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La présente invention concerne la préparation de polyurées à poids moléculaire élevé, ainsi que de leurs sels, ces polyurées étant de formule (-R-NH-CO-NH-)n dans laquelle R représente un reste portant un groupe sulfonique, libre ou estérifié, de formule-Ph- ou -Ph-X-Ph-, et dans laquelle chaque res- te R quelconque est lié, à l'intérieur du composé, avec un autre groupe urée ou un groupe aminogène libre. D'autre part, -Ph- représente un reste phénylène, -X- un pont et n un nombre tel que le poids molécu- laire du composé soit plus grand que 4000. Un groupe sulfonique esté- rifié est, en particulier, un groupe sulfonique estérifié avec l'alcool méthylique.
Ces polyurées peuvent porter d'autres substituants, fixés en particulier aux restes phénylènes, de préférence des groupes méthyle ou en outre des groupes sulfoniques libres ou estérifiés. Deux restes phénylènes liés par la liaison pontale X peuvent aussi être liés entre eux chaque fois en position ortho par rapport à X, par une liaison car- bone-carbone. Chaque composé particulier peut aussi contenir des res- tes R identiques ou différents.
La présente invention concerne, en particulier, des polyurées du genre désigné ci-dessus, où R désigne un reste substitué par un groupe sulfonique, libre ou estérifié, de formule -Ph- ou -Ph-X-Ph-, dans laquelle-Ph- est un reste phénylène-(1,4)-qui, de préférence, ne porte pas d'autre substituant que des groupes sulfoniques ou porte en outre des groupes méthyles, X représentant un reste hydrocarboné bi- valent inférieur, surtout les groupes -C#C-, -CE*CE-, -CH2-CH2- ou le groupe -NH- , et n un nombre tel que le poids moléculaire se trouve en- tre 104 et 106.
L'invention concerne aussi la préparation de mélanges des- dites polyurées de différents poids moléculaires, Les produits sui- vants, ainsi que leurs esters ou leurs sels, sont particulièrement in- téressants: a) le mélange de polyurées décrit dans l'exemple 1, de for- mules
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dans laquelle, à l'intérieur du composée chaque reste d'acide stilbéne- disulfonique est lié à un autre groupe urée ou à un reste aminogène libreo Il présente un point de décomposition à plus de 350 et contient principalement des polyurées de cette formule dont les poids moléculaires moyens sont 14000, 124000 et 440000;
b) le mélange de polyurées décrit dans l'exemple 2, de for- mule :
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dans laquelle, à l'intérieur du composé, chaque reste d'acide dibenzyldisulfonique est lié à un autre groupe urée ou à un groupe aminogène libre. Il présente un point de décomposition au-dessus de 325 C, et il est formé principalement de polyurées de cette formule dont les poids moléculaires moyens sont 33000 et 460000; c) le mélange de polyurées décrit dans l'exemple 4, de formule:
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dans laquelle, à l'intérieur du composé, chaque reste diphénylamine- 2-sulfonique est lié à un autre groupe urée ou à un groupe aminogène libre.
Il présente un point de décomposition à environ 280 , et possède un poids moléculaire moyen de 20000 - 80000; d) le mélange de polyurées décrit dans l'exemple 5, de formule :
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dans laquelle, à l'intérieur du composé, chaque reste benzène-sulfoni- que est lié à un autre groupe urée ou à un groupe aminogène libre.
Il présente un point de décomposition au-dessus de 350 , et il est formé de polyurées dont les poids moléculaires moyens sont 10000, 117000 et 980000.
Ces nouveaux composés possèdent des propriétés pharmacologi- ques précieuses. Ils ont notamment une action anti-virus prononcée.
On peut les employer comme remèdes, en particulier dans les maladies de l'homme et des animaux causées par des virus, ou comme produits in- termédiaires pour la préparation d'autres produits précieux. Ainsi, la multiplication du virus de l'influenza ou de la maladie de Newcas- tle, dans des embryons de poulets, est arrêtée, par lesdits composés à une concentration de 10-6. Lorsqu'on les administre à des animaux de laboratoires (par exemple à des lapins) il se produit un change- ment net des tissus et du sang, dans le sens d'un abaissement de la
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réceptivité aux virus.
On obtient ces nouveaux composés par des méthodes en ellesmêmes connues pour la préparation des uréeso
On peut par exemple traiter des composés de formules
H2N-R-NH2 ou
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II 2 1'- (R-NIICONII-) n -Jl-JlH 2 dans lesquelles R a la signification donnée ci-dessus et n représente un nombre tel que le poids moléculaire de ce composé ne soit pas supérieur à 4000, par des composés permettant d'obtenir le groupement urée -NH-CO-NH- par réaction avec 2 groupes aminogènes primaires.
On peut par conséquent faire réagir une amine de formule ci-dessus, par exemple sur un dihalogénure de l'acide carbonique, tel que le phosgène, de préférence en milieu aqueux, en particulier acide, éventuellement à chaud
Selon le mode opératoire employé, on obtient les nouveaux composés sous la forme d'acides sulfoniques libres, de- leurs esters et de leurs sels.
Les esters et lea sels peuvent être transformés en acides libres de manière usuelle, tandis que, d'autre part, à partir des acides libres on peut obtenir d'une manière connue les sels correspondants, par réaction avec des bases comme des hydroxydes ou les carbonates de métaux, par exemple les hydroxydes alcalins ou alcalinoterreux ou l'ammoniac, ou les esters par estérification, par exemple avec le diazométhaneo
Si, suivant le procédé, il se produit des mélanges de polyurées, celles-ci peuvent être séparées par des méthodes connues, par exemple, par des procédés physiques; il peut toutefois être avantageux d'utiliser les mélanges comme tels, étant donné qu'ils peuvent possé- der une meilleure activité, par un effet synergique.
Les matières de départ utilisées suivant l'invention sont connues ou peuvent âtre obtenues par des méthodes connues en ellesmêmes. Au lieu des amines libres,$- on peut aussi utiliser, comme- matières de départ, les composée.qui, dans les conditions réactionnelles, réagissent comme des aminea libres; on peut aussi employer des mélanges de diverses amines, ce. qui fait qu'il se forme des composés dans lesquels différents restes R sont présenta dans la même molécu- le. Comme matières de départ, on utilise de préférence celles qui conduisant aux composés désignés ci-dessus comme particulièrement intéressants.
Ces nouveaux composés peuvent trouver une application comme remèdes, par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques, les contenant, eux ou leurs sels, en mélange avec un excipient pharmaceutique organiques ou inorganique, approprié à. l'application entérale, parentérale ou topiqueo Pour former ces préparations, on envisage cellas- des matières qui ne réagissent pas avec les nouveaux composés, comme l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les alcools benzyli-
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ques, les gommes, les polyalcoylène-glyaols, la vaseline, la choles- térine ou autres excipients médicinaux connus. Ces préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme de pastilles, dragées, onguents,
crèmes , ou sous forme liquide, par exemple de solutions,
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de suspensions ou d'émulsions. Eventuellement, on les stérilise et/ou elles contiennent des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisateurs, mouillants ou émulsifiants, des sels pour changer la pression osmotique, ou des tampons. Elles peuvent encore contenir d'autres substances intéressantes du point de vue thérapeutique, par exemple des substances antibactériennes et anti-virus.
La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter aucunement. Les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1.
Dans 300 g d'une solution aqueuse à 8,8 % de 4,4'-diaminostilbène-2,2'-disulfonate de sodium, on fait passer du phosgène à la température ambiante, en agitant, jusqu'à ce que le pH de la solution réactionnelle soit tombé au-dessous de 4,0; il se sépare un précipité.
On ajoute alors 1,5 - 1,8 fois la même quantité d'acétone, essore et lave le produit avec de l'acétone à 60 %. Pour une purification plus poussée, on dialyse la solution à 2% du produit sur de l'eau, les fractions voulues restant dans le boyau de dialyse, ou bien on fait passer la solution à 2% à travers 8 à 9 fois sa quantité d'un échangeur d'ions acide (Amberlite JR 120), ce qui permet d'obtenir un produit débarrassé des sels inorganiques.
On peut réaliser une autre purification par chromatographie sur un échangeur d'ions basique (Am- berlite JRA 400), comme suit :
On charge, en suspension aqueuse, en une longue et mince colonne, 90 g d'Amberlite dRA 400 (Cl-)correspondant à 270 milli-équivalents, grosseur de grain-0,08 - 0,15 mm (mailles 100-170); diamètre 14 mm, hauteur 157 cm, volume de. la charge d'Amberlite 129,5 cc.
Après avoir purifié la colonne de résine avec HCl normal et de l'eau distillée bouillie, on la fait passer à l'état basique, par lavage avec une solution de NaOH 0,05 n (exempte de carbonate), et de l'eau distillée. Vitesse de.passage.: environ 0,5 cm/cm2/minute. On dissout ensuite 5,5 g de produit ayant été partiellement purifié (correspondant à environ 30 milli-équivalents) dans 00 cc d'eau distillée bouillie, et l'on verse la solution sur la colonne. Les fractions actives du produit apparaissent aussitôt dans l'éluat, tandis que les impuretés restent dans la colonne.
Le produit ainsi obtenu correspond à un mélange de polyurées de formule :
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chaque reste stilbène-disulfonique étant lié, à l'intérieur du composé, avec un autre groqpe urée ou un groups aminogène libre. Ce produit est une poudre brun-rougeâtre, dont le point de décomposition est au-dessus de 350 C. Il est bien soluble dans l'eau, aussi bien
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sous la forme de l'acide libre que sous la forme de ses sels alca- lins et, en particulier, du sel d'ammonium. L'examen à l'ultra- centrifuge montre qu'il s'agit d'un mélange de polyurées de poids moléculaire élevé, de la formule ci-dessus, et parmi elles, en pre- mier lieu, de polyurées ayant une constante de sédimentation S20 de 9,3 x 10-13, de 82 x 10-13et de 290 x 10-13.
La constante moyenne de diffusion, déterminée dans un appareil d'électrophorèse, est de 35 x 10-7. Avec le volume spécifique de 1 - V # = 0,4, on peut calculer de manière connue les poids moléculaires moyens de ces po- lyurées qui sont, dans le présent cas, d'environ 14000, 124000 et 440000.
Exemple 2
On dissout à chaud 16 g d'acide 4,4-diamino-dibenzyl-2,2'- disulfonique et 58 g d'acétate de sodium cristallisé, dans 340 cc d'eau puis refroidit à la température ambiante, le pH étant d'envi- ron 6,5. On fait alors passer lentement du phosgène, en agitant ou en vibrant bien ; un produit jaune précipite. Au bout de deux heu- res le pH est tombé à environ 3; on amène alors au pH 1 avec un peu d'HCl concentré, laisse refroidir une nuit à 0, puis centrifuge le précipité, le lave avec un peu d'eau et le sèche sur assiette poreu- se à 80 .
Le produit ainsi obtenu, soluble dans l'eau et débarrassé des sels inorganiques par dialyse, correspond à un mélange de poly- urées de formule :
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chaque reste acide dibenzylsulfonique étant lié, à l' intérieur du composé, avec un autre groupe urée ou un groupe aminogène libre. Il possède un point de décomposition au-dessus de 325 . Des mesures dans l'ultra-centrifuge (S20 = 24 x 10-13, 320 x 10-13), de la constante de diffusion D = 40 x 10-17 et du volume spécifique 1 - V # = 0,35, il résulte que ce mélange contient principalement présentes des polyurées dont les poids moléculaires moyens sont d'environ 33000 et 460000.
Exemple 3.
On dissout 11 g d'acide 4,4'-diamino-tolane-2,2'-disulfonique dans 150 cc d'eau, en ajoutant la quantité calculée de NaOH binormal. Après addition de 21 g d'acétate de sodium cristallisé dans 80 cc d'eau, on fait passer lentement du phosgène, en agitant ou vibrant fortement, jusqu'à ce que le pH de la solution, primitivement de 6,5 - 7, soit tombé au-dessous de 2. Le liquide brun-rouge fortement visqueux est alors dilué avec 100 cc d'eau, puis additionné de 350 cc d'acétone, en agitant fortement, après quoi le précipité est séparé par centrifugation , puis séché à 80 .
Le produit ainsi obtenu correspond à un mélange de polyurées de formule,:
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chaque reste acide tolane-disulfonique étant lié, à l'intérieur du composé, avec un autre reste urée ou un groupe aminogène libre. C'est une poudre de couleur ocre, avec un -point de décomposition au-dessus de 300 . Son sel d'ammonium est facilement soluble dans l'eau. Les mesures effectuées comme dans les exemples 1 et 2, indiquent un poids moléculaire moyen d'environ 150000.
Exemple 4.
Dans 500 cc d'eau, on dissout 40 g de 4,4'-diamino-diphényl- amine-2-sulfonate de sodium. On fait alors passer du phosgène, en maintenant la réaction faiblement acide à neutre, par addition de carbonate de sodium. Quand aucune matière de départ n'est plus décelable à l'aide de la réaction de copulation, on essore le mélange légèrement acide, puis le lave avec de l'eau chaude. Le produit débarrassé des sels inorganiques par dialyse, correspond à un mélange de polyurées, de formule :
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chaque reste diphénylamine-sulfonique étant lié, à l'intérieur du composé, avec un autre reste urée- ou un groupe aminogène libre. Le produit sec, gris 8.- un. point de décomposition à environ 280 . Contrairement à l'acide libre, le sel d'ammonium est facilement soluble dans l'eau.
Les mesures de poids moléculaire indiquent un poids moléculaire moyen d'environ 20000 - 80000.
Exemple 5.
On dissout 25 g d'acide p-phénylène-diamine-sulfonique dans 400 ce d'eau, avec addition de la quantité calculée de NaOH bi-normal (pH 7)y puis on ajoute une--solution de 68 g d'acétate de sodium cristallisé dans 150 cc d'eau. On fait ensuite passer lentement du phosgène, en agitant ou vibrant fortement, jusqu'à ce que la solution réactionnelle présente un pH inférieur à 2; il se précipite un produit violet-gris. On l'essore, le lave à l'eau et le sèche à 80 . Le produit violet-gris clair ainsi obtenu a un point de décomposition audessus de 350 ; son sel d'ammonium est bien soluble dans l'eau, et il correspond à un mélange de polyurées de formule :
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chaque reste benzène-sulfonique étant, à l'intérieur du composé, lié à un autre groupe urée ou à un groupe aminogène libre.
La constante moyenne de diffusion D est de 40 x 10-7. On peut déterminer dans l'ul- tra-centrifuge les principales constantes de sédimentation : S20 = 6,6 x- 10-13, 77 x 10-13 et 450 x 10-13. Le volume spécifique 1 - V # est évalué à 0,4.
Le produit obtenu se compose donc, principalement, de polyurées de la formule désignée, de poids moléculaires moyens d'environ 10000, 117000 et 980000.
Exemple 6.
On dissout 25 g d'acide 4,4'-diamino-diphenyl-sulfure-2,2'- disulfonique dans 250 cc d'eau, avec addition de la quantité-calculée de NaOH bi-normal de façon à obtenir une solution neutre. Après avoir ajouté 60 g d'acétate de sodium cristallisé dans 140 cc d'eau, on introduit lentement du phosgène dans la solution, en agitant fortement, jusqu'à ce que le mélange réactionnel présente un pH d'au moins 2.
Après avoir ajouté une quantité triple d'acétone et avoir mélangé soigneusement, on essore le produit précipité, on- le lave avec peu d'acétone à 70% et le sèche à 80 . Le produit obtenu, poudre à peu près incolore ayant un point de décomposition au-dessus de 300 , correspond à un mélange de polyurées de formule
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chaque reste diphénylsulfure-disulfonique étant lié, à l'intérieur du composé, avec un autre reste urée ou un groupe aminogène libre. Il est facilement soluble dans l'eau à l'état de sel d'ammonium.
La dé- termination des constantes de sédimentation, de la constante de dif- fusion et du volume spécifique, font conclure principalement à la présence de polyurées avec des poids moléculaires moyens d'environ 10000, 117000 et 9800000 Exemple 7.
On dissout 5 g du produit obtenu dans l'exemple 1, dans 150 cc d'eau, puis ajoute 75 cc de méthanol. On refroidit la solution avec de la glace puis on ajoute par petites portions, en agitant, une solution éthérée de diaométhane en excès. Il se produit un fort dégagement d'azote. Lorsque celui-ci a cessé, on sépare la couche aqueuse-méthanolique et l'évapore dans le vide à 40 . Le produit ainsi obtenu, soluble'dans l'eau, correspond à un mélange de polyu -
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rées de formule : s - ' -CE =C -NHCO1 -< -011 S03CH3 S03CH3
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chaque reste stilbène-disulfonate diméthylique étant lié, à l'intérieur du composé, avec un autre groupe urée ou un groupe aminogène libre.
Il possède un poids moléculaire moyen correspondant à celui du produit non estérifié décrit dans l'exemple la Exemple 8
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On dissout 10 g de 44-bis-(4'-amino-stilbène-2,2'-disulfo)- urée, de formule :
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dans 150 ce d'eau, avec addition de la quantité calculée d'une solution de NaOH bi-normale de façon que la solution soit neutre. On fait passer lentement du phosgène à la température ambiante en agitant, jusqu'à ce que le pH de la solution réactionnelle soit tombé au-dessous de 2; il se sépare un précipité. On ajoute 1,5 fois la même quantité d'acétone, essore, lave le produit avec de l'acétone à 60% et le débarrasse des sels inorganiques par dialyse. Le produit ainsi obtenu correspond à celui qu'on obtient dans l'exemple 1.
La mono-urée né- cessaire à l'obtention de cette polyurée est préparée comme suit :
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On dissout 10 g d'acide q--amino-.'-nitro-stilbéne-?2-di- sulfonique dans 150 cc d'eau, avec addition de carbonate de sodium de façon à obtenir une solution neutre On fait passer du phosgène dans cette solution, jusqu'à ce que le pH soit descendu au-dessous de 5, on laisse reposer un certain temps, essore le produit, puis le lave avec de l'eau.
L'urée rougeâtre ainsi obtenue, de formule
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est ensuite réduite de manière connue, en solution ammoniacale, à l'ébullition, au moyen d'hydrogène sulfuré; après avoir isolé le produit réactionnel, on obtient une urée bien soluble dans l'eau, de formule :
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sous la forme d'une poudre jaune-rougeâtre qui se colore en brun-rouge à la lumière.
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Exemple
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On dissout 20 g d'acide 2,7-d.amino-dibenathiophène-dioxy- de-3,6-disulfonique dans 300 cc d'eau, avec addition de la quantité calculée d'une solution de NaOH bi-normale et l'on ajoute 55 g d'aeé- tate de sodium cristallisé dans 150 cc d'eau.
On introduit lentement du phosgène dans la solution, à 20 , en agitant ou vibrante fortement, jusqu'à ce que le pH de la solution réactionnelles soit devenu plus petit que 2. On relargue alors avec 150 g de chlorure de sodium, on met le produit précipité en suspension dans 150 cc d'eau ,on l'essore, le débarrasse par dialyse des sels inorganiques restant, et le sèche à 80 . Le produit obtenu de coloration jaunâtre , correspond à un mélange de polyurées de formule
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chacune des restes dibenzothiophéne-dioxyde-disulfoniques étant lié, à l'intérieur du composé,à un autre reste urée ou à un reste aminogène libre. A l'état de sel d'ammonium, cette polyurée est facilement soluble dans l'eau.
La constante de diffusion de ce produit est : D = 61 x 10-7, le volume spécifique 1 - V # = 0,4, la constante de sédimentation = 76 x 10-13; le poids moléculaire moyen peut donc être évalué à environ 80000.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to the preparation of high molecular weight polyureas, as well as their salts, these polyureas being of formula (-R-NH-CO-NH-) n in which R represents a residue bearing a sulphonic group, free or esterified. , of formula -Ph- or -Ph-X-Ph-, and in which any remaining R is bonded, within the compound, with another urea group or a free aminogenic group. On the other hand, -Ph- represents a phenylene residue, -X- a bridge and n a number such that the molecular weight of the compound is greater than 4000. An esterified sulfonic group is, in particular, a group. sulfonic acid esterified with methyl alcohol.
These polyureas can bear other substituents, attached in particular to the phenylene residues, preferably methyl groups or, in addition, free or esterified sulfonic groups. Two phenylene residues linked by the bridge bond X can also be linked to each other each time in position ortho with respect to X, by a carbon-carbon bond. Each particular compound may also contain the same or different R residues.
The present invention relates, in particular, to polyureas of the type designated above, where R denotes a residue substituted by a sulfonic group, free or esterified, of formula -Ph- or -Ph-X-Ph-, in which -Ph - is a phenylene- (1,4) -which preferably has no other substituent other than sulphonic groups or additionally bears methyl groups, X representing a lower two-valent hydrocarbon residue, especially the groups - C # C-, -CE * CE-, -CH2-CH2- or the group -NH-, and n a number such that the molecular weight is between 104 and 106.
The invention also relates to the preparation of mixtures of said polyureas of different molecular weights. The following products, as well as their esters or their salts, are particularly interesting: a) the mixture of polyureas described in Example 1 , of formulas
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in which within the compound each residue of stilbene-disulfonic acid is bonded to another urea group or to a free aminogenic residue o It has a decomposition point greater than 350 and contains mainly polyureas of this formula whose average molecular weights are 14,000, 124,000 and 440,000;
b) the mixture of polyureas described in Example 2, of the formula:
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wherein, within the compound, each residue of dibenzyldisulfonic acid is linked to another urea group or to a free amino group. It has a decomposition point above 325 C, and it is formed primarily of polyureas of this formula with average molecular weights of 33,000 and 460,000; c) the mixture of polyureas described in Example 4, of formula:
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wherein, within the compound, each diphenylamine-2-sulfonic moiety is linked to another urea group or to a free amino group.
It has a decomposition point of about 280, and has an average molecular weight of 20,000 - 80,000; d) the mixture of polyureas described in Example 5, of formula:
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wherein, within the compound, each benzene sulfonic moiety is linked to another urea group or to a free amino group.
It has a decomposition point above 350, and it is formed from polyureas with average molecular weights of 10,000, 117,000 and 980,000.
These new compounds have valuable pharmacological properties. In particular, they have a pronounced anti-virus action.
They can be used as remedies, especially in diseases of man and animals caused by viruses, or as intermediates for the preparation of other valuable products. Thus, the multiplication of the influenza virus or Newcastle's disease, in chicken embryos, is stopped, by said compounds at a concentration of 10-6. When administered to laboratory animals (eg rabbits) there is a marked change in tissue and blood, in the direction of lowering of blood pressure.
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receptivity to viruses.
These new compounds are obtained by methods known per se for the preparation of ureas.
It is for example possible to treat compounds of formulas
H2N-R-NH2 or
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II 2 1'- (R-NIICONII-) n -Jl-JlH 2 in which R has the meaning given above and n represents a number such that the molecular weight of this compound is not greater than 4000, by compounds making it possible to obtain the urea group -NH-CO-NH- by reaction with 2 primary aminogenic groups.
It is therefore possible to react an amine of the above formula, for example with a carbonic acid dihalide, such as phosgene, preferably in an aqueous medium, in particular an acidic medium, optionally hot.
Depending on the procedure employed, the new compounds are obtained in the form of free sulfonic acids, their esters and their salts.
Esters and salts can be converted into free acids in the usual manner, while, on the other hand, from free acids the corresponding salts can be obtained in a known manner, by reaction with bases such as hydroxides or carbonates of metals, for example alkali metal or alkaline earth hydroxides or ammonia, or esters by esterification, for example with diazomethaneo
If, depending on the process, mixtures of polyureas occur, these can be separated by known methods, for example by physical methods; however, it may be advantageous to use the mixtures as such, since they may have better activity, through a synergistic effect.
The starting materials used according to the invention are known or can be obtained by methods known per se. Instead of the free amines, it is also possible to use, as starting materials, those compounds which, under the reaction conditions, react as free amines; it is also possible to use mixtures of various amines, this. which causes compounds to form in which different R residues are present in the same molecule. As starting materials, there are preferably used those which lead to the compounds designated above as particularly interesting.
These new compounds can find application as remedies, for example in the form of pharmaceutical preparations, containing them, themselves or their salts, in admixture with an organic or inorganic pharmaceutical excipient, suitable for. enteral, parenteral or topical application To form these preparations, consideration is given to materials which do not react with the new compounds, such as water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc , vegetable oils, benzyl alcohols
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c, gums, polyalkylene glyaols, petrolatum, cholesterin or other known medicinal excipients. These pharmaceutical preparations can be in the form of lozenges, dragees, ointments,
creams, or in liquid form, for example solutions,
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suspensions or emulsions. Optionally, they are sterilized and / or they contain auxiliary substances, for example preservatives, stabilizers, wetting or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure, or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances, for example antibacterial and anti-virus substances.
The present invention also relates, as new industrial products, to products conforming to those obtained by the process defined above.
The following examples illustrate the invention without limiting it in any way. Temperatures are given in degrees centigrade.
Example 1.
In 300 g of an 8.8% aqueous solution of sodium 4,4'-diaminostilbene-2,2'-disulfonate, phosgene is passed at room temperature, with stirring, until the pH is reached. of the reaction solution has fallen below 4.0; it separates a precipitate.
Then added 1.5 to 1.8 times the same amount of acetone, filtered off and the product washed with 60% acetone. For further purification, the 2% solution of the product is dialyzed over water with the desired fractions remaining in the dialysis tubing, or the 2% solution is passed through 8-9 times its amount. 'an acid ion exchanger (Amberlite JR 120), which makes it possible to obtain a product free of inorganic salts.
Further purification can be carried out by chromatography on a basic ion exchanger (Amberlite JRA 400), as follows:
90 g of Amberlite dRA 400 (Cl-) corresponding to 270 milli-equivalents, grain size -0.08 - 0.15 mm (mesh 100-170) are charged in aqueous suspension in a long and thin column. ; diameter 14 mm, height 157 cm, volume of. Amberlite charge 129.5 cc.
After purifying the resin column with normal HCl and boiled distilled water, it is made basic, by washing with 0.05 n NaOH solution (carbonate free), and water. distilled. Passage speed: about 0.5 cm / cm2 / minute. Then 5.5 g of product which had been partially purified (corresponding to about 30 milli-equivalents) was dissolved in 00 cc of boiled distilled water, and the solution was poured onto the column. The active fractions of the product appear immediately in the eluate, while the impurities remain in the column.
The product thus obtained corresponds to a mixture of polyureas of formula:
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each stilbene-disulfonic residue being linked, within the compound, with another urea group or a free amino group. This product is a reddish-brown powder, the decomposition point of which is above 350 C. It is well soluble in water, as well.
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in the form of the free acid than in the form of its alkaline salts and, in particular, of the ammonium salt. Ultra-centrifugal examination shows that it is a mixture of high molecular weight polyureas of the above formula, and among them, first of all, polyureas having a constant of S20 sedimentation of 9.3 x 10-13, 82 x 10-13 and 290 x 10-13.
The mean diffusion constant, determined in an electrophoresis apparatus, is 35 x 10-7. With the specific volume of 1 - V # = 0.4, the average molecular weights of these polyureas can be calculated in a known manner, which in this case are approximately 14,000, 124,000 and 440,000.
Example 2
16 g of 4,4-diamino-dibenzyl-2,2'-disulfonic acid and 58 g of crystallized sodium acetate are dissolved hot in 340 cc of water and then cooled to room temperature, the pH being d about 6.5. The phosgene is then passed slowly, with good shaking or vibrating; a yellow product precipitates. After two hours the pH dropped to about 3; it is then brought to pH 1 with a little concentrated HCl, left to cool overnight to 0, then the precipitate is centrifuged, washed with a little water and dried on a porous plate at 80.
The product thus obtained, soluble in water and freed from inorganic salts by dialysis, corresponds to a mixture of polyureas of formula:
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each dibenzylsulfonic acid residue being linked, within the compound, with another urea group or a free amino group. It has a decay point above 325. Measurements in the ultra-centrifuge (S20 = 24 x 10-13, 320 x 10-13), of the diffusion constant D = 40 x 10-17 and of the specific volume 1 - V # = 0.35, it As a result, this mixture mainly contains polyureas with average molecular weights of about 33,000 and 460,000.
Example 3.
11 g of 4,4'-diamino-tolan-2,2'-disulfonic acid are dissolved in 150 cc of water, adding the calculated amount of binormal NaOH. After addition of 21 g of sodium acetate crystallized in 80 cc of water, phosgene is passed through slowly, stirring or vibrating strongly, until the pH of the solution, initially 6.5 - 7, has fallen below 2. The strongly viscous red-brown liquid is then diluted with 100 cc of water, then added with 350 cc of acetone, with vigorous stirring, after which the precipitate is separated by centrifugation, then dried at 80.
The product thus obtained corresponds to a mixture of polyureas of formula:
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each tolan-disulfonic acid residue being bound, inside the compound, with another urea residue or a free amino group. It is an ocher colored powder, with a decomposition point above 300. Its ammonium salt is easily soluble in water. The measurements carried out as in Examples 1 and 2 indicate an average molecular weight of approximately 150,000.
Example 4.
In 500 cc of water, 40 g of sodium 4,4'-diamino-diphenyl-amine-2-sulfonate are dissolved. Phosgene is then passed, while maintaining the reaction weakly acidic to neutral, by addition of sodium carbonate. When no starting material can be detected by the coupling reaction, the slightly acidic mixture is filtered off and washed with hot water. The product freed from inorganic salts by dialysis corresponds to a mixture of polyureas, of formula:
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each diphenylamine-sulfonic residue being linked, within the compound, with another urea residue- or a free aminogenic group. Dry product, gray 8.- a. decomposition point at around 280. Unlike free acid, ammonium salt is easily soluble in water.
Molecular weight measurements indicate an average molecular weight of approximately 20,000 - 80,000.
Example 5.
25 g of p-phenylenediamine-sulfonic acid are dissolved in 400 cc of water, with the addition of the calculated amount of bi-normal NaOH (pH 7) and then a solution of 68 g of acetate is added. of sodium crystallized in 150 cc of water. Phosgene is then passed through slowly, with vigorous stirring or vibrating, until the reaction solution has a pH below 2; it precipitates a violet-gray product. It is filtered off, washed with water and dried at 80. The light violet-gray product thus obtained has a decomposition point above 350; its ammonium salt is well soluble in water, and it corresponds to a mixture of polyureas of formula:
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each benzene sulfonic residue being, within the compound, bonded to another urea group or to a free aminogenic group.
The mean diffusion constant D is 40 x 10-7. The main sedimentation constants can be determined in the ultra-centrifuge: S20 = 6.6 x-10-13, 77 x 10-13 and 450 x 10-13. The specific volume 1 - V # is evaluated at 0.4.
The product obtained therefore consists mainly of polyureas of the designated formula, with average molecular weights of approximately 10,000, 117,000 and 980,000.
Example 6.
25 g of 4,4'-diamino-diphenyl-2,2'-disulfonic acid are dissolved in 250 cc of water, with the addition of the calculated amount of bi-normal NaOH so as to obtain a neutral solution . After adding 60 g of sodium acetate crystallized in 140 cc of water, phosgene is slowly introduced into the solution, with vigorous stirring, until the reaction mixture has a pH of at least 2.
After adding three times the amount of acetone and mixing thoroughly, the precipitated product is filtered off, washed with little 70% acetone and dried at 80%. The product obtained, an almost colorless powder having a decomposition point above 300, corresponds to a mixture of polyureas of formula
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each diphenylsulfide-disulfonic residue being bonded, within the compound, with another urea residue or a free amino group. It is easily soluble in water as an ammonium salt.
The determination of the sedimentation constants, of the diffusion constant and of the specific volume, mainly lead to the conclusion of the presence of polyureas with average molecular weights of approximately 10,000, 117,000 and 9,800,000 Example 7.
5 g of the product obtained in Example 1 are dissolved in 150 cc of water, then 75 cc of methanol is added. The solution is cooled with ice and then added in small portions, with stirring, an ethereal solution of excess diaomethane. A strong evolution of nitrogen occurs. When this has ceased, the aqueous-methanolic layer is separated and evaporated in a vacuum at 40. The product thus obtained, soluble in water, corresponds to a mixture of polyu -
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of formula: s - '-CE = C -NHCO1 - <-011 S03CH3 S03CH3
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each stilbene-dimethyl disulphonate residue being linked, within the compound, with another urea group or a free amino group.
It has an average molecular weight corresponding to that of the unesterified product described in Example Example 8
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10 g of 44-bis- (4'-amino-stilbene-2,2'-disulfo) - urea, of formula:
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in 150 cc of water, with the addition of the calculated amount of a bi-normal NaOH solution so that the solution is neutral. Room temperature phosgene is slowly passed with stirring until the pH of the reaction solution has dropped below 2; it separates a precipitate. The same quantity of acetone is added 1.5 times, the product is filtered off, washed with 60% acetone and freed from inorganic salts by dialysis. The product thus obtained corresponds to that obtained in Example 1.
The mono-urea necessary to obtain this polyurea is prepared as follows:
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10 g of q - amino-.'- nitro-stilbéne-? 2-disulfonic acid are dissolved in 150 cc of water, with the addition of sodium carbonate so as to obtain a neutral solution. Phosgene is passed through in this solution, until the pH has fallen below 5, it is left to stand for a while, the product is filtered off and then washed with water.
The reddish urea thus obtained, of formula
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is then reduced in a known manner, in ammoniacal solution, to the boiling point, by means of hydrogen sulphide; after having isolated the reaction product, a urea is obtained which is well soluble in water, of formula:
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in the form of a yellow-reddish powder which turns red-brown on light.
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Example
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20 g of 2,7-d.amino-dibenathiophene-dioxy-3,6-disulfonic acid are dissolved in 300 cc of water, with the addition of the calculated amount of a b-normal NaOH solution and 55 g of sodium acetate crystallized in 150 cc of water are added.
Introducing phosgene slowly into the solution, at 20, while stirring or vibrating vigorously, until the pH of the reaction solution has become smaller than 2. It is then salted out with 150 g of sodium chloride, the mixture is added. product precipitated in suspension in 150 cc of water, it is filtered off, freed by dialysis of the remaining inorganic salts, and dried at 80. The product obtained is yellowish in color, corresponds to a mixture of polyureas of formula
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each of the dibenzothiophene-dioxide-disulfonic residues being linked, inside the compound, to another urea residue or to a free aminogenic residue. In the form of an ammonium salt, this polyurea is easily soluble in water.
The diffusion constant of this product is: D = 61 x 10-7, the specific volume 1 - V # = 0.4, the sedimentation constant = 76 x 10-13; the average molecular weight can therefore be estimated at around 80,000.
CLAIMS.
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