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PERFECTIONNEMENTS A LA PREPARATION DE NOUVELLES SUBSTANCES STEROIDES.
La présente invention est relative à des perfectionnements à la préparation de nouvelles substances stéroides, de formule générale :
EMI1.1
CH(CH3)CHX CHX CH(CH3)CH(CH3)2 dans laquelle R est un groupe hydroxy ou hydroxy estérifié., de préférence un groupe acyloxy et X désigne du chlore ou du brome., de préférence du brome.
Pour la synthèse de la cortisone au départ d'ergostérol, on a pro- posé d'obtenir des stéroïdes oxygénés en 11 au départ de D-esters d'ergostérol.
La préparation des D-esters d'ergostérol constitue, dès lors, une question im- portante dans ce travail et jusqu'à présent les méthodes, dont on dispose à cette fin, n'ont pas été particulièrement satisfaisantes. @
Un des objets du présent procédé est de fournir de nouveaux inter- médiaires, par l'emploi desquels la préparation de D-esters d'ergostérol est
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facilitée.
La demanderesse a trouvé que si des esters de 5-dihydroergostéryle sont chlorés ou bromés dans un solvant organique inerte on obtient un composé tétrachloré ou tétrabromé (dont la structure n'est pas encore déterminée avec certitude), qui, par déshalogénation partielle, donne des D-esters de 22:23- dihalogéno-ergostérol présentant la formule générale indiquée plus haut,, Ces esters donnent lieu,par déshalogénation complète, à la formation des D-ëstera d'ergostérol correspondant avec un bon rendement.
Les nouveaux composés de formule générale donnée plus haut présen- tent deux avantages importants. Ainsi, ces composés permettent, en premier lieu,en particulier avec les composés bromés, de préparer des D-esters d'ergo- stérol à partir d'esters de 5-dihydroergostérol, de manière plus convenable qu'il n'était possible jusqu'à présent.
En second lieu, ainsi que l'a constaté la demanderesse, à certains égards, les 22:23-dihalogéno-esters en question sont eux-mêmes plus avantageux, pour les recherches dans le domaine de la syn- thèse de la cortisone, que les D-esters d'ergostérol, étant donné qu'ils ne contiennent pas de double liaison dans la chaine latérale, susceptible d'être affectée par oxydation, tandis que la double liaison # 22 peut aisément être régénérée, à n'importe quel moment, par une opération de déshalogénation.
L'invention concerne, dès lors, à titre de nouveaux composés, des composés de formule générale suivante:
EMI2.1
EMI2.2
CH(CH3)CHX CHX CH(CH3)CH(C)2 dans laquelle R et X ont les significations données plus haut.
La demanderesse préfère, en particulier, les composés, dans les- quels R est un groupe acétoxy, propionyloxy ou benzoyloxy.
Pour une meilleure compréhension de l'invention et pour des be- soins d'identification, on trouvera les caractéristiques suivantes de cer- tains des nouveaux composés suivant l'invention:
EMI2.3
3 / - céto$.v-?2 :23d3.bromoerosta-7:9(11)-diène P.F. 233 - 234 C (dec.)
EMI2.4
Z o' 7 D = + 32 (dans chloroforme) 3 J -benzotloxv22:3-dibrotoerosta-7:9(11)-diène P.F. = 221 - 222 C
EMI2.5
[01..] D = -+ 2$
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EMI3.1
3 /3 -acétox3-22:23dichloroerosta-i;3(11 -diéne P.F. 235 - 237
EMI3.2
[ o(J D = + 32
Il est à noter que ces caractéristiques ont été déterminées avec la matière la plus pure que la demanderesse a été à même d'obtenir et peuvent être sujettes à des variations selon la pureté des produits.
Selon une autre particularité de l'invention, pour la production des nouveaux composés dihalogénés susmentionnés, on fait réagir des esters de 5-dihydro-ergostéryle avec du chlore ou du brome, en présence d'un solvant or- ganique inerte, de manière à obtenir un composé tétrahalogéné, ce dernier com- posé étant partiellement déshalogéné, de manière à obtenir les composés 22 :23- dihalogénés désirés.
Suivant encore une autre particularité de l'invention, la désha- logénation partielle de l'intermédiaire tétrahalogéné est exécutée par traite- ment avec un iodure inonisable, par exemple l'iodure de sodium, dans un solvant inerte.
Le premier stade du procédé suivant l'invention, notamment la ré- action des esters de 5-dihydroergostéryle avec du chlore ou du brome est exé- cutée de préférence à basses températures, par exemple à des températures non supérieures à 0 Ce Le solvant employé dans cette réaction est, de préférence, de l'éther diéthylique ou diisopropylique; 1?halogène peut, si on le désire, être ajouté en solution dans de l'acide acétique glacial. Il est à noter que le composé tétra-halogéné intermédiaire est assez instable, en particulier dans certains solvants et il doit, dès lors, être utilisé dans le second sta- de du procédé aussi tôt que possible.
Dans le second stade du procédé, le composé tétrahalogéné peut être mis en contact avec de l'iodure de sodium dans un solvant inerte, par exemple, à température ambiante, pendant 24 heures. Il est avantageux de dis- soudre le composé tétrahalogéné dans un solvant de ce composé, tel que le ben- zène, et de mélanger à la solution obtenue une solution d'iodure de sodium dans un solvant de cet iodure, tel que l'éthanol, de façon à rendre le mélan- ge réactionnel homogèneo De l'iode est libérée pendant le procédé et peut être éliminée par lavage avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ou d'iodure de sodiumo
Si on désire convertir les composés dihalogénés résultants en les composés # 22 correspondants, ceci peut se faire par chauffage avec de la poudre de zinc dans un solvant,
tel que, par exemple, l'acide acétique glacial, l'éther et l'éthanol en mélange avec la pyridines
Les esters de 5-dihydroergostérol requis dans le présent procédé peuvent être aisémént préparés par l'hydrogénation d'esters d'ergostérol, en utilisant du nickel de Raney, comme catalyseur, en présence d'un solvant, tel que le benzène ; cette hydrogénation peut être exécutée à température ambiante et à pression ordinaireo
Les exemples suivants, donnés à titre d'illustrations seulement, serviront à élucider l'inventiono EXEMPLE 1
EMI3.3
(a) D -acétate de 5-dihydroep 35 gro d'acétate d'ergostéryle (point de fusion au.'73-1750; é D - 92 ( e :
s 2,0 dans CHC13) ) sont hydrogénés, en dissolution dans 300 cc de benzène, en utilisant 10 à 15 gr de nickel de Raney, comme cataly- seur, jusqu'à absorption de 20140 cc (17 ,760 mm, 15 minutes). Le catalyseur est filtré, la solution est évaporée et la matière solide sèche est cristalli-
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sée dans un mélange de chloroforme et de méthanol, en sorte qu'on obtient de l'acétate de 5-dihydroergostéryleo (b) tétrabromure
10 gr d'acétate de 5-dihydroergostéryle sont traités dans 1000 cc d'éther anhydre, avec une solution de brome (5,1 ce) dans 50 ce d'acide acétique glacial à 0 , après quoi on refroidit immédiatement à -40 C pendant 2 heures. Il se sépare ainsi 3,7 gr d'une matière solide, qui est filtrée, la- vée à l'éther et séchée.
Après cristallisation dans du pétrole léger, on ob- tient le tétrabromure. P.F. : 124 - 125 C;. [[alpha]]D : + 190 (c, 1,95 dans CHCl3).
A l'analyse, on trouve 47,7 % C et 6,4 % H. Pour C30H46O2Br4, le calcul donne 47,5 C et 6,1 % Ho
Le tétrabromure est instable, la solution chloroformique révélant une mntarotation avec une décoloration prononcée, au repos.
(c) 22:23-dibromure de D-acétate d'ergostéryle.
On obtient de l'acétate de 22:23 -dibromoergosta-7:9(11)-di[ne- 3-yle (II) à partir de 3,7 gr du tétrabromure,, par traitement dans 300 ce d'une solution benzénique avec de l'iodure de sodium (30 gr) dans de l'éthanol (300 cc) à température ambiante, pendant 20 heures. Il se sépare sous forme de gran- des aiguilles prismatiques par cristallisation dans un mélange de chloroforme et de méthanol. Il donne une coloration rouge brun avec le tétranitrométhane dans le chloroforme.
EXEMPLE 2
Une solution de 10 gr d'acétate de 5-dihydro-ergostéryle ([[alpha] ] D - 20,5 ) dans 1000 cc d'éther est traitée rapidement à 0 C avec une solution de 5,1 ce de brome anhydre dans 50 ce d'acide acétique glacial. Le mélange est re- froidi à -60 , en agitant, et admis à revenir à la température ambiante endéans 2 heures, en agitant fréquemment. On recueille 8,3 à 9,0 gr de matière solide, qui est lavée à l'éther et séchée à température ambiante sous pression réduite.
Deux cristallisations d'un échantillon de la matière solide amorphe dans un mélange de benzène et de pétrole léger (P.E. 60 - 80 ) donnent de l'acétate de tétrabromoergostéryle, sous forme d'aiguilles feutrées fondant à 128 C(déco position)
A l'analyse, on trouve 47,7 % C, 6,4 % H et 42,5 % Br.
C30H4602Br4 contient 47,5 % C, 6,1 % H et 42,2 % Br.
Une solution de 9,0 gr d'acétate de tétrabromoergostéryle dans 500 ce de benzène chaud est traitée avec de l'iodure de sodium (25 gr) dans de l'éthanol (500 cc) ajouté en une seule fois. L'iode est immédiatement libé- ré. Après repos pendant 20 heures à 15 , la solution est diluée avec 500 ce d'eau, la couche benzénique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 300 cc de benzèneo Les solutions benzéniques combinées sont lavées avec une solution d'hydroxyde de sodium (2 x 200 cc; 1 %), puis avec de l'eau, et sé- chées sur Na2SO4.Après élimination du benzène et de la solution de la matière solide dans le volume minimum de chloroforme, suivie de l'addition de métha- nol et repos à 0 C, on obtient une matière solide.
Cette matière est purifiée par percolation de sa solution dans du benzène (approximativement 100 ce) dans une colonne d'alumine (qualité II; 15 x 2,5 cm), suivie d'un lavage avec 200 cc de benzèneo Après élimination du solvant du filtrat, on obtient une ma- tière solide (6,5 - 6,9 gr) qui donne lieu, par cristallisation dans un mé- lange de méthanol et de chloroforme, à l'obtention d'acétate de 22: 23-dibro- moergosta-7:9 (ll)-diène-3-yle, sous forme d'aiguilles prismatiques, fondant à 233-234 C (décomp) et dont l'indice [[alpha]] D = + 32 , + 30 $(c,1,4; 1,7).
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EMI5.1
A l'analyse, on trouve 60,0 % C et 7,8 % Ho En théorie, on a pour C 30H46 02 Br2 60,2 io C et 7,75 Ho Absorption de lumière: maxima à 2350 ( t = 190000) et 2420 î ( =210000) et une inflection à 2500 A ( = 13..000)" Le dibro- mure donne une coloration brun foncé avec le tétranitrométhane dans le chloroformée.
EXEMPLE
EMI5.2
D-acétate d'erqosté le (a) 2,0 gr d'acétate de 22:23-dibromoergosta-7:9(ll)-diène-3-yle dans un mélan- ge de 200 cc d'éther et 300 cc de méthanol, sont traités par de la poudre de zinc (10 gr ; activée par lavage avec du chlorure ammonique) ajoutée en une fois. Le mélange réactionnel agité est chauffé sous reflux pendant 2 heures, filtré et concentré. Le résidu est traité au moyen d'eau et extrait à l'éther.
La solution éthérée est lavée à l'eau, séchée (Na2S04) et évaporée. La cristal-
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lisation du résidu (P.F.: 178 - 180 C; lue4 gr. 95 j) dans un mélange de métha- nol et de chloroforme donne du D-acétate d'ergostéryle (PoFo: 178 - 180 C; /".y p + 32 , 33 - c, l,55; 1,63). A 19analyse, on a trouvé C = 82,1 fi et H = la,7 %. Pour C30H4602, le calcul donne C = g2,1 % et H = 10.,6 1.). Absorption de lumière: maxima à 2350 ( t = 17.000) et 2420 A ( <f = 19o000) et une inflection à 2510 i ( ì = 120000)o EXEMPLE 4 (a) Acétate de tétrachloroergostérY1e
Une solution d'acétate de 5-dihydroergostéryle dans 1 le d'éther est traitée rapidement à 0 C avec une solution de chlore sec (6,5 gr) dans 100 cc d'acide acétique glacial et immédiatement refroidie à -50 C et main- tenue à cette température pendant 75 minutes.
La solution est admise à reve- nir à la température ambiante, maintenue pendant 12 heures à cette températu- re, puis concentrée jusqu'à un volume de 150 cc sous pression réduite à une
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température inférieure à 40 C La matière solide (1,7 gr), fondant à 126 - 128 C, qui se sépare, est recueillie (liqueur A), lavée avec un peu d'acide acétique glacial et cristallisée à trois reprises dans un mélange de benzène et de pétrole léger -P.F. : 60 - 80 C). On obtient ainsi de l'acétate de tétrachloroergostéryle, sous forme d'aiguilles feutrées, fondant à 157 - 159 C (décomp) ([[alpha]] D + 183 - c, 1,15).
A le'analyse., on trouve 62, 1 % C ; 8,0 H et 24,8 % Cl. Le calcul
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donne pour C30H4602Cl4J1 6291 C, 8,0 io H et 24, 1 % 01. (b) acétate de 22: 23-dichloroersosta-7s9(ll)-diène-3-yle
400 mgr dacétate de tétrachloroergostéryle dans 30 cc de benzène anhydre sont traités avec une solution d9iodure de sodium (1,5 gr) dans 30 ce d'éthanol, l'iode étant immédiatement libérée Après repos pendant 16 heures à 15 , le mélange réactionnel est dilué à 1-'eau et la solution benzénique est la- vée avec une solution d'hydroxyde de sodium à 5 %, puis à l'eau, séchée (Na2SO4)
et évaporée jusqu'à siccitéo La matière solide est cristallisée à trois repri- ses dans un mélange de méthanol et de chloroformée On obtient ainsi du 3 ss - acétoxy-22:23-dichloroergosta-7:9(ll)-diène, sous forme de longues aiguilles prismatiques fondant à 235-237 C; [[alpha]] D + 32 (ce le,25).
A l'analyse, on trouve 70,6 % C, 9,1 % H et 14,5 % CI Le calcul
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donne pour cQH62c12 : 70, 7 C, 9 1 / H et 1399 7. Clo
Le bichlorure donne une coloration brune avec du tétranitrométhane dans le chloroformée Absorption de lumière: maxima à 2360 ( # = 180.800)
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et 2420 A (li = 21.000) et une inflection à 2500 î ( =14.000).
EXEMPLE 5 D-acétate d'ergostéryle au départ de 22:23-bichlorure de D-acétate d'ergosté- ryle.
200 mg de 22 :23-bichlorure deD-acétate d'ergostéryle dans un mé- lange de 10 cc de benzène et de 30 cc d'acide acétique glacial sont traités avec de la poudre de zinc (1 gr), ajoutée par portions en l'espace de 10 minu- tes, tandis que le mélange réactionnel agité est chauffé au bain de vapeur. La- chauffage et l'agitation sont poursuivis pendant 50 minutes supplémentaires, - après quoi le mélange est filtré, le filtrat est concentré et le résidu est traité avec de l'eau et extrait à l'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau, séchée (Na2SO4) et évaporée. Par cristallisation du résidu dans un mélange de chloroforme et d'éthanol, on obtient de grandes plaquettes (100 mg) fondant à 171 - 174 C.
Après une cristallisation dans le même mélange' de sol- vants, on obtient du D-acétate d'ergostéryle pur, sous forme de grandes pla-
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quettes, P.F.: 178 - 180 C; D 33 (c, 1,1) A l'analyse on trouve 82,4 % C et 10,5 % H. Le calcul donne pour
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C30H4602 : 82117. C et 10,6 , H. Absorption de la lumière: maxima à 2.350 ( É = 16.500) et 2..420 J. ( = 15.000) avec une inflexion à 2.500 A ( # = 120000). Aucun abaissement du point de fusion n'est observé, lorsqu'on mélange le produit avec un spécimen authentique.
REVENDICATIONS.
1. A titre de nouveaux composés, les composés de formule générale
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OH(CH3)CHX CSX CH(CH-)CH (CH3)2 dans laquelle R est un groupe hydroxy ou hydroxy estérifié et X du chlore ou du brome.
2. Nouveaux composés suivant la revendication 1, dans lesquels R est un groupe acyloxyo
3. Nouveaux composés suivant la revendication 1, dans lesquels R est un groupe acétoxy, propionyloxy ou benzoyloxy.
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40 3 f3 -acétoxy+22:23-dibromoergoxG-7,9 (;U)-diène.
5. 3 ss -benzoyloxy-22:23-dibromoergosta-7:9 (11)-diène.