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L'invention est relative à un procédé pour préparer des carbama- tes de carbinols tertiaires; et elle concerne plus particulièrement un pro- cédé pour préparer les carbamates de carbinols acétyléniques tertiaires qui peuvent être utilisés pour produire un effet hypnotique ou sédatif chez les animaux et/pour pour les protéger contre les attaques convulsives.
Les composés, préparés par le procédé faisant l'objet de l'inven- tion, peuvent être classés parmi les carbamates d'éthinyl carbinols ter- tiaires qui ont comme formule structurelle @
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dans laquelle R est un groupement alcoyle contenant de 1 à 8 atomes de car- bone ou un groupement alcényle ou haloalcényle contenant de 1 à 8 atomes de carbone; R' est un groupement alcoyle contenant de 1 à 7 atomes de carbone, de préférence un groupement éthyle, alors que R" est de l'hydrogène, un groupement alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un halogène, de préférence du chlore ou du brome.
On avait découvert (brevet belge n 527.148 de la demanderesse) que des vinyl éthinyl carbinols tertiaires, appartenant à une certaine clas- se, sont des agents hypnotiques et/ou anti-convulsifs très efficaces. La plupart de ces composés se présentent à l'état liquide et, pour cette rai- son, ils sont le plus avantageusement utilisés sous forme de capsules. Tou- tefois, l'encapsulage de produits pharmaceutiques liquides est une opéra- tion coûteuse et est à éviter autant que possible.
On a découvert maintenant que les carbamates des vinyl éthinyl car- binols tertiaires, dont question plus haut, possèdent également, à un degré élevé, l'activité de ces carbinols et sont, en outre, à l'état solide, de sorte qu'ils conviennent tout spécialement à être mis sous forme de cachets au lieu de devoir être introduits dans des capsules. Par ailleurs, ces car- bamates ont des toxicités faibles quand ils sont administrés à des animaux pour des essais de toxicité. Ces caractéristiques les rendent particulière- ment avantageux comme agents hypnotiques et/ou anti-convulsifs.
Les vinyl éthinyl carbamates tertiaires, obtenus selon l'invention, peuvent être représentés par la fomule structurelle suivante
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dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupement alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone; R' est un groupement alcoyle contenant de 1 à 7 atomes de carbone, de préférence un groupement éthyle; R' est de l'hydrogène, un groupement alcoyle contenant-de 1 à 6 atomes de carbone ou un halogène, de préférence du chlore ou du brome, alors que X est un halogène,de préférence du chlore ou du brome .
La présence d'un atome d'halogène (X) su@@ l'atome de carbone termi- nal du groupement vinyle paraît conférer une activité hypnotique extraordi-
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naire à ces composés. Alors que les dérivés de cette classe, dans lesquels R' est un groupement méthyle, sont très utiles à cet effet, on a découvert que les composés dans lesquels R' est un groupement ethylesont particulière- ment avantageux.
On a constaté qu'aucune des méthodes usuelles pour la préparation des carbamates ne convient aux carbinols acétyléniques tertiaires, ce qui est dû principalement à la facilité avec laquelle ces produits sont déshy- dratés. En outre, au cours des expériences préliminaires faites par les inventeurs avec du méthyl vinyl éthinyl carbinol, la nature fortement non saturés de ce carbinol a donné lieu à des complications additionnelles et il n'était pas surprenant que toutes les méthodes essayées au début n'aient pas eu de succès.
Par exemple, le traitement du méthyl vinyl éthinyl carbinol (en excès) avec de l'acide cyanique (obtenu à partir d'acide cyanurique) a pro- curé principalement l'allophanate. Bien qu'une quantité réduite de carba- mate ait pu être formée, on a été incapable de séparer ce produit de l'allo- phanate moins solubles* La réaction du même carbinol avec le cyanate de potassium et l'acide acétique a conduit apparemment à une déshydratation ou à une recombinaison importante et il a été impossible d'isoler une quan- tité quelconque de carbamate. Un interéchange d'esters entre le méthyl vi- nyl éthinyl carbinol et le carbamate d'éthyle,(uréthane), en présence d'é- thoxyde de sodium, était lent et incomplet et il était impossible de trou- ver du carbamate du carbinol, ainsi traité, dans le carbamate d'éthyle ob- tenu.
Par ailleurs, la conversion de ce carbinol en un carbonate mixte avec du chloroformiate d'éthyle dans la pyridine et le traitement de ce carbonate avec de l'ammoniaque (gazeuse ou aqueuse-alcoolique) ou de l'amide de lithium conduit seulement à l'obtention du carbonate. Le spectre infrarouge du car- bonate mixte obtenu ne donne aucune indication d'une formation de carbamate.
On supposait que deux des méthodes synthétiques, indiquées dans la littérature, étaient particulièrement applicables aux carbinols tertiai- res. Selon l'une de ces méthodes, l'addition de chlorure de carbamyle à une solution pyridinique de méthyl vinyl éthinyl carbinol conduit à une vi- goureuse réaction et à la précipitation de chlorhydrate de pyridine. Tou- tefois, au cours de nombreuses expériences, on n'a pas pu obtenir que du car- binol. En outre, le rendement en carbinol était faible et spectre infra- rouge ne donnait aucune trace de carbamate. Au cours d'une expérience, une quantité très petite d'une matière solide a été isolée mais on a constaté qu'il s'agissait de l'allophanate du carbinol traité.
L'autre méthode que l'on prétendait être satisfaisante pour des alcools tertiaires simples, im- pliquait la conversion de l'alcool en son chloroformiate avec du phosgène à basse température et en présence d'une amine tertiaire suivie du traite- ment du chloroformiate avec de l'ammoniaque. Cette méthode a été appliquée à du méthyl vinyl éthinyl carbinol et à des carbinols apparentés au cours de nombreuses expériences. Dans aucun cas, on n'a toutefois pu obtenir un précipité substantiel du chlorhydrate d'aminé, même à des températures consi- dérablement plus élevées que celles recommandées dans la littérature.
Un peu'de carbinol a toujours été obtenu mais pas plus qu'une trace de carba- mate n'a pu être détectée après le traitement avec l'ammoniaque.
On a découvert, toutefois, que les carbamates de la classe susin- diquée peuvent être préparés aisément en traitant un carbinol tertiaire ayant pour formule générale :
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dans laquelle R, R', R" ont les significations données plus haut avec un chloroformiate aromatique pour former le carbonate aromatique correspondant, suivi du traitement du carbonate avec de l'ammoniaque.
Les éthinyl carbi- nols tertiaires peuvent, à leur tour, être préparés en traitant une cétone appropriée, c'est-à-dire une alcoyle, alcényle ou halcalcényle cétone avec un sel d'un métal alcalin d'un composé acétyléniqueo Des exemples spécifi- ques de ces carbinols sont méthyl - chlorovinyl éthinyl carbinol éthyl - chlorovinyl éthinyl carbinol propyl - chlorovinyl éthinyl carbinol hexyl ss- chlorovinyl éthinyl carbinol heptyl ss -chlorovinyl éthinyl carbinol méthyl ss-chloropropényl éthinyl carbinol éthyl ss-chlorooctényl éthinyl carbinol propyl P - chloroheptényl éthinyl carbinol butyl ss- bromobutényl éthinyl carbinol hexyl - bromopentényl éthinyl carbinol
heptyl - bromohexényl éthinyl carbinol méthyl - chlorovinyl propinyl carbinol éthyl -ahlorovinyl butinyl carbinol propyl ss- chlorovinyl octinyl carbinol diméthyl, éthinyl, carbinol méthyl éthyl éthinyl carbinol éthyl propyl éthinyl carbinol propyl butyl éthinyl carbinol heptyl octyl éthinyl carbinol méthyl vinyl éthinyl carbinol éthyl vinyl éthinyl carbinol isopropyl hexényl éthinyl carbinol n-propyl octényl éthinyl carbinol
Conformément à l'invention, le chloroformiate aromatique est ajou- té lentement à une solution du carbinol tertiaire en présence d'une base or- ganique tertiaire, de préférence une base qui agisse également comme solvant.
Des bases appropriées comprennent la triéthylamine, la diméthyle aniline, des bases de goudron de houille telles que la pyridine, des picolines, des colli- dines, des lutidines, des quinoléines, et des quinoléines substituées ainsi que leurs mélanges.
La base est utilisée en quantité suffisante pour qu'el- le puisse se combiner avec le chlorure d'hydrogène libéré par la réaction entre le carbinol tertiaire et le chloroformiate, au moins une mole de la base par mole de carbinol étant préférée pour obtenir les meilleurs résul- tats. A titre d'exemples de chloroformiate aromatique, on peut citer le chloroformiate de phényle, les chloroformiates de phényle alcoylés, les chloroformiates de chlorophényle, les chloroformiates de nitrophényle, le chloroformiate de a -naphtyle, le chloroformiate de ss- naphtyle et ana- logues. La réaction a lieu, de préférence, dans des conditions anhydres avec refroidissement, une durée de réaction comprise entre 2 à 5 heures étant suffisante dans la plupart des cas.
Après addition d'eau, le carbo- nate d'aryle du carbinol tertiaire peut être extrait à l'aide d'un solvant non miscible à l'eau, tel que l'éther, le chloroforme, le cyclohexane, le benzène et analogue. Après plusieurs extractions du carbonate avec du sol- vant, les extraits dans le solvant peuvent être mélangés et lavés à l'aide d'un acide minéral approprié, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sul- furique, pour séparer la base en excès d'avec la solution et ensuite, à l'aide d'une solution saturée d'un sel, tel que le chlorure de sodium ou du sulfate de sodium, contenant un excès de bicarbonate de sodium en vue de neutraliser et de sécher partiellement les extraits mélangés.
La solution
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contenant le carbonate d'aryle del'éthinyl carbinol tertiaire est ensuite séchée convenablement par un agent de séchage approprié, tel que du sulfa- te de magnésium anhydre, et elles est filtrée. La solution obtenue peut être utilisée directement pour la préparation du carbonate ou elle peut être concentrée pour donner le carbonate aromatique brut du carbinol tertiaire.
Les carbonates intermédiaires ainsi obtenus peuvent être représentés par la formule structurelle suivante :
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dans laquelle R, R' et R" ont la même signification que celle indiquée plus haut et dans laquelle R"' est un groupement aromatique ou aromatique substi- tué.
Les carbamates désirés sont préparés, de préférence, par le trai- tement direct des carbonates aromatiques susdits avec de l'ammoniaque, c'est- à-dire sans isolement du carbonate. A cet effet, divers procédés peuvent être utilisés. Par exemple, on peut faire barboter lentement de l'ammonia- que à travers la solution, par exemple une solution dans l'éthers du carbo- nate aromatique à la température ambiante pendant environ 10 à 20 heures en vue de convertir ce dernier en un carbâmate correspondant. Suivant une variante, on peut ajouter la solution dans l'éther du carbonate aromatique brut à de l'ammoniaque liquide et on peut faire réagir pendant 10 à 24 heures en permettant à l'ammoniaque de refluer et de s'évaporer lentement.
Cette méthode est à préférer si l'on veut obtenir les meilleurs résultats.
Suivant un procédé encore différent, la solution dans l'éther du carbonate aromatique, préparée comme indiqué ci-dessus peut être concentrée et trai- tée avec de l'ammoniaque éthanolique saturée, après quoi on laisse le mé- lange obtenu à la'température ambiante pendant à peu près la même période de temps que celle indiquée plus haut afin que la réaction puisse devenir complète.
Pour tous les procédés décrits plus haut, le carbamate obtenu peut être avantageusement repris dans l'eau et dans l'éther et extrait avec de l'éther additionnel pour séparer le produit désiré des sous-produits et des impuretés. L'extrait dans l'éther peut ensuite être lavé avec une solu- tion d'hydroxyde de sodium pour enlever les sous-produits phénoliques de la réaction, après quoi cet extrait est lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium. La solution dans l'éther est ensuite séchée et concen- trée jusqu'à avoir un faible volume. Ensuite, l'addition d'éther de pétro- le précipite le carbamate qui se présente dans la forme d'une matière soli- de blanche. Celle-ci peut être aisément recristallisée hors d'un mélange d'éther et de l'éther de pétrole dans un but de purification.
Le procédé, faisant l'objet de l'invention, est expliqué avec plus de détails dans les exemples donnés ci-dessous, ces exemples n'étant donnés qu'à titre illustratif sans aucun caractère limitatif ni restrictif.
EXEMPLE I.
Préparation du carbonate de phényle de l'éthyl ss-chlorovinyl éthy- nil carbinol.
On ajoute, goutte à goutte, 39 gr. de chloroformiate de phényle (0,249 mole) à une solution agitée et refroidie à la glace de 39,6 gr. d'é-
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thyl - chlorovinyl éthinyl carbonol (0,274 mole) dans 100 ml. de pyridine anhydre. Ensuite, la suspension de la matière solide est agitée pendant qu'on la refroidit, c'est-à-dire pendant 2 à 3 heures. On ajoute 150 ml. d'eau et 150 ml. d'éther et la couche aqueuse est extraite avec plusieurs portions franches d'éther. Les extraits dans l'éther sont mélangés et ils sont lavés avec 300 ml. d'acide chlorhydrique froid à 18$;utilisés en deux portions et, finalement, avec la solution saturée de chlorure de sodium, con- tenant un excès de bicarbonate de sodium.
La couche d'éther est séchée avec du sulfate de magnésium anhydre et est filtrée. A ce moment, la solu- tion dans l'éther peut être utilisée directement pour la préparation du car- bamate ou elle peut être concentrée pour donner le carbonate de phényle brut de 'éthy ss -chlorovinyl éthinyl carbinol.
EXEMPLE II.
Préparation du carbamate de l'éthyl ss-chlorovinyl éthinyl carbi- nol.
On fait barboter lentement de l'ammoniaque pendant huit heures dans une solution dans l'éther de carbonate de phényle de l'éthyl ss -chloro- vinyl éthinyl carbinol, préparée comme dans l'exemple I à partir de 6,6 gr. du carbinol. Malgré qu'on utilise un condenseur, la plus grande partie de l'éther est perdue pendant ce traitement. Le résidu rougeâtre et semi-soli- de est repris dans l'eau et dans de l'éther additionnel, la couche aqueuse étant extraite avec plusieurs portions supplémentaires d'éther. Les extraits dans l'éther sont mélangés et sont lavés deux fois avec 50 ml. portions d'une solution d'hydroxyde de sodium à 2,5% et finalement avec une solution saturée de chlorure de sodium.
La solution dans l'éther est séchée avec du sulfate de magnésium anhydre, elle est ensuite concentrée jusqu'à avoir un petit volume et est diluée avec de l'éther de pétrole. Le carbamate pré- cipité est à ce moment une matière solide blanche qui est recristallisée hors d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole et qui donne 5,2 gr de pail- lettes incolores dont le point de fusion est 98,5 - 99,5 . Une quantité supplémentaire de 0,3 gr. est obtenue à partir du filtrat, de sorte que le rendement devient 5,5 gr (64% du carbinol). Un échantillon, destiné à 1'a- nalyse, est recristallisé hors d'un mélange méthanol-eau sous la forme de cristaux plus lourds. Le P.F.= 98,5 - 99,5 .
L'analyse du C8H10O2NC1 donne par calcul :C = 51,21% 9 Il = 5,37 %; N = 7,47 % on trouve : 0 = 51,43% : : H = 5,40 %; N = 7,42 %.
EXEMPLE III.
Préparation du carbamate de l'éthyl ss-chlorovinyl éthinyl carbi- nol.
On ajoute 1700 ml. d'une solution, dans l'éther de carbonate de phényle brut obtenu à partir de 390 gr. d'éthyl ss-chlorvinyl éthinyl carbi- nol, préparé comme dans l'exemple I, à 2500 ml. d'ammoniaque liquide et on les maintient à la température de reflux du mélange pendant 6,5 heures. On permet à l'ammoniaque de s'évaporer pendant la nuit en agitant. La solution résiduelle est traitée comme dans l'exemple II et on obtient 3389 gr. de carbamate (rendement 65,8 %) sous la forme de paillettes incolores. Son P.F. = 100 - 101,2 .
EXEMPLE IV.
Préparation du oarbamate de l'éthyl ss - chlorovinyl éthinyl %,arbi- nol.
Le carbonate de phényle brut,obtenu à partir de 19,8 gr d'éthyl
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ss -chlorovinyl éthinyl carbinol, fermé par une concentration faite avec soin d'une solution dans l'éther préparée comme indiqué dans l'exemple I, est repris dans 100 ml. d'ammoniaque éthanolique saturée et le produit est lais- sé au repos pendant la nuit à la température ambiante. La solution rouge obtenue est concentrée dans des conditions modérées et le carbamate est ob- tenu comme dans l'exemple II. Les cristaux jaunâtres pèsent 10,9 gr. (ren- dement 42,4 %). Leur P.F. = 97-98 .
EXEMPLE V.
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Préparation du carbamate de méthyl 6-chlorovinyl éthinyl carbinol.
On traite 13,1 gr de méthyl f3-chlorovinyl éthinyl carbinol (0,10 mole) comme dans l'exemple I pour former le carbonate correspondant de l'ho- mologue méthyle. Le carbonate de phényle brut ainsi formé est ensuite ajou- té à l'ammoniaque liquide comme dans l'exemple III pour convertir le carbo- nate mixte intermédiaire en carbamate. Après le traitement de la solution résiduelle comme dans l'exemple II, on obtient le carbamate désiré en quan- tité correspondant à 8,38 gr. (rendement 48,3 %). Son P.F. = 92,9 -93 .
L'analyse du C7H8O2NC1 donne par calcul : C = 48,43% ; H = 4,65%; h = 8,07%
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on trouve 1 C = 48,25% ; If = 4,70%; H 8,07% EXEMPLE VI.
Préparation du, carbamate de n-propyl 8 - chlorovinrl éthinyl carbi- nol.
On traite 15,9 gr de n-propyl 3-chlorovinyl éthinyl carbinol (0,10 mole) comme dans l'exemple V pour obtenir 5,86 gr. (rendement 29,1%) du car- bamate correspondant P.F. = 63,9 - 64,8 .
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L'analyse du C9If1202NCl donne 1 par calcul:C = 53,60 %; H = 6,00% ; N 6,95% on trouve : C = 53,62 %; H = 6,11%; N 6,93%.
EXEMPLE VII.
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Préparation du carbamate de i-propyl 6-chlo1"1Jvinyl éthinyl carbinol.
Conformément au procédé de l'exemple V, on utilise 15,9 gr de i-
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propyl f3-chlorovinyl éthinyl carbinol (0,10 mole) pour préparer 1,3 gr. du carbamate correspondant (rendement 6,5%)' P.F. = 91-92 .
L'analyse du C9H12O2NC1 donne t
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par calcul ! 1 C = 53,60%; H = 6tOO%; N = 6,95% on trouve t Cf = 53,61%; H = 5,90%; N = 7,17%
EXEMPLE VIII.
Préparation du carbamate de métbyl éthyl éthibyl carbinol.
On traite 9,8 gr de méthyl éthyl éthinyl carbinol (0,10 mole) comme dans l'exemple V en vue d'obtenir 3,0 gr. (rendement 21,2%) du carba- mate correspondant. Le P.F. = 55,8- 57 .
L'analyse du C7H11O2N donne par calcul :C = 59,55%; H 7,85%; N 9,92% on trouve : C = 59,40%; H 7,75%; N 9,67%
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EXEMPLE IX.
Préparation du carbamate de méthyl vinyl éthinyl carbinol.
On traite 19,2 gr. de méthyl vinyl éthinyl carbinol (0,20 mole) comme dans l'exemple V en vue d'obtenir 19,9 gr. (rendement 71,6%) du car- bamate correspondant. Le P.F.= 56,6 - 57,4 .
L'analyse du C7H9O2N donne : par calcul : C = 60,42%; H = 6,52%; N = 10,07% on trouve : C = 60,41%; H = 6,60%; N = 10,16% EXEMPLE X.
Préparation du carbamate d'éthyl vinyl éthinyl carbinol.
On traite 16,5 gr. d'éthyl vinyl éthinyl carbinol (0,15 mole) com- me dans l'exemple V en vue d'obtenir 12,7 gr. (rendement 55,2%) du carbama- te correspondant. Le P.F. = 39,2 - 40 .
L'analyse du C8H11O2N donne par calcul : C = 62,72%; H = 7,24%; N = 9,15% on trouve :: C = 62,46%; H = 7,12%; N = 9,16%.
EXEMPLE XI.
Préparation du carbamate d'isopropyl vinyl éthinyl carbinol.
On traite 10,1 gr. d'isopropyl vinyl éthinyl carbinol (0,081 mole) comme dans l'exemple V en vue d'obtenir 3,4 gr. (rendement 25,0 %) du carba.- mate correspondant. Le P.F.= 44,5- 45,5 .
L'analyse du C9H13O2N donne : par calcul : C = 64,65%; H = 7,83%; N = 8,38% on trouve : C = 64,41%; H = 7,72%; N = 8,43%
EXEMPLE XII.
Préparation du carbamate de méthyl éthyl chloroéthinyl carbinol.
On traite 13,3 gr. de méthyl éthyl chloroéthinyl carbinol (0,10 mole) comme dans l'exemple V en vue d'obtenir 2,95 gr (rendement 16,8%) du carbamate correspondant. Le P.F.= 98-99 .
L'analyse du C7H10O2NC1 donne par calcul :: C = 47,87%; H = 5,74%; N = 7,98% on trouve : C= 47,94%; H = 5,79%; N = 8,00%
En général, les carbamates obtenus conformément à l'invention sont des matières solides blanches qui peuvent être adaptées aisément à un usage thérapeutique. Un effet hypnotique marqué a été observé chez les animaux auxquels ces produits ont été administrés et on a constaté que les composés protègent ces animaux efficacement contre les attaques convulsives. Ceci permet certains traitements des animaux qui ne seraient pas possibles sans l'usage d'un agent hypnotique. Comme dit plus haut, on a constaté que la toxicité des composés est faible et qu'aucun effet pharmacologique nuisible n'a été observé après leur administration.
Les composés susdits peuvent être utilisés sous diverses formes de dosage médicinal, c'est-à-dire qu'ils peuvent être incorporés dans plu- sieurs supports pharmaceutiques inertes, tels que des diluants solides, des huiles, etc.. ou dans des matières biologiquement actives sous la for- me de cachets, de capsules, d'élixirs, de solutions injectables, etc...
Comme ces composés sont solides, ils conviennent particulièrement bien à la
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fabrication de cachets pour l'administration par voie buccale. En général, les doses utilisées pour l'administration par voie buccale peuvent être succrées et parfumées à l'aide des diverses matières utilisées normalement à cet effet.
Quand ils sont incorporés dans ces compositions à doses médici- nales, les composés peuvent être présentés avec des concentrations compri- ses entre environ 0,5% en poids et environ 90% en poids des compositions.
Des concentrations plus faible ne sont généralement pas recommandés car le volume de la matière à administrer devient excessif.
Comme il va de soi et comme il résulte déjà de ce qui précède,, l'invention ne se limite aucunement à celui de ses modes d'application non plus qu'à ceux des modes de réalisation de ses diverses parties ayant plus spécialement été indiqués; elle en embrasse, au contraire, toutes les va- riantes.
REVENDICATIONS.
1. - Procédé de fabrication par synthèse organique de oarbamates de carbinols tertiaires, caractérisé en ce qu'on traite un composé ayant pour formule
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avec un chloroformiate aromatique en vue de former le carbonate correspon- dant de ce composé.