<Desc/Clms Page number 1>
PERFECTIONNEMENTS A LA PREPARATION DE NOUVELLES SUBSTANCES STEROIDESo
La présente inventionest relative à des perfectionnements à la préparation de nouvelles substances stéroïdes, qui constituent des intermédiaires de valeur dans la synthèse de la cortisone et de substances apparentées.
On sait que les esters du 3ss -hydroxy-11,20-dicétoallopré- gnane, qui peuvent être représentés par la formule générale :
EMI1.1
0 i, c -cH3 dans laquelle Ru désigne un groupe hydroxyle estérifié, peuvent entre conver- tis en cortisone (voir Chamberlin et autres, J.A.C.S. 1951, 73, 2396; Chemerda et autres, J.A.G.S., 1951, 73, 4052; Rosenkranz et autres, J.A.C.S, 1951, 73, 4055; Rosenkranz et autres, Nature, 1951, 168, 28).
Jùsqu'à présent, les esters précités ont été préparés par un procédé assez complexe et on a découvert, à présent, une voie plus avantageuse, comportant moins de stades et basée sur l'emploi, comme intermédiaires, de certains nouveaux composés de formule générale :
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
dans laquelle R1 a la signification indiquée plus haut et R2 désigne un groupe acyloxy. Ces nouveaux intermédiaires peuvent être avantageusement préparés à partir d'esters de 3ss-hydroxy-11-cétoergost-22-éne (voir Gharmberlin et autres, J.A.C.S. 1951, 73, 2396 et Heusser et autres, Helv. Ghim.
Acta, 1951, 84, 2106) par oonolyse en l'aldéhyde en 22, suivie de la réaction de cette aldéhyde avec un anhydride d'acide carboxylique, en présence d'un sel de métal alcalin du même acide carboxylique. Les nouveaux intermédiaires décrits ci-dessus peuvent être avantageusement convertis en les esters de 3ss -hydroxy-11,20-dicétoalloprégnane par ozonolyse.
L'invention concerne, dès lors, à titre de nouveaux composés, ceux représentés par la formule générale
EMI2.2
CH.3 1 C = GHR2 R H 1 dans laquelle RI et R2 ont les siË,.!1Ífications indiquées plus haut.
Comme composés préférés possédant cette formule générale, on peut citer ceux, dans lesquels R1 désigne un groupe acétoxy et R2 un groupe acyloxy dérivé d'un acide aliphatique contenant 2 à 5 atomes de carbone, tel qu'un groupe acétoxy.
On donnera à présent, à titre d'exemples, les caractéristiques de l'énolacétate de l'aldéhyde de 3 ss -acétoxy-11-cétobisnorallocholane, qui constitue un nouvel intermédiaire préféré spécifique selon l'invention
Point de fusion :160- 163 C [Ó]D=+ 23 (chloroforme).
Ces caractéristiques ont été déterminées pour la matière la plus pure que l'on a été à même d'obtenir jusqu'à présent et peuvent être sujettes à des variations, selon l'échantillon particulier du composé.
Selon une autre particularité de l'invention, les nouveaux intermédiaires, décrits dans le présent mémoire et présentant la formule générale suivante
EMI2.3
<Desc/Clms Page number 3>
sont préparés, en faisant réagir des composés de formule générale suivante :
EMI3.1
dans laquelle R3 désigne un groupe hydroxy ou un groupe hydroxy estérifié, avec un anhydride d'acide carboxylique dérivé d'un acide R2H et un sel de métal alcalin dudit acide. On notera qu'au cours de cette réaction, un groupe hydroxy est estérifié dans la position 3.
Selon encore une autre particularité de l'invention, les aldé-
EMI3.2
hydes de formule générale suivante : ci R-3 16 0 \ 1- u 1 - CH-CHO H sont préparées en faisant réagir des composés de formule générale suivante :
EMI3.3
avec approximativement une proportion moléculaire d'ozone, en présence d'un solvant organique inerte et en décomposant l'ozonide ou ozonure résultant.
Selon une particularité complémentaire de l'invention, les nouveaux intermédiaires, décrits dans le présent mémoire, possédant la for- -mule générale suivante
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
EMI4.2
sont convertis en esters de 3 /'--h3Tdroxy-11,20-dicëtoalloprégnane, par réac- tion avec approximativement une proportion moléculaire d'ozone, en présence d'un solvant organique inerte, puis par décomposition de l'ozonide résultant.
Dans les réactions indiquées plus haut, on préfére que le substituant en 3 soit un groupe acétoxy et que l'acide R2H utilisé dans la formation des esters 23-énoliques soit un acide aliphatique contenant de 2 à 5 atomes de carbone, de préférence l'acide acétique.
L'invention englobe spécifiquement la préparation de l'aldéhy-
EMI4.3
de de 3/3 -acétq?w-11-cétobisnorallocholane et sa transformation en 3/3 -acétoxy-11,20-dicétoal'f..oprégnars.e par le procédé spécifié plus haut.
On décrira, à présent, en détails les réactions indiquées plus haut.
EMI4.4
1. - Formation des esters énoliques de 3-esters d'aldéhyde de 3 3 -hydrox.v-11-Cétobisnora110cho1ane.
Cette réaction est exécutée en chauffant les réactifs,à savoir l'aldéhyde de stéroide avec l'anhydride d'acide et le sel de métal alcalin de l'acide, de préférence à une température comprise entre 100 et 160 C. Le temps nécessaire pour la réaction dépend évidemment de la température-employée et peut aisément être déterminée par un essai préalable.
Les produits peuvent être is olés par les procédés habituels dont deux sont décrits ci-après à titre d'exemple.
1) Le mélange réactionnel est dilué à l'eau et extrait à l'aide d'un solvant organique approprié, tel que benzène ou éther, après quoi la couche organique est lavée avec un alcali, séchée et débarrassée du solvant par distillation. Le produit brut peut alors être purifié par recristallisation dans un solvant approprié, tel que méthanol, ou par chromatographie sur alumine.
2)1 L'excès d'anhydride d'acide peut être chassé par distillation sous pression réduite, le résidu dissous dans le benzène et le produit pur obtenu.- par chromatographie sur alumine.
Comme sel de métal alcalin de l'acide R2H, on préfère employer un sel de potassium.
EMI4.5
2. - Formation de l'aldéhyde de 34, -hydroxy-11-cétpbi.snprallp- cholane et de ses esters.
Cette réaction est, de préférence, exécutée soit en faisant passer un courant d'ozone dans une solution refroidie de 3ss -hydroxy-11-céto- ergost-22-ène ou d'un ester de ce composé, au sein d'un solvant organique inerte, jusqu'à ce que la quantité théorique d'ozone ait été absorbée, soit en ajoutant une solution refroidie d'ozone dans un solvant organique inerte, à une solution de la matière de départ dans un solvant organique inerte. Comme solvants appropriés pour cet usage, on peut employer de l'acétate de méthyle, de l'acétate d'éthyle, de l'acide acétique, du tétrachlorure de carbone, du chloroforme ou du chlorure de méthylène.
La réaction est,de préférence, conduite à des températures comprises entre -75 C et +300C, l'intervalle de tem-
<Desc/Clms Page number 5>
pératures étant limité en partie par le point de fusion du solvant employé.
Les ozonides peuvent être décomposés par n'importe quelle méthode convenable et de nombreuses méthodes de ce genre sont connues. Ainsi, les ozonides peuventêtre décomposés par. agitation avec une solution aqueuse de sulfate ferreux, d'hydrosulfite de sodium ou de thiosulfate de sodium; par réduction avec du zinc et de l'acide acétique; par chauffage au reflux avec une pâte de nickel de Raney; par .chauffage au reflux avec du catalyseur d'Adams - en présence d'eau ou par hydrogénation avec du catalyseur d'Adams.
EMI5.1
3 - Conversion des esters énoli ues d'aldéhyde de ±Î =hy¯djozg-1%-céto%isno&a%ocholane en esters de dro -11 20-dicéto- alloprégnane.
Cette réaction consiste à soumettre les esters énoliques en question à une ozonolyse, puis à décomposer les ozonides résultants. Les conditions opératoires pour ces deux stades peuvent être exactement analogues à celles décrites pour la production des aldéhydes de cholane précitées.
Afin de permettre une bonne compréhension de l'invention, les exemples suivants sont donnés à seul titre illustratif.
EMI5.2
A. Préparation d5aldéhyde de -h dro -11-cétobisnorallo- cholane et de ses 'esters,
Exemple 1.
EMI5.3
Aldéhyde de -acétoxy-11-cétobisnorallocholane, Une solution de 3 -acétoxy 1I-cétoergost-22-ène (0,5 gr) dans de l'acétate d'étbyle (20ccd) est refroidie à -70 et un courant d'oxy- gène ozonisé est amené à passer à travers la solution-pendant 20 minutes (le débit d'ozone étant de 0,1 gr/heure). L'excès d'ozone est éliminé, en faisant passer de l'anhydride carbonique pendant 5 minutes; la solution est admise à se réchauffer jusqu'à 0 et agitée avec plusieurs fractions de sulfate ferreux en solution, jusqu'à ce que la couche d'acétate d'éthyle ne donne plus de coloration bleue avec du papier humecté d'amidon et d'iodure de potassium.
La solution est lavée à l'eau et extraite à l'aide d'une solution à 2 % de potasse caustique, après quoi les extraits alcalins sont combinés et acidifiés avec de l'acide chlorhydrique 2 N jusqu'à donner une
EMI5.4
trace de matière acide, qui se sépare sous formeldigúi11es. La couche d'acétate d'éthyle est lavée à l'eau, séchée et débarrassée du solvant par distillation sous pression réduite. Le résidu (430 mg) est dissous dans un minimum d'un mélange d'éther de pétrole (40- 60 ) et de benzène (4 : 1) et
EMI5.5
chromatographié sur alumine lavée à l'eau jusqu.'à pH 6 (Qualité II Brock- mann) (8 gr).
La colonne est éluée avec le même solvant en 4 fractions de 30 cc, de qui permet de séparer 115 mg de matière non aldehydique,, puis avec 4 fractions de 30 cc de mélange benzène-éther de pétrole (4 : 1), ce qui permet de séparer 120 mg de matière aldéhydique., Cette dernière matière est cristallisée, dans du méthanol aqueux. On obtient ainsi 110 mgr d'aldé-
EMI5.6
hyde de 313 -acétoxy-11-.cétobisnorallocholane, se présentant sous forme de plaquettes incolores fondant à 129 - 133 C. Un échantillon, recristallisé dans le même solvant, fond à 135 - 1400 C; /1/ 20 = 27,5 (c = 1, 0 dans GHC13 ) . A l'analyse, on trouve C = 74,3% et H = 9,5 %. Pour C24H3604' le calcul don-
EMI5.7
neC=71,zetH=9,3.
Exemple 2.
Aldéhyde de 3/3-acétoM-11-cétobianorallocholane.
Une solution de /3-acétoxy-11-cétoergost-22-ène (1-gr) dans de l'acétate d'éthyle (40 cc) est refroidie à -7D et traitée à l'aide d'une certaine quantité similairement refroidie d'acétate d'éthyle saturé d'ozone, jusqu'à obtention d'une coloration bleue pâle persistante. L'excès d'ozone est éliminé par passage d'anhydride carbonique, après quoi la solution est admise à se réchauffer jusqu'à 0 et traitée,comme précédemment, à l'aide de petites fractions de sulfate ferreux en solution, jusqu'à obtention d'un ré-
<Desc/Clms Page number 6>
sultat négatif pour l'essai au papier à l'iodure et à l'amidon. Apres lavage à l'eau, la solution est extraite avec une solution à 2 % de potasse caustique.
Les extraits alcalins combinés sont acidifiés à l'aide d'a- .cide chlorhydrique 2 N et l'acide cristallisé, qui se -sépare, est recueilli (280 mg). Par recristallisation dans de l'acétone aqueux, on obtient de
EMI6.1
l'acide 3/3-acétoxy-u-eétobisnorauocholaniqpe (190 mgr), sous forme d'aiguilles incolores; point de fusion : 191 - 193 Cd> DO= + 23 .
La couche d'acétate d'éthyle, contenant une matière neutre, est lavée àl'eau, séchée, et débarrassée du solvant par distillation sous pression réduite. Le résidu (650 mgr) est chromatographié sur de l'alumine lavée à lJeau (13 gr). Des élutions avec des mélanges d'éther de pétrole (point de fusion 40 - 60 ) et de benzène (4 : 1) (3 fractions de 50 ce) permettent de séparer 230 mgr d'une matière non aldéhydique, tandis que d'autres élutions avec des mélanges de benzène et d'éther de pétrole (4 : 1) (4 fractions de 40 ce) permettent de séparer 320 mgr d'une matière aldéhydique.
Cette matière, recristallisée dans le méthanol aqueux, donne de l'aldéhyde de 3ss
EMI6.2
-acétoxy-11-cétosbisnorallocholane z50 mgr), se présentant sous forme de plaquettes incolores fondant à 130 - 136 C.
Exemple 3.
EMI6.3
Aldéhyde de 3/-acétoxY-11-cétobisnorallocholanç.
Une solution de 3/v -acétoxy-ll-cétoergost-22-ène- (0,5 gr) dans de l'acide acétique glacial (10 ce) esttraitée à l'aide d'un courant d'oxygène ozonisé à 20 , pendant 5 minutes (débit d'ozone :1,4 gr/heure) La solution est refroidie à 15 et de la poudre de zinc (0,6 gr) est ajoutée par petites fractions, en l'espace de 10 minutes, tout en agitant, Une goutte d'une solution de nitrate d'argent à 1% est ajoutée après 5 minutes.
L'agitation est poursuivie, à température ambiante, pendant 5 minutes supplémentaires, après quoi une réaction négative est obtenue avec du papier à l'amidon et à l'iodure de potassium. La solution est séparée du zinc par filtration, le zinc est lavé à l'acide acétique et le filtrat et les eaux .de lavage combinés sont versés dans un excès d'eau froide. La matière solide, qui se sépare, est extraite à l'éther. L'acide acétique est éliminé par lavage avec une solution 0,25 N de carbonate de sodium. D'autres extractions avec le même réactif permettent d'obtenir de l'acide 3ss -acétoxy-11-cétobisnorallo- cholanique, qui est libéré à l'aide d'acide chlorhydrique 2 N, recueilli et séché (100 mgr).
La couche éthérée est lavée à l'eau, séchée et débarrassée de l'éther par distillation. Le résidu (360 mgr) est recristallisé dans du
EMI6.4
méthanol-aqueux. On obtient ainsi de l'aldéhyde de 3/3-aeétoxy-11-cétobis- norallocholane (350 mgr), se présentant sous forme de plaquettes fondant à 113 - 137 G. En triturant le produit avec une petite quantité de ligroïne légère, on obtient 280 mgr d'aldéhyde fondant à 133 - 136 C.
EMI6.5
/2 Bt - Préparation des esters éno1iques de' p-esters d'aldéhyde de 3/à -hydrox,y-11 cêtobïsnora.Llocholane.
Exemple t.
De l'aldéhyde de 31'9 -acétoxy-11-cétobisnorallocholane.(l,5 mgr) et de l'acétate de sodium franchement fondu (1,2 gr) dans de l'anhydri- de acétique (50 cc) sont chauffés sous reflux pendant 6 heures. L'anhydride acétique est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu est distillé à deux reprises dans de petites quantités d'alcool éthylique, pour éliminer les dernières traces d'anhydride Le résidu est dissous dans du benzène et la solution est chromatographiée sur une colonne d'alumine activée, en utilisant du benzène comme agent éluant. Par évaporation de la fraction appropriée du chromatogramme, on obtient l'acétate énolique de l'al-
EMI6.6
déhyde de 3-acétoxy-ll-cétobisnorallocholane (0,9 gr; 54 %) fondant à 158- 162 C; [01.'.] 20 1¯7o.
Après une nouvelle cristallisation, on obtient un produit fondant à 160 - 163 [[alpha]]20D = + 23 . A l'analyse, on trouve C = 72,6 %
EMI6.7
et H = 8,8 %. Pour C26H38O5, le calcul donne C = 72,5 % et H = 8,9 ,.
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
G, - Préparation d'esters de 3/3* -h dro -ll 20-dïcêtoalLo rê- gnane.
Exemple 5.
EMI7.2
3/- acétoy-11, 20"dïcétoal2orpré"g.nanes, L'acétate énolique d'aldéhyde de 3/ -acétoxy-11-cétobisnorallo- cholane (210 mgr) est dissous dans de l'acide acétique glacial (5 cc). Un courant continu d'ozone est envoyé dans la solution pendant 5 minutes (environ 3 fois la durée théorique). La solution est alors agitée, pendant 3 minutes à 10 - 15 avec du zinc activé (400 mg) et 3 gouttes d'une solution à 1 % de nitrate d'argent. Après avoir agité pendant encore 5 minutes à température ambiante, un essai pour déceler la présence d'ozonide est négatif. La zinc est séparé par filtration, lavé vigoureusement à l'acide acétique, après quoi les filtrats combinés sont versés dans l'eau (100 cc).
L'huile, qui s'est séparée, est extraite à l'éther. La couche éthérée est lavée avec une solution de carbonate de sodium (N/4) et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre.
Après évaporation de l'éther, on obtient une huile claire (180 mg), qui est dissoute dans du méthanol chaud et additionnée d'eau jusqu'à début de cristallisation. En refroidissant à 0 C, on obtient une récolte de fines aiguilles incolores. En répétant la technique de cristallisation, on obtient une seconde récolte d'une matière identique.
Le rendement total atteint 125 mg (59 %). Par cristallisation dans du méthanol aqueux, on obtient du 3ss -acétoxy-ll,20-dicétoalloprégnane pur ; point de fusion 141 - 142 ; [Ó] 20D = + 88 (c = 1,0 dans CHC13). A l'analyse, on trouve C = 73,7 % et H = 9,1-%.. Pour C23H3404, l'analyse donne C = 73,8 % et H = 9,2 %.
REVENDICATIONS.
1. A titre de nouveaux composés, les composés de formule générale suivante :
EMI7.3
dans laquelle Rl est un groupe hydroxy estérifié et R2 est un groupe acyloxy.
2. - A titre de nouveaux composés, les composés suivant la re- vendication 1, dans lesquels R1 est un groupe acétoxy et R2 est un groupe acyloxy dérivé d'un acide aliphatique contenant de 2 à 5 atomes de carbone.
EMI7.4
3. - Enolacétate d'aldéhyde de 3Q9-acétoxy-11-cétobisnorallo- cholane.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
IMPROVEMENTS IN THE PREPARATION OF NEW STEROIDE SUBSTANCES
The present invention relates to improvements in the preparation of new steroid substances, which constitute valuable intermediates in the synthesis of cortisone and related substances.
It is known that the esters of 3ss -hydroxy-11,20-diketoallopregnan, which can be represented by the general formula:
EMI1.1
0 i, c -cH3 in which Ru denotes an esterified hydroxyl group, can be converted to cortisone (see Chamberlin et al., JACS 1951, 73, 2396; Chemerda et al., JAGS, 1951, 73, 4052; Rosenkranz et al. , JACS, 1951, 73, 4055; Rosenkranz et al., Nature, 1951, 168, 28).
So far, the above esters have been prepared by a fairly complex process and a more advantageous route has now been discovered, comprising fewer steps and based on the use, as intermediates, of certain new compounds of general formula. :
<Desc / Clms Page number 2>
EMI2.1
in which R1 has the meaning indicated above and R2 denotes an acyloxy group. These new intermediates can be advantageously prepared from esters of 3ss-hydroxy-11-ketoergost-22-ene (see Gharmberlin et al., J.A.C.S. 1951, 73, 2396 and Heusser et al., Helv. Ghim.
Acta, 1951, 84, 2106) by oonolysis to the aldehyde at 22, followed by the reaction of this aldehyde with a carboxylic acid anhydride, in the presence of an alkali metal salt of the same carboxylic acid. The new intermediates described above can be advantageously converted into the esters of 3ss -hydroxy-11,20-diketoallopregnane by ozonolysis.
The invention therefore relates, as new compounds, to those represented by the general formula
EMI2.2
CH.3 1 C = GHR2 R H 1 in which R1 and R2 have the seats indicated above.
As preferred compounds having this general formula, there may be mentioned those in which R1 denotes an acetoxy group and R2 an acyloxy group derived from an aliphatic acid containing 2 to 5 carbon atoms, such as an acetoxy group.
The characteristics of the enolacetate of 3 ss -acetoxy-11-ketobisnorallocholane aldehyde will now be given, by way of examples, which constitutes a new specific preferred intermediate according to the invention.
Melting point: 160-163 C [Ó] D = + 23 (chloroform).
These characteristics have been determined for the purest material that has been obtained to date and may be subject to variation, depending on the particular sample of the compound.
According to another feature of the invention, the new intermediates, described in the present specification and having the following general formula
EMI2.3
<Desc / Clms Page number 3>
are prepared by reacting compounds of the following general formula:
EMI3.1
wherein R3 denotes a hydroxy group or an esterified hydroxy group, with a carboxylic acid anhydride derived from an R2H acid and an alkali metal salt of said acid. Note that during this reaction, a hydroxy group is esterified in the 3 position.
According to yet another feature of the invention, the alde-
EMI3.2
hydes of the following general formula: ci R-3 16 0 \ 1- u 1 - CH-CHO H are prepared by reacting compounds of the following general formula:
EMI3.3
with approximately a molecular proportion of ozone, in the presence of an inert organic solvent and decomposing the resulting ozonide or ozonide.
According to a complementary feature of the invention, the new intermediates, described in the present memory, having the following general formula
<Desc / Clms Page number 4>
EMI4.1
EMI4.2
are converted to esters of 3 / '- h3Tdroxy-11,20-diceoallopregnane by reaction with approximately a molecular proportion of ozone in the presence of an inert organic solvent followed by decomposition of the resulting ozonide.
In the reactions indicated above, it is preferred that the substituent at 3 is an acetoxy group and that the R2H acid used in the formation of the 23-enolic esters is an aliphatic acid containing from 2 to 5 carbon atoms, preferably acetic acid.
The invention specifically encompasses the preparation of aldehyde
EMI4.3
of 3/3 -acetq? w-11-ketobisnorallocholane and its conversion to 3/3 -acetoxy-11,20-diketoal'f..opregnars.e by the method specified above.
The reactions indicated above will now be described in detail.
EMI4.4
1. - Formation of enolic esters of 3-aldehyde esters of 3 3 -hydrox.v-11-Kétobisnora110cho1ane.
This reaction is carried out by heating the reagents, namely the steroid aldehyde with the acid anhydride and the alkali metal salt of the acid, preferably at a temperature between 100 and 160 C. The time required for the reaction obviously depends on the temperature employed and can easily be determined by a preliminary test.
The products can be isolated by the usual methods, two of which are described below by way of example.
1) The reaction mixture is diluted with water and extracted with a suitable organic solvent, such as benzene or ether, after which the organic layer is washed with alkali, dried and freed from the solvent by distillation. The crude product can then be purified by recrystallization from an appropriate solvent, such as methanol, or by chromatography on alumina.
2) 1 The excess of acid anhydride can be removed by distillation under reduced pressure, the residue dissolved in benzene and the pure product obtained by chromatography on alumina.
As the alkali metal salt of the R 2 H acid, it is preferred to employ a potassium salt.
EMI4.5
2. - Formation of 34, -hydroxy-11-cétpbi.snprallp-cholane aldehyde and its esters.
This reaction is preferably carried out either by passing a stream of ozone through a cooled solution of 3ss -hydroxy-11-keto-ergost-22-ene or an ester of this compound, in a solvent. organic inert, until the theoretical amount of ozone has been absorbed, either by adding a cooled solution of ozone in an inert organic solvent, to a solution of the starting material in an inert organic solvent. As suitable solvents for this purpose, methyl acetate, ethyl acetate, acetic acid, carbon tetrachloride, chloroform or methylene chloride can be employed.
The reaction is preferably carried out at temperatures between -75 C and + 300C, the time interval
<Desc / Clms Page number 5>
peratures being limited in part by the melting point of the solvent employed.
Ozonides can be broken down by any suitable method, and many such methods are known. Thus, ozonides can be broken down by. stirring with an aqueous solution of ferrous sulfate, sodium hydrosulfite or sodium thiosulfate; by reduction with zinc and acetic acid; by refluxing with Raney nickel paste; by refluxing with Adams catalyst - in the presence of water or by hydrogenation with Adams catalyst.
EMI5.1
3 - Conversion of the enoli aldehyde esters of ± Î = hy¯djozg-1% -keto% isno & a% ocholane into esters of dro -11 20-diketoallopregnane.
This reaction consists in subjecting the enolic esters in question to ozonolysis, then in decomposing the resulting ozonides. The operating conditions for these two stages can be exactly analogous to those described for the production of the aforementioned cholane aldehydes.
In order to allow a good understanding of the invention, the following examples are given solely by way of illustration.
EMI5.2
A. Preparation of -h dro -11-ketobisnorallocholane aldehyde and its esters,
Example 1.
EMI5.3
-Acetoxy-11-ketobisnorallocholane aldehyde, A solution of 3 -acetoxy 1I-ketoergost-22-ene (0.5 gr) in ethyl acetate (20ccd) is cooled to -70 and a stream of oxy - ozonized gene is made to pass through the solution for 20 minutes (the ozone flow rate being 0.1 g / hour). The excess ozone is removed by passing carbon dioxide for 5 minutes; the solution is allowed to warm to 0 and stirred with several fractions of ferrous sulfate in solution, until the ethyl acetate layer no longer gives a blue color with paper moistened with starch and potassium iodide.
The solution is washed with water and extracted with a 2% solution of caustic potash, after which the alkaline extracts are combined and acidified with 2N hydrochloric acid until giving a
EMI5.4
trace of acidic material, which separates in the formeldigúi11es. The ethyl acetate layer is washed with water, dried and freed from the solvent by distillation under reduced pressure. The residue (430 mg) is dissolved in a minimum of a mixture of petroleum ether (40- 60) and benzene (4: 1) and
EMI5.5
chromatographed on alumina washed with water to pH 6 (Brockmann Quality II) (8 g).
The column is eluted with the same solvent in 4 fractions of 30 cc, from which it is possible to separate 115 mg of non-aldehydic material, then with 4 fractions of 30 cc of benzene-petroleum ether mixture (4: 1), which separates 120 mg of aldehyde material., This latter material is crystallized in aqueous methanol. 110 mgr of alde-
EMI5.6
hyde 313 -acétoxy-11-.cétobisnorallocholane, in the form of colorless platelets melting at 129 - 133 C. A sample, recrystallized in the same solvent, melting at 135 - 1400 C; / 1/20 = 27.5 (c = 1.0 in GHC13). On analysis, C = 74.3% and H = 9.5% are found. For C24H3604 'the calculation gives
EMI5.7
neC = 71, zetH = 9.3.
Example 2.
3/3-AcetoM-11-ketobianorallocholane aldehyde.
A solution of / 3-acetoxy-11-ketoergost-22-ene (1-gr) in ethyl acetate (40 cc) is cooled to -7D and treated with a similarly cooled quantity. ozone-saturated ethyl acetate until a persistent pale blue color is obtained. The excess ozone is removed by passing through carbon dioxide, after which the solution is allowed to warm up to 0 and treated, as before, with small fractions of ferrous sulfate in solution, to obtaining a re-
<Desc / Clms Page number 6>
Negative result for iodide and starch paper test. After washing with water, the solution is extracted with a 2% solution of caustic potash.
The combined alkaline extracts are acidified with 2N hydrochloric acid and the crystalline acid, which separates, is collected (280 mg). By recrystallization from aqueous acetone,
EMI6.1
3/3-acetoxy-u-eétobisnorauocholaniqpe acid (190 mgr), in the form of colorless needles; melting point: 191 - 193 Cd> DO = + 23.
The ethyl acetate layer, containing a neutral material, is washed with water, dried, and freed from the solvent by distillation under reduced pressure. The residue (650 mgr) is chromatographed on alumina washed with water (13 g). Elutions with mixtures of petroleum ether (melting point 40 - 60) and benzene (4: 1) (3 fractions of 50 cc) make it possible to separate 230 mgr of a non-aldehyde material, while others elutions with mixtures of benzene and petroleum ether (4: 1) (4 fractions of 40 cc) make it possible to separate 320 mgr of an aldehyde material.
This material, recrystallized from aqueous methanol, gives 3ss aldehyde
EMI6.2
-acetoxy-11-ketosbisnorallocholane z50 mgr), in the form of colorless platelets melting at 130 - 136 C.
Example 3.
EMI6.3
3 / -acétoxY-11-kétobisnorallocholanç aldehyde.
A solution of 3 / v -acetoxy-ll-ketoergost-22-en- (0.5 gr) in glacial acetic acid (10 cc) is treated with a stream of ozonated oxygen at 20, for 5 minutes (ozone flow rate: 1.4 g / hour) The solution is cooled to 15 and zinc powder (0.6 g) is added in small fractions, over the space of 10 minutes, while stirring, A drop of a 1% silver nitrate solution is added after 5 minutes.
Stirring is continued at room temperature for a further 5 minutes, after which a negative reaction is obtained with starch potassium iodide paper. The solution is separated from the zinc by filtration, the zinc is washed with acetic acid and the combined filtrate and washings are poured into excess cold water. The solid matter, which separates, is extracted with ether. The acetic acid is removed by washing with 0.25 N sodium carbonate solution. Further extractions with the same reagent make it possible to obtain 3ss -acetoxy-11-ketobisnorallocholanic acid, which is released using 2N hydrochloric acid, collected and dried (100 mgr).
The ethereal layer is washed with water, dried and freed from ether by distillation. The residue (360 mgr) is recrystallized from
EMI6.4
methanol-aqueous. 3/3-aeetoxy-11-ketobis- norallocholane aldehyde (350 mgr) is thus obtained, in the form of platelets melting at 113 - 137 G. By triturating the product with a small amount of light ligroin, obtains 280 mgr of aldehyde melting at 133 - 136 C.
EMI6.5
/ 2 Bt - Preparation of eno1ic esters of 3 / to -hydrox, y-11 ketobismora.Llocholane aldehyde p-esters.
Example t.
31'9 -acetoxy-11-ketobisnorallocholane aldehyde (1.5 mg) and frankly molten sodium acetate (1.2 gr) in acetic anhydride (50 cc) are heated. under reflux for 6 hours. The acetic anhydride is distilled off under reduced pressure and the residue is distilled twice in small quantities of ethyl alcohol, to remove the last traces of anhydride The residue is dissolved in benzene and the solution is chromatographed on a activated alumina column, using benzene as eluting agent. By evaporation of the appropriate fraction of the chromatogram, the enol acetate of al-
EMI6.6
3-acetoxy-11-ketobisnorallocholane dehyde (0.9 g; 54%) melting at 158-162 C; [01. '.] 20 1¯7o.
After further crystallization, a product melting at 160 - 163 [[alpha]] 20D = + 23 is obtained. On analysis, we find C = 72.6%
EMI6.7
and H = 8.8%. For C26H38O5, the calculation gives C = 72.5% and H = 8.9,.
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
G, - Preparation of esters of 3/3 * -h dro -11 20-ketoalLo regnane.
Example 5.
EMI7.2
3 / - acetoy-11, 20 "dïcétoal2orpré" g.nanes, 3 / -acetoxy-11-ketobisnorallocholane enolic aldehyde acetate (210 mgr) is dissolved in glacial acetic acid (5 cc) . A continuous current of ozone is sent into the solution for 5 minutes (approximately 3 times the theoretical duration). The solution is then stirred for 3 minutes at 10-15 with activated zinc (400 mg) and 3 drops of a 1% solution of silver nitrate. After stirring for a further 5 minutes at room temperature, a test for the presence of ozonide is negative. The zinc is filtered off, washed vigorously with acetic acid, after which the combined filtrates are poured into water (100 cc).
The oil, which has separated, is extracted with ether. The ethereal layer is washed with sodium carbonate solution (N / 4) and dried over anhydrous magnesium sulfate.
After evaporation of the ether, a clear oil (180 mg) is obtained, which is dissolved in hot methanol and added with water until crystallization begins. By cooling to 0 C, a harvest of fine colorless needles is obtained. By repeating the crystallization technique, a second crop of identical material is obtained.
The total yield reached 125 mg (59%). By crystallization from aqueous methanol, pure 3ss -acetoxy-11,20-diketoallopregnane is obtained; melting point 141 - 142; [Ó] 20D = + 88 (c = 1.0 in CHCl3). On analysis, C = 73.7% and H = 9.1-% are found. For C23H3404, the analysis gives C = 73.8% and H = 9.2%.
CLAIMS.
1. As new compounds, the compounds of the following general formula:
EMI7.3
wherein R1 is an esterified hydroxy group and R2 is an acyloxy group.
2. As novel compounds, the compounds according to claim 1, in which R1 is an acetoxy group and R2 is an acyloxy group derived from an aliphatic acid containing from 2 to 5 carbon atoms.
EMI7.4
3. - 3Q9-acetoxy-11-ketobisnorallocholane aldehyde enolacetate.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.