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* PROCEDES ET COMPOSES DE LA SERIE DE L'INDOL "
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La présente invention est relative à de nouveaux com- posés chimiques. Elle concerne, plus particulièrement, une nouvelle classe de composés de la série de l'indol. Plus parti- culièrement encore, l'invention concerne de nouveaux acides a- (3-indolyl)-aliphatiques inférieurs contenant un radical acyle aromatique carboxylique(par exemple un radical aroyle ou hétéro- aroyle) contenant moins de trois noyaux fusionnés attachés à l'atome d'azote du noyau indol. L'invention a également trait à des sels, esters, et dérivés amidiques de ces composés. Enfin, l'invention concerne la synthèse de ces composés.
Les nouveaux acides aroyl et hétéro-aroyl indolyl ali- phatiques suivant la présente invention répondent à la formule de structure suivante:
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dans laquelle A est un radical aroyle ou hétéro-aroyle, B est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou alcényle infé- rieur et M est un radical -OH, -NH2 ou OZ, Z étant un radical d'hydrocarbure ou un cation.Dans les composés préférés, D dans la formule donnée plus haut désigne de l'hydrogène ou un radical d'hydrocarbure contenant moins de 9 atomes de carbone. Ces com- posés peuvent être considérés comme des indols fonctionnellement substitués. Ils peuvent aussi être décrits comme étant des acides a-(3-indolyl)-aliphatiques inférieurs comportant un radical aroyl ou hétéro-aroyle dans la position 1 (c'est-à-dire l'atome d'azo- te ) du noyau indol.
Dans une forme d'exécution plus limitée, l'invention englobe les acides indolyl aliphatiques répondant aux formules suivantes :
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dans laquelle R3 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou alcényle inférieur, Rest de l'hydrogène ou un radical d'hy- drocarbure contenant moins de 9 atomes de carbone et M est -OH, 0NH2 ou OZ, Z étant un cation ou un radical d'hydrocarbure, Ar est un radical aryle ou aryle substitué et Het est un noyau hété- rocyclique aromatique.
Dans les composés préférés suivant l'invention, R- dé- signe de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, amino ou amino substitué. Conme exemples de radicaux alcoyle et alcoxy, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, t-butyle, méthoxy, éthoxy, i-propoxy,etc. R5 n'est pas limité à cette classe de substituants et peut, si on le désire, désigner d'autres substituants, tels que de l'hydro- gène ou des radicaux aryle, aryloxy, hydroxy, mercapto, halo, pseudohalo, notamment CF3' CHF2 haloalcoyle, nitro, amino, al- coylamino, acylamino haloalcoyl cyano, sulfamyle, sulfoxyde, amino-méthyle, amino méthyle substitué, carboxy et carbalcoxy.
Une particularité importante des nouveaux composés dé- crits dans le présent mémoire réside dans la présence d'un ra- dical aryle ou hétéroaroyle, attaché à l'atome d'azote occupant la position 1 du noyau indolique. Ces groupes acyle peuvent être encore substitués dans le noyau aromatique par des restes ou radicaux d'hydrocarbures ou par des substituants fonctionnels.
Ainsi, des substituants aroyle appropriés, sont lesradicaux ben- zoyle et naphtoyle. Les noyaux aromatiques de ces groupes peuvent contenir et ils contiennent en fait, dans les composés préférés; au moins un substituant fonctionnel. Ce substituant peut être un radical hydroxy éventuellement éthérifié (hydrocarbonoxy), tel
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qu'un radical alcoxy inférieur, par exemple méthoxy, éthoxy, isopropoxy, allyloxy, propoxy, un radical aryloxy ou aralcoxy, par exemple phénoxy, benzyloxy, halobenzyloxy, alcoxy inférieur, benzyloxy, etc. Il peut aussi s'agir d'un radical nitro, d'un halogène tel que le chlore, le brome, l'iode ou le fluor, d'un radical amino ou d'un radical amino substitué.
Comme exemples de radicaux amino substitués, on peut citer les radicaux acylamino, oxyde d'amine, cétimines, uréthanes, alcoylamino inférieur, di- alcoylamino inférieur amidine, amidine acylée, hydrazine ou hydrazine substituée, alcoxyamine ou amine sulfonée. De plus, le substituant en question peut être un radical mercapto ou mercapto substitué, notamment un radical alcoylthio, tel que le radical méthylthio:., éthylthio ou propylthio, ou encore un ra- dical arylthio ou aralcoylthio, tel que le radical benzylthio ou phénylthio.
Le radical aroyle occupant la position N-1 peut, si on le désire, être haloalcoylé, par exemple à l'aide d'un radical trifluorométhyle, trifluoroéthyle, perfluoroéthyle, ss- chloroéthyle ou analogue, acylé ,par exemple avec un radical acétyle, propionyle, benzoyle, phénylacétyle, trifluoroacétyle et des groupes acyle analogues, ou bien il peut contenir un radical haloalcoxy ou haloalcoylthio. L'invention englobe éga- lement les composés, dans lesquels le radical alcoyle contient un radical sulfamyle, benzylthiométhyle, cyano, sulfonamido ou dialcoylsulfonamido.
De plus, il peut contenir un substituant carboxy ou un dérivé d'un tel substituant, tel qu'un sel de mé- tal alcalin ou un ester alcoylique inférieur du radical carLoxy, un aldéhyde, une azide, une amide, une hydrazide, etc ou un dérivé d'aldéhyde du type représenté par les acétals ou les thioacétals. Dans les composés préférés, le radical N-1 aroyle est un radical benzoyle et le substituant fonctionnel est dans la position para du noyau à six éléments.
Le groupe N-1 peut aussi être un substituant hétéroacyle et, plus précisément, un substituant hétéro aroyle de formule:
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dans laquelle Het désigne un radical hétéro aromatique à 5 ou 6 éléments ayant, de préférence, moins de 3 noyaux fusionnés. Com- me exemples de tels radicaux, on peut citer les radicaux furyle, thiényle, pyrryle, thiazolyle, thiadiazolyle, pyrazinyle, py- ridyle alcoylpyridyle, pyrazolyle, imidazolvle, oxazolyle, pyrimidinyle et isoxazolyle.
Les acides a-(3-indolyl)-aliphatiques décrits dans le présent mémoire sont de préférence des acides aliphatiques inférieurs, tels que des dérivés a-(3-indolyliques) d'acide acé- tique, propionique, butyrique, valérioue, ss-halopropionique, acrylique, 4-penténoîque et analogues.
Les esters, sels et amides de ces acides aliphatiques tombent également dans le cadre de la présente invention. Les esters constituent des intermédiaires importants dans la synthèse des acides libres et ils constituent par eux-mêmes, dans maints cas, des produits finals importants. Parmi les esters préférés, on peut citer les esters alcoyliques inférieurs, tels que les esters méthylique, éthylique, propylique ou t-butylique, les esters benzyliques p-halobenzyliques , ainsi que des esters a- nalogues comptait moins de 9 atomes de carbone.
Les sels de ces nouveaux acides a-(l-aroyl ou hétéro- aroyl-3-indolyl)-aliphatiques inférieurs peuvent être obtenus par traitement de l'acide libre avec une base dans des conditions modérées. De cette manière, on peut obtenir des sels de métaux alcalins, tels que le sodium et le potassium, ainsi que les sels d'aluminium or. de magnésium ou les sels de métaux alcalino- terreux comme le baryum et le calcium. Des sels d'amines orga- niques, telles que le diméthylamine, la morpholine, le méthyl cyclohexylamine ou la glucosamine peuvent être obtenus en faisant réagir l'acide avec la base organique appropriée.
Les amides .pouvant être représentées par les formules I et II données plus haut se préparent avantageusement, en préparant d'abord l'amide
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d'un acide a-(3-indolyl)-aliph'atiqne inférieur non substitué dans la position 1, et en acylant ensuite ce composé par le procédé décrit plus loin. Ces amides s'obtiennent avantageuse- ment par réaction de l'acide libre avec de l'urée ou par trai- tement du chlorure d'acide approprié avec de l'ammoniaque ou avec un alcoylamide (de manière à former un N-alcoylamide).
La position 2 du noyau indolique (R dans les formules I et II) peut être occupée par de l' hydrogène, bien que l'on préfère que soit présent, dans cette position de la molécule, un radical d'hydrocarbure contenant moins de 9 atomes de carbone. Les ra- dicaux alcoyle inférieurs, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle ou butyle, sont les plus satisfaisants, mais les indols substitués en position 2 par des radicaux phényle ou benzyle tombent dans le cadre de la présente invention, de même que les indols comportant, dans la position 2, un radical aliphatique non saturé, tel qu'un radical allyle ou vinyle ou un résidu cycloaliphatique du type cyclohexyle.
Comme exemples de composés qui tombent dans le cadre de la-présente invention et qui peuvent être préparés par le procédé décrit plus loin, on peut citer les composés suivants:
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iéthyl-a-( 1-p-chlorobenzoyl-2-méthy? -$-méthoxy-3-indolyl ) - acétate de méthyle, a-(l-p-chlorobenzoyl)-2,5-<2iméthyl-3-indo¯ lyl)-acétate de méthyle, a-(l-p-méthyl-thiobenzoyl-2-méthyl-5- méthoxy-3-indolyl}-acétate de méthyle, acide a-(l-p-chlorobenzoyl- 2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-propionique, .cY-(1-p-chlorobenzoyl- 2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-acétamide, oc-(1-benzoyl-2-méthy2- $-méthoxy-3-indolyl)-acétamide, a-1-(2,4-dichlorobenzoTl)-2- méthyl-5¯raéthoxy-3-i.ndolyl.'7-propionate d'éthyle, a-l1-(2'- thénoyl)-2-méthyl-S-méthoxy-3-indoly17-acétate de méthyle, rl- (4I-thiazolyl)-2-éthyl-5-méthyl-3-indolyJ./r-propionate de benzyle, a-1-(2'-furoyl.- 2,
5-diméthyl-3-indolyl7-propionate de benzyle, tx rl-(ni.cot:i.noyl)-2-méthyl-$-méthoxy-3-indolyl7-acétate de propyle, a tl-{naphtoy3j-2-méthyl-µ-méthoxy---indoly-acétate de
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benzyle, ts-I-(4t-thà.azolyl)-2-méthyl-$-méthoxy-3-indoly- propionamide, etc.
Les acides a-(l-aroyl ou hétéro-aroyl-3-indolyl)-ali- phatique inférieurs et les dérivés de ces acides décrits dans le présent mémoire sont synthétisés par acylation de l'acide
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a-(3-indolyl)-aliphatique inférieur ou d'un ester ou d'une amide de cet acide possédant lés substituants désirés dans les posi- tions 2 et 5 du noyau. On préfère opérer l'acylation sur un ester ou sur une amide de l'acide aliphatique inférieur. Dans le cas où l'on désire obtenir l'acide libre, l'ester peut être transformé en acide libre dans des conditions de réaction appro- priées. Il a été constaté que le substituant 1-proyle ou nétéro- aroyle s'hydrolyse facilement, dans les conditions normalement employées pour la saponification d'un ester en acide libre.
Pour cette raison, il faut veiller à transformer les esters d'acide cc-(l-aroyl ou hétéro ar-yl-3-indolyl) aliphatiques in- férieurs en acides libres correspondants. On a constaté qu'un procédé convenable pour obtenir cette transformation consiste à acyler l'ester benzylique et à procéder ensuite à une élimi- nation hydrogénolitique de l'ester benzylique. Ou bien, d'autres esters, tels que les esters tert.-butyliques, qui sont sujets à une élimination sélective par d'autres traitements, notamment par chauffage à une température supérieure à 210 C ou par chauffage à une température de 25 à 110 C, en présence d'une quantité catalytique d'un acide aryl sulfonique ou d'autres aci- des, peuvent être utilisés.
Lorsqu'on prépare les amides de ces acides, au lieu d'un ester, les acides libres sont formés par réaction des amides avec une quantité stoéchiométrique d'aci- de nitreux dans un solvant inerte.
La réaction d'acylation s'effectue, de préférence, en
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traitant l'acide <x-(3-indolyl)-aliphatique inférieur de départ avec un hydrure de métal alcalin, tel que l'hydrure de sodium, de maniere à former, par exemple, un sel de sodium, celui-ci étnt ensuite mis intimement en contact avec un halogénure
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¯daciciearoyl flu hrtéro arovliquè, dans un solvarit anhydre.
Onlpréfère utiliser des solvants tels que la diméthylformamide, les mélanges de benzène et de diméthylformamide, le benzène, le toluène et le xylène. On préfère effectuer l'acylation à température ambiante, bien que des températures moins élevées puissent être employées, si les réactifs particuliers utilisés sont susceptibles de subir une décomposition.
Un autre procédé d'acylation de la position 1 consiste à utiliser un ester phénolique de l'acide d'acylation, par exemple l'ester p-nitrophénolique. Ce dernier ester se prépare en mélan- geant l'acide avec du p-nitrophénol dans du tétranitrofurane et en ajoutant lentement la dicyclohexylcarbodiimide dans du tétra- hydrofurane. La dicyclohexylurée qui se forme est séparée par filtration et l'ester nitrophénolique est récupéré du filtrat.
On peut aussi utiliser l'anhydride, l'azide ou l'ester thiophé- nolique de l'acide d'acylation. Quelque soit la méthode utilisée, l'acylation de l'acide a-(3-indolyl)-aliphatique inférieur de départ s'effectue en formant unsel de sodium de cette matière avec de l'hydrure de sodium dans un solvant anhydre et en ajou- tant l'ester nitrophénylique.
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Les composés du type acide tX-(l-aroyl ou hétéro-aroyl- 3-indolyl)-aliphatique inférieur répondant aux formules I et II données plus haut possèdent une activité anti-inflammatoire éle- vée, tandis qu'ils sont efficaces pour prévenir et inhiber la formation de/tissus granulomes. Certains de ces composés possèdent cette activité à un degré élevé et sont précieux pour le traite- ment des affections arthritiques et dermathologiques, ainsi que d'affections semblables qui sont sensibles au traitement par des agents anti-inflammatoires. Au surplus, les composés suivant la présente invention possèdent une activité anti-pyrétique éle- vée.
Dans ces diverses applications, ces composés sont normale- ment administrés par la voie buccale, en tablettes ou capsules, la dose optimale dépendant évidemment du composé particulier
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utilisé ,ainsi que du type et de la gravite de l'affection à soigner. Bien que les quantités optimales des composés suivant l'invention à utiliser de cette manière dépendent du composé utilisé, ainsi que du type particulier d'affection traitée, les doses des composés préférés suivant l'invention, par la'voie buccale, sont comprises entre 1,0 et 2000 mg par jour, dans la lutte contre les affections arthritiques, la dose particulière dépendant de l'activité du composé spécifique utilisé, ainsi que de la sensibilité à ce composé du patient.
Les acides indolyl aliphatiques employés comme matière de départ dans la réaction décrite plus haut et qui répondent à
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la formule suivante: 3 R5-CHCOY .-wNR2 H dans laquelle R2' R3 et R5 ont les significations indiquées plus haut et Y désigne un radical hydrocarbonoxy contenant moins de 9 atomes de carbone ou un radical -NH2' peuvent être synthé- tisés de diverses manières.
Lorsque R2 désigne de l'hydrogène, un radical méthyle, un radical aryle ou un radical aralcoyle, on préfère former ces composés, en faisant réagir une phénylhy- drazine substituée de manière appropriée III) et un composé de formule IV, de façon à former une phénylhydrazone intermédiaire, qui subi une cyclisation dans les conditions de la réaction, de
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façon à former le composé indolyqe: p Il R ,3 R- -NHNH2 + R2CCH2CHCOY ###### III R3 IV R5- ' -CHCOY oNR 2 H V
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dans laquelles R3' R.. et Y ont -les significations indiquées plus haut, tandis que R2 désigne de l'hydrogène ou un radical méthyl, aryle ou aralcoyle.
La réaction se situe normalement dans un alcanol inférieur, tel que le méthanol, l'éthanol, l'iso- propanol et le butanol contenant un acide tel nue l'acide chlor- hydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide acétique, ou encore dans un acide minéral aqueux, tel que l'acide chlorhydrique, de l'acide bromhydrique, de l'acide sulfurique ou de l'acide acétique concentré ou d'autres acides de Lewis, tels que ZnC12' BF.-, SnC14 et analogues. L'acide sert de cataly- seur dans les réactions de condensation et de cyclisation con- duisant à la formation du composé indolique V. Lorsque le composé
IV est un ester, la nature de l'ester n'est pas critique, bien que l'on préfère utiliser un ester alcoylique inférieur, tel que l'ester méthylique, éthylique, propylique, isobutylique ou isopro- pylique.
Pour éviter la possibilité d'une transestérification, l'alcool utilisé comme solvant est, de préférence, le même que celui dont est dérivé l'ester. Lorsque R2 daigne de l'hydrogène, il convient d'utiliser l'aldéhyde sous forme d'un acétal, par exemplasous forme de Y,Y-diméthoxy butyrate de méthyle . Un sel d'addition avec un acide du réactif phényl hydrazinique, tel que le chlorhydrate, est normalement préféré à la base libre, pour des raisons pratiques, bien que ces sels et la base soient équi- valents pour la réaction proprement dite.
La formation de l'acide a-(3-indolyl)-aliphatique ou d'un ester de cet acide s'effectue à des températures élevées. De bons résultats sont obtenus en chauffant le mélange réactionnel au reflux pendant au moins 15 minutes environ. Des durées de réac- tion plus longues ne sont pas nuisibles et peuvent être appliquées, si on le désire. Le composé désiré est récupéré du mélange réac- tionnel et purifié par des techniques telles que l'extraction par solvant, la chromatographie et/ou la distillation. Etant donné que les esters de formule V sont des matières solides à bas point
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de fusion/ on les purifie commodément par distillation sous pres- sion réduite. Ces esters sont saponifiés par traitement avec un hydroxyde de métal alcalin.
Les phénylhydrazines substituées employées comme matières de départ dans cette synthèse se préparent par des procédés connus; Un procédé convenable est celui qui consiste à diazoter l'aniline substituée de manière appropriée, pour obtenir le composé dia- zoïque, qui est traité avec du chlorure stanneux, de façon à former un complexe d'étain, celui-ci étant décomposé en phénylhydrazine par réaction avec de l'hydroxyde de sodium.
Le groupe 1-acyle contenu dans les acides a-(l-acyl-3- indolyl)-aliphatiques et leurs esters suivant la présente inven- tion est, comme on l'a déjà signalé, aisément hydrolyse dans les conditions normalement utilisées pour saponifier un ester. Pour cette raison, l'ester benzylique des acides a-(l-non substitué- 3-indolyl) aliphatiques intermédiaires constitue une matière de départ convenable.
Ces derniers composés s'obtiennent en formant l'acide a-(l-non substitué-3-indolyl) aliphatique libre et en estérifiant ce composé avec de l'alcool benzylique dans un solvant inerte, en présence d'un catalyseur acide, tel que l'acide sulfu- rique, un acide arylsulfonique,etc. L'ester benzylique intermé- diaire peut aussi être synthétisé directement, en utilisant l'ester benzylique de l'acide lévulinique approprié lors de la synthèse originelle du noyau indolique, cet ester pouvaht aussi être obtenu par échange d'ester catalysé au moyen d'une base, à partir d'autres esters.
Après acyiliation de l'atome d'azote indo- lique de ces esters benzyliques intermédiaires, le radical benzyle peut être aisément éliminé par hydrogénolyse, ce procédé laissant le radical 1-acyle intact.
Il est également possible d'obtenir d'abord un indol de formule :
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@ dans laquelle R2 et R5 ont la signification indiquée plus haut, puis d'introduire le reste d'acide carboxylique dans la position
3. Ceci se fait en traitnt l'indol de formule VI dans les condi- tions de la réaction de Mannich avec un mélange de formaldéhyde et de dialcoylamine, de façon à obtenir une gramine substituée, ce dernier composé étant ensuite mis en réaction avec un cyanure de métal alcalin au sein d'un alcanol inférieur, une hydrolyse étant fiinalement effectuée à l'aide d'une base forte, telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium.
Bien que ce procédé d'introduction du reste d'acide aliphatique dans la position 3, après élaboration du noyau indo- lique, soit évidemmert applicable, de manière générale, aux com- posés ayant la structure montrée plus haut, il convient parti- culièrement pour préparer les composés suivant la présente inven- tion, dans lesquels R2 désigne un radical alcoyle autre qu'un radical méthyle, notamment un radical 2-éthyle, 2-propyle, 2- allyle ou analogue. Les composés de formule V1 se préparent ai- sément en appliquant les procédés décrits dans la littérature.
Les composés dans lesquels R5désigne un radical acyloxy, un halogène, un groupe cyano ou un radical carboxy, c@balcoxy,al- coyle, aryle, aralcoyle, nitro ou hydrocarbonoxy se préparent par synthèse au départ d'un 2-nitrotoluène ou d'une 2-nitroben- zaldéhyde substituée.
La synthèse des divers composés suivant la présente in- vention qui comportent , sur le noyau indol, un substituant en position 5, dont un atome d'azote est attaché au noyau homocy- clique de l'indol est généralement basé. sur l'utilisation, comme.composé de départ, du composé nitré dans la position 5, le groupe nitro étant transformé en substituant désiré.Cette transformation peut se faire avant ou après acylation de la po- sition 1, selon la mesure dans laquelle le substituant désiré en position 5 est susceptible d'entraver l'acylation. Si une telle entrave ou interférence est possible, la 1-acylation doit s'ef- fecter sur le 5-nitroindol et le groupe nitro doit être
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transformé ultérieurement en substituant désiré.
Cette trans- formation peut s'effectuer d'un certain nombre de manières.
La réduction du groupe 5-nitro donne un groupe 5-amino. Par réaction du groupe amino avec des halogénures d'alcoyle,. on ob- tient des radicaux mono- et di-alcoylamino . Si l'halogénure d'al- coyle est un dihalo alcane, par exemple du 1,4-dibromobutane,il se forme un noyau hétérocyclique, par exemple un noyau pyrrolidi- no. De même, l'éther bis(ss-chloroéthylique) donnera uh composé N-morpholinique. L'alcoylation peut également s'effectuer en même temps qu'une réduction, par exempleà l'aide de formaldéhyde, ainsi que du nickel de Raney et d'hydrogène. L'acylation peut aussi s'effectuer sur les composés 5-aminés ou sur les composés 5-nitrés (avec réduction simultanée), pour donner des composés 5-acvlamino.
Le groupe 5-amino peuttre mis en réaction avec des isocyanates, pour former des composés 5-uréido.
Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et non limitatif.
EXEMPLE 1 A. a-(2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-propionate d'éthyle.
Une solution de 25 g de chlorhydrate de p-méthoxyphényl- hydrazine et de 20 g d'éthyl a-méthyl lévulinate d'éthyle dans 250 ml de HC1 2 N éthanolique est chauffée au bain de vapeur. pendant quelques minutes. Tl se produit une réaction exothermique avec séparation de chlorure ammonique. Le récipient de réaction est retiré du biri de vapeur et le mélange est laissé à reflux modéré jusqu'à ce quela réaction initiale cesse. Le mélange est à nouveau chauffé au bain de vapeur- sous reflux pendant 30 mi- nutes, après quoi il est concentré sous vide jusqu'à un volume d'environ 80 ml. Le concentrat est dilué avec environ 400 ml d'eau et extrait avec de l'éther.
L'extrait éthéré obtenu est lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, .puis il est séché sur du sulfate de sodium anhydre.
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La solution séché est filtrée et évaporée jusqu'à obtention d'un sirop brun foncé qui est purifié pa chromatographie sur une livre d'alumine lavée à l'acide dans une colonne d'un dia- mètre de 2,25 pouces, en utilisant,des mélanges d'éther et d'éther de pétrole (volume/volume 1:9 à 1:1) comme éluant. Le sirop jaune clair ainsi obtenu est distillé dans un appareil de distillation à court trajet et le produit recueilli bout à 150-
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153 C (0,25 mm). Le distillat d'a-(2-méthyl-$-nréthoxy-3-indolyl)- propionate d'éthyle cristallise par trituration avec de l'éther de pétrole, P.F.53-55,5 C. Par recristallisation dans un mé- lange d'éther et d'éther de pétrole, le point de'fusion ne change pas.
Calculé pour C15H19O3N: C=68,94%; H=7,33%; N=5,36%.
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Trouvé: C=69,23%; Ii=7,31/; N=5,6O#.
Lorsque l'ester méthylique, propylique, isopropylique ou benzylique de l'acide a-méthyl lévulinique est employé dans la réaction susdécrite, aulieu de l'ester éthylique, on obtient de
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1'a-(2-méthyl=5-méthocy-3-indolyl)-propionate de méthyle, de l'a- 92-méthyl-5- méthoxy-3-indolyl)-propionate de propyle, de l'a- (2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-propionate d'isopropyle ou de
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l'oc-(2-niéthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-propionate de benzyle respec- tivement. Lorsqu'on utilise un ester de l'acide lévulinique conme matière de départ dans le procédé décrit plus haut,o-n
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obtient l'ester correspondant de l'acide (ï-(2-méthyl-5-méthoxy- 3-indolyl)-acétique.
B. ot-(2,5-diméthyl-3-indolyl)-propionate d'éthyle.
20 g de chlorhydrate de p-méthylphénylhydrazine et20 g d'a-méthyl lévulinate d'éthyle sont ajoutés à 250 ml de HC1 étha- nolique 2 N et le mélange est chauffé jusqu'à ce que la réaction soit amorcée. Lorsque la réaction exothermique initiale s'arrête, le mélange est chauffé au reflux pendant environ 30 minutes, après quoi il est concentré sous vide jusqu'à un tiers environ de son volume. On'ajoute alors 400 ml d'eau et on extrait la
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solution aqueuse avec de l'éther. Les extraits éthérés sont la- vés successivement avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, après quoi ils sont séchés sur du sulfate de sodium.
La solution éthérée est concentrée jusqu'à un petit volume sous vide et chromatographiée sur de l'alumine lavée à l'acide (une livee d'alumine dans une cononne de 2,25 pouces de diamètre inté- rieur). La matière éluée avec des mélanges d'éther et d'éther
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de pétrole (volume/volume):l: à 1:1 est distillée dans un appareil de distillation à court trajet. Lra--2,5-diméthyl-3-indolyl)- propionate d'éthyle distille à 150-170 (température du bain) 1 mm et cristallise par trituration avec de l'éther de pétrole, P.F. 88-88,5 C.
Lorsqu'on utilise un lévulinate d'alcoyle inférieur ou .de benzyle au lieu d'a-méthyl lévulinate d'éthyle, on obtient
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du-(2,5-diméthyl-3-indolyl)-acétate d'alcoyle inférieur ou de benzyle.
EXEMPLE- 2
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a-(l-p-méthylthiobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)- propionate d'éthyle.
Une suspension de 2,3 g (0,046 noie) d'une solution à 50% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale dans 250 ml de diméthylformamide est agitée pendant 20 minutes sous azote, tout en refroidissant au moyen de glace. 8,64 g (0,035 mole) d'a- (2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-propionate d'éthyle sont alors ajoutés et le mélange est agité pendant 20 minutes. 8,6 g (0,046
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mole) de chlorure de p-méthylthiobenzoyie dans 50 ml de diméthyl- formamide sont ajoutés goutte à goutte pendent 30 minutes. Le mélange est agité dans un bain de glace pendant 5 heures sous azote. Il est ensuite versé dans un mélange de 500 ml d'éther, de 5 ml d'acide acétique et d'un litre d'eau glacée. Les produits organiques sont extraits avec 3 x 300 ml d'éther.
Les solutions éthéres sont combinées et lavées avec une grande quantité d'eau, puis séchées sur du sulfate de sodium. La solution est filtrée, puisevaporée presque jusqu'à siccité, après quoi le résidu est
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chargé sur une colonne de 300 g d'alumine. L'a-(1-p-méthylthio-
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benzo3rl-2-ra'éthyl-5¯Héthbxy-3-"iîtdoiyi}-prèpionate d'éthyle est élué avec une solution à 10% d'éther dans de l'éther de pé- tiole. Cet ester est obtenu sous forme d'une huile june, par concentration des éluats jusqu'à siccité.
Le chlorure de p-méthylthiobenzoyle de départ s'obtient par chauffage d'un mélange de 27 g (0,15 mole) d'acide p-méthyl- thiobenzoïque et de 21,4 g (0,18 mole) de chlorure de thionyle dans un bain de vapeur pendant 1 heure. On ajoute ensuite enviror
20 ml de benzène et on chauffe à l'ébullition. La solution res- , tante est centrifugée et diluée avec de l'éther de pétrole.
-Par refroidissement le chlorure d'acide se sépare, R.F. 40-44 C.
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Lorsqu'on utilise du 2-méthyl-$-méthoxy-3-indolyl)-acé- tate de méthyle comme matière de départ dans.le procédé précité, on obtient du (l-p-méthylthiobenzo±l)-2-méthyl -5 -méthoxy-3 - indolyl)-acétate de méthyle.
EXEMPLE 3
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ec-(l-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl) -acétate de méthyle.
A 3,9 g (0,078 mole) d'une solution à 51% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale en suspension dans 150 ml de diméthylformamide distillée, dans un flacon de 1 litre à 3 tubu- lures, on ajoute en agitant, à 0 C, 9,5 g (0,040 mole) de (2- méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-acétate de ùéthyle dans 150 ml de di- méthylformamide.Dn agite le mélange pendant 1 heure, après quoi on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes, 9,1 g (0,052 mole) de chlorure de p-chlorobenzoyle dans 50 ml de diméthylfor- mamide. Le mélange réactionnel est encore agité pendant 30 minu- tes à 0 C, puis laissé au repos pendant 12 heures à froid.
Le mélange réactionnel est alors filtré et les matières solides sont lavées avec de l'éther. L'éther est ajouté au fil- alors trat qui est/lavé avec de l'eau et séché sur du sulfate de sodium.
Après avoir séparé le sulfate de sodium par filtration, on ajoute environ 75 g d'alumine lavée à l'acide à la solution éthérée et on concentre le mélange jusqu'à siccité. L'alumine revêtue
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d'indol est alofs placée à la partie supérieure d'une colonne de 400 g d'alumine. Cette colonne est éluée avec de l'éther de pétrole contenant des quantités croissantes d'éther éthylique.
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Du a-(l-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-acétate de méthyle est élué avec une solution à 15% d'éther dans de l'éther de pétrole. Ces derniers éluats sont combinés et concentrés jus- qu'à siccité.
Par recristallisation du résidu dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, on obtient de l'cc-(l-p-chloroben- zoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-acétate de méthyle sensible- ment pur, P.F. 99-100 C.
L'exécution du procédé décrit plus haut avec de l'a-
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(2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-propionate d'éthyle ou de l'cc- (2,5-dirnéthyi-3-indolyl)-propionate de benzyle, donne respecti- vement de l'a-(l-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-rqéthoxY-3-indolyl)-- propionate d'éthyle et de l'<x-(l-p-chlorobenzoyl-2,5-diméthyl-3- indolyli;-prop2Lonate de benzyle.
EXEMPLE 4 cC-L 1-(0- méthyl-p-méthylthiobenzoyl)-2-mPthyl-$-méthoYy- 3-indoly -pripionate d'éthyle
Un mélange de 100 ml de. diméthylformamide, de 5,2 g
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(0,02 m) d'a-(2-méthyl-5-méthoxY-3-indolyl)-propionte d'éthyle et de 1,2 (0,025 m) d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale (dispersion 50%)est agité au bain de glace, sous azote pendant 1 heure. Une solution de 4,0 g (0,02 mole) de chlorure de 2- méthyl-4-dméthylthiobenzoyle (préparé à partir de l'acide, P.F.
159-162 C et de chlorure de thionyle ) et de 25 ml de diméthyl- formamide) est alors ajoutée en l'espace de 30 minutes, après quoi on continue à agiter pendant 16 heures à température ambiante.
Le mélange est versé dans 300 ml d'eau , extrait à l'éther , après quoi le solution éthérée est lavée à l'eau, séchée sur du sulfa- te de magnésium, filtrée et évaporée jusqu'à siccité soùs pres- sion réduite. L'huile résiduelle est dissoute dans de l'éther de pétrole (60-70 C) et chromatographiée sur 250 g d'alumine lavée à l'acide.
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L'oc r1-(o-méthyl-p-méthylthiobenzorl)-2-méthyl-5-méthoxy-3- indolyl¯7-propionate d'éthyle est élue à l'aide d'une solution à 15% d'éther dans de l'éther de pétrole et isolé sous forme d'une huile. I. R. # CHC135,77 (CO), 5,94 (CO),6,2l, 6,73.
EXEMPLE 5
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x-(1-benzoyl-2-méthyl-$-méthoxy-3-indolyl)-propionat d'éthyle A une solution de 5,22 g d'a-(2-méthyl-5-méthoxy-3- indolyl) -propionate d'éthyle dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute une suspension de 1,2 g d'une solution à 51% d'hydrure de
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sodium dans de l'huile minérale dans 40 ml de dintéthylformamide.
Après 1 heure d'agitation à température ambiante, une solution de 2,88 ml de chlorure de benzoyle dans 10 ml de diméthylformamide est ajoutée, de faon à amorcer une réaction exothermique modérée avec précipitation de chlorure de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 6 heures, après quoi il est laissé au repos jusqu'au lendemain. Le mélange est versé dans environ 200 g de glace et extrait à trois reprises au moyen d 'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau et au bicarbonate de sodium, après quoi elle est séchée sur du bicarbonate de potassium. Après filtration, la solution est évaporée jusqu'à obtention d'un si- rop et chromatographiée sur une colonne de 100 g d'alumine la- vée à l'acide, en utilisant des mélanges de benzène et d'éther de pétrole (2 : 1 à 3:1 v/v.) comme élaunt.
On obtient au total
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1,06 g d'a-(l-benzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-propionate d'éthyle, sous forme d'une huile épaisse de couleur jaune. Le spectre infra-rouge ne révèle pas d'absorption NH près de la région 2,8-3 mais révèle de fortes absorptions de C=0 à 5,8 et 5,95 # , ces absorptions caractérisant les fonctions ester et amide qui sont respectivement présentes dans le composé.
EXEMPLE 6
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a-(1-p-chlorobenzoyl-2-métüyl-$-méthoxy-3-W dolyl)-pripiona-te d'éthyle¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
13 g de (2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-propionate d'é-
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thyle sont ajoutés à un mélange de 2,5 g d'une solution à 51% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale dans 240 ml de di- méthylformamide. Le mélange obtenu est agité à temnérature ambian- te pendant 30 minutes, après quoi une solution de 8,75 g de chlo- rure de p-chlorobenzoyle dans 50 ml de diméthylformamide est ajoutée lentement, en l'espace de 40 minutes. Le mélange alors agité au bain de glace pendant 4 heures sous azote. Il est ensui- te versé dans un mélange d'éther, d'acide acétique et d'eau, comme décrit dans l'exemple 2.
En opérant ensuite de la manière susdécrite et en utilisant une colonne de 200 g d'alumine pour la chromatographie, l'élution s'effectuant avec un mélange 1:1 de benzène et d'éther de pétrole, on obtient de l'a-(l-p-chloro-
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benzoyl-2-raéthyl-5-métihoxy# 3# indolyl)-propionate d'éthyle.
EXEMPLE 7 Acide (1-benzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-acétique A. Une solution de 15 g de (2-r.iéthyl-$-méthoxy-3-indolyl)- acétate de méthyle et de 0,2 g de sodium dans 60 ml d'alcool benzylique est lentement fractionnée, en l'espace de 4,5 heures, dans une colonne de Vigreux, pour éliminer le méthanol. L'alcool benzylique en excès est alors chassé par distillation à 60 C (2,5 mm), ce qui donne un résidu de 18,6 g de (2-méthyl-5-mé-
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thoxy-3-indolyl)-acétate de benzyle.
B. 10 g de l'ester benzylique obtenu ci-dessus sont ajoutés à 3,3 g d'un e émulsion à 51% d'hydrure de sodium dans de l'hui- le minérale dans 260 ml de diméthylformamide selon le mode opé- ratoire de l'exemple 2. Ce mélange est traité de la manière dé- crite dans cet exemple dans 7,7 m1 de chlorure de p-chlorobenzoyle et le mélange réactionnel est traité de la manière décrite plus haut, en utilisant une colonne chromatographique de 340 g d'alu- mine en éluant avec des solutions à 20-30% d'éther dans de l'éther de pétrole.
A partir de ces éluats, on obtient du (1-benzoyl-2- méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-acétate de benzyle P.F. 91-92"C.
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C. ils g de l'ester obtenu en B est ajouté à 20 ml d'acétate. d'éthyle contenant une goutte d'acide acétique et le mélange est
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réduit cata1ytiquement à température ambiante, en présence de palladium sur charbon de bois. Lorsque la réduction est terminée, le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé jusqu'à obtention d'un résidu cristallin.
Ce résudu est cristalli- sé dans de l'éthanol aqueux en sorte que l'on obtient de l'acide
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1-benzoyl-(2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-acéticue, P.F. 172- 173 C. Le résidu obtenu par élimination du solvant réactionnel peut aussi être purifié par dissolution dans du chloroforme et précipitation par addition d'éther de pétrole à la solution chloroformique.
EXEMPLE 8
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dr(1-n-fluorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-propionate d'éthyle.
10,5 g d'-(2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-prionate d'éthyle sont ajoutés à une suspension de 2,2 g d'une émulsion à 51% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale dans 240 ml de diméthylformamide. Après agitation pendant 25 minutes, 7,5 g de chlorure de p-fluorobenzoyle sont ajoutés lentement, en l'es- pace de 40 minutes, après quoi le mélange obtenu est agité pen- dant 40 minutes à 10-15 C. Le mélange réactionnel est alors ver- sé dans 400 ml d'eau et le produit est isolé de la manière dé- crite dans l'exemple 4, en sorte que l'on obtient de l'a-(l-p- -propionate
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Kfluorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)ft'éthyle sensiblement pure.
Lorsque le procédé décrit plus haut est mis en service en
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faisant réagir du sel de sodium de l'a-(2-ntéthyl-5-méthoxy-3- indolyl)-propionate de méthyle avec du chlorure de p-trifluoro- méthylbenzoyle, on obtient de l'c1-(1-p-trzfluorométhylbenzoyl-2- méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-propionate de méthyle.
EXEMPLE 9
Les dérivés N-1 aroyliques hétéro-aroyliques correspon-
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---dantS-ae'1'a-(2-méthyl-S-méthoxY-3-indo1y1)-propionate de benzyle
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et du (2-méthyl-5-inéthoxy-3-indolyl)-acétate de benzyle s'ob- tiennent en faisant réagir ensemble, en quantités équimolaires et selon le mode opératoire de l'exemple 3, les sels de sodium de ces esters et un des composés suivants :
de 3,4,5- triméthoxy- benzoyle, chlorure de p-phénoxy benzoyle, chlorure
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de p-trifluoroacétyl benzoyle, chlorure de p-'r¯Id-diméthylsulf a- myl benzoyle, chlorure de 3-furoyle, chlorure de l'acide 1- méthylimidazol-5-carboxylique, chlorure de l'acide 1,3-diméthyl-
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2,3-dihydro-2-oxoimidazol-°-earbaxylique, 2-carboxy.- chlorure de 1-méthyl-benzimidazol, chlorure, de 5-fluoro-2-thénoyle, chlorure de 3-thénoyle, chlorure de $-ni.tro-2-furoyle 3-carboxy,¯ chlorure de 1-mPthylindazo7.e oo:
3-arboxy,.. chlorure de l-méthyl-6-nitro- indazole 4 -carboxy chlorure d,' oxazolj 2-carbôxy .- chlorure de benzoxazolj4-carboxy - chlorure de thiazoly2-earboxy-chlorure de thiazol, 4-carboxy chlorure de 2-phénylthiazol, 4-carboxy-chlo- rure de 2-benzylmercaptothiazol, chlorure de p-acétylbenzoyle, chlorure de N,N-diméthyl-p-carboxamidobenzoyle, chlorure de p-
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èyanobenzyle, chlorure de p-carbométhoxyben zo,ie, chlorure de p- formylbenzoyle, chlorure de p-trifluorométhyithiobenzoy7.e, chlo- rure de N,N-dimêthyl-p-sulfonmidobenzoyle, chlorure de p-né- thylsulfinylbenzoyle chlorure de p-méthylsulfonylbenzoyle, chlorure de p-benzyl-thiobenzoyle, chlorure de p-mercaptobenzoy- le, chlorure de.p-nitrobenzoyle, chlorure de p-diméthylamino- benzoyle, chlorure de p-acétaminobenzoyle,
chlorure de lo-fluoco-
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p# chlorobenzoyle, chlorure d'o-méthoxy-p-chlorobenzoyle, chlorure i d'ô-hydroxy-p-ch7.orobenzoyle chlorure de 2,.5-trichlorobenzoyle.
Les esters indolyliques 1- substitués obtenus sont trans- formés en acides libres correspondants par le procédé de l'exemple 7C.
EXEMPLE 10
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Acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl-acétique (A) Anhydride 2-méthyl-5 méthoxy-3-indolylacétique.
On dissout de la dicyclohexylcarbodiimide (10 g, 0,049 mole) dans une solution d'acide 2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl-
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acétique (22'g, 0,10 mole) dans 200 ml de THF et la solution est laissée au repos à température ambiante pendant 2 heures. L'urée précipitée est séparée par filtration et le filtrat est évaporé sous vide jusqu'à obtention d'un résidu qui est/lavé avec du Skellysolve B. L'anhydride huileux résiduel est utilisé sans autre purification dans le stade suivant.
(B) 2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate de tert.-butyle
Alcool tert.-butylique (25 ml) et du ZnC12 fondu (0,3 g) sont ajoutés à l'anhydride obtenu en A. La solution est chauffée au reflux pendant 16 heures , puis l'excès d'alcool est éliminé sous vide. Le résidu est dissous dans de l'éther, lavé à plu- sieurs reprises/avec au bicarbonate saturé , avec de l'eau et avec une solution saturée de sel. Après séchage sur du sulfate de magnésium, la solution est traitée avec du charbon de bois, évaporée et rincée à plusieurs reprises avec du Skellysolve B pour éliminer complètement l'alcool. L'ester huileux résiduel
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(18 g, 93%) e v7tisê"sans purification.
,(C) l-p"¯ehlorobenzoyl-2-méthyl-5-inéthoxy-3-indolylacétate de tert. -butyle.
Une solution agitée d'ester (18 g, 0,065 mole) dans du DMF anhydre (450 ml) est refroidie jus'qu'à 4 C dans un bain de glace, après quoi de l'hydrure de sodium (4,9 g, 0,098 mole, susp. 50%) est ajouté par fractions. Après 15 minutes, du chlo- rure de p-chlorobenzoyle (15 g) , 0,085 mole) est ajouté goutte à goutte en l'espace de 10 minutes, puis le mélange ést agité pendant 9 heures, sans renouveler le bain %le glace. Le mélange est alors versé dans 1 litre d'acide acétique à 5%, extrait avec un mélange d'éther et de benzène, lavé vigoureusement avec de l'eau, avec du bicarbonate et avec une solution saturée de sel, séché sur du sulfate de magnésium, traité avec du charbon de bois
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et évaporé jusqu'à obtention d'un résidu qui cristallise partiel-- lement.
Ce résidu est agité avec de l'éther, puis filtré. Le filtrat est évaporé jusqu'à obtention d'un résidu (17 9).qui- se solidifie après refroidissement jusqu'au lendemain.
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brut XOn fait bouillir le produit/obtenu avec 300 ml de Skellysolve B puis on le refroidit iusqu'à température ambiante, on sépare la matière gommeuse présente, on traite le produit avec du charbon de bois, on concentre jusqu'à 100 ml et on laisse cristalliser.
Le produit ainsi obtenu (10 g) est recristallisé dans 50 ml de méthanol et donne 4,5 g de matière analytiquement pure.P.F.
103-4 .
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(D) Acide 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétique
Un mélange de 1 g d'ester et de 0,1 g de métal poreux en poudre est chauffé au bain d'huile à 210 C, en agitant magné- tiquement, sous une atmosphère d'azote, pendant environ 2 heures.
Aucune intensification de la coloration jaune pâle ne se manifes- te pendant cette période. Après refroidissement sous azote, le produit est dissous dans du benzène et de l'éther, filtré et extrait à l'aide de bicarbonate. La solution aqueuse est filtrée sous vide pour éliminer l'éther, neutralisée avec de l'acide acé- tique, puis acidifiée faiblement avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le produit brut (0,4 g, 47%) est recristallisé dans de l'éthanol aqueux et séché sous vide à 65 C ; P.F. 151 .
EXEMPLE 11
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Acide 1-p-méthylthiobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl-apropionique.
(A) Anhydride 2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl-a-propionique On dissout de la dicyclohexylcarbodiimide (9 g 0,044 mole) dans une solution d'acide 2-méthyl -5 -méthoxy-3 -indolyl a- propic-nique (21 g, 0,09 mole) et de 200 ml de THF et la solution est laissée au repos à température ambiante pendant 2 heures.
L'urée précipitée est séparée par filtration et le filtrat est évaporé sous vide jusau'à obtention d'un résidu qui-est lavé avec du Skellysolve B. L'anhydride huileux résiduel:.., est utilisé sans purification.
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(B) 2-m,<'thyl-5-méthoxy-3-indolyl-oc-propionate de tert.-butyle
On ajoute de l'alcool-tbutylique (25 ml) et du ZnC12 fondu (0,3 g) à l'anhydride précité. La solution est chauffée au reflux pendant 16 heures et l'excès d'alcool est chassé sous vide.
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Le résidu est.dissous dans de l'éther, lavé à plusieurs reprises avec une solution saturée de bicarbonate, avec de l'eau et avec une solution saturée de sel. Après séchage sur du sulfate de magné- sium, la solution est traitée avec du charbon de bois, évaporée et lavée à plusieurs reprises avec du Skellysolve B, pour chasser complètement l'alcool. L'ester huileux résiduel( 14 g) est utilisé sans purification.
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toc) l-p-méthylthiobenzoyl-2-néthyl-5-méthoxy-3-indolyl-x- propionate de tert.-butyle.
Une solution agitée de l'ester obtenu en B (20 g, 0,69 mole) dans 450 ml de diméthylformamide anhydre est refroidie à 4 C dans un bain de glace après quoi de l'hydrure de sodium (5,2 g, 0,10 mole, susp. 50%) est ajouté par fractions. Après avoir agité le mélange pendant 10 minutes on ajoute du chlorure
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de p-méxihylthiobenzoyle (P.F. 51 ; 17 z; t,091 mole) par frac- tions en l'espace de 10 minutes, le mélange étant ensuite agité pendant heures à température ambiante,sans remplacer le bain de glace. Le mélange est alors versé dans un litre d'une solution à 5% d'acide acétique, puis extrait à l'éther, bien lavé avec de l'eau, avec du bicarbonate et avec une solution saturée de sel, séché sur du sulfate de magnésium, traité avec du charbon de bois et évaporé sous vide jusqu'à obtention d'un résidu (33 g).
Celui-ci est dissous dans de l'éther et la solution obtenue est mélangée à 100 g d'alumine lavée à l'acide et évaporée sous vide jusqu'à siccité. Le résidu obtenu est placé sur une colonne de' 300 g d'alumine lavée à l'acide dans du Skellysolve B. Après lava- ge avec du Skellysolve B, le produit est élué avec une solution à 5% d'éther dans du Skellysolve B. On obtient une huile jaune (llg , 36%).
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(D) Acide 1-p-méthylthiobenzoyl-2-méthyl-$-méthoxy-3-indolyl- a-propionique.
La pyrolyse s'effectue de la même manière qu'avec le 1-p- chlorobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl acétate de t.-butyle (exemple 10D). Le produit est recristallisé dans du méthanol aqueux ou dans un mélange de benzène et de Skellysolve B;P.F.
175-6 .
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EXEMPLE 12
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Acide l-p-chlorobgnzoyl-2-méthyl-5-inéthoxy-3-indolyl-a-propioniriue (A) A une solution de 20,0 g (0,07 mole) d'a-(2-méthyl-5-mé- thoxy-3-indolyl)-propionate de tert.-butyle dans 270 ml de di- méthylformamide, on ajoute par petites fractions, 7,0 g (0,14 mole) d'une suspension à 51% d'hydrure de Na dans de l'huile minérale sous azote en agitant et en refroidissant au moyen de glace. Après 15 minutes, on ajoute goutte à goytte 17,5g(0,10 mole) de chlorure de p-chlorofenzoyle. Lun précipité blanc se sépare presque immédiatement. Le mélange est agité à 0 C pendant 2 heures et laissé au repos dans un alcool froid jusqu'au lende- main. Le matin suivant, le mélange est filtré et dilué ;ve.c de l'éther .
Une moitié de la solution est lavée à l'eau,puis avec du bicarbonate de sodium et encore avec de l'eau, après quoi elle est séchée sur du sulfate de magnésium. La solution séchée est concentrée juscu'à obtention d'un sirop qui est chromatogra- phié sur 400 g d'alumine lavée à l'acide. Après élution de l'hui- le minérale et des impuretés présentes sous forme de traces, à l'aide d'éther de pétrole et d'une solution à 5% d'éther dans de l'éther de pétrole, le produit désiré est obtenu par élution avec une;, solution à 10% d'éther dans de l'ther de pétrole, sous forme d'une huile jaune.
L'autre moitié de la solution est frétée de la même manière..,
L'ester précité et quelques morceauxde métal poreux sont placés dans un flacon trempé dans un bain d'huile. Un courant constant d'azote est introduit dans le tube à essai par l'ouver- ture de celui-ci, tandis que la température du bain d'huile est portée lentement jusqu'à 2l5 C. Après 30 minutes de séjour à 215 C, le mélange est dissous dans de l'éther, filtré et lavé avec du bicarbonate de sodium. L'extrait au bicarbonate est aci- difi- avec de l'acide chlorhydrique dilué et le précipité est repris dans de l'éther, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium et évaporé jusqu'à siccité.
Le résidu solide est recristal- lisé dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, en sorte
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que l'on obtient l'acide désiré, P.F. 87-88*.
EXEMPLE 13
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-1-isonicotinyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)acétate de méthyle (A) Dans un flacon à fond rond de 500 ml (séché à la flamme) on ajoute 13,9 g de p-nitrophénol et 12,3 g d'acide isonitotini-
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que dans 250 ml de/6étrahydrofurane sec. Par un entonnoir, on ajoute, en l'espace de 30 minutes 20,6 g de dicyclohexylcarbodi- imide dans 100 ml de tétrahydrofurane sec. On laisse la réaction s'opére.r jusqu'au lendemain en agitant. La dicyclohexylurée qui se forme au cours de la réaction est filtrée. Le gâteau de fil- tration est lavé avec du tétrahydrofurane sec. La solution est évaporée jusqu'à siccité. La matière solide est reprise dans du benzène, lavée avec une solution de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau et sécher sur du sulfate de sodium anhydre.
Le p- nitrophénylisonicotinate solide est alors recristallisé dans le benzène, P.F. 126-127 .
(B) Dans un flacon à fond rond d'une capacité de 250 ml (séché à la flimme) on place à 0 C, sous azote, 100 ml de dimé-
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thylformamide et 10,- g d'a-(2-méthyl-5-méthoxv-3-indblyl)acé- tate de méthyle. On ajoute 2,5 g d'une émulsion à 50% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. Après avoir agité le mélange pendant 30 minutes, on y ajoute en l'espace de 15 minutes une solution de 11 g de p-nitrophénylisonicotinate dans 50 ml de di- méthylformamide anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à 0 C sous azote, après quoi on agite encore sous azote jusqu'au lendemain à température ambiante.
Le mélange réactionnel est alors versé dans une solution d'éther et d'eau glacée con- tenant quelques ml d'acide acétique et tes couches sont séparées.
La phase aqueuse est lavée à l'éther et les extraits éthérés sont combinés. Zux couches éthérées, on ajoute une solution saturée d'hydrogène chloré gazuex dans de l'éther anhydre. L'éther est séparé par décantation, en sorte que l'on obtient une huile lour- de. Cette huile est lavée à l'éther, après quoi on y ajoute une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Le produit est ensuite
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extrait avec de l'éther. La couche éthérée est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée jusqu'à siccité. Le produit est cristallisé dans de l'éther anhydre, P.F.114-115 C.
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Microanalyse : calculé pour C= 67,45%; H=5,37#; H=8,28±.
Trouvé: C=67,67%; H=5,50%; N=8,14%.
EXEMPLE 14
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(2-méthyl-5-nitro-3-indolyl)acétate de méthyle
Une solution de 40 g d'acide lévulinique dans 300 ml d'eau chaude est ajoutée à une 'solution de 65 g de chlorhydrate de p-riitrophénylhydrazine dans 700 ml d'eau chaude, tout en agitant. Après une demi heure environ, le dérivé d'hydrazone est recueilli sur un filtre, lavé à l'eau et séché à 110 C sous vide. On obtient ainsi 84 g ,de produitfondant à 175-179 C.
42 g de l'hydrazone précitée sont ajovtés à une solution de 120 g de chlorure de zinc fondu dans 100 ml d'éthanol absolu et le mél.:nge est chauffé au reflux pendant 18 heures. La solu- tion refroidie est versée dans de l'acide chlorhydrique dilué, tout en agitant et la matière insoluble, semblable à une gomme, qui se sépare est extraite à l'aide d'éthanol chaud. L'extrait éthanolique est évaporé sous vide jusqu'à obtention d'un sirop qui est redissout dans de l'éther. La solution éthérée est extrai- te à plusieurs reprises avec une solution à 10% de carbonate de sodium. Par acidification de la solution aqueuse, on obtient un produit brut qui est rcristallisé dans du chloroforme. On
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obtient ainsi de l'acide (2-méthyl-5-nitro-3-indolyl) acétique P.F. 238 .
L'acide précité est traité arec un mélange de 3 g d'acide sulfurique et de 40 ml de méthanol à la température de reflux pendant 6 heures. L'ester méthylique est obtenu sous forme de cristaux jaunes fondant à 132-41 après recristallisation dans du benzène.
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De même, de lfa(2-méthyl-5-nitro-3-indolyl)-propionate de méthyle se prépare en utilisant une quantité équivalente
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d'acide #-méthyl lévulinique, comme matière de départ.
EXEMPLE 15 (2-méthyl-5-amino-3-indolyl)acétate de méthyle.
3 g de (2-méthyl-5-nitro-3-indolyl) acétate de méthyle sont dissous dans 300 ml de méthanol anhydre et réduit avec de l'hydrogène, dans un autoclave, en présence de nickel de Raney comme catalyseur. lorsque la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, le catalyseur est séparé par filtration. Le ca- talyseur et le récipient de réaction sont lavés avec du méthanol.
La solution méthanoliaue est évaporée jusqu'à siccité. Le produit est cristallisé dans du benzène, P.F. 144-145 . Micrornalyse: calculé : C=66,03%; H-6,47%; N=12,84%; Trouvé: C=65,96%; H=6,29%; N=12,56%.
EXEMPLE 16
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2-méthyl-5-(11-pyrrolidino)-3-indolyl7acétate de méthyle Dans un flacon de 125 ml on place 80 ml d'éthanol. On ajoute 1,0 g de (2-méthyl-5-amino-3-in(iolyl}acétate de méthyle, 0,99 g de 1,4-dibromobutane et 0,975 g de C03Na2 anhydre. Ce mélange est agité à la température de reflux dans une atmosphère d'azote pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est alors filtré et le filtrat est concentré sous vide jusqu'à un petit volume et dilué avec de l'éther. La solution est alors lavée à deux re- prises avec de leau, pochée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide jusqu'à siccité. Le produit est absorbé sur 6 g de gel de silice.
Le produit est alors chromatographié sur 30 g de gel de silice, en utilisant comme éluant de l'éther de pétrole contenant de l'éther dans un rapport volumétrique de 3:1; puis des mélanges contenant de moins et moins de l'éther et finalement de l'éther pur.
La matière éluée est cristallisée dans un mélange de benzène et de Skellysolve B, P.F. 117-118 .
Microanalyse. Calculé : C=70,56%; H=7,40%; N=10,29%; Trouvé=
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#C=7O',77±î H=3 2; N= 10,00%.
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Lorsqu'on utilise du dibromure d'éthylène au lieu de
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dibromobutane, le produit obtenu est le composé 5-(1-<zcvr7.o- propylsindolique.
EXEMPLE 17 (1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-(11-pyrrolidono)-3-indolyl acétate de méthyle
Dans un flacon de 125 ml sec, on place 1,2g de (2- méthyl-5-(l'-pyrrolidino)-3-indolyl) acétate de méthyle dans 60 ml de diméthylf ormamide anhydre. A cette solution, refroidie à 0 C, on ajoute 0,23 g d'une suspension à 50 d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. Ce mélange est agité pendant 30 minutes.
On ajoute ensuite une solution de 0,8 g de chlorure de p-chloro- benzoyle dilué à l'aide de 5 ml de diméthylformamide anhydre.
Ce mélange réactionnel est agité pendant 4 heures à 0 C sous une atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est ensuite agité jusqu'au lendemain à la température ambiante, sous une atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est ajouté à un mélange d'eau glacée et d'éther contenant quelques ml d'acide acétique.
La couche éthérée est sévparée et la couche aqueuse est lavée à l'éther. Les couches éthérées réunies sont lavées une fois avec une solution de carbonate de sodium et 2 fois avec de l'eau, après quoi elles sont séchées sur du sulfate de sodium an- hydre et évaporées sous vide, jusqu'à obtention d'une huile. Le produit est absorbé sur 10 g de gel de silice et chromatographié sur 60 g de gel de silice. Le produit'est recueilli en utilisant des mélanges de 1:3 à 1 :1 envolume d'-éther et d'éther de pétrole.
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La matière recueillie est cristallisée dans de lléther,P.F. 6264 .
EXEMPLE 18- (l-p-chlorèbenzoyl-2-méthyl-5-nitro-3-indolyl) acétate de méthyle
Dans un flacon de 250 ml séché, on place 3,9 g de (2- méthyl-5-nitro-3-indolyl)acétate de méthyle dans 125 ml de di- méthylformamide. A cette solution' refroidie à 0 C, on ajoute 0,8 g d'une suspension à 50% d'hydrure de sodium dans de l'huile mi- nérale.
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Le mélange est agité sous azote pendant 30 minutes, après quai
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on y ajoute goutte à goutte 2,75 g de chlorure de p-chlorobenzoyle dans 15 ml de diméthylformamide sec en l'espace de 5 mincîtes.
Le mélange réctionnel est agité pendant 4 heures à 0 C sous azote, après quoi il est agité jusqu'au lendemain à température ambiante sous azote. Il est ensuite versé dans une solution de benzène et d'eau glacée contenant quelques mml d'acide acétique.
La couche benzénique est séparée et la couche aqueuse est lavée avec du benzène. Les couches benzéniques réunies spnt lavées avec du bicarbonate de sodium en solution, puis avec de l'eau, après quoi elles sont séchées sur du sulfate de sodium anhydre et con- centrées jusqu'à siccité sous vide. Le produit est cristallisé dans un mélange de benzène et de Skellysolve B, P.F. 170-171 .
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Microanalyse. Cale. C=59, OON; H=3, 9lçi N=7,24%. Trouvé: C=59,24%; H=4,00%; N=7,39.
Le propionate correspondant se forme , lorsqu'une quan-
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tité équivalente de 1 'a-( 2-méthyl-5-nitro-3-indolyl) propionate de méthyle correspondant préparé dans l'exemple 13 est utilisée comme matière de départ.
EXEMPLE 19
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(1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylamino-3-indolyl) acétate de méthyle A une solution de 0,387 g dia-(l-p-chlorobenzoyl-2- méthyl-5-nitro-3-indolyi)acétate de méthyle dans 20 ml de dimé- thoxyéthane distillé, on ajoute 1,5 ml d'acide acétique glacial et 0,5ml d'une solution à 37% de formaldéhde aqueux. Ce:mélange est réduit avec du nickel de Raney à une pression de 2,8 kg par cm2 et à la température ambiante. Lorsque la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, le mélange réactionnel est filtré, concentré sous vide avec un petit volume et dilué avec de l'éther.
La solution éthérée est lavée avec du bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, après quoi elle est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous vide jusqu'à obtention d'une huile.-.Microanalyse. Cale.: C=65,50%; H=5,50%; N=7,28%.Trouvé-.
C=65,66%; H=5,91%; N=7,46%.
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EXEMPLE 20
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(1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-$ -acétamino-3-indoly7.) acétate de méthyle A 0,388 g de (l-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-nitro-3- indolyl) acétate de méthyle dabs 30 ml d'acétate d'éthyle anhydre, on ajoute 0,306 g d'anhydride acétique. Le mélange est réduit avec du nickel de Raney à température ambiante sous une pression de 2,8kg par cm2'. Lorsque la quantité théorique d'hydrogène a été absorbée, le catalyseur est séparé par filtration. La solu- tion est concentrée/sous vide jusqu'à un petit volume et versée dans un mélange d'eau et d'éther. La couche éthérée est séparée et la couche aqueuse est lavée avec de l'éther.
Les extraits éthérés combinés sont lavés successivement avec une solution aqueu- se de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, puis séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentres sous vide jusqu'à siccité. Le produit est cristallisé dans un mélange de benzène et d'éther, P.F. 176-177 C. Microanalyse. Calculé = C=63,25%;
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H=q.,80i;N=7,02. Trouvé: C=â3,40.r; II=,82; N=6,89%.
EXEMPLE 21 (2-méthyl-5-nitro-3-indolyl)acétate de,benzyle.
Dans un flacon de 250 ml, on place 80 ml de 'benzène an- hydre et 20 ml d'alcool benzylique. On ajoute 3,0 g d'acide 2-
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méthyl-5-nitro-3-indolyl tpétique et 0,2 g d'acide p-toluène- sulfonique. La suspension obtenue, qui se clarifie par chauffage est chauffée au relu-x sous azote, L'eau qui se formé pendant la réaction est recueillie dans un tube de Star:et Dean. La réac- tion est arrêtée lorsque le distillat est clair (environ 2 heures) L'excès d'alcool benzilique est chassé sous vide. Le résidu est dissous dans du benzène et lavé d'abord avec une solution de bi- carbonate de sodium, puis avec de l'eau, après quoi il est séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré sous vide.
Le produit est absorbé sur 15 g d'alumine lavée à 1* acide et chro- matographié sur 75 g d'alumine lavée à l'acide. Le produit est élue avec des mélanges 3:1 à 3:1 d'éther et de benzène.
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L'éluat est évaporé et le produit total est cristallisé dans un mélange de benzène et de Skellysolve B, P.F. 147-148 . Microana-
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lyse. Calculé: C= 66,66%; H=4,97%; N=8,64%. Trouvé: C='cs, fi3;'-; H=4,77%; N=8,62%.
EXEMPLE 22
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(1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-nitro-3-indolyl)acétate de benzyle
Dans un flacon sec de 125 ml, on place 3,0 g de (2- méthyl-5-nitro-5-indolyl)acétate de benzyle dans 60 ml de dimé- thylformamide anhydre. A cette solution, refroidie à 0 C, dans une atmosphère d'azote, on ajoute 0,475 g d'une émulsion à 50% d'hydrure de sodium dans de l'huile minérale. La solution obte- nue est agitée pendant 30 minutes. On ajoute alors goutte à goutte, en l'espace de 5 minutes, 1,65 g de chlorure de p-chlorobenzoyle dans 10 ml de diméthylformamide anhydre. Le mélange réactionnel est agité à 0 C pendant 4 heures sous une atmosphère d'azote, après quoi il est agité à température ambiante jusqu'au lendemain, toujours sous azote. Le mélange est alors versé dans un mélange de benzène et d'eau glacée.
La couche benzénique est séparée et la couche aqueuse est lavée avec du benzène. Les extraits ben- zéniques combinés sont lavés successivement avec une solution aqueu se de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, puis séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés sous vide jusqu'à siccité.
Le produit est cristallisé dans un mélange de benzène et de Skel- lysolve B, P.F. 166-167 C. Microanalyse : Calculé: C=64,86%;
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H=°,1°j,:; N=6,05%; Trouvé: C=Ô4,78±; H=4,22%; N=5,91%.' EXEMPLE 23 a-(l-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-amino-3-indolyl )p'<tpionate de méthyle .
0,025 mole dsoC-(1-p-chlorobenzoyl-2-raéthyl-$-nitro-3- indolyl)propionate de méthyle dans 100 ml d'éthanol est hydrogé- née en présence de l20mg de palladium à 10% sur charbon de bois, sous une pression de 40 livres à température ambiante. Après absorption de 0,075 mole d'hydrogène, l'hydrogénation est arrêtée et la solution est filtrée, pour chasser le catalyseur. Le filtrat
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est,concentré jusqul"",siccit6 sous vide en sorte que l'on obtient de l'a-(I-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-amino-3-inciolyl)propionate de méthyle.
EXEMPLE 24
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a chlorobenzoyl-2-méthyl-,5-(N-méthyl-acétamido)-3-indolyl) acétate de méthyle.
On ajoute de 1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-(N-méthyl.acé- tamido-3-indolyl-acétate de:méthyle à une suspension d'hydrure .de sodium dans du diméthylformamide tout en agitant et en refroi- dissant à 1 raide de glace. Après 1 heure, on ajoute de l'iodure de méthyle et on agite le mélange jusqu'au lendemain. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée et extrait à l'éther.
Par évaporation de la-solution éthérée et chromatographie de l'huile résiduelle sur une colonne d'alumine, en utilisant des mélanges à 15-25% en volume d'éther dans de l'éther de pétrole
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comme éluant, on obtient du l-p-chlorobenzoyl-2-raéthyl-5-(N- méthyl acétamido)-3-indolyl actte de méthyle.
EXEMPLE 25 A. -1-p-ch1orobenzoyl-2-méthyl-5-bis (8-hydroxyéthyl)amino-3- indolyl¯/ acétate de méthyle.
Un mélange de 0,02 mole d 'a-(l-p-chlorobenzoyl-2-méthyl- 5-amino-3-indolyl) propionate de méthyle, de 0,044 mole d'oxyde d'éthylène et de 0,03 mole d'acide acétique dans 300 ml de di- méthoxyéthane est chauffé à 100 C pendant 18 heures dans un autoclave. Le mélange est .alors dilué à l'eau et filtré, en sor-
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te que l'on obtient du -l-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-bis(p- hydrocyéthyl)-amino-3-indolyl7-propionate de méthyle brut.
B .j/fl-p-chlorobenzoyl- 2-méthyl-5 - ( 4 ' -méthyl-1 -pipera zinyl ) -3 - indolyl)acétate de méthyle.
Le produit obtenu en A est agité à 0 dans de la pyridine avec deux proportions molaires de chlorure de p-toluènesulfonyle jusqu'à ce que la réaction soit sensiblement complète. Le mlange
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est versé dans de l'eau et le composé 5-bis(p-toluène-sulfonyloxy- éthyl)amino est isolé. Ce composé est dissous dans du benzène et une proportion molaire de méthylamine est ajoutée à la solution.
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Le mélange est laissé au repos à température ambiante pendant 3 jours. Le mélange est ensuite versé dans de l'eau glacée conte- nant deux équivalents de carbonate de sodium et extrait immédia-
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tement à l'éther. Par éii1!>or:1.tion de l'éther on obtient du '1-p- chïoro-benzoyl-2-méthyl-5-(c'-méthyl-l'-nipérazinyl)-3-indolyl% acétate de méthyle.
L'un et l'autre des composés précités donnent, en opérant de la manière décrite dans l'exemple 7, l'acide libre correspon- dant.
EXEMPLE 26
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L 1-n-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-(41-morpholinyl}-3-indolv¯h acétate de méthyle.
Une solution de chlorure de tosyle (0,1 mole) dans 200 ml de benzène est ajoutée goutte à goutte ,en agitant, à une
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solution drî6-¯¯" I-p-chlorobenzoyl- 2-méthyl-'5 -bis (3-hydroxyéthyl) amino-3-indolyl7acétate de méthyle, (u,1 mole) et de pyridine (0,3 mole) dans 300 ml de benzine à température ambiante., en l'es- pace d'une heure. Le mélange est alors chauffé sous reflux pen- dant 3 heures, lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium et évaporé jusqu'à obtention d'un sirop. Par chromatographie du sirop sur une colonne d'alumine en utilisant 30 à 50% en volume d'éther dans de l'éther de pétrole comme élaunt, on obtient du [l-p-
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chlorobenzoyl-2-méthyl-5-(4 '-morpholinyl) -S-indolyl/acétate de 'méthyle.
Le produit précité donne, lorsqu'on applique la mode opé- ratoire de l'exemple 7, l'acide libre correspondant.
EXEMPLE 27 A. 2-méthyl-5-cyano-3-indolyl acétate de méthyle
Une solution de p-cyano phénylhydrazine (0,1 mole) et d'acide lévulinique (0,1 mole) dans 200 ml de HC1 concentré est chauffée à 90 pendant 20 minutes et diluée avec de l'eau glacée (400 ml). Le produit brut qui se sépare est extrait avec de l'éther et chromatographie sur une colonne de gel de silice, en sorte que
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l'on obtient de l'acide 2-méthyl-5-cyazo-3-indoly7lacétique , en en utilisant des mélanges à 20-50% en volume d'éther et d'éther de pétrole comme éluant.
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L'ester méthvlinue se prépare a , emeht avec du diazométhane dans de l'éther, jusqu'à ce que la coloration jau- ne du diazométhane persiste et le mélange est év@poré.
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B. ct-(l-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-cyano-3-indolyl)acétate de méthyle .¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ L'alcoylation de l'ester (prépare dans l'exemple 26A)
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dans de la diméthvlfor-.lamide avec de l'hydrure de sodium et du chlorure de n-chlorobenzoyle, de la manière décrite dans l'exemple 2, donne du (1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-5-cyano-3-indolvl)acêtate de méthyle.
C. Ct-(1-pwçhroi e:aoyï-2-méthyl-$-aminométhyl-3-inùoïyl) acétate de méthyle
Le 5-cyano ester préparé dans l'exemple. 278 est hydro- . géné dans de l'éthanol en présence de nickel de Raney et 3 moles d'ammoniac anhydre sous une pression de 2000 livres par pouce
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carré à; température noi2nte, en sorte que l'on obtient, après
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fi1tr4ftion. du catalyseur et évaporation du mélange réactionnel du (3.-p-chlorobenzcyl--méthvl-$-mainométhyl-3-ondolyl)acétate de méthyle qui peut être recristallisé dans de l'tthnnol aqueux.
D. (l-p-ehlorobenzoyl-2-méthyl-5-diméthylaminoéthyl-3-indolyl) acétate de méthyle
Par traitement de l'a-aminométhyl indol précité avec 2 moles d'iodure de méthyle, on obtient de dérivé 5-diméthylamino- céthylique.
B. Lorsque les produits des exemples 27C et 27D sont utilisés dans le mode opératoire de l'exemple 7, les acides libres corres- pondants sont obtenus.
EXEMPLE 28
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Acide a-(l-p-méthylmer=ptobenzoyl-2-méthyl-S-méthoxy-3-indolyl)- butyrique.
Lorsqu'on opère comme dans les exemples 1 et 2, en uti- lisant de l'a-éthyl lévulinate d'éthyle au lieu d'a-méthyl lévu-
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linate d'éthyle, on obtient successivement de l'cc-(2-méthyl-5- méthoxy-3-indolyl)-butyrate d'éthyle et de lta-(1-p-méthylmercap- tobenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)- butyrate d'éthyle.
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... f, ,l---'.P ....s........0 lorsque ce dernier produit est utilisé' dans le mode opératoire de l'exemple 7, on obtient le dérivé correspondant de l'acide butyrique.
L'a-éthyl lévulinate d'éthyle de départ se prépare par alcoylation de dérivé sodique de l'acétoacétate d'éthyle dans de
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l'éthanol avec 1 m. dtoc-bromobutyrate d'éthyle, puis par hydro- lyse et décarboxylation. L'acide a-éthyl lévulinique est re-es- térifié avec de l'acide chlorhydrique en solution éthanolique 2 N à la température de reflux pendant 18 heures .
EXEMPLE 29
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6,5 g (0,02 mole) d'acide a-(l-benzoyl-2-méthyl 5-mé- thoxy-3-indolyL)-acétique sont ajoutés à 50 ml d'eau lavée avec de l*azote. La suspension est agitée sous azote et 20 ml d'une solution 1,05 N de carbonate de sodium est ajoutée tout en agi- tant. Lorsqu'une solution claire s'est formée, une solution de
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2,2 g de A12{â04)3.181i20 dans 8 ml d'eau est ajoutée tout en agitant vigoureusement. Le mélange est agité jusqu'à être homo- gène et le sel d'aluminium solide de l'acide (1-benzoyl-2-méthyl- 5-méthoxy-3-indolyl)acétique est récupéré par filtration et lavé à l'eau et à l'éthanol.
De.manière similaire, on peut préparer le sel de sodium et d'aluminium, ainsi que d'autres sels, tels que les sels de potassium, de fer et de magnésium des divers acides (3-indolyl) aliphatiques décrits dans les exemples .
EXEMPLE 30
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0C-(l-benzoyl-2-iBéthyl-5-méthoxy-3-iîidoly .)acrylate d'éthyle A. 500 ml d'éther sec, 36,02 g de bromure de triphénylphos- phonium et 94,36 ml de n-butyl lithium 1,10 N sont agités pen- dant 1 heure à température ambiante sous azote. 38 g de (2-mé-
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thyl-$-méthocy-3^indolyl) glyoxylate d'éthyle dans 260 ml de ben- zène et 500 ml d'éther anhydre sont ajoutés et l'on continue à agiter pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est transféré dans un autoclave et chauffé dans cet autoclave fermé à 65-70 C
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pendant 5 heures. Le liquide est versé hors de l'autoclave et la gomme obtenue est triturée avec 500 ml d'une solution à 33% de benzène dans de l'éther.
Les solutions obtenues sont réunies et lavées à l'aide de trois fractions de 500 ml d'au, puis sé- chées sur du sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide, jusqu'à obtention d'un sirop. Celui-ci est mis en suspension dans du benzène et chargé sur une colonne de 200 g d'alumine activée.
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L'a-(2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)-acrylate d'éthyle est élué en lavant la colonne avec une solution à 30% d'éther dans de l'éther de pétrole et en éliminant les solvants d'lution par évaporation.
On opère ensuite de la manière décrite dans l'exemple 13B, en utilisant du p-nitrophénylbenzoate en quantités équivalentes au lieu du p-nitrophénylisonicotinate; on obtient de l'#-(1- benzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl ) -acrylate d'éthyle.
EXEMPLE 31
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a- ( 1-benzoy l-2-mé thyl-5 -méthoxy-3 -ind olyl ) -gly copr opyl carboxylate d'éthyle 1,8 g d 'a-(l-benzyl-2-méthyl-5-nitro-3-indolyl) -acrylate d'éthyle dans 10 ml de tétrahydrofurane sec est ajouté à 4 g de di iodométhane, 1,25 g de couple zinc-cuivre et 0,2g d'iode dans 20 ml de tétrahydrofurane sec.Le mélange est chauffé sous reflux, en dessous d'une atmosphère d'azote, tout en agitant, pendant 20 heures. Le mélange réactionnel est alors filtré, puis le fil- trat est ajouté à de l'eau glacée et l'ensemble est extrait à l'aide de trois fractions de 50 ml d'éther.Les extraits ethérés combinés sont lavés avec deux fractions de 50 ml d'eau, séchés sur du sulfate de sodium, filtrés et concentrés.
Le sirop ainsi obtenu est versé sur une colonne de 60 g d'alumine, sous forme d'une suspension benzénique par élution avec une solution à 60%
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d'éther dans de l'éther de pétrole, on obtient de ltoc-(1-benzoyl - 2-méthyl-5-méthoiy-3-indolyl)-cyclopropylcarbolate d'éthyle.
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EXEMPLE 3 2
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Les dérivés N-l aroyliques ou hétéroaroyliques corres- pondants de l'a-(2-uéthyl-5-méthoxy-3-indolyl) propionate de ben- zyle, de (2-méthyl-$-méthawy-3-indolyl)acétate de benzyle et de -(2-méthyl-5-nitro-3-indolyl)acétate de butyle sont obtenus, en
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faisant réagir ces esters, par le procédé de l'exenpie 1313, avec les esters p-nitrophénliques des acides suivants, lesquels esters p-nitrophényliques ont été obtenus à partir des acides par le mode opératoire de l'exemple 13A, en utilisant dans chaque cas, la quantité équivalente de l'acide choisi, au lieu de l'acide isonicotinique utilisé dans l'exemple 13A et de son ester nitro- phénylique utilisé dans l'exemple 13B et des quantités équiva- lentes des esters indoliques:
acide l-méthylpyrryl-2-carboxylique,
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acide $-méthyl-pyrazol-3-c3rboxvli¯ue, acide 1,5-diméthyl--4- bromopyrazol-3-carboxylique, acide l-phénylpyrazol-4-carboxylique, acide l-phényl-5-pyrazolone-3-carboxylique, acide 2-phnnyl-5- méthoxazol-4-carboxylique, acide isoxazol-3-carboxylique, acide 5-phénylisoxazol-3-carboxvlique, acide 1,2-benzoisothiazol-3- acide carboxylique, acide l,2,3-thiadiazol-4-carboxylique , l'méthyl-
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1,2,3-thi<-zol-°-carboxylique, acide nicotinique, acide picoli- nique '{-oxyde d'acide isonicotini.que, acide 3-chloroisonicoti- nique, acide 6-méthoxynicotinique, acide 6-phénylnicotinique,
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acide a-pyrone-5-carboxylique, acide pyridazine-4-carboxylicme,
acide 3-céto-4-méthyl-2-phényl-2,3-dihydropyridazine -ô-carboxy- lique, acide cinnoline-4- carboxylique, acide 2-m,éthylmercapto- 4-chloropurimidin3-5#carboxylique, acide ,4-'dichloropyrimidine- 5-carboxylique, acide pyrazinoique, acide 5-méthoxypyrazino±que, acide p-difluorométhov y benzoïque, (prépare par l'action du di- fluorochlorométhane sur le p-hydroxybenzoate d'alcool benzylique, puis par hydrogénation du groupe benzyle). Les esters ainsi obte- nus sont transformés en acides libres en opérant de la manière décrite dans l'exemple 7C.
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EXEMPLE 33
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a-(1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl-$-éthoxy-3-indolyl)propionate d'éthyle
On opère comme dans l'exemple lA en utilisant une caun-
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tité équivalente de chlorhydrate de p-éthoxyphénylhydrazine au lieu de méthoxyphénylhydrazine . On obtient de 1 'oc-(2-méthyl- 5-éthoxy-3-indolyl)propionate d'éthyle. Lorsqu'on opère comme dans l'exemple 3, on obtint de l'a-(1-p-chlorobenzoyl-2-méthyl- 5-méthoxy-3-indolyl) propionate d'éthyle. Ce produit, utilisé de la manière décrite dans l'exemple 7, donne l'acide -indolyl propionique libre correspondant.
De manière similaire, lorsqu'on utilise de la p-propoxy
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ou de la p-butoxy-nhénylhydr.xzW e, dans les modes opératoires décrits ci-dessus, on obtient les acides indolylicues substi- tués en5 de manière correspondante.
Lorsqu'on opère comme dans l'exemple 1A, en utilisant au lieu de p-méthoxyphénylhydrazine, des quantités équivalentes
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de p-6thyl.phénylhvdrizine, de p-bittylpliényllivdr-izine et de p- fluorophénylhydrazine -chacun de ces composés pouvant être obtenu par diazotation à l'aniline p-substitué correspondante et et
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Jp.-'r réduction du composé diazoique,,"en acylant l'ester indolyli- que obtenu, de la manière décrite dans l'exemple 3, puis en opérant de la manière décrite dans l'exemple 7, on obtient les indolyl esters et acides substitués en5 correspondants.
Lorsqu'on opère de la manière décrite dans les exemples
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1A, 3 et 7, en partant de phénylhydrazic'e, on obtient les in- dolylesters et acides correspondants non substitués dans la position 5.
EXEMPLE 34
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l-benzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl-acétamide A une suspension de 1,0 g d'hydrure de sodium à 50% dans 80 ml de benzène, on ajoute 4,4 g de 2-méthyl-5-méthoxy-3- indolylacétamide,tout en.'agitant. 20 ml de diméthylformamide soit -alors ajoutés, après quoi on ajoute 2,8 g de chlorure de benzoyle 20 minutes plus tard. Le mélange réactionnel est agité
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',.'<<'--<-.. .,mYF', *' ' "' à température'ambiante pendant1 heure, après quoi il est versé dans 400 ml de glace et d'eau. Le précipité est recueilli par filtration, P.F. 215-218 . Le produit brut est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle à deux reprises, P.F. 219-220".
Son spectre d'absorption d'ultra-violet dans l'éthanol révèle @
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des maxima à 7 max 2675 Ac, E, 1 , t 406 et À max 3160 H', E, 1%188. Caractéristique d'un N#benzoyl indol chromophore. Micro- analyse : calculé pour C 911. 6BZO3 : C=1, 2°h; H=5,O3±; Trouvé: C=71,00; H= 5,35%.
EXEMPLE 35
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Acide 1-benzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl-acétiDue A une solution de 3,2 g de 1-benzoyl-2-méth.vl-5-méthoxy- 3-indolylacétamide dans 50 ml de diméthoxyéthane contenant 1 ml de HC1 12N # 0 , on ajoute 0,7 g de nitrite de sodium, tout en agitant. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, le mélange est versé dans 200 ml d'eau glacée et le précipité est extrait avec du chlorure de méthylène. La solution de chlorure de méthylène est extraite avec une solution de glbicarbonate de sodium. Par acidification de la solution aqueuse avec de l'acide chlorhy- drique 2N, l'acide désiré précipite. Cet acide est purifié par recristallisation dans du benzène et dans un mélange d'acétate d'éthyle et de Skellysolve B.
EXEMPLE 36
On opère l'acylation de la manière décrite dans l'exemple 3 ou dans l'exemple 12A, en utilisant divers chlorures d'acyle aromatiques en quantités équivalentes, au lieu de chlorure p- chlorobenzoyle, et en utilisant, si cela est nécessaire, des
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esters de l'acide méthyle- é thoxy-3-indolyl acétique, ou l'acide a - ( 2-méthyl# 5 -méthoxy-3 -indolyl ) propioni que . Certains des esters obtenus sont transformés en acide libre correspondant par le procédé de l'exemple 7 ou de l'exemple 12B, comme indiqué plus loin. Lorsqu'on utilise le procédé de l'exemple 12B, la 1-acylation se fait par le procédé de,t'exemple 12A.
Les produits obtenus par ces effets sont les suivants:
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l'acide (l-p-méthoxybenzoyl¯2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl) acéti-
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que, P.F.88-89 C (acide libre méthode de l'exemple 7), l'acide
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Ct-(1-p-méthoxybenzoyl-2-méthyl-$-méthoxy-3-zndolyl)nronioniqtie,
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P.F. 65 C (acide libre méthode de l'exemple 7), (1-p-bromo-
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benzoyl-2-méthyl-5-méthexy-3-indolyl)acétate de méthyle, P.F.
106-107, 5 C (l-p-nitro-benzoyl-2-méthyl-5-méthoxyl-3-indolyl) acétate de méthyle, P.F. 130-132 C, (l-o-chlorobenzoyl-2-méthyl- 5-méthoxy-3-indolyl) acétate de méthyle, P.F. 91-93 C, (1-m- chlorobenzoyl-2-niéthyl-5-méthoxy-3-indolyl) acétate de méthyle, P.F. 51-52 C., (1-p-hênylbenzoyl-2-méthyl-$-méthoxy-3-indolyl) acétate de méthyle, P.F. 10l,5-l03 C., (l-p-acétoxybenzoyl-2- méthyl-j-métlzoxy-3-indolyl)acë. te de met.,yle, P.F. 9?-lOPC., rl- (4-thiazolylcarboxy)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)acétate d'éthyle, P.F. 76-82'C, /*l-(2-thénoyl)-2-niéthyl-5-méthoxy-3- indolyl) acétate d'éthyle (huile), a-(l-p-bromobenzoyl-2-méthvl- $-méthoxy-3-indolyl)pronionlte de tributyle, P.F. 103-105C., (1-x-naphtoyl-2-mcthyl-5-tëthol 3-indolyl) acétate de méthyle (Huile), (l-p-benzyloxybenzoyl-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl) acétate de méthyle, P.F.
116-1l*C, (l-p-hydroxybenzoyl-2- méthyl-5 -méthoxy-3 -indolyl) acétate de méthyle, P.F. 155-158 C (préparé à partir du composé p-ben.-.ylo1-ybenzoylique par hydro- génation catalytique sur du palladium (1-o-benzyloxybenzoyl- 2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl)acétate de méthyle (non isolé)-
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utilisé pour préparer le composé suivant par hydrogénation ca- talytique sur palladium), (l-o-hydroxybenzoyl-2-méthyl-5-mé- thoxy-3-indolyl)acétate de méthyle (huile), (1-o-fluorobenzoyl-
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2-méthyl-5-méthoxy-3-indoly.l) acétate de méthyle, P.F. 98-99 C, acide rl-(2-thênovl)-Z-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl7 acétique, P.F. 62 (méthode de l'exemple 12), (1-N-naphtoyl-2-méthyl- 5-méthoxy-3-indolTTl)acétate de méthyle, P.F.
120-1240ü.,±-1-(5- chloro-2-thénoyl)-2-niéfchyl-5 -méthoxy-3 -indolyl7acétate de mé-
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thyle (huile), acide (1-p-trifluorométhylbenzoyl-2-méthyl-
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5-indolyl)acétique, P.F. l69-17l C (méthode de l'exemple 12),
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1-(2,6-diméthoxbertzoyij-Z-mét'hyI--méthoxy-3-inciolvl% acétate de méthyle, P.F. 139,5 - 141 C, 11-(o,p-dichlorobcnzoyl- 2-méthyl-5-méthoxv-3-indolyl) acétate de méthyle (huile).
EXEMPLE 37
On opère comme dans l'exemple lA , en utilisant une quantité équivalente de chacune des phénylhydraines suivantes
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au lieu de la p-méthoxyphényl hydrazine: p-diméthylsulfon,;r:1ido- phénylhydrazine , p-benzvlmercaptophén.vlhvdrazine p-vinylph- nylhydrazine.
Lorsque l'acide indolylique obtenu est acylé par le procédé de l'exemple 3, on obtient les 1-acides chlorobenzoyl indolyliques correspondants.
EXEMPLE 38
On réduit du 5-méthoxy-3-indolylacétate de néthyle à une pression de 4000 livres par pouce carré de hydrogène sur un catalyseur de nickel à température ambiante. La 5-méthoxy-2,4-
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dihydro-3-indolyl acétate de néthyle obtenuee5O: ile p? r le :1rocé- dé de l'exemple 3, on obtient du (l-p-chlorobenzoyl-5-méthoxy- 2j3"dihydro-3-indolyl)acétate de méthyle. Lorsque ce composé est agité à température ambiante, dans 100 fois son poids d'une solution 0,1N d'hydroxyde de sodium dans de l'éthanol à 95%, on obtient l'acide libre correspondant.
REVENDICATIONS.
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