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  Nouveaux dérivés du cyclohexane. 
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  Il a été découvert que des dérivés de cyclohexaiie encore inconnu--, représentés par la formule 1 suivwite, leurs sels et les composes d t a:1:.:oni quaternaire exercent une .:iC.^..3.'t..'..'?.:¯ te action contre la toux : 
 EMI1.2 
 dans   laquelle :   - R1 désigne des radicaux phényle, cyclohexyle ou cyclo- hexényle, pouvant être substitués une ou deux fois par un halogène, OH, un groupe alcoyle à 4 atones de carbone au plus, un groupe alcoxy à 3 atones de carbone au   plus, -     0 -   CH2 - 0 - ou benzyloxy; 

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 EMI2.1 
 3 désigne un - groupe -ON, WJL37, -F:G¯ :â7 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 3 désigne de l'hydrogène, un radical alcoxy à 6 atones de carbone au plus, un radical alcoyle à 4 atones de carbone au plus, benzyloxy, aryle à 8 atones de carbone au plus ;

   R 4 désigne H, OH, un groupe alcoxy à 4 atones de carbone au plus, acvloxv 10 atomes de carbone au plus, et Bzz pouvant 88 dé8 e3e=bz un ;vpe =0, ou ur- groupe cétal cyclique à 4 atones de carbone au plus ; 5 et R 6 désignent H, des groupes alcoyle à 6 atomes de carbone au plus, hydroxyalcoyie à 3 atomes de carbone au plus, benzyle ou alcoyie z. ? atomes de carbone au plus, pouvant être liés par Clip  ou 21 ; êtrc 14-,-es tar v...... 2 , :...c....I, .7 désigne un radical alcoyle ou 9rlcoyle contenant chacun au plus 8 atomes de carbone ; .3 et a désignent ri, des radicaux alcoyle à 4 atones de carbone au plus ou des radicaux alcoyle à 4 atones de carbone au plus liés par CH2  0 ou 17. 



  Les nouveau:: composés suivant l'invention peuvent se préparer par divers soyons, par exemple : 3.) # ':::1: "eut faire réagir 7;y"P zrnlCnPYw  na bisb3ti -:use Bn ... a . . iL3 â 4 de la fomu'is T 
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 danslaquelle R1 et R2 ont la sème signification que ci-dessus, avec du formaldéhyde et de   1'ammoniaque   ou une aminé de la formule   III :   

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 dans laquelle R5 et R6 ont la même   signification   que ci-des- sus. Cette condensation de Mannich 5'effectue   avantageusement   en solution aqueuse-alcoolique, en ehauffant la cétone, la solution aqueuse de formaldéhyde et la   composante     d'aminé   avec addition d'acide.

   On peut   aussi   opérer en   faisant     réagir   1 mole de cétone avec environ 1,1 à 1,2 noie de formaldéhyde en solution aqueuse et environ 1,1 mole d'un sel acide   d'addi-   tion du composant d'amine. Il convient dans certains cas de préparer le composé d'oxyméthylène avant la condensation de Mannich du formaldéhyde et   de 1'aminé   et de le faire réagir avec la cétone. La solution aqueuse de formaldéhyde peut 
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 aussi être remplacée par le .. ........v...,a..ct¯ ' t..C 3 ¯ ou l'aldéhyde sous forme trimère en solution alcoolique ne contenant de préférence pas l'eau.

   Les composants d'aminé sont, outre 18.."102'1j.2¯lx , par exemple les aulnes secondaires ou primaires suivantes ou leurs S:3 acides d'addition : séthylapine, éthylaine, n-pro?yl.?-ine, n- ou .vo-but;,.-Iawi:.e, diëthyl- amine, 0i{thJline, amire, 3:-n-bztla.:.ima, C 3'1%ZWE.'ïl.-..:':? :':r' ty:t7:aine, pipéridine, morpholine, thiocorpholine, n-scthylpiperazine, pyrrolidine, etc. obtient par la condensation de ilannich. une cétone de la formule générale 17 : 
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 dans laquelle R1, R2, R5 et R6 ont la même signification que 

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 ci-dessus. b) - L'oxygène carbonyle de la cétone de la formule IV meut être transformé en substituants R3 et R4.

   Par exemple,      on peut hydrogéner la cétone en présence d'un catalyseur ordinaire, par exemple du nickel Raney et en présence   d'un   solvant, tel que le méthanol, de préférence dans les condi- tions normales ou sous pression plus élevée, par exemple sous pression effective de 6 atm. et à température plus élevée pour obtenir l'alcool secondaire correspondant. On   peu   aussi transformer le groupe carbonyle du composé de la formule IV en groupe alcoolique tertiaire correspondant en le faisant réagir avec des composés organométalliques, par exemple des composés de Grignard ou des alcoyl métaux alcalins.

   La réac- tion de Grignard peut s'effectuer, par exemple, en ajoutant goutte à goutte à une solution de   Grignard   dans l'éther une solution dans l'éther de la cétone de la formule IV, avanta- geusement avec refroidissement, et en chauffant ensuite avec reflux le mélange de la réaction   jusqu'à   ce que celle-ci soit complète. On peut ensuite estérifier ou éthérifier par les procédés courants le groupe hydroxyle provenant du groupe carbonyle pendant le traitement par les composés organo-métal- liques, ou par hydrogénation. Par exemple, on peut estérifier l'alcool obtenu par un halogénure ou un anhydride d'un acide en présence d'un solvant, tel que le toluène et en présence d'une base telle que la pyridine ou le carbonate de potassium. 



  L'éthérification du groupe hydroxyle peut s'effectuer par l'intermédiaire du composé de sodium, qu'on lait réagir avec des halogénures organiques réactifs, par exemple de l'iodure d'éthyle ou du chlorure de benzyle.   ci\ -   On peut encore préparer les nouveaux dérivés de      cyclohexane suivant l'invention, par hydrogénation ordinaire d'un nitrile de la formule   V :     ;   

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 dans laquelle R1 à R4 ont la même   désignation   que ci-dessus. 



   Suivant les conditions de la réaction, le groupe nitrile du composé V se transforme en groupe amino-méthyle ou en groupe amine-méthyle substitué. Si on opère dans les condi- tions d'hydrogénation ordinaires, par exemple en faisant agir l'hydrogène en présence de nickel Raney, on obtient le   groupe     amino-méthyle.   Si on effectue l'hydrogénation analogue en présence d'une aminé de la formule III, on obtient directement un groupe amine-méthyle substitué par les radicaux R5 et R6. 



  De préférence, on effectue cette hydrogénation sous pression plus forte et, éventuellement, à la température plus élevée. 



  Le solvant consiste par exemple en un alcool tel que le méthanol ou en un hydrocarbure tel que le   cyclohexane   etc. 



   Le nitrile de la formule V qui sert de salière première peut se préparer par exemple par 0(-halogénation d'une cétone de la formule II, puis en faisant réagir la 2-halo-cétone obtenue avec un cyanure alcalin. On peut aussi préparer un nitrile de la formule V en partant d'un dinitrile d'acide   pimélique   gamma, gamma-di-substitué par fermeture du noyau par une réaction de Ziegler.

   On obtient ainsi le composé 1-imino correspondant au nitrile de la formule Y et dans lequel les radicaux R3 et R4 désignent un groupe =NH qu'on peut hydrolyser ensuite par'les procédés ordinaires pour obte- nir un groupe carbonyle. d) - On peut aussi préparer les nouveaux dérivés de cyclohexane suivant l'invention, en remplaçant le   radical X   

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 d'un dérivé de cyclohexane de la formule   VI :

     
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 dans laquelle R1 et R4 ont la même signification que cidessus et X désigne OH, Cl ou Br, par un procédé connu en soi 
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 par un groupe 4 R 6 .10, Si on part d'un composé de la formule VI dans laquelle X désigne un atome d'halogène, on peut effectuer la réaction dans un solvant inerte tel que par exemple le toluène et avec addition d'une base telle que par exemple le carbonate de potassium, en faisant réagir le composé halogène avec 1 à 2 moles d'une amine de la formule III ou d'ammoniac. Il n'est pas nécessaire d'ajouter un plus grand excès d'aminé, mais il n'est pas nuisible de le faire.

   La réaction s'effectue avan- tageusement au point d'ébullition du solvant choisi. e) - Un autre procédé de préparation des nouveaux dérivés de cyclohexane consiste, suivant   l'invention, -,   réduire le groupe CO d'une amide acide de la formule VII 
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 dans laquelle R1 à R6 ont la même signification que ci-dessus. 



   La réduction s'effectue avantageusement par des hydrures 

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 métalliques complexes tels que par exemple l'hydrure de lithium-aluminium. On décompose ensuite les complexes   organo-   métalliques primaires qui se forment, de la manière habituelle par l'eau ou le chlorure d'ammonium. Le solvant de la réac- tion peut consister par exemple en diéthyléther, tétrahydro- furane ou dioxane. S'il existe en position 1 un groupe carbo- nyle non protégé, l'hydrure métallique complexe le transforme en un groupe hydroxyle secondaire. Il convient donc, si le groupe carbonyle doit être conservé, de le protéger avant la réaction, par exemple par cétalisation. La décomposition ultérieure de l'hydrure métallique ne doit pas s'effectuer dans des conditions acides lorsque le groupe cétal doit être conservé.

   D'autre part, on peut déjà régénérer le groupe car- bonyle pendant la décomposition acide et obtenir ainsi un composé de la formule I dans lequel les substituants R3 et R4 désignent ensembleun atome d'oxygène. 



   Les amides acides de la formule VII peuvent être prépa- rés par des procédés connus à partir des esters de la formule: 
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 dans laquelle Y désigne un groupe ester, en les faisant réagir avec une   aminé.     f) - L'invention   permetencore de transformer un composé de la formule I par des procédés connus en soi en sel acide d'addition correspondant, par exemple en le traitant par l'acide chlorhydrique ou bromhydrique, les acides acétique, tartrique, fumarique, maléique, citrique, ascorbique, caproique, propionique, etc. 

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     On   peut aussi   r en dre   quaternaire à   l'atome   d'azote un   composé   de la formule I par des procédés courants, par   exem-   le en le traitant par des   alcoyl   halogénures. 



   Il est particulièrement avantageux de préparer les sels acides d'addition lorsqu'on désire obtenir des composés solu- bles dans l'eau convenant aux injections. 



   Les composés obtenus suivant l'invention possèdent des propriétés   remarquables   contre   la toux.   Les composés particu- lièrement efficaces sont ceux de la formule I dans lesquels R1 désigne un groupe phényle ou   cyclohexényle,   R2 un groupe ester, R3 un atome d'hydrogène, R4 un groupe acyloxy et R5 et R6 avec l'atume d'azote un radical de   aorpholine   ou de   pipéridine.   



   Suivant l'invention, on peut obtenir par exemple les produits suivants ainsi que leurs sels acides d'addition et leurs sels   quaternaires :   
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 chlorhydrate de 2-Eiorpholinométhyl-4-carbo-=iéthoxy-4- pbényl cyclohexane-1-one; 2-P5 r'-'olidinomé t hrl-4-car bomé t .ox; -.-phényl-ey cloh e:ane- 1-one; chlorhydrate de 2-pipéridinoniéthyl-4-carboinéthoxy-4- -p hényl-;,c2ohexazje-- L--cne ; brc2hydrate de 2-octahydroindolinoséthyl-4-carbOBiéthoxy- -4-phényl-cyclohexane-l-oae; chlorhydrate de 2-diéthylaminométhyl-4-carbOEiéthoxy-4.- -pî.é.yl-cyc? ce:tane-1-one; 2¯p nâri r i nnm-hh l ¯-narhrméthoYy-,¯phényl-cy clohsxan.e- l-ol; 2-Eiorpholinométhyl-4-carbométhoxy-4-phényl-cyclohexane- l-ol; 1-acétate de (2-pipéridinométhyl-4-carbométhoxy-4- -phényl)cyclohexyle;

   

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 1-acétate de G-.="-Jr FWJ::î.T::: : 1-ß-C .'70ûs i o.i-... 



  -p!1 :1j ) C;,-r's0:2.? :j .  1-propionate de f 2-.nC,..,:,.'T i n.-....W¯C3r #C"'# 1' :  w.'r¯ 
 EMI9.2 
 -phényl) cyclohexyle; 
 EMI9.3 
 1-propionate de (2-aorpholinoséthyl-4-carbométhoxy-4- -cyclchexényl) cyclohexyle ; 1-acétate de c-:lOrD''10 1.¯20:.i thjrl-4-phénS'ß-I-C3r:0- ootyloxy-cyclohexyle; 1-propionate de 2- ....J i-T ûei yy-T'W a.. r.W:- 
 EMI9.4 
 butyloxy-cyclohexyle; 
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 1#acétate de 2-ßißéri3iro êt'hßl-.-cy.rclohexênrl-.+-carbo- butyloxß-Cy CIOhPxy 1 o 2-mor prclino.éth-1-4-(3' ,4'-dimétb.oxyphényl)-4- -carboéhoxJ-cyclohexa.e-l-J1; 1-ir OlOn. e de -::r -ot0 :icth 71 -4 ( j' , 4-' -dliié t Cx¯ phényl)4-carboéthoxy-cyclohexyle. 



  On détermine l'action a : ti tussi78 exercée par les nouveaux dérivés de oyclohexane selon l'invention par la méthode de Konzett et Rothlin (Experientia, tome 10, page 472 
 EMI9.6 
 (1954)). On a constate par des essais comparatifs que l'action des nouveaux composés est supérieure à celle des produits cal- 
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 mants antérieurs. Par exemple, le 1-acétate de 2-pipéridino- illéthyl-4-arboDéhoxY-4-ph8nyl-cJcloexyle et le chlorhydrate de 2-morpholino:é tnrl-4-carncr.:é thoxy-4-phényl-cyclol.exane-1- 
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 one obtenus suivant l'invention sont trois fois plus efficaces 
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 que le citraïe de 2-dia.éthylamino-4-cyano-4-phënyl-5-!B.ethyl- 
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 hexane.

   Le bromhydrate de 2-octahydroindolinométhyl-4-carbo- 
 EMI9.11 
 méthoxy-4-phényl-cyclohexane-l-one de l'invention est 1,5 fois et le 2-pyrrolidinonéthyl-4-carboiaéthoxy-4-phényl-cyclohsxane- 
 EMI9.12 
 1-one est 3 fois plus efficace que le pipéridino-éthoxyéthyl- 
 EMI9.13 
 ester de thio-phényl-pyridylamine 10-carboxylique.

   De même, 
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 le 2-pipéridino-métl-lyl-4-carbométhoxy-4-phényleyclohexane-1-ol 

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   prépare   par le procédé de   l'invention   et le   chlorhydrate   de 
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 2-di éthy la:<<ino-Wê Lhyl-#-carûa méthox -° ^ ;r.-., ¯ ;: c, ohexwne- -1-one   sont   deux fois plus efficaces que le 1-chlorhydrate de   l-phényl-l-o-chlorophényl-3-diméthylaminopropanol.   De plus, on a constaté que les nouveaux composes de l'invention :

   
 EMI10.2 
 1-acétate de n Mn't' l¯¯d¯(srC30^:É hoY -°-phênsl- -cyclohexyle, 2-pipéridinométhyl-4-cyano-4-phényl-cyclohexanc- 1-one, et le chlorhydrate de -^ßpêr.3i.ro;th;l-°-carbomévho- xy-4-phényl-eyclohexane-l-one sont 2,5 5 à 3,5 fois plus effi- caces que le   l,l-diphényl-2-pipéridino-propanol-l.   



   Les essais cliniques ont été effectués avec les nouveaux composés sous forme de perles contenant 30 mg de substance   active.   



   Les nouvelles substances ont en particulier l'important avantage d'être inoffensives   et   de n'exercer aucune action sur la circulation. Leurs applicationsdans   la   médecine humai- ne sont donc sensiblement moins dangereuses que les composés du type de la codéine. 



   Les nouveaux composés peuvent se préparer sous toutes les formes courantes en pharmacie, par exemple en pilules, dragées, tablettes, émulsions, solutions, solutions d'injec- tion, pulvérisations pour inhalations, etc. exemple 1. 



   On chauffe avec reflux 23,3 g de 4-phényl-4-carbométhoxy- -cyclohexane-1-one, 17 g de solution aqueuse à 35 % de formal- déhyde et   9   de chlorhydrate de diméthylamine dans 300   ci)   d'alcool pendant 4 heures. On évapore le solvant, on ajoute au résidu 50 cm3 d'acide chlorhydrique à   2N   et on   l'éthérifi..   



  On rend alcaline la phase aqueuse en la refroidissant par une solution de soude caustique et on l'extrait à fond par l'éther.   Apres   séchage et   évaporation   du   solvant,   on obtient le   2-diméthylaminométhyl-4-phényl-4-carbométhoxy-cyclohexane-   

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 1-ont. On peut transformer la case par les procédés connus en chlorhydrate fondant * "55-10 C. 



  Exemple 2. 
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  On dissout 16 g de chlorhydrate de 2-di=éthy2anino- méthyl-4-earbométhoxy-4-p:¯ér.yl-c;,;clohaane-1-one dans 600 com d'eau et on agite la solution avec 1 g d'oxyde de   platine   antérieurement réduit en atmosphère d'hydrogène, jusqu'à ce qu'elle ait absorbé 0,05 mole   d'hydrogène.     Cn     évapore   ensuite le solvant en grande partie, on rend le résidu alcalin et on l'éthérifie. Après séchage etévaporation du solvant, on 
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 obtient le 2-âimé thylarainoséth; 1-4-c'va^é#oxy-4-phényl-   -cyclohexane-1-ol   bouillant à.   157 C   sous   une   pression de 0,2 mm Hg. Le chlorhydrate obtenu par les procédés courants fond à une température de 199 - 200 C. Point de fusion du 
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 3,5-dinito benzoate = 250 C. 



  Exemple 3. 
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  On dissout 6, g de chlorhydrate de 2-diniéthirl-amliro- r3éthyl-4--phënyl-4-carboxé'choxy-cyelohexancl dans 50 en3 de chloroforme et on chauffe la solution avec reflux pendant 2 heures avec 1,6 g de chlorure d'acétyle et 1,6 S de pyri- dine. Après avoir évaporé le on dissout le résidu dans un peu d'eau, on rend la solution alcaline par une solution à soude caustique et or. L'é¯hérifie à fond. On recristallise le résidu obtenu :3 vaporation de l'éther dans 8 es d'alcool absolu. Gn obtient l'acétate de 2 dimé thylinométhyl-4-caroétoxY--;Jl-c7c:exyl1, fondant à 93 - 94 C. 



  Exemple 4. 
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  On dissout 7,4 g de chlorhydrate de 2-mor-oholinoriéthyl- 4-carbomëthoxy-4"phënyl-cyclohexane-l-one dans 50 cn d'acide acétique glacial et on agite la solution avec 0,5 g d'oxyde de platine antérieurement réduit en atmosphère d'hydrogène 

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 jusqu'à ce qu'elle ait absorbé 0,08 mole H2. Puis on évapore le solvant, on ajoute au résidu une solution diluée de soude caustique et on l'éthérifie. Après séchage et évaporation de l'éther, on obtient le 2-morpholinométhyl-4-carbométhoxy-4-   cyclohexyl-cyclohexa.ne-1-ol   fondant à 104 - 105 C. Le chlor- hydrate préparé par les procédés courants fond à 172 -   173 C   (dans l'isopropanol). 



  Exemple 5. 



   On dissout 2,96 g de 2-pipéridinométhyl-4-cyano-4-phényl-   -cyclohexane-l-one   dans 30 cm3 d'acide chlorhydrique à 1 N et on agite la solution avec 0,5 g d'oxyde de platine antérieure- ment réduit en atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce qu'elle ait absorbé 0,03 mole H2. On rend la solution alcaline par une solution de soude caustique et on l'éthérifie. Après séchage et évaporation du solvant, on obtient le 2-pipéridinométhyl-   4-aminométhyl-4-phényl-cyclohexane-l-ol   fondant à 104 C, le chlorhydrate fond à 152 C. 



  Exemple 6. 



   On ajoute goutte à goutte à une solution de Grignard 
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 préparée avec 17,2 g de monobrom.obensène dans 100 cm3 d'éther à la température ambiante une solution de 20 g de 2-diméthyl- aminométhyl-4-phényl-4-cyano-cyclohexanone dans 50 cm3 d'éther. 



  Une fois l'addition terminée, on chauffe avec reflux pendant 1 heure. On verse le mélange de la réaction refroidi, dans 300 cm3 d'eau glacée et on y ajoute 150 cm3 d'une solution de chlorure   d'ammonium   à 25 % et 16 cm3 d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium. On éthérifie à fond, on sèche sur le sulfate de sodium et on évapore le solvant. On obtient le 1,4- 
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 dîphényl-2-diméthyl-aminométhyl-4--yano-cyclohexane-1-ol, qu'on peut transformer de la manière habituelle en chlorhydra- te fondant à 250 -   251 C.   

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 Exemple 7. 



   On chauffe au bain de vapeur, pendant 2 heures, 7,35 g 
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 de 2-morpholinométhyl-4-phényl-4-carbométhoxy-cyclohexnone, 4,2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 30 cm3 de pyridine avec addition de   40   cm3 d'alcool. Après avoir mélangé la solution froide avec un peu d'eau, on recristallise dans le méthanol le chlorhydrate cristallisé de 2-morpholinométhyl-4- carbométhoxy-4-phényl-cyclohexanone-oxime, fondant à 208 C. 



  Exemple 8.- 
On dissout 12,1 g de   2,4-dicyano-4-phényl-cyclohexane-   -1-one dans 3 litres de méthanol chaud et on fait subir à la solution une hydrogénation avec addition de 36 g d'acide chlorhydrique en présence de 6 g d'oxyde de platine. On inter- rompt l'hydrogénation après que 2 moles d'hydrogène ont été absorbés, on évapore le filtrat débarrassé du catalyseur sous pression réduite et on ajoute au résidu huileux 200 cm3 d'eau. 



  On rend alcalin le mélange de la réaction par une solution de soude et de potasse caustiques et on l'extrait à fond par l'éther. En distillant le résidu obtenu après séchage et éva- poration du solvant, on obtient le 2,4-diaminométhyl-4-phényl- cyclohexane-1-ol bouillant à une température de 124 - 128 C sous une pression de 0,05 mm Hg qu'on peut   transform&r   par les procédés courants en dichlorhydrate fondant à 305 C. 



  Exemple 9. 



   On chauffe pendant 5 heures avec reflux 26,3 g de 
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 2-hyâroxyraé thyl-.-phérßl-°-carbomé thoxy--cycl ohsxwre¯1¯one et 24,3 g de chlorhydrate de pipéridine dans 250 cm3   d'alcool.   



    Puis, on évapore la majeure partie de l'alcool ; ajoute au   résidu 50 em3 d'acide chlorhydrique à 2 N et on l'éthérifie. 



  On rend la phase aqueuse alcaline en la refroidissant et on l'extrait à fond par l'éther. Après séchage et évaporation du solvant, on distille dans le vide poussé la pipéridine qui 

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 n'a pas réagi et on recristallise dans l'isopropanol le   2-pipéridinométhyl-4-carbométhoxy-4-phényl-cyclohexanone   ainsi obtenu, fondant à 105 C. 



  Exemple 10. 



   On ajoute goutte à goutte, en agitant, à une température de 25 à 30 C une solution de   12,8 g   de   méthylamine   d'acide 2-oxo-5-phényl-5-cyano-cyclohexane-l-carboxylique dans 150 cm3 de tétrahydrofurane à une solution de 30,4 g d'analate de lithium dans 150 cm3 de tétrahydrofurane. Une fois l'addition terminée, on chauffe pendant 5 heures avec reflux et on ajoute de l'eau après refroidissement. On sépare la phase organique, on extrait à fond la phase aqueuse par le chloroforme, on sèche et on évapore le solvant. On obtient le 2-méthylamino- 
 EMI14.1 
 méthyl-4-phényl-4-aminométhylcyclohexane-l-ol bouillant à 174 - 179 C sous une pression de 0,01   mm   Hg. 



  Exemple 11. 



   On dissout 2,1 g de   2-diméthylaminométhyl-4-phényl-4-     -carbométhoxy-cyclohexane-1-ol   dans 10 cm3 d'acétonitrile ; on ajoute 5,0 g de bromure   d'octyle   et on conserve la solu- tion pendant 20 jours à 60 C. On évapore et on recristallise dans l'acétone le bromure ainsi obtenu de N(2-hydroxy-5- 
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 phényl-5-carbométhoxy) cy c lohexy 1 é thyl-îï , U-d iaé thy 1-N-o c ty 1 ammonium. 



   On prépare les composés suivants d'une manière analogue à celle qui est décrite dans les exemples qui précèdent. 

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<tb> 



  R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> R7 <SEP> R8 <SEP> R9
<tb> 
 
 EMI15.2 
 1 C6H5 002GH3 = 0 C2H5 C2H5 CH3 - Chlorhydrate pf = 140-142 0 (s) 2 " " " -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- - - pf = 105 C, chlor- 
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<tb> hydrate <SEP> pf <SEP> = <SEP> 136 C
<tb> 3 <SEP> p-Br-C6H4 <SEP> chlorhydrate
<tb> pf <SEP> = <SEP> 137-138 0
<tb> 
 
 EMI15.4 
 4 C6H5 " " -CH 2-CH 2-0-CH2-CH 2- " - - chlorhydrate pf = 152 C 5 " " " -CH2--CH2-OH -CH2-CH2-OH - - chlorhydrate 
 EMI15.5 
 
<tb> pf <SEP> = <SEP> 105 C
<tb> 6 <SEP> " <SEP> " <SEP> -CH2-CH2-N-CH2-CH2- <SEP> " <SEP> - <SEP> - <SEP> chlorhydrate
<tb> CH3 <SEP> pf <SEP> = <SEP> 144 C
<tb> 7 <SEP> " <SEP> " <SEP> # <SEP> bromhydrate
<tb> H <SEP> CH2 <SEP> 1 <SEP> pf <SEP> = <SEP> 177 C
<tb> # <SEP> # <SEP> CH2
<tb> 
 
 EMI15.6 
 8 " " -CIL, -Cii2 -CH2 -CF:

  2- " - - chlorhydrate 
 EMI15.7 
 
<tb> pf <SEP> = <SEP> 148-150 0
<tb> 9 <SEP> " <SEP> CN <SEP> " <SEP> - <SEP> OU. <SEP> - <SEP> CH <SEP> - <SEP> bromhydrate
<tb> pf <SEP> = <SEP> 157-158 C
<tb> 
 
 EMI15.8 
 10 " " -rlii -CIi2-Cti2-CH2 -CH2- - - - pf = 93 - 95'C 11 C02CH3 H OH -(Giï2)5" CH'71 pe = 182 /0,2 mm Hg 
 EMI15.9 
 
<tb> @ <SEP> 3,5-dinitrobeuzoate,
<tb> pf <SEP> : <SEP> 245 C
<tb> chlorhydrate
<tb> pf <SEP> = <SEP> 183 C
<tb> Fumarate
<tb> pf <SEP> = <SEP> 131-133 C
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 12  6HI- C02CH3 H --h:2i; -CH2-CIi-C.ti,-CH-.Cii- 011 1)0 = 190-192 1 13 Il Il Il OH - CIL") -OH2-0-CH2-0HQ Il pa::;: 17tJ-léjOO 1   ,1 Ulm llg 14 Il Il " 0-COCII3 Il Il pe= 194-195*/ 0,2DunHe 15 Il Il " OH -0 H C2H5 Il - pe = 160-162 / 0,1 mm Hg 16 Il Il 0¯COC.H.

   Il ' - - re 196-198 / 0,05 mn Hg 1.7 H 11 Il OH -(CI3.i) ".. 11 - pe::: l72-1'no/ 0,1 mm Ilg .0 11 -CIL. -Cil " - - pe = 168-1'10 / -'-  0,05 I1lIIl Hg J.9 C6H5 Il Il -0-UO-C,)H -CH2-CH2..0..CH2-CH:?- Il - - pf = 75  ei! 0 C02-i-C H Il Il i-O 4Hg - - pu = 203-205'/ 4 9 0,3 3 irini I3 1 0 ci[3 - - pc = 188-190 / 0,3 3 mm 119 22 C6H5 C02-CH Il 0¯Cp¯CSIilI -(CH2)5- pe = 197-199 / :3 p-CH3-C6H4 002-02-il Il OH CH 3 011, C2II5 - pe = 163-1650/ 16 - 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
 OCH 3 CH 3 0 24 11 C02CH3 H OH C2H5 CrH5 CIL, - - pa:: 179-181 / 1 0020H 02H 02H5 cil3 0 , 0 mis 25 0-OHO.H.

   C02CH3 H OH CH3 CH3 CH5 - - pe = 194-196 / 
 EMI17.2 
 
<tb> 0,05 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 
<tb> 
 
 EMI17.3 
 26 1'1 C02C2H5 n 0-COCIL, -CI15 - - pe = 174-178 / Y 2 2 #> 0,05 mm Hg 27 " C02CH il 0-COCpHc -(CH2}5- CII3 - - pue   176-178 / 
 EMI17.4 
 
<tb> 0,1 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 
<tb> 
 
 EMI17.5 
 28 CEHS -CH2-NH-C02C2H5 " OH -CH3 -CH3 -c2H - - pe = 202-204 / 
 EMI17.6 
 
<tb> 0,05 <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> 
<tb> 
 
 EMI17.7 
 29 " Il Il -0-COCH Il Il Il - - pe = 198-200 / 3 0,05 mm Hg " -CH0-!T CH CH CH.

   CH OH., pe 155-157 / ::;0 "-OH2-N"'" 3 OH C2H5 C2H5 - CH3 CH3 pe = 155-157 / CH3 0,01 mm Hg 31 il -CH2-IVTi3-C2H5 il " - (Cii - il C2Fi5 Pa = 165-166 / 2 215- " 0,05 mu ho 32 Il Il "il H -c2ll - Il " pe = 159-163 / *" 0,1 ton Hg 33 " CN -0-CH9-CHo-0- -(CII2>"- .- - pe = 194-196 / 1- 2 0,01 mm Hc 34 C02CH3 H 0-oc..r)2H? -GHo-CHo-0-CHy-CHo- - - - pe = 1'f4-:176  / IsJ * 5 * b l l i d 0,05 mm Hg - 17 - 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
 EMI18.1 
 
<tb> 
<tb> 0
<tb> 
 
 EMI18.2 
 r-i 1 w );C '-3 L4 Û:

   'r3' II 0 ;ß SI si   :V i tn ! N 1, r-t 1 tn N 1 tro N 1 Lf1 -! I 4 S| il $ O r-I r-1 :7 O CJO CO v^1 (MO ego r-)C' .O 11 " r-! tf Cm 1:14   il 5 'c ft p. p. p, a aftte" P4 '..t'. 1 k1 ? 
 EMI18.3 
 
<tb> 2-
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<tb> 2-
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 EMI18.4 
 ( 1 U ü 
 EMI18.5 
 
<tb> 2
<tb> 
 
 EMI18.6 
 ¯G1 M CT) ¯ir'1 000 CV -#* I CM <# - ! ct t N ' , '" tri rj N U 
 EMI18.7 
 
<tb> CH2-C
<tb> 
<tb> CH2-C
<tb> 
 
 EMI18.8 
 ;t1 w s.J ""cm 
 EMI18.9 
 
<tb> O-COO-COC
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> O-CO-@
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> OH
<tb> 
<tb> OH
<tb> 
 
 EMI18.10 
 '--n w - .^'-w w - N 91 4-> -r-! 0-) -00± u U 1 N U 1 N Û N y ¯ 
 EMI18.11 
 
<tb> -CO2
<tb> 
<tb> CH2-N#
<tb> 
<tb> 
<tb> CH2-N#
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> point
<tb> point
<tb> 
 
 EMI18.12 
 O / \ ¯ 10 <# # '' \-J === ¯¯¯ ^ r-. tt! ÛO '''t- oocrt O ri N M '' n d- d- d

Claims

EMI19.1 lfES::':3. L1 ir.rcnticn concerne : EMI19.2 1 - A titre de é.C3.''-.8:2'.S nouveaux, ayant nO3-er. une action contre la toux, les dérivés de cyclohexane représentés par la formule suivante : EMI19.3 dans laquelle : EMI19.4 R 1 désigne des radicaux phényle , c...'..-v¯.¯.'.....-, -''-'- c-.-c 1la pouvant être substitués une ou deux fois par un halogène, OH, un groupe alcoyle à 4 atomes de carbone au plus, un groupe alcoxy à 3 atomes de carbone au plus, -C-CH-C ou bensyloxy; EMI19.5 Ici2 désigne groupe -Cil, CGQ2-,, -CKgiTHCCûR., CH-:: l'2 ::les 19I1e un broue - ¯ , --00-2 7' -\,!1r;.;,-v./J;-- .):<. vu-'.....

R 3 désigne de l'hydrogène, un raaical alcoxy ::J --¯J"...- carbone au plus, ur. radical alco,71-3 atonies i -¯:'C''::'::'.-:: au plus, un radical bensyle, un :.:'z.:iis. 83:::'Z:,-l0::.:-, un radical aryle à 8 atones de carbone au plus, EMI19.6 R4 dè3iô tB H, OH, un groupe alcoxy a 4 atones de carbone au plus, acyloxy 10 aloses de carbone au plus, Iï- R..

01u3, aC;--lox-f- c CL lC atûmes u8 carbone - ûls, 2 :) pouvant aussi désigner ensemble un groupe =0, =N-OH ou un groupe cétal cyclique à 4 atomes de carbone au plus, R5 et R6 désignent H, des groupes alcoyle à 6 atomes de carbone au plus, hydroxyalcoyle à 3 atones de carbone au plus, benzyle ou alcoyle à 7 atomes de carbone au plus, pouvant être liéspar CH2, O ou N, <Desc/Clms Page number 20> R7 désigne un radical alcoyle ou aralcoyle contenant au plus 8 atomes de carbone, R8 et R9 désignent H, des radicaux alcoyle à 4 atomes de carbone au plus ou des radicaux alcoyle à 4 atomes de carbone au plus liés par CH2, 0 ou N, ainsi que leurs sels d'addition d'acides et les composés d'ammonium quaternaire.

2 - Des dérivés de cyclohexane tels que ci-dessus, dans lesquels R1 désigne un groupe phényle et R2 un radical carbométhoxy.

3 - Des dérivés de cyclohexane tels que ci-dessus, dans lesquels R3 et R. désignent ensemble un atome d'oxygène.

4 - En particulier les dérivés suivants : EMI20.1 a) chlorhydrate de 2-rorpholinoréthfl-°-carbométhoxy-°- phényl-cyclohexa.ne-1-one ; b) 2-pyrrolidinométhyl-4-carboaëthoyy-4-phényl- -cyclohexane-1-one; c) chlorhydrate de 2-pipéridino-méthyl-4-carbonéthoxy-4- phényl-cyclohexane-1-one; d) bromhydrate de 2-octahydroindolinométhyl-4- carbométhoxy-4-phényl-cyclohexane-l-one; EMI20.2 e) chlorhydrate de 2-diéthylarninométnyl-k-ca.rbométhoxy-4- phényl-cyclohexane-1-one; ) 2-pipéridiromé tnyl-°-carbomt thoxy--°-phényl- -cyclohexane-1-ol; g) 2-morpholinométl:yl-4-carbométhoxy-4-phényl- EMI20.3 -cyciohexane-1-ol ; h) acétate de (2-pipéridinométhyl-4-carbométhoxy-4- phényl)cyclohexyl-l;

EMI20.4 i) acétate de (2-morpholinométhyl-°-carbométoxy-°- phényl)-cyclohexyl-1; j) propionate deJlJ("'..OiJ:lpBOIinométhyl-4-carbométhoxy-4- <Desc/Clms Page number 21> EMI21.1 phényl) cycloh.exyl-1; k) propionate de (2-mornhol.W oéthy 1-°-cflrnoméhn rr-t- cyclohexényl)cyclohexyl-l ; .... 1 ë1.<,;c üë1. üt;; t1C G-uU.rzuOl.LIICJI:1CL11t-Y"',jt'tcityi-- EMI21.2 carbooctyloxy-cyclohexyl-1; EMI21.3 m) propionate de 2-pipéridinoréthyl-4--phényl-°- carbobu-tyloxy-cyelohexyl-1; n) acétate de 2-pipéridinon!ëthyl-4-cyclohexënyl- EMI21.4 -carbobutyloxy-cyclohexyl-1; EMI21.5 o) 2-morpholinomé-chyl-°-(3' ,4.'-diméthoxyphény'! )°- carbométhoxy-cyclohexane-1-ol; p) propionate de 2-morpholinométhyl-4-(3',°'-dimêthoxy- EMI21.6 phényl)-4-carbométhoxy-cyclohexyl-l.

5 - Les préparations pharmaceutiques comprenant un dérive ci-dessus sous une forme pharmaceutique quelconque.

6 - Les composés tels que décrits notamment dans les exemples.