. (Found: C - 76.7; H - 9.2, ', For
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c14 fi 20 () 29) # * caulk gives: C - 76, r,; H 9.1;).
Kxwnle 12 [2-4'-n-propylphenylpropionic acid (4 gases of absolute ethanol (t0 ml) and concentrated sulfuric acid
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(0.7 ml) were heated at reflux for 4 hours, alcohol
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was distilled and the estor isolated in üth'1r. The thrett solution was washed 5ucce: J81vnment with aoliettau solution of sodium carbonate and Aaid water, then iodized and distilled, so that 2 - /> was obtained. '-n-propyl-nhf'> ethyl nyl-oropionate, PE 1020CII mm. (Found: C - 77.0. '; H - 9 ,. ..'. For I: II. "2002 '10 calculodonna - C: - 76,:'.; Ff9.7 :.
Example 'mnle 1 Du 2-', '-n-propylphtSnyl rropionntf1 of 3thy1 (1. g) dissolved ditns dl) 1; thr (25 ml) was added coutto A f01JttA To a solution (J.,>; Lithium aluminum hydride (1.7 R) in (dry ether (50ml). The mixture was heated to
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reflux for 1 hour, decomposed by addition of au and acid
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diluted sulfuric acid. The alcohol was iaold in summer th3r. The ethereal solution was washed with water, failed and distilled so that 2-, -n-propnlnhW ylproianol, P.! 1 'was obtained.
102 * Cll mn. (Found: C - do, 6 ,:; H - 10, <'/. For l \ 2HlhO, the ulcul gives: C - cs0, y ,;; Il # 10,1.').
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u 1 ¯ ¯ i1 "", 1 We have lr.'Emré un mc: l uc inlimo cta p: .rU 'i: 5 Ófll,;'! j of 4-Lnh \ lt, rtph (.nylliCGtiqll ' ] uno b / jtiO bed for sium tablets acting 1 1anidon u, l, iitiollnciE '1 de t (' t ") f11pressed on
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aiutn acting lubricant cojno. The medium is compressed in tablets containing 2, fear of ocid 1 l.-i50bt.:tyl !Ü lactIQlle.
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i
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Jjns sumblabios tablets have resulted in! '11, 'nt tté pr': rr.e8, but using as iI1Í'r'l! P'l) t active, to have compoat'a before the of the invention, such as isobutylphylpropionic acid or cyclohexyiphenylacdtiqua.
.: xnnle 15 An intimate mixture was prepared of 5 parts of β-isobutylph (5nylacetic acid and 4 parts of a tabletn4} ftes base consisting of anch aidition / 'lj 1 / de. mae8ium stearate as lubricant The mlane was compressed tH} tablet
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containing 5 seeds of 4-isobutylphenylacetic acid.
Similar tablets have also been prepared, using as the active ingredient other compounds according to the invention, such as 4-isobutylphenylpro acid.
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pionic or 4-cyclohexylphenylactic acid: x-mle 16 A mixture of the following ingredients was prepared: sodium 4-laobiitylpli "tnylacetate 1397 g Infusion of concentrated orange peel. 62.5 ml Chloroform-water @a 1,000 ml
A dose of the above mixture is contained in 15 ml,
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b-xomo leI 17 A suspension of the following ingredients was prepared. 0 4-i8obutylphenylacetic acid 13.7 g GOl! 1ml3 adrúc; ant.e on powder 22.9 g Chloroform-water ad 1.000 ml
A dose of the above suspension is contained in 15 ml.
Example 18 An elixir was prepared using the following ingredients sodium 4-cyclohexylphenylacetate 13.7 g Ethanol (90%) 400 ml Glycerol 333 ml orange essence 33 ml Tartrazine solution 10.4 ml Water ad 1000 ml Dose - 15 ml.
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1-: Yf> riple 19
An intimate mix was prepared using equal parts of a tablet base consisting of
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starch supplemented with 1: magnesium stearate COtl'lne lubricant and 2 ..., '- isopropylphenylpropionic acid. The mixture was compressed into tablets containing 2 grains of 2-4e-isopropylphSnyl; ropioniqua acid. i, x m-1 a? 0 A batch of capejle3 was prepared, each capsula
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containing 1.5 grains of ethyl 2-1, -n-propylphenylpropionate.
RVDICTIO '') 3.
1.- Therapeutic compositions, caract-ri3je3 or that they contain a compound of general formula:
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in which Rt denotes an alkyl radical (C 3- c pentyl (except n-pentyl), alkylene (C2-C4) 'cycloalk-oyl (CS-C7) optionally substituted by a methyl group in position 1, alkoxy ( CC ..), (C1-C3) alkylthio, allyloxy, phenoxy, phenylthio, cyclohexyloxy or cyclohexylthio, when R2 denotes hydrogen;
or else R 'represents an alkyl radical (C2-C5),
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branched alkyl (CÓ-C7) 'cycloalkyl (C) -C7> optionally substituted by a radical in position 1, alkoxy (C2-CS)' alkylthio (C1-CS), alkenyloxy (C3-C4), alkenylthio (C3- CS) 'phenoxy, phnylthio, cycloalkyloxy (C3-C7)' cycloalkylthio (C3-C7) 'alkylene (C2-Ch) and, or a halogen when Ru denotes a methyl radical; X denotes CH2 014, COOR3 where f {3 represents hydrogen or an optionally substituted (C1-C4) alkyl radical, or a non-toxic inorganic or organic salt of the compound
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above, in conjunction with a pharmaceutically acceptable solid or liquid diluent or vehicle.