PROCEDE DE PREPARATION D'ESTERS DE L'ACIDE BIS-4-HYDROXY-COUMARINYL-(3)-
ACETIQUE.
L'ester éthylique de l'acide bis-�4-hydroxy-coumarinyl-(3)� -acétique, précieux à cause de son action anticoagulante, est obtenu soit par
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estérification, soit directement par condensation avec l'ester glyoxylique ou son-alcoolate, en solution aqueuseo Ce dernier procédé exige un volume d'eau considérable par rapport à la quantité de produit de départ utilisée; il présente un autre inconvénient par le fait que dans ces conditions la 4-hydroxycoumarine qui n'a pas réagi a tendance à se transformer peu à peu en o-hydroxy-
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se fait pas sans perte, par suite de l'éthérification intramoléculaire des deux groupes hydroxyliques du reste coumarinylique.
Or la demanderesse a trouvé que l'ester éthylique et les autres
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vent être obtenus avec un rendement excellent à partir de produits facilement accessibles et selon un procédé simpleo Ce procédé consiste à chauffer un es-
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un acide carboxylique de poids moléculaire peu élevé, à concentration élevée, comme l'acide acétique ou l'acide formique, le cas échéant en présence d'une très petite quantité d'acide minéràl, comme l'acide sulfurique concentré ou
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répondant à la formule I du dessin annexé, tandis que l'addition d'une quan-
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hydroxy-coumarinyl-(3)1 acétique libre. On ne pouvait donc pas prévoir que l'on pourrait trouver des conditions de réaction telles qu'il se produirait une condensation de la 4-hydroxy-coumarine avec le groupe acétal, mais par contre ni une éthérification intra-moléculaire, ni une saponification des groupes carbalcoxyliques.
Si la condensation est effectuée dans de 1? acide formique, il n'est pas absolument nécessaire d'ajouter de l'acide minéral, mais cela
permet d'activer la réactiono Si on utilise de l'acide acétique glacial comme solvant, il faut toujours travailler en présence d'une petite quantité d'acide minéralo
Cependant, la quantité d'acide minéral nécessaire est si minime, que, suivant les conditions, l'acide sulfurique contenu comme impureté dans
la 4-hydroxy-coumarine technique ou même purifiée, suffit pour déclencher la condensation et que l'addition d'une quantité d'acide sulfurique, même faible, peut déjà donner lieu à une éthérification intramoléculaireo Il est donc indiqué, lorsque l'on utilise de la 4-hydroxy-coumarine qui n'est pas parfaitement pure, d'essayer de faire la condensation sans addition spéciale d'acide sulfurique et d'ajouter des quantités minimes d'acide sulfurique ou de HC1 que dans le cas où la condensation ne se fait pas spontanément et ceci aussi bien lorsqu'on prend comme solvant de l'acide acétique glacial ou très concentré que lorsqu'on prend de l'acide formiqueo
Gomme esters dialcoxy-acétiques, l'ester méthylique de l'acide diméthoxy-acétique et l'ester éthylique de l'acide di-éthoxy-acétique sont les mieux appropriés. Les esters alcoyliques des acides dialcoxy-acétiques possédant deux restes alcoyliques différents dans le groupe acétal et le groupe es-
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duits différentso Les esters di-alcoxy-acétiques mentionnés ci-dessus peuvent être préparés facilement par action de l'éthylate ou du méthylate de sodium sur l'acide dichloracétique, suivie d'une estérification:
L'exemple suivant illustre l'invention. Les parties sont indiquées en poids.
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On dissout 162 parties de 4-hydroxy-coumarine (F 212[deg.]) dans 1000 parties d'acide acétique glacial à une température de 100[deg.] et on ajoute d'un coupe 'à.. cette solution 106 parties d'ester éthylique de l'acide di-éthoxy-
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furique concentré ou une partie d'une solution de HC1 a 10 % dans de l'acide acétique glacial, le mélange est chauffé pendant 2 heures à reflux, puis re-
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lution est essoré, lavé avec de l'eau jusqu'à neutralité et séché au vide à
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dement de 90 % environ, calculé d'après la quantité de 4-hydroxy-coumarine utiliséeo Par recristallisation dans de l'alcool, on obtient la forme de l'ester qui fond à 176[deg.], sous la forme d'une poudre blanche cristalline.
Au lieu d'acide acétique glacial, on peut aussi utiliser la même quantité d'acide formique anhydre, d'acide acétique à 90 % ou d'acide formi-
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tyliqueo . Au lieu de la 4-hydroxy-coumarine cristallisée, on peut aussi utiliser un produit technique ou moins pur, contenant comme impuretés des petites <EMI ID=14.1>
joute pas d'acide sulfurique concentré, ni d'acide chlorhydrique, mais pour le reste, on procède comme il est indiqué ci-dessus, en utilisant comme solvant de l'acide acétique à 90 % au moins ou de l'acide formique à 85 % au moins.
Si l'on utilise comme solvant de l'acide formique anhydre,on peut
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utilise comme produit de départ de la 4-hydroxy-coumarine pure, cristallisée^ le mélange réactionnel doit alors être chauffé plus longtemps à ébullition.
Enfin, la condensation peut aussi se faire en dessous de 1 a température d'ébullition des acides utilisés comme solvants, à condition que la durée de la réaction soit prolongée en conséquence. La température de ré-
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sieurs jours à cette température.
PROCESS FOR PREPARING ESTERS OF BIS-4-HYDROXY-COUMARINYL- (3) - ACID
ACETIC.
Bis - � 4-hydroxy-coumarinyl- (3) � Acid ethyl ester -acetic, valuable because of its anticoagulant action, is obtained either by
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esterification, either directly by condensation with the glyoxylic ester or its alcoholate, in aqueous solution. This latter process requires a considerable volume of water relative to the quantity of starting material used; it has another drawback in that under these conditions the 4-hydroxycoumarin which has not reacted has a tendency to transform little by little into o-hydroxy-
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not without loss, due to the intramolecular etherification of the two hydroxyl groups of the coumarinyl residue.
However, the Applicant has found that the ethyl ester and the others
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can be obtained with an excellent yield from easily accessible products and according to a simple process. This process consists of heating an es-
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a low molecular weight, high concentration carboxylic acid, such as acetic acid or formic acid, possibly in the presence of a very small amount of mineral acid, such as concentrated sulfuric acid or
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corresponding to formula I of the accompanying drawing, while the addition of a quantity
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hydroxy-coumarinyl- (3) 1 free acetic. It was therefore not possible to predict that one could find reaction conditions such that there would occur a condensation of 4-hydroxy-coumarin with the acetal group, but on the other hand neither an intramolecular etherification nor a saponification of the carbalkoxylic groups.
If the condensation is carried out in of 1? formic acid, it is not absolutely necessary to add mineral acid, but this
activates the reaction o If glacial acetic acid is used as a solvent, always work in the presence of a small amount of mineral acid o
However, the quantity of mineral acid required is so minimal that, depending on the conditions, the sulfuric acid contained as an impurity in
technical or even purified 4-hydroxy-coumarin is sufficient to trigger the condensation and that the addition of a quantity of sulfuric acid, however small, can already give rise to an intramolecular etherification o It is therefore indicated, when one uses 4-hydroxy-coumarin which is not perfectly pure, to try to make the condensation without special addition of sulfuric acid and to add minimal quantities of sulfuric acid or HCl only in the case where the condensation does not occur spontaneously and this as well when taking glacial or highly concentrated acetic acid as solvent as when taking formic acid.
Most suitable are dialkoxy-acetic esters, methyl ester of dimethoxy-acetic acid and ethyl ester of di-ethoxy-acetic acid. The alkyl esters of dialkoxyacetic acids having two different alkyl radicals in the acetal group and the es- group
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Different products The di-alkoxyacetic esters mentioned above can be easily prepared by the action of sodium ethoxide or methylate on dichloroacetic acid, followed by esterification:
The following example illustrates the invention. Parts are given by weight.
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162 parts of 4-hydroxy-coumarin (F 212 [deg.]) Are dissolved in 1000 parts of glacial acetic acid at a temperature of 100 [deg.] And one cut 'to this solution is added 106 parts. diethoxy acid ethyl ester
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concentrated furic or part of a solution of 10% HCl in glacial acetic acid, the mixture is heated for 2 hours at reflux, then re-heated.
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solution is drained, washed with water until neutral and vacuum dried at
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dement of about 90%, calculated from the amount of 4-hydroxy-coumarin used. By recrystallization from alcohol, the ester form is obtained which melts at 176 [deg.], in the form of a white crystalline powder.
Instead of glacial acetic acid, one can also use the same amount of anhydrous formic acid, 90% acetic acid or formi-
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tyliqueo. Instead of crystallized 4-hydroxy-coumarin, it is also possible to use a technical or less pure product, containing as impurities small <EMI ID = 14.1>
add no concentrated sulfuric acid or hydrochloric acid, but for the rest, the procedure is as indicated above, using at least 90% acetic acid or at least 90% acetic acid as solvent. At least 85%.
If anhydrous formic acid is used as the solvent, one can
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using pure, crystallized 4-hydroxy-coumarin as the starting material, the reaction mixture must then be heated to the boil for a longer time.
Finally, the condensation can also take place below the boiling point of the acids used as solvents, provided that the reaction time is prolonged accordingly. The re-temperature
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several days at this temperature.