BE535830A

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Publication number: BE535830A
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Description


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  La présente invention se rapporte aux Naralkyl.-N-hydrocarbyloxyal- kyl-halogéno-alkanamides et à leur préparation. 



  Les composés conformes à l'invention ont la formule générale : 
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 formule dans laquelle :Ar fait partie du groupe que forment les radicaux phényl, naphtyl, biphénylyl, furyl, pyridyl et thiényl ; X est un radical alkylène inférieur ayant de un à quatre atomes de carbone ; Y est un radical alkylène inférieur ayant deux à six atomes de carbone et dont deux valences libres sont rattachées à des atomes de carbone différents ; R est un radical hydrocarbyl ayant un à huit atomes de carbone ; enfin, Ac est un radical ha- logéno-alkanoyl inférieur ayant un à quatre atomes de carbone. Ces halogéno- alkanamides présentent des propriétés chimiothérapeutiques intéressantes, par exemple une activité amibicide, propriétés qui n'entrent toutefois pas dans le cadre de la présente invention. 



   Le radical Ar peut comporter un à trois substituants tels que des groupes halogène, alkoxy inférieur, alkyl inférieur, alkylmercapto inférieur, alkylsulfonyl inférieur, nitro et di'(alkyl inférieur) amino. En outre, les substituants précités peuvent occuper n'importe quelle position libre du   no-   yau Ar et, quand il s'agit de plus d'un substituant, ils peuvent être identi- ques ou différents et occuper l'un par rapport à l'autre n'importe quelle combinaison de positions différentes. Les substituants halogénés comprennent les dérivés chloro, brome, iodo et fluoro.

   Les radicaux alkoxy inférieur, alkyl inférieur, alkylmercapto inférieur et alkylsulfonyl inférieur formant des substituants et les radicaux alkyl inférieurs du di(alkyl:inférieur) ami- no formant des substituants comportent de préférence un à six atomes de car- 
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 bone y compris les substituants suivants méthoxy, éthoxy, méthylénedioxy, éthylènedioxy, n-propoxy, isopropoxy, isobutoxy,   n-amoxy,     n-hexoxy,   et des groupes alkoxy inférieurs analogues ; méthyl, éthyl, n-propyl, isopropyl, n- butyl, isobutyl, 2-butyl, n-amyl, n-hexyl et des groupes alkyl inférieurs ana-   logues : méthylmercapto, éthylmercapto, n-propylmercapto, isobutylmercapto,   n-hexylmercapto, et des groupes alkylmercapto inférieurs analogues ;

   méthyl- 
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 sulfonyl, éthylsulfonyl, n-propyloulfonyl, isobutylsulfonyl, n-hexylsulfonyl, et des groupes alkylsuïfonyl inférieurs analogues ; diméthylamino, éthylméthyl- amino,   diisobutylamino,   di-n-hexylamino, et des groupes di(alkyl inférieur) amino analogues. 



   Les composés préférés conformes à l'invention sont les N-aralkyl-N- hydrocarbyloxyalkyl-halogéno-alkanamides dans lesquels Ar est un radical phé- nyl comme dit ci-dessus. 



   Le radical alkylène inférieur X comporte un à quatre atomes de car- 
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 bone et désigne par exemple les radicaux suivants -0E, -CH2CH2-' -CH(CH3)' -CH(CH3)2' -CH2CH2CH2-' -CH2CH(CH3)' -CH2CH2CH2CH2-' -CE 2 CE(CE 2 CE 3 ), -CE 2 CE 2 CE (CH3) etc.. 



   Le radical alkylène inférieur Y comporte deux à six atomes de carbone, et deux de ses valences libres sont rattachées à des atomes de carbone diffé- 
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 rents comme par exemple les radicaux : -CH CH2¯ -CE(CE )CE -) TOH CHOH C(CH3)2CH2-' -CHZCH2CH2' -CH2CHCH2CH3 -GHCH2CH2CHZ-;-CH2CH2CH(CH3)CH CHCH2CH2CH39- -CHÎHCH2(IH2CH2 CH 3 -CH2CH2CHCH2CHCH2 etc... 



   Le radical hydrocarbyl TR comporte un à huit atomes de carbone, comme par exemple les radicaux ; alkyl, alkényl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, phényl, alkyl-phényl, benzyl ou   phénéthyl,   et on cite comme exemples les   radi-   

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   eaux :  méthyl, éthyl,   n-propyl,   isopropyl,   2-butyl,   isoamyl, n-hexyl et des 
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 radicaux a7nalog-jes ; éthynyl, 2-propényl, 3-butényl, 2-hexényl, et des radicaux alkényl analogues ; cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, et des radicaux cyoloalkyl analogues ; cyclopropylméthyl, cyclopropyléthyl, cyclopentylméthyl, cyolohexylméthyl, cyclohexyléthyl et des radicaux cycloal- kylalkyl analogues ;

     2-méthylphényl,   4-méthylphényl, 2,4-diméthylphényl, 3-   éthylphényl,   et des radicaux   alkylphényl   analogues. 



   Le radical inférieur halogéno-alkanoyl Ac comporte un à quatre ato- mes de carbone et on cite comme exemples les radicaux suivants : chloroformyl 
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 (chloromêthanoyl),chloroaoétyl (choroéthanoyl), iodoacétyl, fluoro-acétyl, di- chloroacétyl (dichloroéthanoyl), dibromoacétyl, trichloroacétyl, 2-chloropro- panoyl   (alpha-chloropropionyl),   3-bromopropanoyl, 2,2-diiodopropanoyl, 2-bro- 
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 mo-3-cploro-propanoyl, 2,2-dichloropropanoyl, 2,2-di-fluoropropanoyl, 2,2,3- trichloropropanoyl (alpha, alpha, betatrichloropropionyl),   2-chlorobutanoyl   (alpha-chloro-butyryl),   3-bromobutanoyl,     2,2-dichlorobutanoyl,   3,4-dibromo- 
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 butanoyl, 2,2,3-tichloiobutanoyl, 2,3,4-trichlorobutanoyl, etc.. 



  On prépare les composés conformes à l'invention en faisant réagir un aminoéther secondaire ayant la formule Ar-X NH-Y-0-R, avec un agent d'aoy- lation pris dans le groupe que forment ceux qui répondent à la formule Ac- halogène et (Ac)2O, formule dans laquelle Ar, X, Y, R et Ac ont les mêmes significations que ci-dessus. Quand on utilise un halogénure d'halogéno-alka- noyl, soit un groupe Ac-halogéné, l'halogène de l'halogénure, c'est-à-dire le radical halogéné rattaché à la fonction carbonyl sera de préférence le radi- cal   chloro,   bien que l'on puisse aussi bien utiliser d'autres radicaux halo- 
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 gênés, o';st-â-3ir les radicaux bromo, iodo et fluôro.

   On cite comme exemples de mise en oeuvre du procédé de l'invention : la préparation de la N-(2,4-dicn.lorobenzy.)-N (2-éthoxyëthyl)dichloroacétamide obtenue en faisant réagir la N(-éthoxy-éthyl)-2,°-dichlorobenzylamine avec le chlorure de dichloroacétyle) la préparation de la IT (2,°-dibromobenzyl)-N-(2-n-propoxypropyl)-2,3-dichloro- propanamide obtenue en faisant réagir la   N-(2-n-propoxypropyl)-2,4-dibromoben-     zylamine   avec le chlorure de 2,3-dichloropropanoyle ; enfin, la préparation de 
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 la N-(4-nitrophénéthyl)-N-(4-méthoxybutyl)-2t2-difluorobutanamide obtenue en faisant réagir la N-(4-métho:x:ybutyl)-4-nitrophériéthylaminec l'anhydride 2,2-difluorobutanoique.

   Quand on utilise un anhydride halagër¯o-alkanoique, on peut exécuter la réaction à la température ambiante ou à une température plus élevée, si nécessaire. Quand on utilise un halogénure d'halogéno-alkanoyl, on exécute la réaction de préférence en dessous de la température ambiante, au besoin en refroidissant .Pour la préparation d'un chloroformiate, on fait réagir une N-hydrocarbyloxyalkylaralkylamine, de préférence sous la forme de son chlorhydrate, avec du phosgène à l'état de suspension dans du toluène main- 
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 tenu sous reflux, par exemple dans la préparation du N-(2,°-dichlorobenzyl) T (2-éthonyéthyl)-chloroformiate en faisant barboter du phosgène dans une sus- pension du chlorhydrate de N-(2-éthoxyéthyi)-2,4-àîahlorobenzylamine dans du toluène maintenu sous reflux. 



  On prépare les Tï yârocarbyloxyalkyl-aralkyl-amines intermédiaires ayant la formule précitée en utilisant différents procédés. Dans l'un de ces procédés, on fait réagir un halogénure d'aralkyl, Ar-X-halogène, avec un ami- 
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 noéther, R 0 -hiIi, par exemple la N (3.-êthoxypropyl)-2,°-dichloroben.ylamine, que l'on obtient en faisant réagir la 3-éthoxypropylamine avec le chlorure de 2.4-dichlorobenoyle.

   Dans un autre procédé servant à préparer des composés dans lesquels X représente CH?,¯on fait réagir une aldéhyde de la formule Ar- CHO avec un aminoéther, R-O-Y.;;;;:NH2' pour former l'anile, AR-CH=N-Y-0-R. que l'on soumet directement à l'hydrogénation (sans l'isoler au préalable) afin d'obtenir le produit Ar-CtZ2 NH Y 0-R, par exemple la N-(2--n butoxyé-ßij4=n- butoxybenzylamine en faisant réagir la 2-n-butoxyéthylamine avec la 4-n-buto- 7-ybenzaldéhyde et en hydrogénant l'anile obtenu..

   Un troisième procédé utilisé pour préparer ces N-hydrocarbylo:x:yalkyl-aral1QJlamines intermédiaires consiste 

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 faire réagir une ;;M,1 k,rlam.ine AR-X-NH 2y avec un halogénure d'alkoxyalkyle, 3-0-Y-lalog:rss par .:xemple la N-(2"oyclopropoxyéthyl)-3)4"'iibromophénétyla- .1'J.1."],3 on faisant réagi:'- la 3,4-dibromophênéthylamine avec le chlorure de 2- e3vclcpropoxyéthy le 
L'économie générale de la présente invention sera mieux comprise à l'aide des exemples non limitatifs donnés ci-après. 
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  EYJWLE, i.- A.- Aminoéthers intermédiaires, Ar-X-NH-Y-OR,7- 
On prépare ces intermédiaires à l'aide de différents procédés dont   l'un   est décrit dans le présent exemple ; d'autres procédés font l'objet des exemples 2A et 2B. L'un des procédés pour préparer les aminoéthers précités 
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 consiste à faire réagir une aralkylamine, Ar-X-NH2 avec un hydrocarbylbaloal- kyléther, R-0-Y-halogénure ; on prépare par exemple comme ci-après la N-(2- éthoxyéthyl)-2,4-diohlorobenzylamine : on chauffe ensemble 57 gr de 2,4-di- chlorobenzylamine et 17,6 gr de chlorure de   2-éthoxy-éthyle   tout en agitant pendant sept heures à une température de   140-150 C.   On refroidit le mélange de réaction et on ajoute environ 150 cm3 d'éther.

   On sépare par une filtra- tion et on sèche le chlorhydrate de   2,4-dichlorobenzylamine   qui précipite ; le poids obtenu : 32 gr (théorie, 34 gr). On évapore le filtrat éthéré sous vide et on distille le résidu sous pression réduite. On obtient ainsi 21 gr 
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 de produit constitua par la N-(2-éthoxyéthYI52,4-dichlorobenzyla.mine, point d'ébullition 100 -104 C sous 0,05 mm Hg ; nD= 1,5208. 
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 Analyse. Calculé pour CIIH15C12NO : N=5,64 
Trouvé   : N=5,33.   



   Le chlorhydrate de la   N-(2-éthoxyéthyl)-2,4-di-chlorobenzylamine, ,   fond à 100 -102 C. 



   On prépare d'autres aminoéthers, indiqués sur le tableau I, en u- tilisant le même procédé que celui qui sert à préparer la   N-(2-éthoxyéthyl)-   
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 2,4-diahlorobenzylamine et des réactifs appropriés. 



  TABLEAU I.- 
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 Point d'ébul- Pression n25 - litiori, oc (mm 3) - 3, 4-di-C C2H5 119-125 095 le5230 4-OC4H5-n C2H5 118-122 0,02 1,5015 
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<tb> 4-OC4H9-N <SEP> C6H5 <SEP> 170-178 <SEP> 0,02 <SEP> 1,5461
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 2,4-di-Cl <SEP> n-C4H9 <SEP> 135-140 <SEP> 0,4 <SEP> 1,5147
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 2,4-di-C1 <SEP> CH3 <SEP> 100-105 <SEP> 0,4 <SEP> 1,5302
<tb> 
 
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 4-004H9-n Cl 134-137 0,6 1,5005 
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<tb> H <SEP> c2H5 <SEP> 75 <SEP> 0,4 <SEP> 1,4985
<tb> 
 

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 Q R Point diébul- Pression n25 lition,  0 (mm Hg) 4-0H(CH3)2 CH3 142-144 Il,0 1,4995 3,4-02CH2 CH3 125-126 Oe7 1,5315 3,4-di-01 n-C4H9 144-148 0,40 1,5150   -----------------------------------------------------------------------   a) point de fusion du chlorhydrate,   183-18500,   b)

   point de fusion du chorhydrate, 158-160 C. c) point de fusion du chlorhydrate, 155-157 C.    



  --------------------------------------------------------------------------   
D'autres aminoéthers que l'on peut préparer à l'aide du procédé précité, en utilisant les réactifs appropriés, sont les suivants : la   N-(2-   
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 éthoxyéthyl)-l naphtylméthylamine, la N-(2-éthoxyéthyl)Pl-biphénylylméthyla- mine, la N-(2-éthoxyéthyl)-1-furylméthylamine, la N-(2-éthoxyéthyi)-2-pyri- dylméthylamine, la N-(2-âthoxyéthyl)-°-n-hexyl'betylamine la N-(2-n-hexo- $yéthyl)-2°-düodobenzylamine la N-(6-méthoxyhexyl)-1-(3,4-àibromophényl) ethy-lamine, la N-(2-cyclohexoxyéthyl)-4-nîtrophénéthylamine la L2-(l-pro- pénoxy) éthyÛ -4-( 3,4, 5-triéthoxyphény1)but;y:lamine, la N- 2-(cyclo enthyl- méthoxyy éthYlJ -4-n-hexoxybenzylamine, la N-[2-(2-phénéthozy)-éthylj -4-n- butylsuifonylbenzylamine, eto o o. 



  Bo- N-Aralkyl-N-hydrocarbyloxyalkyl-halogno-a1kanamides.- 
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On prépare ces composés en faisant réagir l'aminoéther approprié, Ar-X-NH-Y-OR, avec un agent d'acylation pris dans le groupe que forment ceux qui répondent à la formule Ac-halogène et (Ac)2O. On va décrire maintenant un exemple d'une telle préparation dans lequel on utilise un halogénure d'halo- géno-alkanoyl et un composé Ac-halogène : on ajoute goutte à goutte 10 gr de chlorure de dichloroacétyl, tout en agitant, à une températùre d'environ 0  
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 à 5 C, à 16 gr de N-(2-éthoxyéthyl)-2,4-dichlorobenzylamine dans 150 cm3 de dichlorure d'éthylène et 70 cm3 d'hydroxyde de sodium 1N. Après l'achèvement de cette addition,   on¯laisse   réchauffer le mélange jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant trois heures supplémentaires. 



   On sépare la couche de dichlorure d'éthylène et on la lave   succes-   sivement avec HC1 1N, avec une solution-de carbonate de soude à 10 % et avec de l'eauo On   chasse le   dichlorure d'éthylène par une distillation sous vide et on distille le résidu sous pression réduite. On obtient ainsi une fraction distillant à 134 -137 C sous 0,01 mmo Par repos, cette fraction se solidifie et on la recristallise dans le n-hexane, ce qui donne un échantillon de pu- 
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 reté analytique de la N-(2,4-àiahlôrobenzyl)-N-(2-éthoxyéthyl)àîahloroaaéta- roide; point de fusion 72,6 -74,o c (corrigé). 



  Analyse. Calculé pourr C13-5C14R02'. G=43,49 ; E=4,21 ; Cl KOE =19,79 
Trouvé :   C=43,21 ;     H=4,16 ;   ClKOH=19,47. 



    Le symbole ClKOH désigne le chlore hydrolysable déterminé par une hydrolyse alcaline suivie d'une analyse gravimétrique ou ampérométrique.   



   On peut préparer le même produit,, la N-(2,4-dichlorobenzyl)-N-(2- 

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 éthoxyéthyJ.)dichloroacétamide, en faisant réagir la N-(2-éthoxyéhyl)-2,4- dichlorobenzylamine avec l'anhydride dichloroacétique au lieu du chlorure de   dichloroacétyle.   Dans les deux réactions, on peut utiliser la   N-(2-éthoxyé-     thyl)-2,4-dichlorobenzylamine   sous la forme de son sel d'addition avec un aci- de, par exemple sous la forme du chlorhydrate, en utilisant une quantité sup- plémentaire d'hydroxyde de sodium pour neutraliser l'acide chlorhydrique mis en liberté.

   Cette modification est également décrite dans l'exemple 2B et sert 
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 à la préparation de la N-(4-isopropylbenzyl)-N-(2-méthoxyéthyl)dichloroacéta- mide : on mélange ensemble 27 gr de chlorhydrate de   N-(2-méthoxyéthyl)-4-iso-   
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 propylbenzylamine et 22 gr de chlorure de dichloroacétyle avec 200 em3 de benzène, puis on fait refluer pendant trois hèures'tout en agitant. A la fin de cette période de chauffage, la réaction est considérée comme achevée, étant donné que le dégagement d'acide chlorhydrique cesse et que la solution est devenue homogène. On ajoute une faible quantité de méthanol et on chasse le solvant par distillation sous vide, ce qui laisse un résidu qui se soli- difie par repos.

   On recristallise le produit solide deux fois dans l'isopro- 
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 panol, ce qui fournit comme produit de la N-(4-istpxopylbenzyl)-1 (2-métho- xyéthyl)dichloroacétamidee point de fusion 737-78> C (corrigé). 



  Analyse. Calculé pour c 15 E 21 ci 2 N0 : 2 C = 56,61 ; H=6,65 ; 01=22,28. 



  Trouvé : 0=56,44 ! H=6,36 ; C1=22,0 D'autres N-aralkyl-N-hydxocarbyloxyalkyl-hal°géno-alkanamides que l'on peut préparer en utilisant le procédé décrit ci-dessus pour la prépara- tion de la N-(2,4-diohlorobenzyl)-N-(2-éthoxyéthyl)diahloroaaétamiàe, sont énumérés sur le tableau II ci-après : 
TABLEAU II.- 
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<tb> Q <SEP> R <SEP> Ac <SEP> Point <SEP> da <SEP> fusion, <SEP>  C <SEP> (corrigé)
<tb> 
 
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 3,4-di-C1 C2H5 CHC1g 50,3-52,9 3,4-di-01 n-c 4 E 9 chai 2 48,0-49,6 4-OC 4Hg-n C2H5 CH012 70,3-71,8 4-OC H -n C6HS CRC12 79,8-84,4 E CgH OR012 69,7-73,0 3,4-020H2 Ci OHC12 Point d'ébullition, 197-20000 sous 0,04 mm 2,4-di-C1 Ci CC1.

   Point d'ébullition, 145-148 0 sous 0,4 mm 2,4-di-C1 Ci CH201 Point d'ébullition, 131-13400 
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<tb> sous <SEP> 0,02 <SEP> mm <SEP> 
<tb> 
 
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 D'autres N-aralkyl-N-hydrocarbyloxyalkyl-halogéno-alkanamide s, que l'on peut préparer conformément au procédé ci-dessus et que l'on utilise pour préparer la N-(24-diohloro'benzyl)-N-(2-éthoxyéthyl)dichloroaoétamide, 

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 sont les suivates :

   la 11-(1-naphtylméthyl)-N-(2-éthoxyéthyl)dichloroaaétami- de, la N-(1-biphànj<lylméthyl)-N-(2-éthoxyéthyl)dichloroacétamide, la N-(l- furylméthyl)-N-(2-ët3oxyéthyl)dichloroacétamide, la N-(2-pyridylméthyl)-N- (2-êthoyyéthyl)dichloroacétamide, la N-(2,°-dichlorobenzyl)-N-(2-éthoyéthyl) ditromoacétamide, la N-(3,4-dibromobenzyl)-N-(2-éthoJçyéthyl)bromoahloroaaé- tamide, la N-(2,4-diohlorobenzyl;

  -N-(2-éthoxyéthyl)diiodoacétamide, la N-(3, 4-dichlorobenzyl)-N-(2-mé-thoxyéthyl)difluoroacétamidee la N-(4-n-hexylbenzyl) -N-(2-éthoxyêthyl)-2,2-dichloropropan,amide, la N-(2,°-düodobenzyl)-N-(2,n- hexoxyéthyl)-2, 2-diiodopropanamide, la N--(3,°-d.ibromophényl)éthyl-N (6-méthoxyhexyl)-2-bromo-3-chloropropanamide la N-(4-nitrophénéthyl)-N-(2- cyclohexo éthyl)-2,2,3-trichloropropanamide, la N-°-(3,4.,5-triéthoxyphényl) buty N- 2-(l-propénoxy)éthyll-2,2-dichlorobutanamide, la N-(4-n-hexoxyben- zylf N- 2-cyclopent lméthoxy)éthylT, 3,°-dibromobutanamide, la N-(4-n-butyl sulfonylbenzyl)-N-±2-(2-phén'toxy¯qéth1-i,47dibromobutanamide, e etc... 



  EXEMPLE 2a- g N-3-alkox,propyl)-benzylamins o- 
Un second procédé (voir les exemples lA et 3A pour les autres pro- cédés) de préparation des aminoéthers intermédiaires, Ar-X-NH-Y-OR, consiste 
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 à préparer comme ci-après, la N-(3-éthoxypropyl)-3,4-àichlorobenzylamine on ajoutte goutte à goutee 19,5 gr de chlorure de 3,°-dichlorohenzyle tout en agitant, à 30,9 gr de   3-éthoxypropylamine.   La température s'élève au ma- ximum à environ 95 C pendant cette addition. On agite ensuite le mélange de réaction pendant encore deux heures, puis on le laisse reposer la nuit. On ajoute au mélange de réaction   35 %-de   solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait la couche organique qui se sépare avec du dichlorure d'éthy- lène.

   On distille l'extrait sous vide pour éliminer le dichlorure d'éthylène ; on dissout le résidu dans de   l'éther. ;   on filtre ensuite la solution. On ajou- te de l'acide chlorhydrique éthanolique au filtrat éthéré, puis on filtre le produit solide qui se sépare et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient 
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 ainsi 16 gr de N-(3-éthoypropyl)-3,°-dichlorobenzylamine sous la forme de son chlorhydrate ; point de fusion 217,1-219,2 c (corrigé). 



  Analyse.- Calculé pour C12H1,C12N.HC1 sc'=rr,89 ; C=48,26 ; H=6,07 
Trouvé :   CI=12,13 ;     0=48,22 ;   H= 6,070 Le symbole   Or-désigne   le chlore ionisé, c'est-à-dire l'anion chlorure que l'on peut doser à l'aide du procédé 'habituel Volhard. 
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  Sur le tableau III on a énuméré d'autres N-(3-alkoxypropyl))-benzyl- amines -sous la forme de leurs sels d'addition avec l'acide chlorhydrique, que l'on prépare conformément au procédé ci-dessus. 



   TABLEAU III.- 
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<tb> Q <SEP> R <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion, <SEP>  C <SEP> (corrigé)
<tb> 
<tb> 2,4-di-Cl <SEP> CH3 <SEP> 128,5-130,0
<tb> 
 
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 2,4-di-01 C2R5' 127,8-133,8 2,°-di-C1 ORe CR3) 2 14196-142e2 2,°-dï-C1 n-C°H9 115e2-11756 3,4-di-C1 CH3 214?1-215?7 

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<tb> Q <SEP> R <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion, <SEP> 00 <SEP> (corrigé)
<tb> 
 
 EMI7.2 
 3,4-di-C1 CH(CH3)2 20$,0-209q2 
 EMI7.3 
 
<tb> 3,4-di-C1 <SEP> n-C4H9 <SEP> 184,4-185,8
<tb> 
<tb> 4-NO2 <SEP> CH3 <SEP> 188-190 <SEP> (non <SEP> corrigé)
<tb> 
 
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 Dans certains cas, on isole les N (3--alkoxypropyl)-benzylamines ci-dessus par distillation sous pression réduite ; des exemples sont indi- qués sur le tableau IV. 



   TABLEAU IV. 
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 EMI7.6 
 
<tb> 



  Q <SEP> R <SEP> Point <SEP> d'é- <SEP> Pression <SEP> n25
<tb> 
 
 EMI7.7 
 bullitiong  C mm Hg D 
 EMI7.8 
 
<tb> 
<tb> 
<tb> 2,4-di-Cl <SEP> CH3 <SEP> 132-134 <SEP> 0,5 <SEP> 1,'5312
<tb> 
 
 EMI7.9 
 2 4-di-C C 2H5 132-134 0, 5 1,5203 2, 4-di-C CH( CH3 ) 2 140-142 0, 3 1,5170 2 4-di-C1 n-C4Hg 146-148 0, 3 1,5100 
 EMI7.10 
 
<tb> 3,4-di-C1 <SEP> CH(CH3)2 <SEP> 134-137 <SEP> 0,2 <SEP> 1,5178
<tb> 
<tb> 3,4-di-Q1 <SEP> n-C4H9 <SEP> 162-165 <SEP> 0,7 <SEP> 1,5152
<tb> 
 
 EMI7.11 
 B.- N-3-Alkosypropyl)-B-benzyl-di chloroaoétamide s.On prépare ces composés suivant le procédé ci-après afin de pré- parer la N-(3-étho$ypropyl)-N (34-d.chlorobenzyl)dichloroacêtamide :

   on ajoute goutte à goutte 6,3 gr de chlorure de dichloroaoétyl, tout, en agitant, à une température d'environ 0 à 5 C, à 12 gr de chlorhydrate de N-(3-éthoxy-   propyl)-3,4-diohlorobenzylamine   dans 120 cm3 de dichlorure d'éthylène et 88 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N. Après l'achèvement de l'addition, on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant encore deux à trois heures, On sépare la   coucbe   de   dichlo-   
 EMI7.12 
 DUre d'éthylène et on la lave successivement avec de l'acide chlorhydrique aqueux 1N, avec une solution aqueuse de carbonate de sodîutn à 10% et avec de l'eau. On chasse de dichlorure d'éthylène par distillation sous vide et on triture le résidu avec du n-hexane jusqu'à sa solidification.

   On   recristalli-   se le,produit solide une fois dans le benzène-n-pentane, deux fois dans le 
 EMI7.13 
 n-hexane et une fois dans un mélange dtieopropanol et d'eau, puis on le sè- che à 50 C sous 20 mm Hg pendant vingt-quatre heureso Le produit ainsi obte- nu qui est la N-(3-éthoxypropyl)-N-(34-dichlorobsnzyl)-dichloroeacétam:ide présente un point de fusion de 60,1-61,8 C (corrigé), Analyse, Calculé pour C 14 fi 7 C1 4 N0 : 2 C1=19,01 ; 0=4507 ; H=4,59. 



   Trouvé : C1=18,81 ;   C=45,53 ;   H=5,01. 



   D'autres   N-(3-alkoxypropyl)-N-benzyl-halogéno-acétamides   préparées conformément au procédé précité sont énumérées sur le tableau V. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 



  TABLEAU   V.-   
 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 
<tb> Q <SEP> % <SEP> Ac <SEP> Point <SEP> d'ébullition <SEP> Pression
<tb> 
<tb> 
<tb> - <SEP> - <SEP> -- <SEP>  C <SEP> mm <SEP> Hg
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 2,4-di-C1 <SEP> CH3 <SEP> COCHCl2 <SEP> 1 <SEP> 59-162 <SEP> 0,01
<tb> 
 
 EMI8.3 
 2,4-di-C1 CE COCHC12 162-164 0,01 2,Q--di-C1 CR(CR3)2 COCHC12 170-172 0,02 
 EMI8.4 
 
<tb> 2,4-di-C1 <SEP> n-C4H9 <SEP> COCHCl2 <SEP> 174-176 <SEP> 0,05
<tb> 
<tb> 3,4-di-C1 <SEP> CH3 <SEP> COCHCl2 <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> 98,0 -103,0 
<tb> (corrigé)
<tb> 
 
 EMI8.5 
 3,4-àiToi CE(CE ) CoCHCI2 178-180 0,03 
 EMI8.6 
 
<tb> 3,4-di-Cl <SEP> n-C4H9 <SEP> COCHC12 <SEP> 185-188 <SEP> 0,01
<tb> 
 
 EMI8.7 
 4-N02 CH3 COCHC12 point de fusion 93 ,2-95 ,7 
 EMI8.8 
 
<tb> (corrigé)
<tb> 
 
 EMI8.9 
 2e4-di-01 CH3 COCCi3 point de fusion 47 ,8-49 ,

  4 
 EMI8.10 
 
<tb> (corrigé)
<tb> 
 EXEMPLE 3.- 
 EMI8.11 
 A,-N. ( 3-al koxypro ly )-benzylamines .- 
Un troisième procédé (voir les exemples lA et 2A pour d'autres procédés) de préparation des aminoéthers intermédiaires, Ar-X-NH-Y-OR, est par exemple celui qui sert à préparer la N-(3-n-butoxypropyl)-4-n-butoxy- 
 EMI8.12 
 benylamine : on ajoute 17,9 gr de 4-n butoxybenzaldéhyde à 13,2 gr de 3-n- butoxypropylamine et on obtient une solution avec dégagement de chaleur. On n'isole pas l'anile obtenu, mais on le soumet à l'hydrogénation dans l'étha- nol absolu à la température ambiante en utilisant le chlorure de palladium comme catalyseur. On sépare le catalyseur par filtration et on chasse le sol- vant par distillation sous vide. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on traite la solution avec une solution d'acide chlorhydrique éthanolique.

   On filtre le produit solide qui précipite et on le recristallise dans un mélange   éthanol-éther.   Le produit obtenu est la N-(3-n-butoxypropyl)   -4-n-butoxybenzylamine   sous forme de son chlorhydrate, point de fusion 175- 176 C.      
 EMI8.13 
 ff lo, o3 . Analyse. Calculé pour 0 18 lr 31 NO2HCl : C1- = 10,75 ; C=65,3 ; Trouvé : C'i =10,78 ; C=65,11 ; E=10,10 
On prépare également à l'aide du même procédé le chlorhydrate de la   N-(3-méthoxypropyl)-4-n-butoxybenzylamine,   point de fusion   164-165"C.   
 EMI8.14 
 Analyse : Calculé pour C 15"25n2' HC1 : C1=12,32 ; 0=62,58, H=9,11. 



  Trouvé : Ci=12,32 ; 0=62,17 / 3=8,98. 



  B- N-( 3-a.lkosypropyl )#N-( 4-n-butoxybenzyl ) dichloroacétamides.- 
On prépare ces composés suivant le procédé décrit ci-dessus dans l'exemple 1B en utilisant les aminoéthers intermédiaires décrits dans l'exem- 
 EMI8.15 
 ple 3A. On obtient ainsi la N-(3-n-butoxypropyl)-N-(4-n-butoxybenzyl)dichlo- 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 roacétamide, point d'ébullition 188-189 C sous   0,01   mm 
 EMI9.1 
 /Analyse. Calculé pour C20H3'C12N03 : Cl-17t54 ; 0=59,40 ; 3 $a7x73 Trouvé : Cl=17945 ; i C=59x12 ; H-7x5et la N-(3-méthoxypropyl)-N- (4-n-butoxybenzyl)dichloroac6tamideg point d'ébullition 188-l89 C sous 0,04 mm. Analyse.

   Calculé pour C17H25C12N03: C1=19,56 ; C-6e35 ; H=6996, Trouvé  C1=19,18 :     C=56,31 ;   H=7,23.]   EXEMPLE   4.- 
 EMI9.2 
 N-( 2-phénoxyéthyl )-3,4-dieb.lorobenz,ylam3ne .- 
On chauffe un mélange de 31,3 gr de chlorure de 2-phénoxyéthyl et de 70,5 gr de   3,4-dichlorobenzylamine,   tout en agitant pendant sept heures, à 140-150 C. On laisse refroidir le mélange de réaction et on ajoute une certaine quantité d'éther pour faciliter la séparation du chlorhydrate de la 
 EMI9.3 
 3xq.-dichlorobenzylaminex dont on recueille par filtration un poids de 38gr (la quantité théorique serait de 42 gr).

   On chasse l'éther du filtrat par une distillation et on distille l'huile lourdeobtenue sous pression réduite, 
 EMI9.4 
 ce qui donne comme produit la 1T-(2-phénoxyéthl)-3x4-dichlorobenzylaminex point d'ébullition 150-15600 sous 0,02 mm, nD l''S755o D Analyse. Calculé pour C15H15C'f2N0 : N=4e73 Trouvé : N=4,61. 



  Le chlorhydrate de la N-(2-phênoxyéthyl)-3.4-dichlorobenzylamine présente un point de fusion de 201 -202 C. 



   D'autres   N-(2-phénoxyéthyl)benzylamines   que l'on peut préparer sui- vant le procédé précité en utilisant les réactifs appropriés sont :   la N-(2-   
 EMI9.5 
 phénoxyéthyl)-4-n-butyl-mercaptobenzylamine,, la N- 2-(4-méthylphënoy)éthy.,l' -4-di-n-butylaminobenzylamine et la E-(4-n-hexylphénoxy)éthy-3,4-<3.iohloro-' benzylamine. 



  B. N-(3,4-dichlorobenzyl)-N-2-phénorêthdichîoroacétamide.- A une solution contenant 26 gr de N-(2-phênoxyéthyl)-3x4-^d.ichloro- benzylamine, 150 cm3 de dichlorure d'éthylène et 97 cm3 de solution d'hydro- xyde de sodium 1N on ajoute goutte à goutte tout en agitant à environ 0 à 5 C, 13,9 gr de chlorure de   dichloroacétylo   On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant trois heures supplémen- taires.

   On sépare la couche de dichlorure d'éthylène ; on lave cette couche successivement avec de l'acide chlorhydrique 1N, avec ure solution de carbonate de sodium à 10   %   et avec de l'eau ; on la sèche ensuite, sur du sulfate de calcium anhydre, On recontre ensuite sous vide la solution de dichlorure d'é- thylène, ce qui donne un résidu semi-solide qui se solidifie complètement quand on le triture avec une faible quantité d'isopropanol. On recristalli- se deux fois ce produit solide dans l'isopropanol, ce qui donne comme produit 
 EMI9.6 
 la N-(3,4-diahlorobenzyl)-N-(2-phénoxyéthyl)-dichloroacétamide, point de fusion 129,7-132,2 C (-corrigé). 



  Analyse. Calculé pour C17HZ5C14N02: C=50el6 ; E z,71 ; C1OH 17x42 Trouvé : C=50,53 ; H=3989 ; CIgOH 17x19 
D'autres   N-benzyl-N-(2-phénoxyéthyl)-halogéno-alkanamides   que l'on peut préparer suivant le procédé précité en utilisant les réactifs appropriés 
 EMI9.7 
 comprennent les produits suivants : la N-(4-n-butylmercaptobenzyl)-N-(2 hénoxyéthyl)-2x3x4-trichlorobutanams.dex la N-(4--di-n-butylaminobenzyl)-I 2,-4 (4-méth,yl-phénoxy)éthyl LI-2,2,3-trichlorobutanamide et la N-(3,4-dichlorobenzyl) -N-/2-(4-n-hexylphénosy) éthy27dichloroacétamide. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 



  On   signais ici;,   à titre documentaire seulement, que les N-aralkyl-N- 
 EMI10.1 
 hydrooar'byloxyalkyl-halogêno-alkanamides des exemples précités administrées per os à des hamsters infectés d'Endamoeba criceti débarrassent complètement ces animaux de leur infection à des doses inférieures à 200 mg par kg de 
 EMI10.2 
 poids. De même, certains de ces composés, par exemple la N-(3i°-dichloroben- zyl)-N-(2-éthoxyéthyl)dichloroacétamide, la N-(2°-dichlorobenzl)-N-(-étho- xyéthyl )dichloroacétamide la N-(4-n-butoxybenzyl)-N-(2-étho-xyéthyl)dîchloro- acétamide et la N-(34-dzchlorobenzrl)-N-(3-éthoypropyL)dichloroacétam:i.de   présentent des valeurs DE 50- (signifiant la dose efficace pour la désinfection de 50 % des animaux traités) en-dessous de 25 mg par kg de poids.   



   REVENDICATIONS. 



   1. Procédé de préparation d'un composé ayant la formule : 
 EMI10.3 
 formule dans laquelle Ar est un radical phényl, naphtyl, biphénylyl, furyl, pyridyl ou   thiényl,   X est un radical alkylène inférieur ayant un à quatre atomes de carbone,   Y   est un radical alkylène inférieur ayant deux à six ato- mes de carbone et dont deux valences libres sont reliées à des atomes de carbone différents, R est un radical hydrocarbyl ayant un à huit atomes de carbone et Ac est   -un   radical halogéno-alkanoyl inférieur ayant un à quatre atomes de carbone, dans lequel procédé on fait réagir une amine secondaire ayant la formule Ar-X-Y-O-R, avec un agent d'acylation ayant la formule Ac- halogène ou (Ac)2O.

Claims

2.- Procédé suivant la revendication 1, dans lequel dans la formule I précitée, X est un groupe méthylène et Ac un groupe dihaloacétyl, Ar est un radical halogéno-phényl et R est un radical alkyl inférieur ayant un à huit atomes de carbone, le procédé consistant à faire réagir une amine secon- EMI10.4 daire de la formule Ar-CH-NH-Y-0-R avec un halogénure de dihaloacétyle.

30- Procédé suivant la revendication 2, dans lequel dans la formule EMI10.5 I précitée Ar est un radical phémiylàihalogéné, Y est de l'éthylène et Ac est un groupe dichloroacétyl, le procédé consistant à faire réagir une N-(2-al- koxyéthy]).ihalobenzylamine avec le chlorure de dichloroacétyle.

40- Procédé suivant la revendication 3, pour la. préparation de la N-(3,4-àichlorobenzyl)-N-(2-éthoxyéthyl)àichloroagétamiàe, dans lequel on fait réagir la N-( 2-étho:éthyl)-3' 4-dichloro'6enzlami.ne avec le chlorure de dichloroacétyle.

5.- Procédé suivant la revendication 3 pour la préparation de la EMI10.6 N-(2,4-dichlorobenzyl)-N-(2-éthosyéthyl)diohloroaoétamide, dans lequel on fait réagir la ,T-( -é- hayé thyl )-2,q.-dichlorobenzylamine avec le chlorure de dichloroacétyleo 6. - Procédé suivant la revendication 3, dans lequel dans la formu- le I précitée, Y est un groupe propylène, le procédé consistant à faire réa- EMI10.7 gir une N-(3-alkoxypropyl)-dih.alobenzylamine avec le chlorure de dichloroacé- tyle.

7.- Procédé suivant la revendication 6, pour la préparation de la EMI10.8 N-(3,4-dichlorobenzyl)-N-(3-éthoxypropyl)-dichloroacétaroide dans lequel on fait réagir la N-(3-éthoxypropyl-34-d.ïchlorobenzylamine avec le chlorure de dichloroacétyle. EMI10.9 80- Procédé suivant la revendica-cion 1, dans lequel dans la formu- le I précitée X est un groupe méthyl, Ac est un groupe dihaloacétyl, Ar est <Desc/Clms Page number 11> un radical alkoky-phényl inférieur et R est un radical alkyl inférieur ayant un à huitatomes de carbone, le procédé consistant à faire réagir une amine secondaire de la formule, Ar-Ch2 -NH-Y-O-R, avec un halogénure de dihaloacé- tyle.

9.- Procédé suivant la revendication 8, dans lequel dans la formule I pr.écitée Y est un groupe éthylène et Ac est un groupe dichloroacétyl, pro- cédé consistant à faire réagir une N-(2-alkoxyéthyl)-alkoxybenzylamine avec le chlorure de dichloroacétyle.

10.- Procédé suivant la revendication 3 pour la préparation de la N-(4-n-butoxybenzyl)-N-(2-éthoxyéthyl)dichloroacétamide, dans lequel on fait réagir la N-(2-éthoxyéthyl)-4-n-butoxybenzylamine avec le chlorure de dichloroacétyle.

Il.- Procédé de préparation de composés de formule : EMI11.1 dans laquelle les symboles ont les significations données plus haut, en substance tels que décrits dans les exemples 12. - Composés de formule EMI11.2 dans laquelle les symboles ont les significations données plus haut lorsqu'ils sont préparés par un procédé suivant l'une ou l'autre des revendications pré- cédentes.

13.- Procédé pour la préparation d'un composé de formule : Ar-X-NH-Y-0-R (II) dans laquelle les symboles ont les significations données dans la revendica- tion 1, dans lequel procédé on fait réagir un halogénure d'aralkyla avec un aminoéther, ou bien on fait réagir une aralkylamine avec un halogénure d'al- koxyalkyl, ou bien, lorsque X dans la formule désigne un groupe CH on fait réagir une arylaldéhyde avec un aminoéther et on hydrogène l'anile2résultant.

14.- Procédés pour la préparation de composés de formule II donnée dans la revendication 13, en substance, tels que décrits dans les exemples.

15.- Composés de formule 'II donnée dans la.revendication 13, lors- qu'ils sont préparés par un procédé suivant la revendication 13.

16.- Composé de formule I donnée plus haut, dans laquelle Ar est un radical phényl, naphtyl, biphénylyl, furyl, pyridyl, ou thiényl, X est un radical alkylène inférieur ayant un à quatre atomes de carbone, Y est un radical alkylène inférieur ayant deux à six atomes de carbone et ayant ses deux liaisons à valence libre sur des atomes de carbone différents, R est un radical hydrocarbyl ayant un à huit atomes de carbone et Ac est un radi- cal alkanoyl halogéné inférieur ayant un à quatre atomes de carbone.

17.- Composé suivant la revendication 16, dans lequel X, dans la formule I, est un groupe méthylène, lorsque Ar est un radical phényl halogé- né, et R est un radical alkyl inférieur ayant un à huit atomes de carbone.

18.- Composé suivant la revendication 17, dans lequel , dans la formule I, Ar est un groupe phényl dihalogéné, Y est de l'éthylène et Ac est <Desc/Clms Page number 12> un groupe dihaloacétylo 19.- Composé suivant la revendication 18, si ce+n'est que Y, dans la formule I, est du propylène.

20.- Composé suivant la revendication 16, dans lequel, dans la formule I, X est du méthylène, Ar est un radical phényl aikoxylé inférieur et R est ur radical alkyl inférieur ayant un à huit atomes de carbone, 21.- Composé suivant la revendication 20, dans lequel, dans la formule I, Y est de l'éthylène. EMI12.1

-22.- N-3i4-dich-orohenzyl)-N-(2-éthoyéthyl)dichloroacétamide.

23.- N" ( 2,4-diohlorobenzyl )-N-( 2-éthoxyéthyl )dichloroaoétamide. 24.- N-(3,4-àic±lorobenzyl)-l/-( 3-éthoxypiopyl)àichloroacétamiàe .

25.- ù-(4-n-butozybenzyl)-N-(2-éthoxyéthyl)àichloroacétamiàe.

260- Composé de formule II donnée plus haut et dans lequel les symboles ont la signification donnée dans la revendication 1.

27.- Composé suivant la revendication 26, dans lequel, dans la formule II, X est du méthylène, Ar est un radical phényl halogéné et R est un radical alkyl inférieur ayant un à huit atomes de carbone.

28. - Composé suivant la revendication 27, dans lequel, dans la for- mule II, Ar est un radical phényl dihalogéné et Y comporte 2 à 3 atomes de carbone , 29.- Composé suivant la revendication 26, dans lequel, dans la for- EMI12.2 mule II, X est du méthylène, P# est un radical phényl aikosylé inférieur et R est un radical alkyl inférieur ayant un à huit atomes de carbone.

30.- N-(2-éthosyéthyl)#3,4-dichlorobenzylamine.

31.- N-(2-éthoxyéthyl)-2.,4-dichlorobenzylamine.

32.- N-(3-éthoxypro-pyl) 34-dichlorobenzylamines 33.- I (2-éthoxyéthyl)-4- btoxybenzylamine.