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PROCEDE POUR LA PREPARATION D'AMINOACYL-ANILIDES.
Lettre rectificative jointe pour valoir comme de droit, à la date du 6/1Z/56 Page 4, exemple 3, le passage des lignes 1, 2 et 3 inclusivement doit être remplacé par le passage -suivant . "On dissout du sulfate hydrogéné de tri- éthylbétaihe (19, 3 gr) dans de la pyridine anhydre bouillante (20 cc) et on ajoute de l'isocyanate de 2, 6-diméthyl-phényle (7, 35 gr) goutte à goutte, le mélange étant chauffé sous reflux jusqu'à fini'.
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Il est bien connu, que les aminoacyl-anilides de formule générale :
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dans laquelle R1 ' R , 2 et R4 désignent un radical méthyle ou éthyle et R désigne de l'hydrogène ou un radical méthyle, constituent des anesthésiques locaux très précieux.
On sait aussi que les composés de ce type peuvent être obtenus par réaction d'une aniline substituée, par exemple la 2,6-diméthyl-aniline, avec un halogénure d'halo- génoacétyle, tel que le chlorure de chloroacétyle, et ,par , traitement de l'halogéno-acéthle-anilide ainsi formée avec une amine secondaire, telle que la diéthylamine..
Ce procédé présente cependant certains désavanta- ges en ce sens que la purification.des' produits finaux est assez compliquée, étant donné qu'il est naturellement néces- saire d'éliminer toute trace des composés halogénés àtili- sés comme matières de départ ou intermédiaires.
On a constaté à présent avec surprise que les ami, noacyl-anilides de formule générale (I) peuvent être aisé- -ment ment obtenues dans un état remarquable pur par décomposi- tion ou dissociation de bétaine anilides de' formule générale
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dans laquelle R1 ' R2 ' R3 et R4 ont la signification indiquée plus haut et R5 désigne soit le mâme groupe que - 1\ soit
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Un sait rue le:: coi>ipoi:'5 03 t ;^uoolï.m nurrt8r.n:Ürr; pr t - vent être dissociés par des mLlioux nicalins, nC! n;tzi-':r= r. fournir les amines tertiaires correspondantes* &n ne pOUVfJjt cependant pas prévoir que les b6taliie atti7.ides: (11) qui 0:> utiennent une liaison peptidique 1 -iHi.
UU. - ,pou V ':tut en elle- même être hydrolysée dans un Milieu alcalin, pourraient
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aussi aisément être dissociées, en donnant les acyl-etides (I) sous forme pure et avec des rendements étonnaient élevés. Ce nouveau ppncédé peut être exécuté dans des milieux aqueux ou alcooliques, en utilisant, par exemple, de l'hydroxyde de sodium ou de l'alcoolate de sodium comme agent de dissociation.
Une autre manière très aisée d'obtenir la dissoci-
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ation consiste à chauffer simplement la bétaine-anilide sous vide. Ce procédé donne presque un rendement théorique en amiuoacyl-anilide sous une forme très pure.
Les bétalne-anilides peuvent.être préparées par traitement d'un isocyanate d'aryle avec un sel de bétaine, en présence d'une base tertiaire,comme suit :
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Ce procédé de préparation des bétaitze-atzilides présente le grand avantage qu'il n'est pas nécessaire d'iso- ler ces composés, le produit de réaction pouvant être direc-
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tement dissocié, de menière à donner laznitzoacy7.-azzilide.
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Les b6tu1.nC-i'11Íl:i.ù.cn nen.tv:.l: :,1;:..;s.i. êt;c(. prfJ)u'!]0 par traitement d'une tlC .o-.<rr0 acétylo.nLlic1c (Jub:;1;iijl)/O r'y'10jO,t. -an.!. ' ,\,.U fme iaiuine tertiaire, ce qui permet d'obtenir la bf:taï1l0raV(;r: un rendement d''environ 0. Lorsque le groupe R2 est le radical benzyle, la
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préparation de l'ûinoacyl-anilide s'opère par hydrogéna- -tion catalytique ou par trnitewcmt avec de l'nmide sodique par exemple.
L'invention est illustrée par, les exemples suivant qui ne sont pas limitatifs.
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li:r::.'Lt.: 1.'On chauffe du bromure de ti,iztliylbétalile-26-di- méthyl-anilide (6,86 gr) avec une solution (20 cc) à. 50 d'hydroxyde de sodium à l60 C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel 'est dilué à l'aide d'eau et la solution est ex-' traite à l'éther. Apres évaporation de l'éther, il reste
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4,2 gr (90>a) de uJ-diétl1ylamiuo-acétoxylidide-2,6.
EXEMPLE 2. - On dissout du ,sodium (11,5 gr) dans du butanoi (200 cc). Un ajoute à cette solution du bromure de triéthyl-
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bétaïne-2,6-dimethylanilide (34,3 eut on chauffe le médiange sous reflux pendant 3 heures. Le butenol est alors évaporé et le résidu solide, à savoir 1' (.0-diétliylainîiio-ac6tolidide-2,6, peut être purifie par distillation ou par recristallisation dans du pétrole léger. Rendement : 21,7 gr (3;:) EXEMPLE 3 . Un dissout du sulfate hydrogéné de triéthylbétai-
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ne -2,6-diméthyl-anilide (1.J,.3 sur) dans de la pyridine anhy- dre (20 ce) et on chauffe le mélange sous reflux jusqu'à fin de dégagement de CO2 . La pyridine est alors évaporée et le
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résidu, est dissous dan de l'eau (25 cc).
La solution est filtrée et lavée à l'éther, puis évaporée. Le résidu est
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cl1:;ufl'é #. 10U"C ')",1.',"Jjl, .i il- !.r-r':.- a?'C: l;,F' .t) 1¯171. LtJII (30 ce) i 50,- d r hydroxyck de :o:l.i.mt ntz.a r,,r uf'1F'¯. r:.,,rt: <ié. iiJ l'cxemplE' 1. Rc>ndc,!c:1t : :'6,45 r.;r d r LV -di(thylar.lilll)-lJ.cét0xylidide-2,Ó. l±1, ..1Jj/; bzz On chauffe du c4n.orur de triEth7ib:ltaiiie-2,ày cous vide. La, b4taine-t. iï]¯j¯rie foad et par distillation du m'lan;e fnudu, il ce à.fipa,re ij 1:5t-159"Cj 2 mmHg du u9¯diFt.zylÜ:tino-acto#>yZzdz.de-jfr.
1t.lT.DïC:,.t'.LU.;i. ¯
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1.- Procédé POL le. préparation cta:,inoacrl-atzili.des de fornule tz-'rale :
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dans laquelle iii il 2 et 1 désignent un radical méthyle ou éthyle et h3 désigne de l'hydrogène ou un radical méthyle" caractérisé en ce qu'on S0lJ.J>1et une b3taïne-anilide de formule :
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dans laquelle R5 peut être identique à ILl. ou désigne un radical benzyle, ài wie dissociation, de manière à éliminer R5.
2.. - Procédé suivant la: r0VE'lldic3tion 1, dans lequel R3 désire de 1. hrdron .
3.- .'roc4 da ;yv,, la roveadicatiou 1, c!'r9ctéri se en ce qu'on exécute la dissoCÍDtioil p0r chauffa de
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préférence sous vide.
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4.- rroc0d.( suivt.n1 1. rovon=1.i,ci=Lion 1 et 3, car
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-térisé en ce qu'on exécute la dissociation en prince d'un alcali, 5..- Procède suivant la revendication 1, dans lequel R5 5 désire un radical benzyle,. caractérise en. ce
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qu'on exécute la dissociation pc.r-hydra éLlatilil.c.t!.-l'ique ou par traitement à l' aide d t 1!U1E.\ amide de m. ûz.7. alcalin.
6.- Procédé suivant la:r.qvcllç1,icat.i.QJ:1., l, c i.r a ct @ r 1sé en ce quiôi :ut,i1iÉo> comme. 1><lté;àfle uL.,ïs:: d' actoTlc33.dw 2,g-de tri'éthya1llmoniùm.
7,- Procédé s uivatit : 1 '> ane ou loutre- des revendi- ' cations précédentes, caractérisé en ce qu,tQ)l1 fait rcagiuu isocyanate de formule générale :-:
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avec un sel de bétaine de formule générale :
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de manière à former mie bétatne-anilide, et on dissocie ladite bétaîne-anilide sans isolement préalable de ce composé du mélange réactionnel.
8.- Procédé suivant la revendication 7, caractéri- .se en ce qu'on exécute la dissociation en présence d'un alcali.
9.- Procédé suivant la revendication 7, dans lequel R5désigne un raidcal benzyle, caractérisé en ce qu'on dissocie le produit de réaction de l'isocyanate et du sel de bétaine par hydrogénation ou par traitement avec une-ami. de métal alcalin.
10.- Procédé suivant la revendication 1, caractéri.
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sé en ce qu'on fait r4ar±r de la chloro-ac:6toxylidide-2,6 avec de la trittzylamine de manière à former doe chlore de triéthylbétain.e-2,o-dimGthyl-anilide et o-n disi;ocè ce
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composé sans isolement préalable.
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PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMINOACYL-ANILIDES.
Amending letter attached to be valid as of right, on the date of 6 / 1Z / 56 Page 4, example 3, the passage of lines 1, 2 and 3 inclusive must be replaced by the following passage. "Hydrogenated tri-ethylbétaihe sulfate (19.3 g) was dissolved in boiling anhydrous pyridine (20 cc) and 2,6-dimethyl-phenyl isocyanate (7.35 g) was added dropwise. , the mixture being heated under reflux until finished.
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It is well known that aminoacyl-anilides of general formula:
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in which R1 ′ R, 2 and R4 denote a methyl or ethyl radical and R denote hydrogen or a methyl radical, constitute very valuable local anesthetics.
It is also known that compounds of this type can be obtained by reacting a substituted aniline, for example 2,6-dimethyl-aniline, with a halogenoacetyl halide, such as chloroacetyl chloride, and, by , treatment of the halo-acethle-anilide thus formed with a secondary amine, such as diethylamine.
This process, however, has certain disadvantages in that the purification of the end products is quite complicated, since it is of course necessary to remove all traces of the halogen compounds used as starting materials or intermediates. .
Surprisingly, it has now been found that the ami, noacyl-anilides of the general formula (I) can easily be obtained in a remarkable pure state by decomposition or dissociation of betaine anilides of the general formula.
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in which R1 'R2' R3 and R4 have the meaning indicated above and R5 denotes either the same group as - 1 \ or
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One knows street the :: coi> ipoi: '5 03 t; ^ uoolï.m nurrt8r.n: Ürr; can be dissociated by nicalin mLlioux, nC! n; tzi - ': r = r. providing the corresponding tertiary amines * & n cannot, however, provide that the atti7.ides: (11) which O:> contain a peptide 1 -iHi bond.
UU. -, pou V ': tut in itself be hydrolyzed in an alkaline medium, could
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also easily to be dissociated, giving the acyl-etides (I) in pure form and in surprisingly high yields. This new process can be carried out in aqueous or alcoholic media, using, for example, sodium hydroxide or sodium alkoxide as a dissociating agent.
Another very easy way to obtain the dissoci-
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ation is to simply heat the betaine-anilide under vacuum. This process gives almost a theoretical yield of amiuoacylanilide in a very pure form.
Betaline anilides can be prepared by treating an aryl isocyanate with a betaine salt, in the presence of a tertiary base, as follows:
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This process for the preparation of beta-atzilides has the great advantage that it is not necessary to isolate these compounds, since the reaction product can be direct.
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completely dissociated, leading to laznitzoacy7.-azzilide.
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The b6tu1.nC-i'11Íl: i.ù.cn nen.tv:.l::, 1;: ..; s.i. êt; c (. prfJ) u '!] 0 by treatment of a tlC .o -. <rr0 acetylo.nLlic1c (Jub:; 1; iijl) / O r'y'10jO, t. -year.!. ', \ ,. U forms tertiary iaiuine, which makes it possible to obtain bf: taï1l0raV (; r: a yield of about 0. When the group R2 is the benzyl radical, the
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preparation of the uinoacyl-anilide is carried out by hydrogenation-catalytic or by trnitewcmt with sodium ammonia, for example.
The invention is illustrated by the following examples which are not limiting.
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li: r ::. 'Lt .: 1.' Bromide of ti, iztliylbetalil-26-dimethyl-anilide (6.86 gr) is heated with a solution (20 cc). 50 of sodium hydroxide at 160 C for 2 hours. The reaction mixture is diluted with water and the solution is extracted with ether. After evaporation of the ether, it remains
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4.2 gr (90> a) of uJ-diethylamylamiuo-2,6-acetoxylidide.
EXAMPLE 2. Sodium (11.5 g) is dissolved in butanol (200 cc). Add to this solution triethyl bromide
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betaine-2,6-dimethylanilide (34.3 or the mediange is heated under reflux for 3 hours. The butenol is then evaporated off and the solid residue, namely 1 '(.0-diethylainîiio-ac6tolidide-2,6, can be purified by distillation or by recrystallization from light petroleum Yield: 21.7 gr (3; :) EXAMPLE 3 Dissolves hydrogenated triethylbetai sulfate.
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ne -2,6-dimethyl-anilide (1.J, .3 on) in anhydrous pyridine (20 cc) and the mixture is heated under reflux until the evolution of CO2 is complete. The pyridine is then evaporated and the
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residue, is dissolved in water (25 cc).
The solution is filtered and washed with ether, then evaporated. The residue is
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cl1:; ufl'é #. 10U "C ')", 1.', "Jjl, .i il-! .R-r ': .- a?' C: l;, F '.t) 1¯171. LtJII (30 ce) i 50, - dr hydroxyck de: o: limt ntz.ar ,, r uf'1F'¯. R:. ,, rt: <ié. IiJ the example '1. Rc> ndc,! C: 1t:: '6.45 r.; Rdr LV -di (thylar.lilll) -lJ.cét0xylidide-2, Ó. L ± 1, ..1Jj /; bzz We heat the c4n.orur of triEth7ib: ltaiiie-2, ày cous empty. La, b4taine-t. iï] ¯j¯rie foad and by distillation of the m'lan; e fnudu, it at.fipa, re ij 1: 5t-159 "Cj 2 mmHg of the u9¯diFt.zylÜ: tino-acto #> yZzdz.de-jfr.
1t.lT.DïC:,. T'.LU.; I. ¯
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1.- POL process. preparation cta :, inoacrl-atzili.des of tz-'rale formula:
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in which iii, 2 and 1 denote a methyl or ethyl radical and h3 denotes hydrogen or a methyl radical "characterized in that S0lJ.J> 1 and a b3taine-anilide of formula:
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in which R5 can be identical to IL1. or denotes a benzyl radical, with dissociation, so as to eliminate R5.
2 .. - Process according to: r0VE'lldic3tion 1, where R3 desires to 1. hrdron.
3.- .'roc4 da; yv ,, la roveadicatiou 1, c! 'R9ctéri se in that one carries out the dissoCÍDtioil for heated from
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preferably under vacuum.
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4.- rroc0d. (Next n1 1. rovon = 1.i, ci = Leo 1 and 3, because
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-terized in that the prince dissociation of an alkali is carried out. 5. The method of claim 1, wherein R5 is a benzyl radical ,. characterized in. this
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whether the dissociation pc.r-hydra éllatilil.c.t! .- ic or by treatment with t 1! U1E. \ amide of m. ûz. 7. alkaline.
6.- Process according to: r.qvcllç1, icat.i.QJ: 1., L, c i.r a ct @ r 1sé in whatôi: ut, i1iÉo> as. 1> <lté; àfle uL., Ïs :: d 'actoTlc33.dw 2, g-de tri'éthya1llmoniùm.
7, - Process following: 1 '> donkey or otter- of the preceding claims, characterized in that, tQ) l1 makes rcagiuu isocyanate of general formula: -:
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with a betaine salt of general formula:
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so as to form betaine-anilide mie, and said betaine-anilide is dissociated without prior isolation of this compound from the reaction mixture.
8. A method according to claim 7, characterized in that the dissociation is carried out in the presence of an alkali.
9. A process according to claim 7, wherein R5 denotes a benzyl raidcal, characterized in that the reaction product of the isocyanate and the betaine salt is dissociated by hydrogenation or by treatment with a friend. of alkali metal.
10. A method according to claim 1, character.
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se in that chloro-ac: 6toxylidide-2,6 is made with trittzylamine so as to form chlorine of triethylbetin.e-2, o-dimGthyl-anilide and o-n disi; ocè ce
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compound without prior isolation.