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L'invention concerne un procédé de préparation de nouvelles amidoximes de formule générale:
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et de leurs sels, formule dans laquelle É '""l- représente
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un anneau N,N-alcoylène-iminogène dont le reste alcoylénique renferme de 6 à 9 atomes de carbone comme chaînons, Y un reste alcoylénique comportant de 1 à 5 atomes de carbone, et R de l'hydrogène ou un reste acyle. Comme reste alcoylénique Y, 11 y a lieu de citer notamment les restes hydrocarbonés linéaires non substitués, comme les chaînes méthylène, 1,2-éthylène, 1,4-butylène ou 1,5-butylène, notamment toutefois le reste 1,3-propylénique. Le reste Y peut toutefois être aussi ramifié et représenter, par exemple, un reste 1,2- propylénique. Le reste R représente, de préférence, de l'hydrogène.
Il peut toutefois aussi représenter un reste acyle, notamment un reste acyle d'un acide alcane-carboxylique inférieur, par exemple des acides acétique, propionique, butyrique ou triméthylacétique, ou d'un acide carboxylique aromatique, par exemple des acides benzoïque, di- ou tri- méthoxy-benzoïque ou de l'acide pipéronylique.
Le reste de formule:
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est donc en particulier le reste acétamidoxime, butyramidoxime, valérylamidoxime, capronylamidoxime et, en premier lieu, le reste propionamidoxime.
Le reste hétérocylique de formule:
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dans lequel Z représente une chaîne alcoylénique comportant
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de 6 à 9 atomes de carbone, est non substitué ou substitué par des restes hydrocarbonés Inférieurs tels que des restes alcoyliquea inférieurs, par exemple par des reste méthyles, éthyles ou propyles, par des restes aromatiques, par exemple par des restes phényliques non substitués ou substitués qui peuvent aussi être accolés à la chaîne alcoylénique Z, ou par des restes aralcoyliques, par exemple par des restes benzyles ou des restes benzyles substitués.
Comme restes de la formule indiquée ci-dessus, on mentionnera notamment le reste hexa-, hepta- ou octa-méthylène-iminogène et ses homologues portant un ou des restes méthyliques ou phényliques,
Ces nouvelles amidoximes peuvent aussi se présenter sous la forme de leurs sels.
Comme tels, on mentionnera notamment ceux avec des acides inorganiques par exemple avec des hydracides halogénés. comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, les acides perohlorique, azotique, thiocyanique, sulfurique, phosphorique, ou avec des acides organiques comte les acides formique, acétique, propionique, glycolique, lactique, pyruvique, oxalique, malonique, suc- cinique, maléique, fumarique, tartrique, citrique, ascorbique, hydroxymaléique, dihydroxymaléique, benzoïque, anthranylique, p-aminobenzoïque, phénylacétique, p-hydroxybenzoique, cinnamique, salicylique, p-aminosalicylique, 2-phénoxy- ou 2-acétoxy-benzoïque, méthane-sulfonique, éthane-aulfonique, hydroxy-éthanesulfonique,
éthylène-sulfonique, benzène-,
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toluène- ou naphtalène-sulfonique, ou de l'acide sulfanilique, ou d'acides aminés comme la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'arginine. Ces sels peuvent se présenter à l'état de mono-sels ou de di-sels.
Ces nouveaux composes abaissent fortement la pression sanguine. Ils peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de l'hypertension. Ce sont aussi toutefois de précieuses substances auxiliaires dans les laboratoires d'essais pharmacologiques, car ils sont capables d'abaisser chez des animaux une pression sanguine accrue, par exemple, à l'aide d'amphétamine ou d'éphédrine. La dose à utiliser dépend essentiellement du degré de l'augmentation de la pression sanguine et de la nature de l'application, par exemple orale ou parentérale. Le dosage le plus favorable des nouveaux composés se situe entre environ 5 mg/kg et 100 mg/kg de poids du corps.
Se font remarquer par une activité particulièrement
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forte et durable, notamment l'hexam4thylène-1m1no-propionami- doxime de formule!)
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et son homologue immédiat, 1 "heptaméhylne-imino-proplom3, u doxime de formule:
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ainsi que leurs mono- et leurs di-sels, par exemple avec
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les hydracides halogènes ccmlme les dichlorhydiates. Ces nouvelles amidoximas sont obtenues selon la présente invention en faisant réagir sur une hydroxylamine ou sur un sel de celle-ci. un composé de formule:
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dans laquelle Z et Y ont la signification indiquée ci-dessus et X représente un dérivé azoté d'un groupe carboxylique ou
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th1o-carboxy11que ou un ael audit composé.
Comme dérivés azotés de groupes acides de ce genre. il y a lieu de citer
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notamment les groupes thioamîdese par exemple l'imido-éthe'5? éthylique, et notamment le groupe nitrile. La réaction est effectuée de préférence en milieu alcalin, noterment lorsqu'on utilise un sel d'hydroxy lamine, afin de transtoz,-2er ce dernier en la base hydroxylamine libre.
Des milieux alcalins appropriés sont par exemple, la
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solution d'un alcanoiate inférieur de m6tal alcalin, de préférence dans un alcanol inférieur; par exemple le méthylat, de potassium dans le méthanol ou iléthylate de oodîum dans l'éthanol. On peut aussi toutefois utiliser un hydroxyde
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ou un carbonate de métal alcalin, de prdfdrence l'hydroxyde
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de potassium, le carbonate de sodium ou le bicarbonate de potassium.
Un autre mode de préparation de ces nouveaux com- posés consiste à traiter une amidoxime de formule:
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dans laquelle Y et R possèdent la signification indiquée ci-dessus et Z' représente un reste alcoylénique comportant de 5 à 8 atomes de carbone comme chaînons, par un agent de réduction capable de transformer un groupe amidogène en un groupe méthylène-aminogène, comme les dihydrures de métaux légers, par exemple l'hydrure de sodium et de bore,, notamment l'hydrure d'aluminium et de lithium.
Les amidoximes obtenues dans lesquelles R représente ,de l'hydrogène, peuvent être acylées d'une manière connue en elle-même. C'est ainsi qu'on peut faire réagir une amidoxime sur un halogénure, par exemple sur le chlorure ou sur un anhydride d'un acide carboxylqique, de préférence en présence d'un solvant inerte par exemple en présence d'éther, d'hexane, de benzène ou de toluène et., ai on le désire, en présence d'un agent alcalin comme l'hydroxyde, le carbonate ou le bicarbonate de potassium ou de sodium.
Suivant les conditions utilisées, ces nouvelles amideximes sont botenues sous forme libre ou sous la forme-
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de leurs sels. Les sels peuvent être transformés d'une manière connue en elle-même. en les bases libres, par exemple par réaction sur un agent basique comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou sur une solution aqueux d'ammoniaque.
Les bases libres,par ailleurs, peuvent être transformées en leurs sels d'addition, par exemple par réaction sur l'un des acides inorganiques ou organiques in- diqués ci-dessuspar exemple.par traitement d'une solution alcanolique, par exemple méthanolique ou éthanolique, de la base libre ou d'une solution de la base libre dans un éther, comme une solution de la base libre dans l'éther diéthylique, par l'un des acides indiquer ci-dessus ou une solution d'un tel acide dans l'éthanol ou dans l'éther.
Les produits de départ utilisés pour le présent procède sont connus ou peuvent être prpars d'une manière) connue en elle même, par exemple comm décrit dans les exemples. C'est ainsi qu'on obtient les thio-amides, par exemple, par traitement des nitriles correspondants par une solution éthnolique d'ammoniaque et d'hydrogène sulfuré.
Les !mine-éthers et leurs sels peuvent être obtenus en traitant un nitrile par une solution alcoolique, par exemple éthanolique, d'un hydracide halogéné, comme l'acide chlor- hydrique par exemple. Les nitriles eux-mémes peuvent être préparés en faisant réagir la polyalcoylène-imine, par exemple l'hexa-, l'hepta- ou la non-éthylène-imine, sur un
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nitrile aliphatique halogéné.
On effectue alors la réaction de préférence dans un solvant organique non polaire approprié, comme le xylène, le toluène ou en premier lieu, le benzène, Si le reste aliphatique Y est un groupa éthylénique, le propionitrile correspondant utilisa comme produit de départ peut être obtenu d'une façon particulièrement favo-
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rable en faisant réagir l'alcoylène-imine sur de l'acrylo- nitrile. Cette réaction a lieu spontanément et de façon exothermique. Il n'est paa nécessaire d'ajouter un solvant.
La présente invention embrasse également les variantes du procède dans lesquelles on part d'un produit intermédiaire obtenu à un stade quelconque du procède et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou dans lesquelles les substances de départ sont formées dans les conditions de la réaction.
La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux définis ci-dessus.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades.
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Escompte
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¯...UXi-.....t1"<!otI3I¯"dJ- A une solution d'environ 13.9 9 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 300 em d ' ôhhaimol anhydrsp on ajoute iso,4 g dc.aa.y-.:Lao-propionitro..eg puis, tout en agitant bien, on ajoute lentsiaent une solution de 4o6 g de sodium. dans 150 015'1":,1 g â..o anhydre.
On fait bouillir pendant 3 heures à reflux, laisse reposer 72 heures à la
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température ambiante,, filtre le mêlr:tnge réactionnel, concentre le filtrai sous pression r6u1te jusqu'à obtention d'une huile jamie, dissout cette d@r?ii@re à=1ni de l'éthanol anhydre et sature la solution avec du ga chlorhydrique seco En ajoutant tG a 'ttS'9 en précipite ]Le diehiorhydyate dé l'hexayt:r:aioattcct.6> de formule;
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qui fondy après r(nj.L'al11iJa'è;:VJi'l dans .';:ao. 183-185 en se décomposant.
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La matière da 6a. ï; utillsëe c3axn cet exemple peut tre obtenus comme suit; Tout en a"..ra3 on ajoute lentement 50 g d'liexa- mëthylene-lmine à 212 g q< .AJLJ.4W.1. L Le mélange réaction- nel s'échauffe alors Lorsque la réaction primaire
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a d3n3.n i ..9 on ajoute de l'hydï'oxy<S<3 tie trimàtfiyl-
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banzyl-ammonium en solution aqueuse à 38% (Triton B du commerce) et fait bouillir le mélange à reflux pendant une heure et demie environ. On agite Lino nuit à la tempéra- ture ambiante, élimine l'acrylonitrile en excès par distil- lation sous pression réduite et fractionne le liquide qui reste, l'hexaméthylène-imino-proionitrile passant à 121-123 , sous une pression de 14 mm de mercure.
Exemple 2
A une solution de 6,95 g de chlorhydrate d'hydroxyla- mine dans 300 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 13,8 g d'hexa- méthylène-imino-acétonitrile, ajoute ensuite lentement au tout, en agitant bien, une solution éthanolique d'éthylate de sodium obtenue à partir de 2,3 g de sodium dans 100 cm3 d'éthanol absolu, puis agite pendant 24 heures à la tempé- rature ambiante. On filtre la solution et évapore le filtrat sous pression réduite jusqu'à obtention d'une huile jaune.
En ajoutant une solution éthanolique d'acide chlorhydrique, on obtient le dichlorhydrate d'hexaméthylène-imino-acét- amidoxime, de formule;
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qui fond, après reacristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, à 171-173 .
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Le produit de départ utilise dans cet exemple peut être obtenu par exemple comme suit!
Tout en refroidissant et en agitant bien, on ajoute
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lentemèi1t à 55 g à'h xaméthyléne-imine, 25 g de chlor- .,, aotonit11e dans 350 cm" '5 de bensene? fait bouillir le mélange pendant une heure refroidit et alcalinîsë à l'aide d'une solution normale à'hydroxà'de 6t s&di3El. On sépare alors la couche benzénique, la sèche et la concentre sous vide.
On obtient ainsi 1 'h(êXaX'lléthYlm,@",'.mino-acdtoni trile 80ua la forme d'une huile incolore qui bout à 102-103 sous une pression de 14 mm.
Exemple 3
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Tout en agitante on ajoute environ 16p6 g de 4-mdtliyl- hexamthYlèneimino-prop1ouitr11e à une solution de 6p95 g de chlorhydrate èP hydrtJxylal11ne dant; 400 CM 5 degtlianol. A cette solution on ajoute uné solution êthanollque deéthylate de sodium obtenue à parti 4e 2e3 g de modium dano 115 cm 3 d'éthanol sec, puis agite 96 heures. On filtre la solution. éliminé l'éthanol sous vide et ajoute au résidu une solution éthanolique d'acide chlorhydrique et de l'éther. On obtient
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ainsi le dichlorhydrate de la 4-méthylhsxaméthyléne-imino- proplonamidoxime, de fo#nnule
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qui fond à 165-175 .
Le produit de départ utilisa dans cet exemple peut être obtenu comme suit:
Tout en agitant, on ajoute lentement 20 g de 4-méthyl-
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hexaméthy1ène-imj.ne à 38 g dtacrylonltrilee la solution 8'échauffe lentement. Après avoir ajouté 3 cm de Triton B (produit du commerce), on agite une nuit, écapore sous pression réduite l'acrylonitrile en excès et fractionne
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l'huile qui pester le 4-méthyl'-hexaBiéthylène-'in)ino-<pro?io- nitrile passe à 126-1300 sous une pression de 15 mm de mercure.
Exemple 4
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---.......¯-.c=.......,....
Tout en agitant bien, on ajoute lentement 16,6 g d'hexamthYlène-1mino-propionitrl1e à une solution de 6$95 g de chlorhydrate d'hydro,4tylemine dans 250 13m3 d'éthanol ab- solut et ajoute lentement à ce mélange une solution de 2,3 g de sodium dans 100 cm3 d'éthanol absolu. On agite une nuit la température ambiante et filtre la solution. Le filtrat est évaporé sous pression réduite et le résidu est traité par une solution éthanolique d'acide chlorhydrique.
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En ajoutant de llëthore on précipite le dichlorhydrate de l'heptaméthylène-imino-propionamidexime, de formule :
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qui fond à 180-185 .
Le produit de départ utilisé dans cet exemple peut âtre obtenu de la façon suivante;
Tout en agitant bien, on ajoute lentement 14,3 g
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d'heptamthylène-im1ne à 27,6 g d'aarylonitrile, ajoute en- suite 2 cm3 de Triton B (produit du commerce). Il se produit une réaction violente. On agite la solution pendant une nuit à la température ambiante, élimina sous vide Itacrylo- nitrile en excès et fractionne le résidu huileux sous pression
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réduite. LtheptamthYlène-lm1no-proplonitrile paose à 94-97 sous une pression de 0,9 mm de mercure.
Exemple 5
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A une solution dtlianolique de quantités qu1molé- eulairee de thlo-amldo de l'acide hQxamétl1YlènG-1mlno propionique et d chlorhydrate d 'hydroXYlam1nep on ajoute une quantité suffisante d'une solution aqueuse de carbonate de sodium pour mettre en liberté l'hydroxylamine à l'état de base. Pour compléter la réaction, on fait bouillir la solution à reflux pendant 18 heures, extrait la solution aqueuse à l'éther et fait passer du gaz chlorhydrique sec dans la phase éthérée; on obtient ainsi le dichlorhydrate
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de l'hexaméthylène-imino-propionamidoxime qui est identique au produit décrit dans l'exemple 1.
Le produit de départ utilisa dans cet exemple peut
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être obtenu par exemple comme suit!
On dissout 15 g d'hexaméthylène-imino-propionitrile dans 25 cm3 d'éthanol, ajoute 80 cm3 d'une solution éthanolique d'ammoniaque et sature d'hydrogène sulfuré. On laisse la solution réactionnelle reposer en vase clos pendant 2 jours à la température ambiante, après quoi on peut séparer par filtration le thio-amide de l'acide hexaméthylèn-imino- propionique.
Exemple 6 ---------
A 23,45 g d'éther imido-éthylique de l'acide hexa- méthylène-imino-propionique, on ajoute, en agitant bien, une solution concentrée de 6,95 g de chlorhydrate d'hydroxyl- 3 amine dans 10 om d'eau. Apres avoir laissé reposer pendant plusieurs jours et avoir extrait à l'éther, il reste une solution qui fournit, après traitement par un alcali, extraction au chloroforme et retranaformation, dans l'extrait chloroformique, de la base obtenue, en dichlorhydrate,
on obtient le dichlorhydrate d'hexaméthylèns-imino-propion- amidoxime qui est identique au produit décrit dans l'exemple 1
Le produit de départ utilisé dans cet exemple peut être obtenu par exemple comie suit:
Dans une solution de 15,2 g d'haxaméthylène-imino- proppionitriel dans un mélange de 6 cm3 d'éthanol anhydre et de 50 cm3 d'éther, on fait passer, en refroidissant dans
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Un baig,de'àlace, 3p65 g de gaz chlorhydrique. Pendant l'addition du gaz chlorhydrique, on ajoute en plus au mélange 10 6!a' d'êthanol absolu et 50 cm" '5 dtdthoe.
On con- serve la solution en glacière pendant plusieurs i Jours et 8éptlre par filtration le d1chlohydate de 1'éther imido- éthylique de l'acide puis le sèche sous pression réduits tout d'abord sur de l'acide
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tulfurîque concentré puis sur de l'hydroxyds de sodium solide Exemple 7 On obtient le monochlorhydrate de 1'hexaméthylène- 1m1no-prop1onamdox1me, fondant à 164-166 , en traitant par du gaz chlorhydrique une solution éthanol1que conoentrëe de la base.,
Exemple 8
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-.,..ço¯....cm.",*",,,,, A une solution de 3 g d'heimgiéthylèn4a-imit>o-p;
opiona- midoxime, obtenue par exemple suivant l'exemple 1, dans 200 cm3 d'éther, on ajoute lentement, tout en refroidissant et en agitant, une solution de 2,29 g de chlorure de benzoyle dans 10 cm3 d'éther. On laisse reposes* pendant une nuit, filtre la solution et recristallise le produit solide dans
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un mélange d t 6thall01 et dtdthert le chlorhydrate dé 0-benzoyl hexaméthylène-imino-propionamidoxime de formule:
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que l'on obtient ainsi. Il fond à 153-155 .
Exemple 9
A une solution de 6,56 g de chlorhydrate d'hydroxyl- amine dans 150 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute, en agitant bien, 17 g d'octaméthylène-imino-propionitrile, puis une solution d'éthylate de sodium dans de l'éthanol (préparée à partir de 2,15 g de sodium dans 75 cm3 d'éthanol), puis fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 3 heure:::..
On agite pendant une nuit à la température ambiante et, après avoir filtre élimine l'éthanol sous pression réduits.
On reprend le résidu dans de l'éthanol, ajoute une solution éthanolique d'acide chlorhydrique et obtient ainsi le di- chlorhydrate de l'octaméthylène-imino-propionamidoxime de formule ;
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qui fond à 173-176 en se décomposant.
Le produit de départ utilisa dans cet exemple paut être obtenu par exemple de la façon suivante:
Tout en agitant bien, on ajoute lentement 20,5 g
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à 35 g d'30rYlon1t11e ajoute ensuite.
2 OM3 de Triton B (produit du eomi@ree). Il se produit une faction exothêmiu violente., On fait alorz bouillir la nolution à refit: pendant encore une heure et dêm1êo êlîmînc 1 tacrylonit:J:':J.lê êt1. e>tK5és péioe" distillation sous pression Fé6ui@ et fraetiessae 1 huj.l# qui 1:'Hte" L'octa- méthYlène=im1no=popionitil@ pa à 83=85 sous une pression de 1 mBi de meroureo B.ic ùi,oi> io c.:io?d;:.<::IoQ:)=Q;:r.c.;)1I;II A une solution de 6095 g de elilorhydrate d'hydroxyl- amine dang 150 esï aboolud n ajoute l9p4 g de nonaméthYlèn=1mlnopvpionit11b taitG 1@ mélange aveoe prdeautïon par tiiie solution de 2e3 g de so'aius <3ans 75 am 3 d 8 tE:
Uljf!ol @t fait bouillir à reflux pendant trois heures. 0 On agite pendant une nuit à la tênature mb1anteo filtrae élimine l'ëthsnol par distillation sous proscîort zméY3uà.te, et r-oprenü le résidu dans de l Óthaywl" Am addition d"une solution éthanolique dlacîüe eliloz>ivtd>iquep on obtient le dlehlorh.7drate de la noMa!aêthylene-*'isiio-'propionamidoxlme de topiaules
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Le produit de départ utills6 dang cet exemple es'l
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obtenu comme suit;
Tout en agitant bien, on ajoute lentement 14,1 g
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de nonaméthylène-imine à 21,2 g t rary3rnibr3le. On ajoute au tout 2 cm3 de Triton B (produit du commerce). Il se produit une réaction exothermique violenter on fait bouillir le mélange pendant plusieurs heures à reflux.
On élimine l'acrylonitrile en excès par évaporation sous pression réduite et purifie par distillation fractionnée sous pression
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réduite le nonaméthylène-1mino-prop1onitri1e ainsi obtenu.
Exemple 11
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..,.m-¯¯¯¯..¯..¯
A une solution éthanolique de 2,3 g de sodium dans 115 CET d'éthanol, on ajoute lentement un mélange de 19,4 g
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d'hexaméthylène-1mlno-capronitrl1e et de 6,95 g de chlor- hydrate d'hydnoxylamine dans 400 em3 d'éthanol absolu. On laisse reposer pendant 96 heures à la température ambiante, filtre ensuite le mélange et élimine l'éthanol sous pression réduite.
En ajoutant une solution éthanolique d'acide chlor- hydrique à la solution éthanolique du résidu huileux, on
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obtient le dichlorhydrate de l'hèxamêthYlène-1m1nocapron- amidoxime, de formule:
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Le produit de départ utilisé dans le présent exemple
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peut l#tre obtenu par exesapla eoe suit: A u-ne solution de 50 g d''MxaEithy3.@n@-isiine dans un mélange de 50 em de bensàne et de 10 cm3 de chloofoM5@c on a joute en ag1tant$ 35t2 dt(:chlro=capronitril@p pU1e fait bouillir le mélange pendant 5 heures à reflux. On laisse reposer pendant une nulte filtre la solution et eoneentre le filtrat sous .ui<ga, Par d1etil1atio fractionnêep on obtient l'hamthylenêimino=capron1t11e qui passe 97-1100e sous une p-eemr.,îon de ,0,5 ssa ée movoure.
Exwp1é3 lLli ,",C:O#:ldOl)Ct;le:,o=IJ=c:1II'= On place 1170 g de 2-oàzo-lieua*xéthylène-imino- prop1onamioxime dna 1.'e><'b1la;îeux d'un Bozhlnt et entrait par distillation de lv6th d'une suspension üe 2001 g dthydrure de lithium et @Çltn1nium dans 1500 em3 d'étsr.
On poursuit 1ydog6at1o êant 72 heures en agîtentg 'supprima éult0 19extiecteur et ajoute 10 produit do départ qui reste dans 18etratêuo conjoint's#ênt aveo 500 autres cm3 deéther iiiree<iewerit eans 1e mélange réactionnel. On fait encore bouillir le mélange pendant 6 heur-ee à reflux.
Après z>efidoifiia<zemarltp on ajoute 10 cm3 ëéther veau,, puis lentement 20 OM3 dueaup acidifie la mélange avec une 601ut1on aqueuoe asaolde sulfurique pe,4itanoriaal et extrait à trois X'epz'irel3 avec 200 cm3 deeeûer. on sépare la couche aqueuâêp llaloalînîoe a-eec une solution aqueuse à 40%
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d'hydroxyde de sodium et l'extrait à trois reprises avec du chloroforme. On sèche l'extrait ohloroformique sur du sulfate de sodium. Après évaporation sous pression réduite, il reste une huile jaune-clair qui se solidifie par re-
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froidinuementi c'est le dichlorhydrate de 3. hetamth.n.. imino-propionamidoxime. Ce composé est identique au produit déorit dans l'exemple 1.
Le produit de départ utilisé dans cet exemple peut être obtenu par exemple comme cuit;
A un mélange de 4,35 g de chlorhydrate d'hydroxylamine
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Can6 200 em3 à thanol absolu, on ajoute lentement 12 g de t-oxo-hexamtbylène-1mtno-prop1onitrile obtenu en faisant réagir de la 8*oxo-'hexamëthylene<'lmine sur de l'aarylonitrile.
On traite le mélange par une solution étlianolique de 1,5 g
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due sodium dans 60 om3 d'4thano1 absolu et fait bouillir pendant trois heures à reflux. On agite pendant 16 heures à la température ambiante. filtre le mélange et le concentre
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sous pression réduite. On obtient ainsi la 2-oxo-hexaméthylénà imino-propionamidoxime qui fond à 160-165 .
Exemple 13
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.,,--""t8............
On ajoute lentement 16,6 g d'heaamdthylne m3.nop- méthyl-propionitrilé à une solution de 6,95 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 150 cm3 d'éthanol absolu. Tout en agitant on ajoute lentement une solution de 2,3 g de sodium
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dans 75 car d'éthanel absolu et fait bouillir pendant deux heures à reflux. On agite pendant une nuit à la température ambiantefiltre et concentre à un petit volume.
On reprend le résidu dans de l'éther éthylique, puis fait passer de l'acide chlorhydrique sage=. Après avoir séparté par fil-
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tration le précipité blanc so11aeg on cr18tal1ie danB <3e Itéthanol le monochlorhydrate de l'hëxamthylene-iminû--' méthyl-propionamidoxisie de fov,3iule:
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EMI21.3
que l'on obtient ainsi. Il foad à 163-165.
Le proault de de-part utilisa dans le présent exemple peut $tpe obtenu par <eëmpl@ coirne SMit! ajoute lentement 'hesaméthylène-iBlins 161 de 3-butr"ane-nîtelle, 6 ajoute 2 cm3 de Trlton va (produit oeu co!#s.epee) on fait bouillir pendant <3@tHS heimres à retins et fractiesae la solution obtenue> &'he3.mthylëne- .m.no-.a.. passe à 7a-75 sous une pression de 0,02 mm de mercure.
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The invention relates to a process for the preparation of novel amidoximes of general formula:
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and their salts, formula in which E '"" l- represents
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an N, N-alkyleneiminogen ring, the alkylenic residue of which contains 6 to 9 carbon atoms as chain links, Y an alkylenic residue containing 1 to 5 carbon atoms, and R is hydrogen or an acyl residue. As alkylenic residue Y, there may be mentioned in particular the unsubstituted linear hydrocarbon residues, such as the methylene, 1,2-ethylene, 1,4-butylene or 1,5-butylene chains, in particular however the 1,3- residue. propylene. The residue Y can however also be branched and represent, for example, a 1,2-propylene residue. The residue R preferably represents hydrogen.
It may however also represent an acyl residue, in particular an acyl residue of a lower alkane-carboxylic acid, for example acetic, propionic, butyric or trimethylacetic acids, or of an aromatic carboxylic acid, for example benzoic acids, di-. or tri-methoxy-benzoic or piperonylic acid.
The rest of the formula:
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is therefore in particular the remainder acetamidoxime, butyramidoxime, valerylamidoxime, capronylamidoxime and, first of all, the remainder propionamidoxime.
The heterocylic residue of formula:
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in which Z represents an alkylenic chain comprising
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of 6 to 9 carbon atoms, is unsubstituted or substituted by lower hydrocarbon residues such as lower alkyl residues, for example by methyl, ethyl or propyl residues, by aromatic residues, for example by unsubstituted phenyl residues or substituted which can also be attached to the alkyl chain Z, or by aralkyl residues, for example by benzyl residues or substituted benzyl residues.
As residues of the formula indicated above, there will be mentioned in particular the hexa-, hepta- or octa-methyleneiminogen residue and its homologues bearing one or more methyl or phenyl residues,
These new amidoximes can also be in the form of their salts.
As such, mention will be made in particular of those with inorganic acids, for example with halogenated hydracids. such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, perohloric, nitrogen, thiocyanic, sulfuric, phosphoric acids, or with organic acids including formic, acetic, propionic, glycolic, lactic, pyruvic, oxalic, malonic, succinic acids , maleic, fumaric, tartaric, citric, ascorbic, hydroxymaleic, dihydroxymaleic, benzoic, anthranyl, p-aminobenzoic, phenylacetic, p-hydroxybenzoic, cinnamic, salicylic, p-aminosalicylic, 2-phenoxy- or 2-acethane-benzoic sulfonic, ethane-aulfonic, hydroxy-ethanesulfonic,
ethylene sulfonic acid, benzene-,
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toluene- or naphthalene-sulfonic acid, or sulfanilic acid, or amino acids such as methionine, tryptophan, lysine or arginine. These salts can be in the form of mono-salts or di-salts.
These new compounds greatly lower blood pressure. They can be used as drugs for the treatment of hypertension. However, they are also valuable auxiliary substances in pharmacological testing laboratories, as they are able to lower increased blood pressure in animals, for example, with the help of amphetamine or ephedrine. The dose to be used depends mainly on the degree of the increase in blood pressure and the nature of the application, for example oral or parenteral. The most favorable dosage of the new compounds is between about 5 mg / kg and 100 mg / kg of body weight.
Get noticed by a particular activity
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strong and durable, especially hexam4thylene-1m1no-propionamidoxime of the formula!)
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and its immediate homolog, 1 "heptamehylene-imino-proplom3, a doxime of the formula:
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as well as their mono- and their di-salts, for example with
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halogenated hydracids ccmlme dichlorhydiates. These novel amidoximas are obtained according to the present invention by reacting with a hydroxylamine or with a salt thereof. a compound of formula:
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in which Z and Y have the meanings given above and X represents a nitrogen derivative of a carboxylic group or
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th1o-carboxy11que or an al to said compound.
As nitrogenous derivatives of such acid groups. it is appropriate to quote
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in particular thioamidese groups, for example imido-ethe'5? ethyl, and in particular the nitrile group. The reaction is preferably carried out in an alkaline medium, especially when using a hydroxylamine salt, in order to transfer the latter to the free hydroxylamine base.
Suitable alkaline media are, for example,
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solution of an alkali metal lower alkanolate, preferably in a lower alkanol; for example the methylate of potassium in methanol or the odium ilethoxide in ethanol. However, it is also possible to use a hydroxide
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or an alkali metal carbonate, preferably hydroxide
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potassium, sodium carbonate or potassium bicarbonate.
Another method of preparing these new compounds consists of treating an amidoxime of formula:
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in which Y and R have the meaning indicated above and Z 'represents an alkylenic residue having 5 to 8 carbon atoms as chain links, by a reducing agent capable of transforming an amidogenic group into a methylene-aminogenic group, such as light metal dihydrides, for example sodium boron hydride, especially lithium aluminum hydride.
The amidoximes obtained in which R represents hydrogen can be acylated in a manner known per se. Thus, an amidoxime can be reacted with a halide, for example on the chloride or on an anhydride of a carboxylqic acid, preferably in the presence of an inert solvent, for example in the presence of ether, hexane, benzene or toluene and., as desired, in the presence of an alkaline agent such as potassium or sodium hydroxide, carbonate or bicarbonate.
Depending on the conditions used, these new amideximes are botenated in free form or in the form -
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of their salts. The salts can be converted in a manner known per se. in the free bases, for example by reaction with a basic agent such as sodium or potassium hydroxide, or with an aqueous solution of ammonia.
The free bases, on the other hand, can be converted into their addition salts, for example by reaction with one of the inorganic or organic acids indicated above, for example by treatment of an alkanolic solution, for example methanolic or ethanolic, free base or a solution of the free base in an ether, such as a solution of the free base in diethyl ether, by one of the acids indicated above or a solution of such an acid in ethanol or in ether.
The starting materials used for the present process are known or can be prepared in a manner) known per se, for example as described in the examples. This is how thio-amides are obtained, for example, by treating the corresponding nitriles with an ethnol solution of ammonia and hydrogen sulphide.
Mine ethers and their salts can be obtained by treating a nitrile with an alcoholic solution, for example ethanolic, of a halogenated hydracid, such as hydrochloric acid for example. The nitriles themselves can be prepared by reacting polyalkyleneimine, for example hexa-, hepta- or non-ethyleneimine, with a
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halogenated aliphatic nitrile.
The reaction is then preferably carried out in a suitable nonpolar organic solvent, such as xylene, toluene or firstly, benzene. If the aliphatic residue Y is an ethylene group, the corresponding propionitrile used as starting material can be obtained. in a particularly favorable way
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rable by reacting the alkyleneimine with acrylonitrile. This reaction takes place spontaneously and exothermically. It is not necessary to add a solvent.
The present invention also embraces the variants of the process in which one starts from an intermediate product obtained at any stage of the process and carries out the phases still missing from said process, or in which the starting substances are formed under the conditions of the reaction.
The present invention also relates, as new industrial products, to products conforming to those defined above.
The invention is described in more detail in the non-limiting examples which follow, in which the temperatures are indicated in degrees centigrade.
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Discount
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¯ ... UXi -..... t1 "<! OtI3I¯" dJ- To a solution of approximately 13.9 9 g of hydroxylamine hydrochloride in 300 em of ôhhaimol anhydrsp we add iso, 4 g dc.aa .y - .: Lao-propionitro..eg then, while stirring well, add slowly a solution of 406 g of sodium. in 150,015'1 ": 0.1 g anhydrous.
Boil for 3 hours at reflux, leave to stand for 72 hours at the
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at room temperature, filter the mixture: reaction mixture, concentrate the filtered mixture under high pressure until a solid oil is obtained, dissolve this mixture with anhydrous ethanol and saturate the solution with hydrochloric ga seco By adding tG to 'ttS'9 in precipitate] The hexayt diehiorhydyate: r: aioattcct.6> of formula;
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which melts after r (nj.L'al11iJa'è;: VJi'l in. ';: ao. 183-185 by decomposing.
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Matter da 6a. ï; used c3axn this example can be obtained as follows; While at the same time 50 g of examethylene-lmine are slowly added to 212 g. The reaction mixture then heats up.
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to d3n3.n i ..9 is added hydï'oxy <S <3 tie trimatfiyl
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banzyl-ammonium in 38% aqueous solution (commercial Triton B) and boil the mixture at reflux for about an hour and a half. Lino is stirred overnight at room temperature, the excess acrylonitrile is distilled off under reduced pressure and the remaining liquid is fractionated, the hexamethylene-imino-proionitrile rising to 121-123, under a pressure of 14 mm. of mercury.
Example 2
To a solution of 6.95 g of hydroxylamine hydrochloride in 300 cm3 of absolute ethanol, 13.8 g of hexamethylene-imino-acetonitrile are added, then slowly added to the whole, while stirring well, a ethanolic solution of sodium ethoxide obtained from 2.3 g of sodium in 100 cm3 of absolute ethanol, then stirred for 24 hours at room temperature. The solution is filtered and the filtrate evaporated under reduced pressure until a yellow oil is obtained.
By adding an ethanolic solution of hydrochloric acid, there is obtained hexamethylene-imino-acet-amidoxime dihydrochloride, of formula;
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which melts, after reacrystallization in a mixture of ethanol and ether, at 171-173.
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The starting material used in this example can be obtained for example as follows!
While cooling and stirring well, add
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Slowly at 55 g of xamethyleneimine, 25 g of chlorine-aotonite in 350 cm3 of benzene, the mixture is boiled for one hour, cooled and alkalized with normal to normal solution. 6t s & di3El hydroxide The benzene layer is then separated, dried and concentrated in vacuo.
This gives 1 hour (XaX'llethYlm, @ ", '. Mino-acdtoni trile 80ua in the form of a colorless oil which boils at 102-103 under a pressure of 14 mm.
Example 3
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While stirring, about 16p6 g of 4-methylhexamthYleneimino-propylene are added to a solution of 6p95 g of hydrochloride èP hydrtJxylal11ne; 400 CM 5 degtlianol. To this solution is added a sodium ethoxide ethanol solution obtained from 4th part 2e3 g of modium dano 115 cm 3 of dry ethanol, then stirred for 96 hours. The solution is filtered. the ethanol is removed in vacuo and an ethanolic solution of hydrochloric acid and ether are added to the residue. We obtain
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thus 4-methylhsxamethylene-imino-proplonamidoxime dihydrochloride, formulated
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which melts at 165-175.
The starting material used in this example can be obtained as follows:
While stirring, 20 g of 4-methyl-
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hexamethylenimj.ne to 38 g of acrylonitrile the solution 8 'heats up slowly. After adding 3 cm of Triton B (commercial product), the mixture is stirred overnight, the excess acrylonitrile is removed under reduced pressure and fractionated.
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the oil which pester 4-methyl'-hexaBiethylene -in) ino- pro-io-nitrile passes to 126-1300 under a pressure of 15 mm of mercury.
Example 4
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---....... ¯-.c = ......., ....
While stirring well, slowly add 16.6 g of hexamthYlene-1mino-propionitrile to a solution of 6 $ 95 g of hydro, 4tylemine hydrochloride in 250 13m3 of absolute ethanol and slowly add to this mixture a solution. of 2.3 g of sodium in 100 cm3 of absolute ethanol. Stirred overnight at room temperature and the solution filtered. The filtrate is evaporated off under reduced pressure and the residue is treated with an ethanolic solution of hydrochloric acid.
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By adding llëthore the heptamethylene-imino-propionamidexime dihydrochloride is precipitated, of formula:
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which melts at 180-185.
The starting material used in this example can be obtained as follows;
While stirring well, slowly add 14.3 g
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of heptamthylene-imine to 27.6 g of aarylonitrile, then add 2 cm3 of Triton B (commercial product). There is a violent reaction. The solution is stirred overnight at room temperature, excess itacrylonitrile removed in vacuo and the oily residue fractionated under pressure.
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scaled down. LtheptamthYlene-lm1no-proplonitrile settles at 94-97 under a pressure of 0.9 mm Hg.
Example 5
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To a tlianolic solution of qu1 molar quantities of hQxamethylenG-1mlnopropionic acid thlo-amldo and hydroXYlaminep hydrochloride is added a sufficient amount of an aqueous solution of sodium carbonate to release the hydroxylamine in the water. 'basic state. To complete the reaction, the solution is boiled under reflux for 18 hours, the aqueous solution is extracted with ether and dry hydrochloric gas is passed into the ether phase; the dihydrochloride is thus obtained
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hexamethylene-imino-propionamidoxime which is identical to the product described in Example 1.
The starting material used in this example can
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be obtained for example as follows!
15 g of hexamethylene-imino-propionitrile are dissolved in 25 cm3 of ethanol, 80 cm3 of an ethanolic solution of ammonia are added and saturated with hydrogen sulfide. The reaction solution is allowed to stand in a closed cup for 2 days at room temperature, after which the thio-amide from the hexamethyleniminopropionic acid can be filtered off.
Example 6 ---------
To 23.45 g of hexamethylene-imino-propionic acid imido-ethyl ether is added, with good stirring, a concentrated solution of 6.95 g of 3-hydroxyl-amine hydrochloride in 10 µm. 'water. After leaving to stand for several days and extracting with ether, there remains a solution which provides, after treatment with an alkali, extraction with chloroform and retransformation, in the chloroform extract, of the base obtained, in dihydrochloride,
the hexamethylenes-imino-propion-amidoxime dihydrochloride is obtained which is identical to the product described in Example 1
The starting material used in this example can be obtained for example as follows:
In a solution of 15.2 g of haxamethylene-imino-proppionitriel in a mixture of 6 cm3 of anhydrous ethanol and 50 cm3 of ether, is passed, while cooling in
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A baig, de'àlace, 3p65 g of hydrochloric gas. During the addition of the hydrochloric gas, 10 6 a 3 of absolute ethanol and 50 cm 3 of 5 dtho were additionally added to the mixture.
The solution is kept in a cooler for several days and the dichlohydate of the imidethyl ether of the acid is filtered off and then dried under pressure, firstly reduced over acid.
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Concentrated tulfuric then over solid sodium hydroxides Example 7 Hexamethylene-1m1no-proponamdox1 monohydrochloride is obtained, melting at 164-166, by treating with hydrochloric gas a concentrated ethanolic solution of the base.
Example 8
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-., .. çō .... cm. ", *" ,,,,, A solution of 3 g of heimgiethylen4a-imit> o-p;
opionamidoxime, obtained for example according to Example 1, in 200 cm 3 of ether, is added slowly, while cooling and stirring, a solution of 2.29 g of benzoyl chloride in 10 cm 3 of ether. It is left to stand * overnight, the solution is filtered and the solid product recrystallized in
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a mixture of t 6thall01 and dtdthert 0-benzoyl hexamethylene-imino-propionamidoxime hydrochloride of the formula:
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that we obtain in this way. It melts at 153-155.
Example 9
To a solution of 6.56 g of hydroxylamine hydrochloride in 150 cm3 of absolute ethanol, is added, with good stirring, 17 g of octamethylene-imino-propionitrile, then a solution of sodium ethoxide in ethanol (prepared from 2.15 g of sodium in 75 cm3 of ethanol), then boil the reaction mixture at reflux for 3 hours ::: ..
Stirred overnight at room temperature and, after filtering, the ethanol was removed under reduced pressure.
The residue is taken up in ethanol, an ethanolic solution of hydrochloric acid is added and thus the octamethylene-imino-propionamidoxime dihydrochloride of formula is obtained;
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which melts at 173-176 as it decomposes.
The starting product used in this example can be obtained, for example, as follows:
While stirring well, slowly add 20.5 g
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to 35 g of 30rYlon1t11e then added.
2 OM3 from Triton B (product of eomi @ ree). A violent exothermic faction occurs. The solution is then boiled over and over again for an hour and again and again 1 tacrylonit: J: ': J.lêet1. e> tK5és péioe "pressure distillation Fé6ui @ et fraetiessae 1 huj.l # qui 1: 'Hte" OctamethYlene = im1no = popionitil @ pa at 83 = 85 under a pressure of 1 mBi of meroureo B.ic ùi , oi> io c.:io?d;:.<::IoQ:)=Q;:rc;)1I;II To a solution of 6095 g of hydroxylamine hydrofluoride dang 150 esï aboolud n add l9p4 g of nonamethYlèn = 1mlnopvpionit11b taitG 1 @ mixture of pre-autho- rized by a third solution of 2e3 g of sodium <3 years 75 am 3 d 8 tE:
Uljf! Ol @t boils under reflux for three hours. 0 Stirred overnight at the mb1anteo temperature filtered off the ethsnol by distillation under zméY3uà.te prosciort, and the residue r-oprenü in Óthaywl "Am addition of an ethanolic solution of eliloz> ivtd> iquep is obtained. dlehlorh.7drate de la noMa! aêthylene - * 'isiio-'propionamidoxlme of topiaules
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The starting material used in this example is
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obtained as follows;
While stirring well, slowly add 14.1 g
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21.2 g of nonamethyleneimine t rary3rnibr3le. To the whole, 2 cm3 of Triton B (commercial product) are added. A violent exothermic reaction occurs, the mixture is boiled for several hours at reflux.
Excess acrylonitrile is removed by evaporation under reduced pressure and purified by fractional distillation under pressure.
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reduced the nonamethylene-1mino-prop1onitri1e thus obtained.
Example 11
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..,. m-¯¯¯¯..¯..¯
To an ethanolic solution of 2.3 g of sodium in 115 CET of ethanol, a mixture of 19.4 g is slowly added.
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of hexamethylene-1mlno-capronitrile and 6.95 g of hydnoxylamine hydrochloride in 400 em3 of absolute ethanol. Allowed to stand for 96 hours at room temperature, then the mixture is filtered and the ethanol is removed under reduced pressure.
By adding an ethanolic solution of hydrochloric acid to the ethanolic solution of the oily residue, one
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obtains hexamethYlene-1m1nocapron-amidoxime dihydrochloride, of formula:
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The starting material used in this example
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can be obtained by exesapla eoe follows: With a solution of 50 g of'MxaEithy3. @ n @ -isiine in a mixture of 50 em of bensane and 10 cm3 of chloofoM5 @ c one added while ag1uant $ 35t2 dt (: chlro = capronitril @ p pU1e boils the mixture for 5 hours at reflux. The solution is left to stand for a long time, the solution is filtered and the filtrate is entered under .ui <ga. By fractional etilatio we obtain the hamthylenimino = capron1t11e which passes 97-1100th under a p-eemr., îon of, 0.5 ssa ée movoure.
Exwp1é3 lLli, ", C: O #: ldOl) Ct; le:, o = IJ = c: 1II '= We place 1170 g of 2-oàzo-lieua * xethylene-imino-prop1onamioxime dna 1.'e> <' b1la; îeux of a Bozhlnt and entered by distillation of the lev6th of a suspension of 2001 g of lithium hydride and @ Sltn1nium in 1500 em3 of ether.
The formation is continued for 72 hours with stirring in the event of the extiector, and 10 starting material which remains in the joint batch is added along with another 500 cm3 of dry ether in the reaction mixture. The mixture is further boiled for 6 hours at reflux.
After z> efidoifiia <zemarltp, 10 cm3 of calf ether are added, then slowly 20 OM3 dueaup acidify the mixture with a 601ut1on aqueous sulfuric acid, eg 4itanoriaal and extracted at three X'epz'irel3 with 200 cm3 deeeûer. the aqueous layer is separated off with a 40% aqueous solution
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of sodium hydroxide and extracted three times with chloroform. The chloroform extract is dried over sodium sulfate. After evaporation under reduced pressure, a light yellow oil remains which solidifies on re
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coldly if it is 3. hetamth.n .. imino-propionamidoxime dihydrochloride. This compound is identical to the product deorit in Example 1.
The starting material used in this example can be obtained, for example, as cooked;
Has a mixture of 4.35 g of hydroxylamine hydrochloride
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At 6,200 em3 at absolute thanol, 12 g of t-oxo-hexamtbylene-1mtno-proponitrile obtained by reacting 8 * oxo-hexamethylene <'lmine with aarylonitrile are slowly added.
The mixture is treated with an etlianolic solution of 1.5 g
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due sodium in 60 om3 of 4thano1 absolute and boiled for three hours at reflux. Stirred for 16 hours at room temperature. filter the mixture and concentrate it
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under reduced pressure. There is thus obtained 2-oxo-hexamethylenà imino-propionamidoxime which melts at 160-165.
Example 13
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. ,, - "" t8 ............
16.6 g of heaamdthylne m3.nop-methyl-propionitrile are slowly added to a solution of 6.95 g of hydroxylamine hydrochloride in 150 cm3 of absolute ethanol. While stirring, slowly add a solution of 2.3 g of sodium
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in 75 car of absolute ethanel and boil for two hours at reflux. Stir overnight at room temperature, filter and concentrate to a small volume.
The residue is taken up in ethyl ether and then passed with sage = hydrochloric acid. After having separated by wire-
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tration the white precipitate so11aeg on cr18tal1ie danB <3rd Itethanol the monohydrochloride of hexamthylene-iminû-- 'methyl-propionamidoxisie of fov, 3rd:
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that we obtain in this way. He foaded at 163-165.
The de-part proault used in this example can $ tpe obtained by <eëmpl @ coirne SMit! slowly add 'hesamethylene-iBlins 161 of 3-butr "ane-nîtelle, 6 add 2 cm3 of Trlton va (produced egg co! # s.epee) boiled for <3 @ tHS heimres with retines and fractiesae the solution obtained> & 'he3.mthylëne- .m.no-.a .. changes to 7a-75 under a pressure of 0.02 mm of mercury.