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'Y o,,r ,. , y:l' SS- CJ3LL1.JLOSI' E#/oIl ' i;t'1 4 ' ,
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le préparations, ou formée de produit, â part 1% erdomot d','at* de crîntallîteu ou de dérivé dlas:régatot oofcprettneat généralement des produits d'usage courant pour Iwaqutlw le agréeute fournis gant un Certain nombre d'avantage utile , ui-
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-vont la préparation.
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En raison de leurs propriété unique$$ le$ agr. at* de criotallitte et leur$ dériva sont susceptible d'M4" liorer une gamma étendue de tortes de produit pharmaceutiques# Na particulier, le agrégat zut l<tur< d4yiv<t!o possèdent la peo- ."Pei6té oxtremoment utile de former de dispersion et des gels rqoil ïdau3Èf et stable qui, lortquoîlo mont Mélangé || #j|* n;i pfcarjfta<ïei*tii?ut 'rarà||S± # - ro4'uil < 64utiqùig homogène , et stables# y ooiapriw des A1,1,6pfG , .<nt,dtaper9ion8, de lotion , des crème*$ des onguents, des bzz li *"**"... et, analogues.
Le& agrégat et leur* dérivé ont une affinité #ubatantielle ou un pouvoir 4,AbsorptID4 ou d'aduorption pour =l.*w f*atérisu, huileux, .rar et cireux et aurw3 )pour l*eau et >à autre fluide aqueux "et, à cou pointa de vue, il* tout troef utile$ jour lier et pour etabilieer ce* produits ainst lque- 4!&Ik* tfet ingrédient d'une préparation 1 ou biono si on le déslrtf ' lits peuvent former, avec lea matériaux qui précèdent de 341*41m* apparement otent $#écoulant librement qui peuvent #tre ' utile en no ainsi que 4$autre formulation de produite 1?*X- ticuliese&tt en raison do 1* propriété qui. vient d'ttM *40" "' f.
.tionné et du fait qu'il $ont a?t*ww,r.*1 quality qui ##*' ooi<oauniqu4< aux stélanges le contenant* les agrégat çt leurs d4TIvis sont particulièrewent .ntdrarnartr pour réaliser le ta- brrteat et des pilules dana lesquelles leur quxtiite suivant la ' quelle ils évitent la formation de ma)n <tid< t rendre cou for- a a dosage réaittanten à de at uphbroo humide Le agrégat wont diaponibio dane état élevé de pureté, car Ils ooapxr
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nent une des formes les plus pures de la cellulose et ils sont absolument sans denger pour l'absorption par voie digestive, Lorsqu'on les utilise dans une préparation destinée à être ap- pliquée sur la peau, ils ne sont pas susceptibles de provoquer des réactions dermatologiques indésirables.
Les agrégats ont une texture lisse et ils peuvent être obtenus sous la forme de pour
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drme impalpables ils sont sensiblement opaques et sont earac- ' térisée par le fait qu'ils présentent une très bonne couleur et
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une très bonne rétention de saveur. Ils possèdent une d1n;enllii:'!.Jt. ii de particules variable susceptible d'être contrôlée et dont l'or- dre de grandeur peut être inférieur à un micron et peut attein- : dre jusqu'à 250 ou 300 microns.
Les agrégats de cristallites de cellulose sont de
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petite agrégats désintégrés de cellulose à. t.sgr ou niveau de polymérisation (D.P.) uniformisé. Ces petitfi agrégats désisté- gréa, ainsi que leurs propriétés et un procédé pour désintégrer
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la cellulose avec un niveau ou degré de polymérisation (DP.) uniformisé sont décrits dans le brevet angle %2,. '.,45 diepe- né le 16 janvier 1958. Ce sont des produit* insolubles dans l'acide produits par l'hydrolyse acide contrôlée de la cellulose ! et la valeur du degré de polymérisation uniformisa réfléchit ;
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la destruction de la structure fibreuee originale du matériau de départ cellulosique.
Le terme "degré .1..:t)f.\:Lymé1-18at;Lon uni ) ormisé" (D.P.) se réfère au d6l>ré moyen UJ11!OrIZi1i.i' de polymé- risation du produit cellulosique mesuré con'form<fment a la des- cription de l'article de O.A. Battista ayant pour titre "Hydro- lyse et cristallisation de la cellulose", volume 42, Industrial
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and Egineering Chemictry, pages 502-507 (I50)..f Le matériau de départ pour les age4gat3 de cris- tallites de cellulose peut être n'importe lequel des matériaux
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cellultsiques naturel. tels que des fibres naturelles, par exem- ple, de la ramie, du coton du coton purifie, des pulpes de boie purifiées telles que la pulpe de sulfite blanchie, la pul- pe de sulfate blanchie ou des formes régénérées de cellulose ,
par exemple de la rayonne, de la cellophane et analogues et dans tous les cas, il possède un degré de polymérisation plus grand que son D.P. moyen uniformise. Les agrégats peuvent avoir un D.P. moyen uniformisé dans la gamme comprise entre environ 15 et 375, et la valeur spécifique dépend du matériau de base.
Les agrégats ayant un degré de polymérisation moyen uniformise dans la gamme de 15 à 60, par exemple, sont produite à partir de formes régénérées de cellulose* De agrégats ayant un De,?* moyen uniformisé dans la gamme de 60 iL 125 peuvent être obtenue à partir de formes de cellulose naturelles gonflées dans l'al- cali telles que des bourres de coton et des pulpes de bois puri- fié. La pulpe au sulfite comme matériau de départ produira des agrégats de cristallites de cellulose ayant un niveau moyen de degré de polymérisation uniformisé dans la gamme de 200 à 300.
Bien que les chaînée de cellulose dans les cristallites noient uniformes en longueur par comparaison avec le matériau de départ, quelques variations se produisent et, pour cette raison, le degré de polymérisation est désigné comme étant un degré de po- lymérisation moyen à niveau uniformisé.
Conformément aux principes reconnue de la chimie des polymères, en parlant du degré de polymérisation (D.P.) on se réfère aux polymères purs. Il doit être entendu que les va- leurs indiquées du degré de polymérisation uniformisé de la cel- lulose se réfèrent à de la cellulose sensiblement pure telle quia des cristallites de cellulose obtenues à partir de matériaux cellulosiques hautement purifiés, y compris des formes régéné-
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rées de la cellulose, lorsque de la pulpe de bois brute est sou- mise à un traitement d'hydrolyse pour la production de cristal- litea de cellulose à degré de polymérisation uniformisé,
de*
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quantités appréciables de lignite et d'autres matériaux non oeil- liilofiiques seront présentes dans les résidus et la mesure du degré do polymérisation -moyen uniformisé de tels résidus pitut présenter des valeurs apparentes pouvant atteindre 500. De telles valeurs élevées indiquent la présence de lignite et d'autres ma- tériaux non cellulosiques et ne sont pas les valeurs exactes du degré de polymérisation uniformisé de la cellulose en soi. Cepen- dant, il se trouve dans la masse un peu de cellulose qui a été réduite au degré de polymérisation moyen uniformisé.
En plus des propriétés du degré de polymérisation. uniformisé des agrégats de cristallites se trouve le fait que leur pureté chimique est très élevée, et ces agrégats constituent, peut être la forme la plus pure de la cellulose. Par exemple, le contenu en cendres est d'environ 10 à 600 parties par million (p.p.m.) alors que de la cellules fibrense classique aura un
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contenu en cendres de 1000 à 4-000 p.p,m.
Il est bien connu que les divergea formes de celle-, loae telles que des pulpes de coton et de bois contiennent des composants non cellulosiques, y compris des stéroldes, lesquels sont considérés comme chimiquement liés à la cellulose et ainsi se trouvent dans un état inerte physiologiquement. Par exemple,
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des pulpes de bois purifiées désignées coomunémen-t par Ilexpres- sion "pulpes alpha élevées" contiennent d'environ 1000 p..p.m.
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à environ 3000 p.p.m. de composants extractibles d'ther, y com- pria des stéréoldes qui ne peuvent pas être assimilés par l'or- ganieme humain, L'hydrolyse acide, en brisant la structure fine de la cellulose, peut rendre les etéréoldes plus utilisables
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pour l'assimilation physiologique.
Lee agrégats de cristallites
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de cellulose, par exemple, forméc à partir de pulpe de bois raf- fluée (9' d'alpha cellulocet 1000 p.p.p. de oompolante oxtras- tibles à l'éther. Dans certaine buts préférée de la présente invention le contenu en composants extractibles à l'éther (y
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oompris les etéréoldae) peut être d'environ 50 pop.z. et ne doit pas excéder 500 p.p.m., de préférence environ 200 p.p.m. Les agrégats de oriatallitea de cellulose formée à partir de cellu-
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lose alpha et, par exemple, contenant environ 800 pop#m de oost- posante extractibles à l'éther, peuvent être soumis à des extrao- tions à l'18opropanol chaud pour réduire le contenu en composante extractibles jusqu'à moine de 200 p.p.m.
Des pulpes spéciales d'un type dissolvant sont commercialement disponibleset contien- nent moine de 500 p.p.m. de composante extractibles à l'éther,
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zur compris des otdrdoxdong et évidemment les agrégats de or18tal- litee de cellulose formée à partir da telles celluloses de base auront le contenu faible désiré on composant extraotible à l'éther.
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Dans la production d'agrégats de cristallitea de cellulose, ceux-ci sont lavés à l'eau après hydrolyse du maté- riau de départ et la dimension de particules des agrégat* indi...
Tiduols variera d'environ un micron jusqu'à environ 300 micron., comme détermine par l'examen microscopique visuel. Ces agrégats peuvent être désintégrés pour former des produite ayant une di- mension de particules inférieure à un micron et pouvant attein- dre environ 300 microns, et la dimension de particules, ainsi que leur distribution, peut être variée suivant le procédé de désintégration spécifique utilisé et la période pendant laquelle les agrégats sont soumis à la désintégration.
Le procédé de désintégration préféré est de soumet-
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tre les agrégats à l'attrition, c'est-à-dire de soumettre les
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agrégat* à un frottement ou à une action de cisaillement au mo- yen d'une action coupante à haute vitesse en présence d'un mi- lieu aqueux. On profère que le contenu en eau du mélange soumis à l'attrition soit au moins d'envirop 15 à 25 % en poids, Le con- tenu en agrégats du mélange à soumettre à l'attrition est au moine de 3 en poids et il est désirable qu'il soit supérieur car l'efficacité de l'action coupante augmente avec le contenu en agrégats.
Par exemple, l'attrition à une consistance de 3 % de façon à fournir au moins 1 % d'une dimension de particules inférieure à un mioron produira une dispersion laiteuse. La vis- cosité ou épaisseur relative de la dispersion varie avec les pro- portions relatives des particules de dimensions inférieures à un micron* La prolongation de l'attrition augmentera la quantité de particules fines et, 'en conséquence, augmentera quelque peu la viscosité. La stabilité des dispersions augmente avec un* augmentation dans le pH du milieu. A dee niveaux de pH compris sensiblement entre l'état neutre et 11, les dispersions demeu- ent indéfiniment stables.
Soit avant, soit après la désintégration mécanique, les agrégats peuvent être séchés. Dans certains buts, il cet préférable d'éliminer l'eau plutôt que de sécher le matériau, parce que des agrégats de cristallites de cellulose jamais se chés forment des dispersion! plus aisément et les dispersions ont une texture plus unie lorsqu'elles sont préparées avec un ma- tériau qui n'a jamais été séché, Lea agrégats peuvent être séchée et recouvrés nous forme de particules, par exemple par séchage par congélation, par séchage au jet, par séchage au tambour,par séchage au vide et par séchage par déplacement au solvant.
Une caractéristiques particulièrement unique et distinctive des agrégats désintégrée est qu'une dispersion stable
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des agrégats dans un milieu aqueux, dans lequel les agrégats constituent environ 1% en poids de la dispersion et au moins 1% en poids des agrégats dispersés, possède une dimension de parti- cules allant jusque, un micron lorsqu'elle est appliquée, sur du verre et qu'on laisse l'eau s'évaporer, et elle forme un film extrêmement adhérent sur le verre.
Les dérives d'agrégats de cristallites do cellulo- se, désignés ici sous le nom de dérivés d'agrégats, sont essen- tiellement des dérivés topo chimiques des agrégats de cristalli- tes de cellulose et ils possèdent des caractéristiques physiques et des propriétés analogues à celles d'agrégats de cristallites de cellulose. Par exemple, les dérivés ont sensiblement le même degré de polymérisation, une dimension dans la même gamme de di- mensione de particules que les agrégats de cristallites à partir desquels ils ont été formés et de& caractéristiques de dispersion et de formation de gel similaires.
Chimiquement, le degré de substitution (D.S.) est au moins de 0,01, mais dans tous les cas,! il est suffisamment bas) si bien que les dérivés sont insolubles ; dans l'eau et/ou insolubles dans les solvants organiques. La caractéristique unique et distinctive des dérivés désintégrés analogues aux agrégats de cristallites désintégrés est leur ca- pacité a former des dispersions stables on milieu liquide, où les dérivée constituent au moins environ 1% en poids de la dis- persion, et au moins 1 % en poids des dérivés d'agrégats disper- ses possédant une dimension de particules n'excédant pas un micron.
Des dérivés d'oxydation contenant une ou plusieurs liaisons carbonyles, y compris l'aldéhyde, le carboxyle et les dérivés mélangée aldéhyde-carboxyle des agrégats de cristallites de cellulose tels que décrits dans la demande de brevet n P.V.
846.019 du 27 décembre I960 ayant pour titre "Produits de réac-
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tion d'agrégats de cristallites de cellulose et applications* et com ortant des caractéristiques telles que décrites sont satis- faisants pour les buta de la présente invention. D'une façon analogue, des dérivée éther tels que décrits dans la demande de brevet sus-visée sont aussi satisfaisante.
Ces dérivés sont ca- ractérisés par le fait qu'ils possèdent un ou plusieurs des groupes -OR, dana lequel R peut être un radical aliphatique ou un radical aliphatique substitué, ou une chaîne droite ou une chaîne fourchue contenant de 1 à 12 ou plus atomes de carbone, un radical aryle ou aralkyle ou aralkyle substitué ou un radical carboxyalkyle, hydroxyalkyle, cyanoalkyle, alkoxyalkyle, aralkyl- oxyalkyle ou dialkylaminoalkyle.
Des dérivée d'esters tels que décrits dans la demande de brevet citée ci-dessus sont aussi sa tisfaisants et comprennent des esters d'acides inorganiques tels que lee nitrates, les nitrites, les thiocyanates et les phospha- tes, et des esters d'acides organiques tels que les formates, les acétates, les propianates, les butyrates, des mélangea acétate. propianate, des mélanges acétate-butyrate, d'autres dérivée d'a- cide aliphatique contenant jusqu'à 18 ou plue atomes de carbone et des esters d'aryle ou d'aralkyle tels que, par exemple, les benzoatea, les estera d'acétate de phényle, les esters de phta- late, les naphtonatea et analogues.
pour des buta de la présente invention, les agré- gâta de cristallites de cellulose et les dérivés d'agrégats ayant des caractéristiques physiques et des propriétés similaires à celles des agrégats de cristallites de cellulose sont équivalente dans la description qui suit et les termes "agrégats de cristal. lites de cellulose" et "agrégats" doivent être compris comme désignant et sont utilisés pour désigner à la fois des agrégats de cristallites de cellulose et des dérivés d'agrégats.
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Dans les buta de la présente invention, une dis-
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persion peut 8tre définie comme ayant environ 1 à 8 en poids d'agrégats dispersés dans le milieu aqueux ou dc:.... c-autres 1.i.... quides, ceci constituant la phase continue au m6l'iga la dis- persion possède la forme physique ou l'apparence d'un . : .nids et est fluable comme uri liquide.
Un gel peut etre défini '. '1;.' Ole comportant de 3 à 35 ?S en poids d'agrégabs dispersés dam, milieu aqueux ou dans d'autres liquides et, dans ce cas, les
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agrégats constituent la phase continue du mélange* Le ge. ¯ forme physique d'une gelée, n'une pâte, d'une masse plastique ou analogues Ainsi qu'il a été noté, les disparsions et les gela sont tous deux compris par le terme do ''suspension*,
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En général, les agrégats sont préférablement sou- mie A l'attrition avant d'être utilisés pour faire une forme de produit, excepté que lorsque des mélangea apparo:nme.:
1t secs, $rf..-. nulaires et 8' écoulant librement sont réalisée pour être utili'- ' ses pour eux-mêmes, les agrégats sont préférablement non soumis
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à l'attrition. Lorsque la forme "gel" ou "dispersion" des agré- gats doit être employée, ceux-oi sont d'abord soumie b 5.sttr.
tion, et ceci est préférablement le cas pour des produits) tel'' que des pastilles, des tablettes qui sont maintenues dans la bouche pendant des périodes de tempe étendues, Dans certaine cas,
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comme par exemple, pour la fabrication de comprimés, de pilulae, de capsule., de poudres sèches, eu.., les agrégats n'ont pas nécessairement besoin d'être soumis à l'attrition, particulier*-*!
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ment -s'ils ont été séchée comme, par exemple, par 8échage au jet, bien qu'en général les agrégats soumis à l'attrition sont préférés dans ces différents cas.
Il aura apparent que, dans le
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cas de préparations contenant de l'eau, les agrégats peuvent 1- , tre à l'origine joue la forme de gels mouillée qui peuvent sor-
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vir à fournir le contenu en eau de la préparation, ainsi quo fa- ciliter l'obtention d'un produit bien mélangé.
Pour des prépa- rations sèches, les agrégats peuvent être employés sous une for- me sèche, et ceci est également vrai lorsqu'ils doivent être u- tilisés dans des préparations oléagineuses et non aqueuses.Pour ce@ dernières, les agrégats peuvent être avantageusement pré- mélangée avec le produit oléagineux pour fomer une croûte appa- remment sèche et s'écoulant librement, facilitant ainsi la for- mulation du produit.
Une variété de formes de produit pharmaceutiques peut être améliorée par l'addition des agrégats, b@en que les agrégats soient insolubles dans l'eau et insoluble dans l'huile; leur emploi est limité aux préparations composées au moins par- tiellement de matériaux solides. Le tarme de %produite pharmaceu- tiques* est destiné à désigner des drogues telles que définies dans la loi fédérale des .Etats-Unis d'Amérique concernant l'ali- mentation, les drogues ou médicaments et les cosmétiques.
On considérera maintenant l'application dea agré- gats à des formes de produits pharmaceutiques définis, et on verra qu'ils sont de valeur particulièrement pour la fabrication de comprimés par la compression à haute pression de mélanges ce granulaires, ou de granulations, @ui comprennent généralement un ou plusieurs ingrédients actifs, des matières de remplissage, des désintégrateurs, des lubrifiants, des liante et, si on le désire, des colorants.
La compressibilité excellente des agrégats, par- ticulièrement à l'état sec, pour donner une configuration ou structure cohérente retenant la former rend leur emploi particu- lièrement désirable au lieu d'une matière de remplissage classi- que telle que l'amidon et le sucre ou au lieu des agents liante classiques tels que la gélatine, le sirop de maïs et diverses gommes.
En comparaison avec l'amidon, les agrégats sont très
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considérablement supérieurs en ce qui concerne la compressible lité et la puissance de Cohésion après compression, comme démon- tré par le caractère sensiblement exempt de poussières des com- primée après qu'ils ont été secoués pendant un certain tempe,
A ce au jet, des comprimée contenant de l'amidon peuvent être aisément soumis à l'érosion, ce qui forme une pous- sière qui se réunit sur les cotes et dans des bouteilles dans lesquelles ils sont vendue ou distribués.
Dans beaucoup de cas, les agrégats peuvent Etre substituée à la place de deux ou d'un plue grand nombre des composants auxiliaires d'un compriméain- si, ils sont non seulement aisément susceptibles de remplacer les matières classiques de remplissage et/ou de liaison main aussi les lubrifiants et désintégrateurs, et ceci est particu- librement vrai des agrégats de dimensions de particules les plue fines, par exemple au-dessous de 100 ou au-dessous de 50 microns Sous la forme sèche, les agrégats possèdent un caractère d'onc- tuoaité remarquable et ils peuvent fonctionner comme auto-lubri. liante.
Commeles agrégats peuvent être dispersés dans l'eau, un comprimé formé au moyen d'agrégats so désintégrera complètement dans l'eau en quelques minutes et, si une agitation mécanique légère est employée, ils sont susceptibles de se séparer en mor- ceaux en une ou deux minutes, Le taux de désintégration dépendra évidemment de la quantité 'agrégats utilisée dans la formulation d'un comprimé et aussi de la pression de compression. Ainsi, les quantités inférieures et les pressions inférieures favoriseront des taux élevés de désintégration et vice versa. On peut à ce au- jet obtenir des taux variables, simplement en faisant -varier l@ concentration des agrégats et la pression de formation du compri- mé.
En raison du fait que, dans les machines de com- pression des. comprimés, la charge granulaire ou granulation à
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partir de laquelle chaque comprimé est fabriqué est Mesurée en volume plutôt qu'en poids, il est nécessaire que les machinée soient alimentées de, façon continue avec des granulations unifor- mes susceptibles de ' écouler librement. Ceci est une exigence qui doit être satisfaite pour n'importe quelle formulation donnée de comprimé,, ce qui est une tache véritablement énorme lorsqu'on , considère l'immense gamme des ingrédients de comprimés actuel- lement utilisés.
En raison de leur facilité à Il' écouler librement.! de leur disponibilité dans des dimensions de particules unifor- mes, de leurs caractéristiques de non-agglomération en masse et de leur compresaibjlité à l'état sec, les agrégats de cristalli- tee possèdent des avantages substantiels lorsqu'ils sent incor- pores dans des granulations. De façon plus spécifique, les agré- gats peuvent non seulement s'écouler librement par eux-mêmes, mais ils peuvent donner cette propriété aux mélanges dans lesqueli' ils sont présenta.
Une gamme plus étendue d'ingrédients en com- primes opinai rendue possible, y compris les ingrédients qui ont un caractère huileux ou sirupeux, étant donné qu'ils peuvent être convertis sous la forme de mélanges granulaires apparem- ment secs pouvant s'écouler librement par mélange avec des agré- gats. Une conséquence avantageuse est la précision et la facili- té de mesurer et de peser des mélanges granulaires plutôt que des matériaux sirupeux ou huileux.
En ce qui concerne leur di- mension uniforme de particules, il est pertinent de noter que des fractions d'agrégats peuvent être obtenues, lesquelles pas- sent entièrement à travers des écrans aussi fins que 400 mailles! par unité de 2,54 centimètres (c'est-à-dire 37 microns) aussi, bien qu'à travers des écrans de n'importe quelle dimension pra- tique plus grande. Même des dimensions de particules plus fines sont possibles, de l'ordre de 1 à 2 microns, et dans certains
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cas, des dimensions aussi faibles que 0,1 micron.
Bien que cet fractions ou lote à dimensions uniformisées puissent avoir cha- oune une densité en masse uniforme qui, en pratique, peut va- rier de 112,14 à 544,68 kg/m3, les agrégats, étant ainsi flexi- bleu, peuvent fournir des comprimée de dimensions et de densité variables* En ce qui concerne leur propriété de ne pas se pren- dre en masse, les agrégats possèdent la capacité d'absorber ou d'adsorber l'humidité et, en raison de cette caractéristique de liant, ils protègent les autres ingrédients des comprimés qui peuvent être sensibles à l'humidité. A ce sujet, les agrégats sont supérieurs à l'amidon.
Par exemple, dans des conditions d'humidité croissante allant jusque 95 d'humidité relative,' l'amidon devient collant alors que les agrégats ne le sont pas*
Dons les conditions existant généralement pour l'emmagasinage, la préparation et l'emploi de comprima, on peut noter que les agrégats sont chimiquement inertes pour les autres composants eu ingrédients de comprimés, y compris les composants actifs.
En raison des propriétés précédentes et particu- lièrement en raison do leur compressibilités les agrégats per- mettent de produire beaucoup de granulations de comprimés parce que l'on appelle la méthode directe, c'est-à-dire par des gra- nulations comportant des matériaux qui possèdent naturellement de bonnes propriétés pour fabriquer des comprimée sans autre traitement.
De plus, l'emploi des agrégats peut réduire le nom- bre des granulations nécessaires qui doivent être préparées par la méthode mouillée ou humide exposée, dans laquelle les étape* de mouillage et se séchage sont employées pour obtenir des gra- nulations dans des conditions convenables1 en particulier, la méthode humide comprend :
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a) le mélange de l'ingrédient actif et de la subs- tance de remplissage, ordinairement de l'amidon, et soit avec ou dans colorant ; b) le broyage de ces ingrédients, soit pendant l'étape de mélange, soit subséquemment à celle-ci ; c) le mélange humide de la substance broyée avec une solution aqueuse d'un agent liant ;
d) le passage par tamis du mélange mouillé pour obtenir des particules de dimension désirée e) le séchage des particules mouillés ; f) le passage à travers tamis des particules aé- chéee pour obtenir une granulation de dimension uniforme conve* nant pourla machine de compression ; g) puis le mélange de la granulation avec d'autre* ingrédients qui, pour une raison ou une autre (sensibilité à la chaleur, instabilité, etc..) ne pouvaient pas être inclus pré- cédmment, tels que le lubrifiant ou l'agent do désintégration et h) la charge du mélange dans la machine de oom- pression.
En raison de l'effet d'absorption ou d@adsorption sur divers ingrédients et de leur compressibilité à l'état secs les agrégats peuvent rendre inutile l'utilisation de la méthode humide, en particulier l'emploi du liant mouillé. Cependant lorsqu'une étape de mélange humide doit être effectuée ou est proférée pour une raison ou une autre, une 'celle étape peut être accomplie en employant un gel d'agrégats mouillée. roue les au- ' très ingrédients peuvent être mélanges avec ce gel mouille et le mélange d'en@emble séché par pulvérisation o@ séché par tam- bour à une température appropriée pour former un mélange sec convenant pour alimenter la machine à compression.
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Dans beaucoup de cas$ le agrégats permettent la préparation à sec de granulations, procédé utilisé lorsque l'hu- midité ou la chaleur seraient nuisibles. Dans ce .procéda, une partie des ingrédients solides sont comprimés à haute pression pour former, par exemple, de grosses tablettes, et oellea-ci sont brisées ou réduites en petits morceaux, mélangées arec d'un- très ingrédients désirée, et le mélange résultant est chargé dans la machine à compression. La bonne compressibilité des agré- gats les rend avantageux pour être utilisés dans la mise en oeu- vre de ce procédé.
Les agrégats sont intéressante pour le revê- tement de comprimée, particulièrement dans l'étape d'application de la première couche ou sous-couche, qui peut comprendre un mélange de sirop et d'agrégats. Four l'opération finale ou re- vêtement de polissage, un mélange de cire et d'agrégats peut être convenable. Si on le désire, les agrégats peuvent remplacer un sirop, du sucre, etc.. dans les couches intermédiaires.
Des tablettes effervescentes comprenant des acides citriques ou tartriques et un bicarbonate alcalin peuvent être utilement incorporées dans les agrégats pour la protection con- tre l'introduction d'humidité qui, autrement, les détériorerait.
Les agrégats peuvent non seulement lier l'humidité, ainsi qu'il a été noté, mais ils permettent aux granulations de tablettes d'être comprimées de façon plus serrée et rendent ainsi les ta- blettes plus imperméables à l'humidité.
Des pilules comprennent un mélange d'un ingrédient actif et d'un excipient, qui eat ordinairement un matériau gom- meux ou sirupeux tel qu'un sirop do sucre, un sirop d'acacia, du glycérol ou même de l'eau et qui maintient le mélange plus ou moins sous forme plastique. Le mélange est travaillé complète- ment par laminage ou malaxage, puis soumis à l'extrusion, coupée
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après quoi il est longé en petites Galles ou en pilules, Le dur- cissement des pilules doit être évité, car celui-ci diminue leur ' solubilité.
Des travaux extensifs du mélange peuvent être réduite. ou exécutés avec moins d'équipement coûteux en Mélangeant l'in- grédient actif avec un gel d'agrégats aqueux à contenu élevé en solides ou avec un mélange d'ag égats et d'eau contenant, par exemple, de 35 à 75 % en poids d'agrégats. @e façon convenable, le mélange peut être fait au moment de la préparation du gel d'a- grégata ou du mélange d'agrégats et d'eau,
Dans le cas de capsules de gélatine adsptées pour recevoir des doses correctes d'un médicament à l'état de pondre sèche, la poudre sèche peut, si on le désire, être formée en.
mas- se cohérente ayant approximativement la dimension de la capsule, en mélangeant et en pressant avec les agrégats, ce qui évite la nécessité de manipuler des poudres sèches en relation avec le remplissage et le nettoyage des capsules. La charge de capsules pressée peut être alors placée en une pièce dans les capzules et peut fournir une circulation plus sensible à travers les tré- mies de l'équipement de remplissage des capsules.
' Des préparations d'onguents ou des préparation semi solides pour usage externe comprennent ordinairement un in- grédient actif et une base oléagineuse qui peut être du lard, de la Vaseline, de la lanoline et analogues. Si une base soluble dans 1* eau ent utilisée, le produit est généralement désigné nous le nom de crème. Les agrégats sont de grande valeur dans cet préparations chaque fois que des produite moins graisseux sont désirée et peuvent servir à remplacer au moins une partie de la. baas oléagineuse.
Un avantage dans le remplacement d'un ou de plusieurs composants oléagineux, ou d'une partie de ceux-ci, est que la tendance à la souillure du produit est réduite, c'est-à- dire qu'après avoir été étalés sur la peau par l'usager, les
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revêtements sont moine aptes à ramasser ou à attirer des par- ticules de souillure ou des particules étrangères ;
d'une façon analogue, les produits déposés sur ?a peau de l'usager s'enlè- vent moins facilement au contact des vêtements, des draps de lit ou analogues* Comme ils ont un pouvoir lubrifiant propre, les agrégats n'enlèvent pas aux produits leurs qualités de lubri- fiants et, de plus, ils peuvent réduire la priée par le bandage*
Des gels d'agrégats sont compatibles avec des matériaux oléagi- neux et peuvent ainsi simplifier la fabrication dea onguents) des pâtes et des crèmes. Par exemple, tous les ingrédients secs peuvent d'abord être mélangés en un gel, préférablement an ua gel à contenu élevé en solides,
et le mélange résultant peut 8- tre mélangé avec les ingrédients oléagineux sans la nécessité de la première étape consistant à les faire fondre, particuliè- rement si un agent actif eu surface est présent. Des variations dans la rigidité et dans l'opacité des produits sont possibles.
Dans certaine cas, les agrégats peuvent par eux-mêmes constituer la base ou la partie principale de ceux-ci pour des préparations semi-solides appliquées localement, particulièrement lorsqu'un. produit ou onguent sans graisse est désiré ;{ en d'autres termes. l'agent de la drogue actif peut être incorporé dans les agrégats mouillés soit sous la forme de gel, soit sous une forme analogue à une pâte, et le mélange résultant utilisé à la place 3* une crè- me, pête ou onguent.
En raison de leurs bonnes propriétés de formation de gel ou de formation de dispersion, les agrégats sont degranda valeur pour stabiliser des suspensions, y compris des dispersions des gels, des lotions ou autres mélanges contenant des particules insolubles qui y sont dispersées.
Ces suspension@ sont ordinai- rement soumises à des .broyeurs et à des homogénéseursde colleï- des, pour obtenir une émulsion et une homogénésation, mais mal-
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gré ces étapes, certaines suspensions, particulièrement lors- qu'on les laisse au repos, ont encore tendance à s'agglutiner en particules solides avec pour résultat que le produit est non- homogène et non attractif, Le mélange des ingrédients en sus- pension-dans un gel ou une dispersion contenant des agrégats ai- de à fixer une suspension homogène, stable et uniforme qui est exempte d'agglutination et de dépôt.
Par exemple, un laxatif anti-acide comprenant une suspension aqueuse d'hydroxyde 'le ma- j gnésium, un agent de suspension tel que de la carboxyméthylcelo- lulose et une substance donnant une saveur (de 9 à 10 % au total de solides) peut être rendu moins susceptible de former des sé- diments et aussi moins crayeux au goût par l'addition jusqu'à 5 % en poids des agrégats, tout en maintenant la suspension sus- ceptible de couler.
Dans d'autres s exemples, L'addition des agr7- gats à une suspension peut augmenter sa stabilité = aidant à. équilibrer toute différence en densité des divers solides présenta
Les agrégats sont de grande valeur comme diluants pour régler la concentration des poudres et des extraits de pou- dre, applications dans lesquelles ils peuvent avantageusement remplacer le sucre et l'amidon en raison de leurs bonnes proprié- tés prévenant leur prise en masse. Des poudres extérieures avec ou sana la présence d'un ingrédient médicinal peuvent incorporer', utilement les agrégats pour tirer avantage de la dimension extrê- mement fine dans laquelle ils sont disponibles,
ordinairement de 30 à 50 microns, nais aussi allant de 1 jusqu'à 2 micron. et même moine. Ils sonx aussi disponibles dans des dimensions allant de 250 à 300 microns et, de plus, dans des fraction* ou lots de dimensions uniformes. La Basse apparente uu voluwe peut être aus- si faible que 112,14 ou 128,16 kg/m3, qui indique un matériau très duveteux, et aussi élevée que 544,68 ou 560,70 kg/m3. De l'amidon de blé possède une densité en masse d'environ 576,72-
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592,74 kg/m3. Malgré leur finassa de dimension, le agrégat sont encore caractériels par leur adhérence appréciatif fleur boit glis- sement ou frottement et leur bonne qualité d'adsorption.
Contrai- rement à l'amidon, ile ne deviennent pas pâteux en contact avec la peau en transpiration et ils ne sont pas odorants, comme le talc qui est très largement utilise comme poudre et qui a une odeur terreuse.
Dans le cas d'autres applications, les agrégats peuvent servir comme liante pour des médicaments soue forme de tablettes ou de pastillée pour maintenir ensemble les ingrédients actifs et la saveur. D'une façon désirable, les agrégats peuvent être à l'état mouille, soit un gel à contenu élevé en solides soit un mélange d'eau et d'agrégats, lorsqu'on formule ces pro- duita pour obtenir un contact doux dans la bouche, Dans des pré- parations qui sont destinées à être sucées,une petite quantité, par exemple 0,1 à 5 % en poids, d'un colloïde protecteur suscep- tible d'être absorbé par voie buccale peut être ajoutée pour augmenter le caractère doux et uni du produit dans la bouche, ou pour faire varier sa texture.
Des colloïdes convenables compren- nent des gommes classiques telles que la oarraghénine, la gomme adragante, la gomme arabique et la gomme de Bassorah ; des col- loïdes de plantes marines tels que l'agar-agar, le carragheen et l'alginate de sodium ; des extraits de graines tels que de caroubesde coings et de guare ;
les amidons et les dérives de l'amidon tels que les amidons convertis ; des dérivés de cellu- loue pouvant être dispersés dans l'eau tels que la carboxyméthyl cellulose de eodium, les pectines telles que la pectine de pomme et de citron et analogues. Dans le cas de cataplasmes, ils peu- vent remplacer des matériaux de formation de pâte tels que la farine et l'argile. Des comprimés contenant des vitamines peu- vent être formée en mélangeant un gel d'agrégats avec une vita-
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mine ou un matériau de dv&rt contenant une vitamine y compris des vitamines solubles dans l'huile, ainsi que des v1tamin08 . solubles danal'eau.
Ainsi, des matériaux de départ tels que de l'huile de foie de poisson conviennent, le goût et l'odeur pou- vant Sire améliorer par mélange avec une substance donnant une saveur désirée. Les concentrée de vitamine B tels que des déri-
EMI21.2
vés de l'huile de soja sont également utiles.
Jn gel d agrégats peut être mélangé avec le matériau huileux de départ pour donner un mélange apparemment sec s'écoulant librement, qui est com- pressible pour tonner des comprimés ; les comprimés résultants
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peuvent être dispersés dans l'eau au moyen d'une étape d'nttri- tion convenable* Si une granulation sans humidité est désirée, le mélange s'écoulant librement, avant d'être mis en tablettes*, peut être soumis au séchage, particulièrement au séchage par jet
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ou par séchage au tambour, après quoi 21 peut être mis sous for-' me de tablettes.
Un parfum convenable, par exemple de l'orange, peut être ajouté à ces granulations pendant ou avant le mélan- ge pour aider à diminuer le goût du matériau huileux de départ,
EMI21.5
Dans n'importe laquelle dos formes de produit pré# j cédantes, l'agent ou les agents médicinaux avec lesquels les a-
EMI21.6
grégate peuvent être associés sont très largsmfint variables et en raison du caractère inerte des agrégats, ils p.uvent être n'
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importe quel agent convenable, y compris les agents dormes à ti-f tre d'illustration tels que les agents analgésiques, anti-infec- tieux,les anti-acides, les anti-ulcères, les agents anti-hiatatai niques, les hypnotiques, les sédatifs, les vitamines,
les agents
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stomachiques, anesthésiques locaux, irritants locaux, les katrin-: gents,fongicides, les agents antiseptiques locaux et analogues.
Comme indiqué, les agrégats sont suffisamment aura pour être absorbés par voie buccale. Ils ne possèdent aucun effet toxique local connu. Ils ont un goût et une odeur doux,
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un goût et une odeur doux, une couleur blanche et physique- ment, ils ressemblent à de l'amidon. Etant une de± formes de la cellulose, Ils ont une valeur thérapeutique commelexatif sain. On considère que les agrégats peuvent avoir l'effet d'un colloïde protecteur dans la voie gaatro-inteutinale à partir de laquelle Ils ne sont pas ebcorb6e maie passent plu- tôt au travers cane changement sensible.
Une caractéristique non des moindres des agrégats est leur faculté d'être enlevée de la peau par l'application d'eau, quelle que soit la préparation dans laquelle ils sont utilisés. Bien qu'ils ne soient pas oolublee dans l'eau, Ils sont susceptibles d'être dispersés dans l'eau et peuvent être facilement éliminés par lavage de la peau.
En général ausei, toute préparation dans laquelle le dépôt ou la sédimentation peut constituer un problème peut être améliorée par l'addition d'agrégats, étant donne qu'on a découvert que leurs avantagea de former des disper- sions ou des gelé stables sont aussi applicables à des mé- langes plue complexes. L'élimination de dépêt est particu- lièrement possible dans dea préparations telles que des sus- pensions, des lotions, des pâtes, etc.., dans lesquelles des gels d'agrégats peuvent être utilisée en raison du contenu plus élevé en agrégats que les gels peuvent posséder.
Comme indiqué, le agrégats conviennent pour être utilisée dans diverses formes de produite pharmaceutique* qui contiennent un ingrédient à l'état solide: c'est-à-dire un ingrédient solide autre que les agrégats. Lorsque leur pré- sence n'est pas nuisible, ils peuvent être utiles pour des préparation! liquider ne contenant pas de solides telles que des solution., des émulsions, des extraits liquides, des teintures, dee élixirs, des sirops ou autres Mélangée liquide
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Bien que les agrégats soient normalement à l'état oollde, soit oses, soit suspendus dans un liquide tel que de l'eau,
ils sont susceptibles d'exister sous ure forme à propos de laquelle certaines questions peuvent être soulevées sur le point de savoir s'ils sont ou non à l'état solide. C'est la 3;orme obtenue lorsque des particules d'agrégats de dimensions extrêmement fines, par exemple de moins de 1 micron et par- ticulièrement de moins de 0,5micron, sont dispensées dans l'eau. Dans ces conditions, les agrégats peuvent former ce qui est appelé des particules de gel, comprenant des particu- les si gonflées que l'on peut soulever la question de savoir j s'ils sont à l'état solide ou à l'état liquide.
Pour les buta de la présente invention, il doit être entendu que les termes ! "agrégats" or. "agrégats solides", ou "particules solides", ou "forme solide finement divisée** sont destinés à comprendre cas particules de gel d'agrégats ainsi que des agrégats de plue grande dimension.
A part les exceptions notées, les méthodes de !or.1 mulation dea préparations peuvent en général être cille ployées pour des produits classiques. Un procédé convenable et efficace, dans certaine cas, est de partir avec lea agré- gats à l'état de gel ou sous forme de dispersion et d'y mélan- ger les autres ingrédients. Si une poudre sèche cet désirée, le mélange résultant peut être soumis par exemple au séchage au jet.
L'invention sera illustrée par les exemples sui- vanta t EXEMPLE 1 Des agrégats de cristallites de cellulose ont été :or préparés en hydrolysant de la pulpe de bois ketdhikcn au sulfite avec 0,5 % en poids d'une solution aqueuse d'HCl pen- dant une heure à 121 C. On obtient ainsi un matériau ayant
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un niveau moyen de degré de polymérisation de 220, une pureté au-dessus de 96 et N'oins de 200 p.p.m. de composants extrac- tibles à l'éther. Ce matériau a été séché dans un four à vide à 70 0 jusqu'à un contenu en humidité d'environ 3 à 5 % en poids. Il a été alors passé au tamis et la fraction passant à travers un tamis de 325 mailles par 2,54 cm (44 microns) a été prélevée.
2 cm3 d'huile de foie de poisson ont été triturés avec 25 g. d'agrégats en poudre pour former un mélange pou- dreux apparemment sec, s'écoulant librement. La quantité d'hui- le de foie de poisson utilisée fournissait 31.250 U.I. (uni- tés internationales) de vitamine D et 312.500 U.I. de vita- mine A. Le mélange poudreux blano a. alors été formé en tablet- tes au moyen d'un moule convenable et d'une presse actionnée à la main. Environ 0,4 gramme du mélange poudreux a été utili- sé pour chaque tablette, la dernière ayant un diamètre de 0,95 centimètre et une épaisseur de 0,47 centimètre et étant bien formé avec des borda nete. On a estimé qu'environ 105,46 kg/ cm2 de pression étaient exercée lors de la formation des com- primés.
Chaque comprimé avait un contenu en vitamine A de 4.660 U.I. et un contenu en vitamine D de 466 U.I. Deux de ces comprimés ont été placée dans une petite bouteille de ver- re qui a alors été bouchée et secouée à la main pendant cinq minutes, puis deux comprimés classiques d'aspirine ont été traités de façon analogue. Il a été apparent que les compri- més d'aspirine formaient une grande masse de poudre et que les comprimée eux-mêmes étaient considérablement érodée, a- lors que les comprimés contenant des agrégats n'émettaient que très peu de poussière, beaucoup moins que les comprimés d'anpirine, et ils présentaient beaucoup moins d'érosion.
Ensuite, une autre paire de chaque comprimé a été placée côte
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à cote dans une petite quantité d'eau et laissée au repos. Le comprimé d'aspirée a commencé immédiatement à se transformer en copeaux et en moins d'une minuta, il paraissait avoir perdu sa forme. Le comprimé contenant des agrégats a commencé à se gonfler lentement et en environ une minute de tempe, il parais- sait avoir deux fois son, épaisseur d'origine. Il ne se trans- formait pas en copeaux de lui-même, mais lorsqu'il était tou- ché avec douceur avec une spatule, il tombait en morceaux, après quoi de légères gouttelettes d'huile étaient visibles sur la surface de l'eau.
Il est apparent d'après ces essais, que les agré- gats sont susceptibles de former des comprimés résistent à l'é- rosion et que ces comprimés possèdent de bonnes propriétés de dispersion dans l'eau.
EXEMPLE II
Un onguent classique de Whitfield a été préparé avec les ingrédients énumérés en A dans le tableau ci-dessous :
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<tb> B <SEP> C <SEP> D
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Acide <SEP> benzoïque <SEP> 12 <SEP> g. <SEP> 6 <SEP> g. <SEP> 12 <SEP> g. <SEP> 6 <SEP> g.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
Acide <SEP> ealicylique <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Graisse <SEP> de <SEP> laine <SEP> 5 <SEP> 2,5 <SEP> - <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Vaseline <SEP> blanche <SEP> 77 <SEP> 38,5 <SEP> 77 <SEP> 38,5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Agrégats <SEP> de <SEP> cristallites <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 12,5
<tb>
Les ingrédients énumérés en A ont été mélange* eur une plaque de verre avec une epatule pour donner un mélan- ge ou onguent luisant blanc. Puis la modification B a été préparée en prenant la moitié de l'échantillon l'et en mélan- géant avec elle approximativement 5 grammes d'agrégats de cristallites tels que préparés dans l'exemple 1, pour produi- re un onguent quelque peu plus épais et moins graisseux.
La
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Nidification 0 a été préparée de la même manière que A, ex- oepté que du gras de laine a été omis on faveur des agrégat de oristallites cet onguent était plueblanc que A et B et considérablement moins graisseux que l'un ou l'autre, mais il était encore onctueux. La modification D a été préparée en prenant la moitié de l'échantillon C et en mélangeant graduel- lemunt dans des agrégats de cristallites jusqu'à oe que le mélange devienne friable et ressemble à de la pâte plutôt qu'à un onguent.
L'addition totale des agrégats a été de 12,5 gram- mes et en ce point une autre addition d'agrégats a été arrêté* et le mélange a été bien travaillé avec une spatule jusqu'à oe qu'il présente de la cohésion* Le mélange était beaucoup plus blanc que n'importe laquelle des autres préparations et collait bien à la peau lorsqu'il était étalé sur elle ;il a- vait une bonne onctuosité sans être graisseux. les échantillon C et D, particulièrement les derniers, avaient beaucoup moins tendance à imprégner et à passer à travers un bandage que les échantillons A et B.
-EXEMPLE III
Un onguent à l'iode classique, échantillon E, a été préparé en suivant la formule ci-après :
EMI26.1
<tb> E
<tb>
<tb> Iode <SEP> , <SEP> 2,5 <SEP> g. <SEP> 2,5 <SEP> g. <SEP>
<tb>
<tb>
Paraffine <SEP> 2,5
<tb>
<tb> Acide <SEP> oléique <SEP> 10 <SEP> 10
<tb>
<tb> Vaseline <SEP> 35,5 <SEP> 25,5
<tb>
<tb> Agrégats <SEP> de <SEP> crietallitea <SEP> - <SEP> 2,5
<tb>
L'iode a d'abord été dissous dans l'acide oléique à 65-70 C ;puie la paraffina a été ajoutée et le mélange a été chauffé pour dissoudre, celle-ci, après quoi la vaseline a
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été mélangée dans celle-ci et le mélange résultant agité jus- qu'à ce que la masse soit prise. Après travail sur une plaque de verre aveo une spatule, un onguent lisse et brun a été ob- tenu.
L'échantillon F a été préparé de la même manière que l'échantillon E, excepté que les agrégats de cristallites, tels que préparés dans l'exemple 1, ont été utilisés au. lieu de paraffine ; le produit ainsi .préparé était sous la forme d'un onguent uni, lisse, noir, qui était notablement moins graisseux que l'échantillon E.
EXEMPLE IV
Deux préparations de calamine ont été effectuées, l'une correspondant à un matériau classique, identifiée par G, et l'autre identifiée par H, étant très analogue à celui-ci mais contenant additionnellement des agrégats de cristallites de cellulose tels qu'utilisés dans l'exempte 1. Les compost- tions étaient les suivante*
Calamine
Oxyde de zinc Glycérine .
;Eau
Agrégats de cristallites.
Les deux échantillons comprenaient des suspensions aqueuses* Lorsqu'on les laissait reposer, un liquide surnageant était recueilli pour chacun d'eux. @ans l'exemptaG, le produit sur- nageant était écumeux alors que dane H, il ne l'était pas Après agitation de chaque échantillon, il a été note qu'en G les solides se déposaient beaucoup plus rapidement que dans H.
En apparence, H paraissait supérieur. Aucune différence n'a été observée lorsque des parties des deux échantillons étaient appliquées sur la peau.
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EXEMPLE V
Une préparation d'huile minérale médicinale a été formée en mélangeant cinq cuillerées à soupe d'huile avec 25 grammes d'agrégats de cristallites de l'espèce utilisée dans l'exemple 1. Il s'est formé ainsi un mélange apparemment sec et poudreux s'écoulant librement, Lorsque versé dans la main, le mélange ne donnait aucune évidence, soit au toucher soit en apparence, de la présence de l'huile. Au contraire, il avait le toucher d'une poudre impalpable. Le mélange était aisément comprimé avec une spatule et ne mouillait pas un papier absorbant.
Par "apparemment sec" tel qu'utilisé dans cet exemple et autre part dans le présent mémoire, on entend non pas l'absence de liquide, maie plutôt que le liquide a été abaorbé et/ou adsorbé sur et dans les agrégats.
EMI28.1
EXETPLE V.1
Une formulation classique au pentobarbital de so- dium a été préparée en utilisant de l'amidon et de la lactose comme agents liants et aussi une formulation contenant des agrégats qui omettaient ces liants classiques.
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<tb>
Normale <SEP> Formula <SEP> d'agrégats
<tb>
<tb> (grise) <SEP> (rose)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> amidon <SEP> 1 <SEP> partie
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> agrégats <SEP> - <SEP> 1 <SEP> partie
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> pentobarbital <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 2 <SEP> parties <SEP> 2 <SEP> partie*
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> kaolin <SEP> 1 <SEP> " <SEP> 1 <SEP> "
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> acide <SEP> stéarique <SEP> 0,004 <SEP> " <SEP> 0,004 <SEP> "
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> lactose <SEP> . <SEP> 0,004
<tb>
Des granulations ont été faites de façon classique, séchée. et les comprima pressée dans une machine à main. Le taux de désintégration dans l'eau distillée des deux formulations a
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été alors mesura.
Des comprimés uniques ont été placés dans le bras latéral sec d'un flacon de Warburg contenant cinq mil-- . lilitres d'eau distillée. les flacons ont été équilibrée à
37 C pendant 25 minutes, après quoi les comprimés ont été pré- cipités dans l'eau et l'agitation a commencé à un taux cons- tant, Les deux types de comprimée ont été employés en même tempe et des observations ont été faites à des intervalles ré- guliers pour déterminer le progrès de désintégration du com- primé, Le temps moyen pour la désintégration totale de trois comprimés de chaque type a été mesuré.
Les résultats son'; les suivants :
Normal (gris) 39 minutes
Agrégats (ro3e) plus de 75 meutes.
Le comprimé normal se désintégrait progressivement avec le temps et après agitation dans l'sau, il laissait une suspen- sion uniforme de granules blancs. Les préparations d'agrégats se désintégraient aussi progressivement, donnant une suspension de granules qui étaient quelque peu plus grands que ceux nor- malisés. Un résidu égal à environ 1/4 du comprimé était encore présent après 24 heures.
Il était apparent que les agrégats retardaient la désintégration des comprimés pour un temps ap- proximativement égal à deux fois celui des comprimés classi- ques, ce qui est un résultat utile obtenu simplement en rem- plaçant les composants d'amidon et de lactose par des agrégats
La substitution de dérivés d'agrégats-insolubles dans l'eau et/ou insolubles dans un solvant organique ayant les propriétés et les caractéristiques décrites précédemment, tels que par exemple le carboxyméthyle, l'hydroxypropyle ou des dérivés d'acétate pour des agrégats de cristallites de cel- lulose dans les exemples précédents,
forme des préparations ou iii des compositions ayant sensiblement des propriétés analogues à
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celles décrites dans les exempleparticuliers de réalisation..
Par exemple, l'onguent Whitfield préparé comme décrit dans l'exemple II en substituant des Privas d'agrégats désintégrée mécaniquement ayant un degré de substitution de pas plus de 0,1 jusqu'à pas plus de 0,2 pour les agrégats de cristallites a approximativement la même apparence, mais peut avoir un contact légèrement plue doux ou plue uni lorsqu'on le frotte entre les doigts.
Ainsi, les mêmes quantités de carboxyméthyle de sodium ou d'un dérivé d'hydroxypropyle des agrégats ayant un degré de substitution de 0,1 forment des onguents avec la même apparence blanche et luisante* Lorsque lea Bornes dérives ont un degré de substitution d'environ 0,3, l'onguent a une apparence plue translucide et lorsque le coefficient de degré de substitution est d'environ 0,4, l'onguent a une apparence approchant celle de la vaseline blanche. Ces préparations con- servent les caractéristiques onctueuses et non graisseuses, comme décrites dans les exemples qui précèdent.
Des comprimée préparés comme décrit dansl'exemple VI ont la même apparence blanche ; cependant, le taux de désintégration du comprimé pout être contrôlé en utilisant des dérivés ayant divers de- grée de substitution. Le taux de désintégration des comprimée formés avec des dérivés, par exemple avec des dérivés d'hydro- xypropyle, variera directement avec le coefficient de degré de substitution du dérivé particulier utilisé.
Il est apparent d'après la description qui précè- de que la présente invention fournit des compositions pbarma- ceutiques améliorées, y compris des agrégats de cristallites de cellulose et au coins une substance pharmaceutique active ou ingrédient en quantité suffisante et sous une forme diapo- nible, de façon à donner l'effet thérapeutique caractéristique
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le propriétés composition ,:-; Bien que 1* invention ait éé décMVejfl. -èelfctieta. avec des exemples de mise en aguv're, 'i r,' * t,asdt.; gu!=eve= :e suaeptible d. vsr.ares v.criE ,r.r son domaine protection. #',"'[:'. z:1 4'îa 'n"domalNe de .Pstion.,, ^ :..
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the preparations, or formed of product, apart from 1% erdomot d ',' at * of crîntalliteu or derivative of the: regatot oofcprettneat generally products of common use for Iwaqutlw the agreeute provided with a certain number of useful advantages, ui -
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- go preparation.
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Due to their unique property $$ the $ agr. Criotallitte at * and their $ derivative are likely to improve a wide gamma of drug tortes # Na in particular, the aggregate zut l <tur <d4yiv <t! o possess the poo. of dispersion and gels rqoil ïdau3Èf and stable which, lortquoîlo Mont Mélangé || #j | * n; i pfcarjfta <ïei * tii? ut 'rarà || S ± # - ro4'uil <64utiqùig homogeneous, and stable # y ooiapriw of A1,1,6pfG,. <nt, dtaper9ion8, lotion, creams * $ ointments, bzz li * "**" ... and the like.
The & aggregate and their * derivative have #ubatantial affinity or power 4, AbsorptID4 or adsorption for = l. * Wf * aterisu, oily, .rar and waxy and aurw3) for water and> to other aqueous fluid " and, from this point of view, it * very useful $ day to bind and to stabilize this * products so that - 4! & Ik * tfet ingredient of a preparation 1 or biono if one deslrtf 'beds can form, with the materials that precede from 341 * 41m * apparently otent $ # free flowing which may be useful in no as well as 4 $ other formulation of produced 1? * X- ticuliese & tt due to the property which. comes from ttM * 40 " "'f.
.tioned and due to the fact that $ have been * ww, r. * 1 quality which ## * 'ooi <oauniqu4 <to the stélanges containing it * the aggregates and their d4TIvis are particularwent .ntdrarnartr to achieve the ta- brrteat and pills in which their quxtiite according to which they avoid the formation of ma) n <tid <t make neck for- aa dosage reaituanten to at uphbroo moist The aggregate wont diaponibio in a high state of purity, because they ooapxr
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are one of the purest forms of cellulose and they are absolutely free for absorption through the digestive tract. When used in a preparation intended for application to the skin, they are not likely to cause damage. adverse dermatological reactions.
The aggregates have a smooth texture and they can be obtained in the form of for
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drme impalpables they are appreciably opaque and are earac- 'terized by the fact that they present a very good color and
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very good flavor retention. They have a d1n; enllii: '!. Jt. ii of variable particles capable of being controlled and the order of magnitude of which may be less than one micron and may reach up to 250 or 300 microns.
Cellulose crystallite aggregates are
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small disintegrated cellulose aggregates at. t.sgr or standardized level of polymerization (D.P.). These petitfi desist- grea aggregates, together with their properties and a process for disintegrating
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cellulose with a uniform level or degree of polymerization (DP.) are described in the patent angle% 2 ,. '., 45 diepe- born January 16, 1958. These are acid insoluble products produced by the controlled acid hydrolysis of cellulose! and the value of the degree of polymerization uniformized reflects;
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destruction of the original fibrous structure of the cellulosic starting material.
The term "degree .1 ..: t) f. \: Lymé1-18at; Lon uni) ormisé” (DP) refers to the average d6l> d UJ11! OrIZi1i.i 'of polymerization of the cellulosic product measured with' This is described in the article by OA Battista entitled "Hydrolysis and crystallization of cellulose", volume 42, Industrial
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and Egineering Chemictry, pages 502-507 (I50) .. f The starting material for the age4gat3 cellulose crystallites can be any of the materials
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natural cellulose. such as natural fibers, for example, ramie, cotton, purified cotton, purified wood pulp such as bleached sulphite pulp, bleached sulphate pulp or regenerated forms of cellulose,
for example, rayon, cellophane and the like and in all cases it has a degree of polymerization greater than its uniform average D.P. Aggregates can have a uniform average D.P. in the range of about 15 to 375, and the specific value depends on the base material.
Aggregates having a uniform average degree of polymerization in the range of 15 to 60, for example, are produced from regenerated forms of cellulose. Aggregates having a uniform average De,? * In the range of 60 iL 125 can be obtained. from natural forms of cellulose swollen in alkali such as cotton wool and purified wood pulp. Sulphite pulp as a starting material will produce aggregates of cellulose crystallites having an average level of uniform degree of polymerization in the range of 200 to 300.
Although the cellulose chains in the crystallites are uniform in length compared to the starting material, some variation occurs and, for this reason, the degree of polymerization is referred to as an average to uniform degree of polymerization.
In accordance with the recognized principles of polymer chemistry, when speaking of the degree of polymerization (D.P.) we refer to pure polymers. It should be understood that the values given for the uniform degree of polymerization of cellulose refer to substantially pure cellulose such as cellulose crystallites obtained from highly purified cellulosic materials, including regenerated forms.
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of cellulose, when raw wood pulp is subjected to a hydrolysis treatment for the production of cellulose crystallites with a uniform degree of polymerization,
of*
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Appreciable amounts of lignite and other non-eyelid materials will be present in the tailings and measurement of the uniform average degree of polymerization of such tailings may show apparent values up to 500. Such high values indicate the presence of lignite and other non-cellulosic materials and are not exact values for the uniform degree of polymerization of cellulose per se. However, there is some cellulose in the bulk which has been reduced to the uniform average degree of polymerization.
In addition to the properties of the degree of polymerization. The uniformity of crystallite aggregates is that their chemical purity is very high, and these aggregates constitute, perhaps, the purest form of cellulose. For example, the ash content is about 10 to 600 parts per million (p.p.m.) whereas classical fibrense cells will have a
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ash content from 1000 to 4-000 p.p, m.
It is well known that the divergent forms thereof such as cotton and wood pulps contain non-cellulosic components, including sterols, which are considered to be chemically bound to cellulose and thus are found in an inert state. physiologically. For example,
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purified wood pulps commonly referred to as "high alpha pulps" contain about 1000 p.m ..
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to about 3000 ppm of extractable components of ether, including stereos which cannot be assimilated by the human organism, Acid hydrolysis, by breaking down the fine structure of cellulose, can make etereols more usable
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for physiological assimilation.
Lee crystallite aggregates
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cellulose, for example, formed from chunked wood pulp (9 'alpha cellulocet 1000 ppi of ether-oxidizable component. For certain purposes preferred of the present invention the content of extractable components with ether. 'ether (y
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(including etéréoldae) can be around 50 pop.z. and should not exceed 500 p.p.m., preferably about 200 p.p.m. Aggregates of cellulose oriatallitea formed from cellu-
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lose alpha and, for example, containing about 800 pop # m of oostposante extractable with ether, can be subjected to hot 18opropanol extractions to reduce the extractable component content down to 200 p.p.m.
Special pulps of a solvent type are commercially available and contain a minimum of 500 p.p.m. of ether extractable component,
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Including otdrdoxdongs and of course the aggregates of cellulose ortal- lite formed from such base celluloses will have the desired low content or component extractable with ether.
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In the production of cellulose crystallite aggregates, these are washed with water after hydrolysis of the starting material and the particle size of the aggregates * indicated ...
Tiduols will vary from about one micron up to about 300 micron., As determined by visual microscopic examination. These aggregates can be disintegrated to form products having a particle size of less than one micron and up to about 300 microns, and the particle size, as well as their distribution, can be varied depending on the specific disintegration process used. and the period during which the aggregates are subjected to decay.
The preferred method of disintegration is to submit
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be the aggregates to attrition, that is to say to subject the
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aggregate * to rubbing or shearing action by means of a high speed cutting action in the presence of an aqueous medium. The water content of the mixture subjected to attrition is said to be at least approximately 15 to 25% by weight. The aggregate content of the mixture to be subjected to attrition is less than 3 by weight and it It is desirable that it be higher because the efficiency of the cutting action increases with the aggregate content.
For example, attrition to a 3% consistency so as to provide at least 1% of a particle size less than one mioron will produce a milky dispersion. The viscosity or relative thickness of the dispersion varies with the relative proportions of the particles smaller than one micron. Prolonged attrition will increase the amount of fine particles and, therefore, increase the viscosity somewhat. The stability of the dispersions increases with an increase in the pH of the medium. At pH levels between substantially neutral and 11, the dispersions remain indefinitely stable.
Either before or after mechanical disintegration, the aggregates can be dried. For some purposes it is preferable to remove the water rather than to dry the material, because aggregates of cellulose crystallites never set off form dispersions! more readily and dispersions have a smoother texture when prepared with material which has never been dried, the aggregates can be dried and coated to form particles, for example by freeze drying, by freeze drying. jet, drum drying, vacuum drying and solvent displacement drying.
A particularly unique and distinctive characteristic of disintegrated aggregates is that a stable dispersion
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aggregates in an aqueous medium, wherein the aggregates constitute about 1% by weight of the dispersion and at least 1% by weight of the dispersed aggregates, has a particle size of up to one micron when applied on of the glass and the water is allowed to evaporate, and it forms an extremely adherent film on the glass.
Derivatives of cellulose crystallite aggregates, herein referred to as aggregate derivatives, are essentially topochemical derivatives of cellulose crystalline aggregates and have physical characteristics and properties analogous to that of cellulose crystallites. those of aggregates of cellulose crystallites. For example, the derivatives have substantially the same degree of polymerization, a size in the same particle size range as the crystallite aggregates from which they were formed, and similar dispersion and gel-forming characteristics.
Chemically, the degree of substitution (D.S.) is at least 0.01, but in all cases! it is low enough) so that the derivatives are insoluble; in water and / or insoluble in organic solvents. The unique and distinguishing characteristic of disintegrated derivatives analogous to disintegrated crystallite aggregates is their ability to form stable dispersions in liquid medium, where the derivatives constitute at least about 1% by weight of the dispersion, and at least 1%. by weight of the derivatives of dispersed aggregates having a particle size of not more than one micron.
Oxidation derivatives containing one or more carbonyl bonds, including aldehyde, carboxyl and aldehyde-carboxyl mixed derivatives of cellulose crystallite aggregates as described in patent application No. P.V.
846.019 of December 27, I960 with the title "Reaction products
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The use of aggregates of cellulose crystallites and their applications and having characteristics as described are satisfactory for the purposes of the present invention. Similarly, ether derivatives as described in the above-mentioned patent application are also satisfactory.
These derivatives are charac- terized in that they possess one or more of the groups -OR, in which R can be an aliphatic radical or a substituted aliphatic radical, or a straight chain or a forked chain containing from 1 to 12 or more carbon atoms, an aryl or aralkyl or substituted aralkyl radical or a carboxyalkyl, hydroxyalkyl, cyanoalkyl, alkoxyalkyl, aralkyloxyalkyl or dialkylaminoalkyl radical.
Ester derivatives as described in the patent application cited above are also satisfactory and include esters of inorganic acids such as nitrates, nitrites, thiocyanates and phosphates, and esters of inorganic acids. organic acids such as formates, acetates, propianates, butyrates, acetate mixtures. propianate, acetate-butyrate mixtures, other aliphatic acid derivative containing up to 18 or more carbon atoms and aryl or aralkyl esters such as, for example, benzoatea, estera d phenyl acetate, phthalate esters, naphtonates and the like.
For purposes of the present invention, aggregates of cellulose crystallites and derivatives of aggregates having physical characteristics and properties similar to those of aggregates of cellulose crystallites are equivalent in the following description and the terms "aggregates. cellulose crystallites "and" aggregates "are to be understood as meaning and are used to refer to both aggregates of cellulose crystallites and derivatives of aggregates.
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For the purposes of the present invention, a dis-
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persion can be defined as having about 1 to 8 by weight of aggregates dispersed in the aqueous medium or dc: .... c-other 1.i .... quides, this constituting the continuous phase at the same time. - persion has the physical form or appearance of a. :. nests and is flowable as liquid uri.
A gel can be defined. '1 ;.' Ole comprising from 3 to 35% by weight of aggregates dispersed in, aqueous medium or other liquids and, in this case, the
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aggregates constitute the continuous phase of mixing * The ge. ¯ physical form of a jelly, not a paste, a plastic mass or the like As noted, both disparsions and jellies are understood by the term do '' suspension *,
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In general, aggregates are preferably subjected to attrition before they are used to make a product form, except that where mixtures occur:
1t sec, $ rf ..-. nular and 8 'free flowing are made to be used for themselves, the aggregates are preferably not subject
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to attrition. When the "gel" or "dispersion" form of the aggregates is to be employed, these are first subjected to 5.sttr.
tion, and this is preferably the case for products) such as lozenges, lozenges which are held in the mouth for extended temple periods, In some cases,
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as for example, for the manufacture of tablets, pilulae, capsule., dry powders, eu .., the aggregates do not necessarily need to be subjected to attrition, especially * - *!
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If they have been dried such as, for example, by jet drying, although in general aggregates subject to attrition are preferred in these different cases.
It will be apparent that in the
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in the case of preparations containing water, the aggregates may 1-, originally play the form of wet gels which may emerge
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This will provide the water content of the preparation, as well as making it easier to obtain a well-mixed product.
For dry preparations, the aggregates can be employed in a dry form, and this is also true when they are to be used in oleaginous and non-aqueous preparations. For the latter, the aggregates can advantageously be used. premixed with the oilseed product to form an apparently dry, free-flowing rind, thereby facilitating formulation of the product.
A variety of pharmaceutical forms can be improved by the addition of the aggregates, in that the aggregates are insoluble in water and insoluble in oil; their use is limited to preparations composed at least partly of solid materials. The term% Pharmaceuticals * is intended to designate drugs as defined in the Federal Law of the United States of America relating to food, drugs or medication and cosmetics.
The application of aggregates to defined pharmaceutical forms will now be considered, and will be seen to be of particular value in the manufacture of tablets by the high pressure compression of such granular mixtures, or granulations, or granules. generally include one or more active ingredients, fillers, disintegrators, lubricants, binders and, if desired, colorants.
The excellent compressibility of aggregates, particularly in the dry state, to give a coherent shape or structure retaining formation makes their use particularly desirable in place of a conventional filler such as starch and starch. sugar or instead of conventional binding agents such as gelatin, corn syrup and various gums.
In comparison with starch, the aggregates are very
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considerably superior in compressibility and cohesive power after compression, as evidenced by the substantially dust-free character of the tablets after they have been shaken for some time,
By jetting, tablets containing starch can easily be subjected to erosion, forming a dust which collects on the sides and in bottles in which they are sold or dispensed.
In many cases, aggregates can be substituted in place of two or more of the auxiliary components of a tablet - though they are not only readily capable of replacing conventional fillers and / or binders. lubricants and disintegrators as well, and this is particularly freely true of aggregates of finer particle sizes, for example below 100 or below 50 microns In the dry form, aggregates possess a character of Remarkable consistency and they can function as self-lubricating. binder.
As aggregates can be dispersed in water, a tablet formed by means of aggregates will completely disintegrate in water within a few minutes and, if light mechanical agitation is employed, they are likely to separate into lumps in one. or two minutes. The rate of disintegration will obviously depend on the amount of aggregate used in the formulation of a tablet and also the compression pressure. Thus, lower quantities and lower pressures will promote high rates of decay and vice versa. Variable rates can be achieved here simply by varying the concentration of aggregates and the pressure of tablet formation.
Due to the fact that in compression machines of. tablets, granular filler or granulation to
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from which each tablet is made is measured by volume rather than weight, it is necessary that the machines be continuously supplied with uniform granulations capable of free flowing. This is a requirement which must be met for any given tablet formulation, which is a truly huge task when considering the immense range of tablet ingredients currently in use.
Because of their ease of flow.! Due to their availability in uniform particle sizes, their mass non-agglomeration characteristics, and their dry compresibility, crystalline aggregates have substantial advantages when they feel incorporated in granulations. More specifically, the aggregates can not only flow freely on their own, but they can impart this property to the mixtures in which they are present.
A wider range of ingredients in opinai compounds made possible, including ingredients which have an oily or syrupy character, since they can be converted into apparently dry granular mixtures which can flow freely by mixing with aggregates. An advantageous consequence is the accuracy and ease of measuring and weighing granular mixtures rather than syrupy or oily materials.
Regarding their uniform particle size, it is relevant to note that fractions of aggregates can be obtained which pass entirely through screens as fine as 400 meshes! per unit of 2.54 centimeters (ie 37 microns) as well, although through screens of any larger practical size. Even finer particle sizes are possible, on the order of 1 to 2 microns, and in some
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cases, dimensions as small as 0.1 micron.
Although this uniformly sized fraction or lot may have a chain of uniform mass density which in practice may range from 112.14 to 544.68 kg / m3, the aggregates, being thus flexi- blue, may to provide compacts of variable dimensions and density * As regards their property of not setting in mass, the aggregates have the capacity to absorb or adsorb moisture and, due to this characteristic of binder , they protect the other ingredients of the tablets which may be sensitive to moisture. In this regard, aggregates are superior to starch.
For example, under conditions of increasing humidity up to 95 relative humidity, 'starch becomes sticky while aggregates are not *
Given the conditions generally existing for the storage, preparation and use of tablets, it can be noted that the aggregates are chemically inert to the other components of the tablet ingredients, including the active components.
On account of the preceding properties and particularly on account of their compressibility, the aggregates make it possible to produce a large number of granulations of tablets because the direct method is called the direct method, that is to say by granulations comprising materials which naturally have good properties for making tablets without further processing.
In addition, the use of aggregates can reduce the number of granulations required which must be prepared by the wet or wet method disclosed, in which the wetting and drying steps are employed to obtain granulations under conditions. In particular, the wet method includes:
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a) the mixture of the active ingredient and the filler, usually starch, and either with or in color; b) the grinding of these ingredients, either during the mixing step or subsequently thereto; c) wet mixing the ground substance with an aqueous solution of a binding agent;
d) sieving the wet mixture to obtain particles of desired size; e) drying the wet particles; f) passing the aerated particles through a sieve to obtain a granulation of uniform size suitable for the compression machine; g) then mixing the granulation with other * ingredients which for one reason or another (sensitivity to heat, instability, etc.) could not be included previously, such as lubricant or disintegrating agent and h) charging the mixture to the pressure machine.
Due to the absorption or adsorption effect on various ingredients and their dry compressibility the aggregates may render unnecessary the use of the wet method, especially the use of the wet binder. However, when a wet mixing step is to be performed or is performed for one reason or another, such step can be accomplished by employing a wet aggregate gel. On the other hand, the other ingredients can be mixed with this wet gel and the overall spray dried or drum dried mixture at a suitable temperature to form a dry mixture suitable for feeding the compression machine.
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In many cases the aggregates allow for the dry preparation of granules, a process used when humidity or heat would be harmful. In this process, some of the solid ingredients are compressed at high pressure to form, for example, large tablets, and these are broken up or reduced into small pieces, mixed with a very desired ingredient, and blended. resulting is loaded into the compression machine. The good compressibility of the aggregates makes them advantageous for use in carrying out this process.
Aggregates are useful for tablet coating, particularly in the step of applying the first or undercoat layer, which may include a mixture of syrup and aggregates. For the final operation or polish coating, a mixture of wax and aggregate may be suitable. If desired, the aggregates can be substituted for syrup, sugar, etc. in the middle layers.
Effervescent tablets comprising citric or tartaric acids and alkali bicarbonate can usefully be incorporated into the aggregates for protection against the introduction of moisture which would otherwise deteriorate them.
The aggregates can not only bind moisture, as has been noted, but they allow the tablet granules to be compressed more tightly and thus make the tablets more impervious to moisture.
Pills comprise a mixture of an active ingredient and an excipient, which is usually a gummy or syrupy material such as sugar syrup, acacia syrup, glycerol, or even water and which. maintains the mixture more or less in plastic form. The mixture is worked completely by rolling or kneading, then subjected to extrusion, cut
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after which it is lined in small galls or pills. Hardening of the pills should be avoided, as this decreases their solubility.
Extensive mixing work can be reduced. or performed with less expensive equipment by Mixing the active ingredient with a gel of aqueous aggregates of high solids content or with a mixture of agates and water containing, for example, 35 to 75% by weight of aggregates. @e suitably the mixing can be done at the time of the preparation of the aggregata gel or the mixture of aggregates and water,
In the case of gelatin capsules adsorbed to receive correct doses of a medicament in a dry lay state, the dry powder can, if desired, be formed into it.
cohesive mass approximately the size of the capsule, mixing and pressing with the aggregates, avoiding the need to handle dry powders in connection with filling and cleaning the capsules. The squeezed capsule charge can then be placed in one piece in the capsules and can provide more sensitive circulation through the hoppers of the capsule filling equipment.
Ointment preparations or semi-solid preparations for external use ordinarily comprise an active ingredient and an oleaginous base which may be bacon, petrolatum, lanolin and the like. If a water soluble base is used, the product is generally referred to as a cream. Aggregates are of great value in this formulations whenever less greasy products are desired and can be used to replace at least part of the. oilseed baas.
An advantage in the replacement of one or more oleaginous components, or a part thereof, is that the tendency for the product to be soiled is reduced, i.e., after being spread on the skin by the user, the
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coatings are able to pick up or attract dirt particles or foreign particles;
in a similar way, the products deposited on the skin of the user are less easily removed on contact with clothing, bed sheets or the like. As they have a specific lubricating power, the aggregates do not remove to the products their lubricating qualities and, moreover, they can reduce the required by the bandage *
Aggregate gels are compatible with oleaginous materials and thus can simplify the manufacture of ointments, pastes and creams. For example, all the dry ingredients can first be mixed into a gel, preferably a high solids gel,
and the resulting mixture can be mixed with the oleaginous ingredients without the need for the first step of melting them, particularly if a surface active agent is present. Variations in the rigidity and opacity of the products are possible.
In some cases, the aggregates may by themselves form the basis or the main part thereof for topically applied semi-solid preparations, particularly when. fat-free product or ointment is desired, {in other words. the active drug agent can be incorporated into the wetted aggregates either in gel or paste-like form, and the resulting mixture used in place of a cream, paste or ointment.
Because of their good gel forming or dispersion forming properties, aggregates are of great value in stabilizing suspensions, including dispersions of gels, lotions or other mixtures containing insoluble particles dispersed therein.
These slurries are ordinarily subjected to grinders and homogenizers of glue, to obtain an emulsion and homogenesis, but poorly.
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Due to these steps, some suspensions, particularly when left to stand, still tend to agglutinate into solid particles with the result that the product is inhomogeneous and unattractive. The mixture of the suspended ingredients -in a gel or a dispersion containing aggregates helps to fix a homogeneous, stable and uniform suspension which is free from agglutination and deposit.
For example, an anti-acid laxative comprising an aqueous suspension of magnesium hydroxide, a suspending agent such as carboxymethylcellulose and a flavoring substance (9-10% total solids) can be made less susceptible to sediment formation and also less chalky to taste by adding up to 5% by weight of the aggregates while maintaining the slurry to flow.
In other examples, the addition of the aggregates to a suspension can increase its stability = aiding. to balance out any difference in density of the various solids presenta
Aggregates are of great value as diluents for controlling the concentration of powders and powder extracts, applications in which they can advantageously replace sugar and starch because of their good properties preventing their caking. Exterior powders with or without the presence of a medicinal ingredient can usefully incorporate the aggregates to take advantage of the extremely fine size in which they are available.
usually 30 to 50 microns, but also ranging from 1 to 2 microns. and even a monk. They are also available in sizes ranging from 250 to 300 microns and, moreover, in fractions * or lots of uniform dimensions. The apparent Low uu voluwe can be as low as 112.14 or 128.16 kg / m3, which indicates a very fluffy material, and as high as 544.68 or 560.70 kg / m3. Wheat starch has a mass density of about 576.72-
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592.74 kg / m3. Despite their size, the aggregate is still characterized by its appreciative adhesion, flower drinks, slippage or friction, and their good adsorption quality.
Unlike starch, they do not become pasty on contact with perspiring skin and they are not odorous, like talc which is widely used as a powder and has an earthy odor.
For other applications, the aggregates can serve as a binder for medicaments in tablet or lozenge form to hold the active ingredients and flavor together. Desirably, the aggregates can be in the wet state, either a high solids gel or a mixture of water and aggregates, when formulating these products to achieve a soft contact in the gel. mouth In preparations which are intended to be sucked, a small amount, for example 0.1 to 5% by weight, of a protective colloid capable of being absorbed orally may be added to increase the strength of the mouth. soft and even character of the product in the mouth, or to vary its texture.
Suitable colloids include conventional gums such as arrrageenin, tragacanth, gum arabic, and Basra gum; marine plant colloids such as agar agar, carrageenan, and sodium alginate; extracts of seeds such as carob, quince and guare;
starches and starch derivatives such as converted starches; water dispersible cellulose derivatives such as sodium carboxymethyl cellulose, pectins such as apple and lemon pectin and the like. In the case of poultices, they can replace dough-forming materials such as flour and clay. Tablets containing vitamins can be formed by mixing an aggregate gel with a vita-
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lead or dv & rt material containing a vitamin including oil soluble vitamins, as well as v1tamin08. soluble in water.
Thus, starting materials such as fish liver oil are suitable, the taste and odor may improve upon mixing with a substance providing a desired flavor. Vitamin B concentrates such as derivatives
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Soybean oil is also helpful.
The gel aggregate can be mixed with the oily starting material to give a seemingly dry free-flowing mixture which is compressible to form tablets; the resulting tablets
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can be dispersed in water by means of a suitable knitting step * If moisture-free granulation is desired, the free-flowing mixture, prior to being tableted *, can be subjected to drying, particularly in jet drying
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or by tumble drying, after which 21 may be tableted.
A suitable flavor, for example orange, can be added to these granulations during or before mixing to help reduce the taste of the oily starting material,
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In any of the predecessor forms of the product, the medicinal agent or agents with which the a-
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gregate can be associated are very largsmfint variable and due to the inert nature of the aggregates they may not be
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any suitable agent, including illustrative agents such as analgesics, anti-infective, anti-acids, anti-ulcers, anti-hiatal agents, hypnotics, sedatives, vitamins,
the agents
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stomachics, local anesthetics, local irritants, katrin-: gents, fungicides, local antiseptic agents and the like.
As stated, the aggregates are sufficiently aura to be absorbed by mouth. They have no known local toxic effects. They taste and smell sweet,
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sweet taste and smell, white in color and physically they look like starch. Being one of the ± forms of cellulose, they have therapeutic value as a healthy exative. It is believed that the aggregates may have the effect of a protective colloid in the gaatro-inteutinal pathway from which they are not absorbed but rather pass through a substantial change.
Not the least characteristic of aggregates is their ability to be removed from the skin by the application of water, regardless of the preparation in which they are used. Although they are not soluble in water, they are susceptible to dispersal in water and can be easily washed off the skin.
In general also, any preparation in which deposition or sedimentation may be a problem can be improved by the addition of aggregates, since it has been found that their advantages in forming stable dispersions or frosts are also. applicable to more complex mixtures. The removal of sediment is particularly possible in preparations such as suspensions, lotions, pastes, etc., in which aggregate gels may be used due to the higher aggregate content than the aggregate. gels can own.
As indicated, the aggregates are suitable for use in various pharmaceutical forms * which contain an ingredient in the solid state: i.e. a solid ingredient other than the aggregates. When their presence is not harmful, they can be useful for preparations! liquid not containing solids such as solutions, emulsions, liquid extracts, tinctures, elixirs, syrups or other Liquid mixture
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Although the aggregates are normally in the oollde state, either diced, or suspended in a liquid such as water,
they are likely to exist in a form about which some questions may be raised as to whether or not they are in a solid state. It is the third elm obtained when aggregate particles of extremely fine dimensions, for example less than 1 micron and especially less than 0.5 micron, are dispensed in water. Under these conditions, the aggregates can form what are called gel particles, including particles so swollen that one can raise the question of whether they are solid or liquid. .
For the purposes of the present invention, it should be understood that the terms! gold "aggregates". "solid aggregates", or "solid particles", or "finely divided solid form ** are intended to include gel particles of aggregates as well as larger aggregates.
With the exceptions noted, the methods of preparing the preparations can in general be used for conventional products. A suitable and effective method, in some cases, is to start with the aggregates in a gel state or as a dispersion and mix the other ingredients therein. If a powder dries this desired, the resulting mixture can be subjected, for example, to jet drying.
The invention will be illustrated by the following examples EXAMPLE 1 Aggregates of cellulose crystallites were: or prepared by hydrolyzing sulphite ketdhikcn wood pulp with 0.5% by weight of an aqueous solution of HCl for one hour at 121 C. This gives a material having
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an average degree of polymerization level of 220, a purity above 96 and not less than 200 p.p.m. of ether extractable components. This material was dried in a vacuum oven at 70 0 to a moisture content of about 3 to 5% by weight. It was then sieved and the fraction passing through a 325 mesh by 2.54 cm (44 micron) sieve was taken.
2 cm3 of fish liver oil was triturated with 25 g. of powdered aggregate to form an apparently dry, free-flowing powdery mixture. The amount of fish liver oil used provided 31,250 IU (international units) of vitamin D and 312,500 IU of vitamin A. The powdery mixture blano a. then formed into tablets by means of a suitable mold and a hand operated press. About 0.4 grams of the powder mixture was used for each tablet, the last one having a diameter of 0.95 centimeters and a thickness of 0.47 centimeters and being well formed with borda nete. It was estimated that about 105.46 kg / cm 2 of pressure was exerted during tablet formation.
Each tablet had a vitamin A content of 4,660 IU and a vitamin D content of 466 IU. Two of these tablets were placed in a small glass bottle which was then capped and shaken by hand for five minutes, then two conventional aspirin tablets were treated analogously. It was apparent that the aspirin tablets formed a large mass of powder and that the tablets themselves were considerably eroded, while the tablets containing aggregates emitted very little dust, much less than the anpirin tablets, and they had much less erosion.
Then another pair of each tablet was placed side by side.
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side by side in a small amount of water and left to stand. The aspirated tablet immediately began to chip and within a minute it appeared to have lost its shape. The tablet containing aggregates began to swell slowly and within about a minute of tempering it appeared to be twice its original thickness. It did not turn into chips on its own, but when touched gently with a spatula, it would fall apart, after which slight droplets of oil were visible on the surface of the water .
It is apparent from these tests that the aggregates are capable of forming tablets which are resistant to erosion and that these tablets have good dispersing properties in water.
EXAMPLE II
A classic Whitfield ointment was prepared with the ingredients listed in A in the table below:
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<tb> B <SEP> C <SEP> D
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Benzoic acid <SEP> <SEP> 12 <SEP> g. <SEP> 6 <SEP> g. <SEP> 12 <SEP> g. <SEP> 6 <SEP> g.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<SEP> ealicylic acid <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> <SEP> wool <SEP> grease <SEP> 5 <SEP> 2.5 <SEP> - <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> White <SEP> Vaseline <SEP> 77 <SEP> 38.5 <SEP> 77 <SEP> 38.5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Aggregates <SEP> of <SEP> crystallites <SEP> - <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 12.5
<tb>
The ingredients listed in A were mixed in a glass plate with a shoulder pad to give a white shiny mixture or ointment. Modification B was then prepared by taking half of the sample 1 and mixing with it approximately 5 grams of crystallite aggregates as prepared in Example 1, to produce somewhat more ointment. thick and less greasy.
The
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Nesting 0 was prepared in the same manner as A, except that wool fat was omitted in favor of aggregates of oristallites this ointment was whiter than A and B and considerably less greasy than either, but it was still smooth. Modification D was prepared by taking half of Sample C and gradually mixing it in crystallite aggregates until the mixture became crumbly and looked like paste rather than ointment.
The total addition of aggregates was 12.5 grams and at this point another addition of aggregate was stopped * and the mixture was worked well with a spatula until it exhibited cohesion. * The mixture was much whiter than any of the other preparations and adhered well to the skin when spread over it, had a good creaminess without being greasy. samples C and D, particularly the latter, were much less likely to soak up and pass through a bandage than samples A and B.
-EXAMPLE III
A conventional iodine ointment, Sample E, was prepared using the following formula:
EMI26.1
<tb> E
<tb>
<tb> Iodine <SEP>, <SEP> 2.5 <SEP> g. <SEP> 2.5 <SEP> g. <SEP>
<tb>
<tb>
Paraffin <SEP> 2.5
<tb>
<tb> Oleic acid <SEP> <SEP> 10 <SEP> 10
<tb>
<tb> Vaseline <SEP> 35.5 <SEP> 25.5
<tb>
<tb> Aggregates <SEP> of <SEP> crietallitea <SEP> - <SEP> 2.5
<tb>
The iodine was first dissolved in oleic acid at 65-70 C; then the paraffin was added and the mixture was heated to dissolve this, after which the petroleum jelly was added.
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was mixed therein and the resulting mixture stirred until the mass was set. After working on a glass plate with a spatula, a smooth and brown ointment was obtained.
Sample F was prepared in the same manner as sample E, except that the crystallite aggregates, as prepared in Example 1, were used in. paraffin place; the product thus prepared was in the form of a solid, smooth, black ointment which was notably less greasy than Sample E.
EXAMPLE IV
Two scale preparations were made, one corresponding to a conventional material, identified by G, and the other identified by H, being very similar to this but additionally containing aggregates of cellulose crystallites as used in exempt 1. The compositions were as follows *
Calamine
Zinc oxide Glycerin.
;Water
Aggregates of crystallites.
Both samples included aqueous suspensions. When allowed to stand, a supernatant liquid was collected for each. @in the exemptaG, the supernatant was frothy while in H it was not. After shaking each sample, it was noted that in G the solids settled much faster than in H.
On the surface, H seemed superior. No difference was observed when parts of the two samples were applied to the skin.
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EXAMPLE V
A medicinal mineral oil preparation was formed by mixing five tablespoons of oil with 25 grams of crystallite aggregates of the species used in Example 1. There was thus formed an apparently dry and powdery mixture. flowing freely, When poured into the hand, the mixture gave no evidence, either to the touch or in appearance, of the presence of the oil. On the contrary, he had the touch of an impalpable powder. The mixture was easily compressed with a spatula and did not wet absorbent paper.
By "apparently dry" as used in this example and elsewhere herein, it is not meant the absence of liquid, but rather that the liquid has been absorbed and / or adsorbed on and in the aggregates.
EMI28.1
EXETPLE V.1
A conventional sodium pentobarbital formulation has been prepared using starch and lactose as binding agents and also a formulation containing aggregates which omitted these conventional binders.
EMI28.2
<tb>
Normal <SEP> Formula <SEP> of aggregates
<tb>
<tb> (gray) <SEP> (pink)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> starch <SEP> 1 <SEP> part
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> aggregates <SEP> - <SEP> 1 <SEP> part
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> pentobarbital <SEP> from <SEP> sodium <SEP> 2 <SEP> parts <SEP> 2 <SEP> part *
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> kaolin <SEP> 1 <SEP> "<SEP> 1 <SEP>"
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> <SEP> stearic acid <SEP> 0.004 <SEP> "<SEP> 0.004 <SEP>"
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> lactose <SEP>. <SEP> 0.004
<tb>
Granulations were made in a conventional, dried fashion. and squeezed them in a hand machine. The disintegration rate in distilled water of the two formulations was
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was then measured.
Single tablets were placed in the dry side arm of a Warburg vial containing five mil--. liliters of distilled water. the vials have been balanced at
37 C for 25 minutes, after which the tablets were precipitated in water and stirring started at a constant rate. Both types of tablet were used at the same time and observations were made at regular intervals to determine the disintegration progress of the tablet. The average time for the total disintegration of three tablets of each type was measured.
The results are '; The following :
Normal (gray) 39 minutes
Aggregates (ro3e) more than 75 packs.
The normal tablet gradually disintegrated over time and after stirring in water left a uniform suspension of white granules. The aggregate preparations also gradually disintegrated, giving a suspension of granules which were somewhat larger than the standard ones. A residue equal to about 1/4 of the tablet was still present after 24 hours.
It was apparent that the aggregates retarded disintegration of the tablets for a time approximately twice that of conventional tablets, which is a useful result obtained simply by replacing the starch and lactose components with aggregates
The substitution of derivatives of aggregates-insoluble in water and / or insoluble in an organic solvent having the properties and characteristics described above, such as for example carboxymethyl, hydroxypropyl or acetate derivatives for aggregates of cellulose crystallites in the preceding examples,
form preparations or iii compositions having substantially similar properties to
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those described in the particular embodiments.
For example, Whitfield ointment prepared as described in Example II by substituting Privas of mechanically disintegrated aggregates having a degree of substitution of no more than 0.1 up to no more than 0.2 for crystallite aggregates. looks approximately the same, but may have a slightly smoother or smoother touch when rubbed between fingers.
Thus, the same amounts of sodium carboxymethyl or a hydroxypropyl derivative of aggregates having a degree of substitution of 0.1 form ointments with the same white and shiny appearance * When the derivative terminals have a degree of substitution of 0.1. about 0.3, the ointment has a more translucent appearance and when the degree of substitution coefficient is about 0.4, the ointment has an appearance approaching that of white petrolatum. These preparations retain the smooth and non-greasy characteristics as described in the preceding examples.
Tablets prepared as described in Example VI have the same white appearance; however, the rate of disintegration of the tablet can be controlled by using derivatives having varying degrees of substitution. The rate of disintegration of tablets formed with derivatives, for example with hydroxypropyl derivatives, will vary directly with the degree of substitution coefficient of the particular derivative used.
It is apparent from the foregoing description that the present invention provides improved pharmaceutical compositions including aggregates of cellulose crystallites and at the same time an active pharmaceutical substance or ingredient in sufficient quantity and in transparent form. nible, so as to give the characteristic therapeutic effect
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EMI31.1
the composition properties,: -; Although the invention has been decimated. -èelfctieta. with examples of setting aguv're, 'i r,' * t, asdt .; gu! = eve =: e suaeptible d. vsr.ares v.criE, r.r its protection domain. # ', "' [: '. z: 1 4'îa' n" domalNe de .Pstion. ,, ^: ..