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PROCEDE POUR- LA PREPARATION DE D-THREO-1-P-NITROPHENYL-2-DICHLORACETlOdINO- t93-PROPANE=DIOL (CHLORAMPHENICOL},
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L'invention présente a trait à la préparation de D-thréo-1-p-nitra--
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phényl-2-diehloraeétamino-1,3-Propane-àiol (chloramphénicol).
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Le procédé suivant l'invention est caractérisé par le fait que l'on
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fait réagir un alcoylester de la L-thréopnitrophényl-sérine avec du chlo- rure de dichloracétyle ou l'anhydride dichloracétique et que l'on réduit la3.- coylester de L-thréo-N=dichloracétamino=-p=nitrophény1-sérine obtenue, de ma- nière sélective9 de préférence au moyen d'hydrure de lithium-bore, pour produi- re le Dmthreo-1-p-nitrophényl-2-dichloraeétamino-1,
3-propane-diolo Le procédé
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est illustré.par le schéma suivant
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Le nouveau produit permet d'obtenir le chloramphénicol avec un excellent rendement.
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Le produit de départ, c'est-à-dire 1-alcoylester de Lthre-p- nitrophényl-sérine peut être obtenu de la manière suivante s la DL-threo--phényl-sérine (Erlenmeyer dans "Liebigs Annalen der Chemie" volume 284, [1895], page 41) est acétylée à son groupe aminé, le dérivé acétylé est transformé au moyen de quinine en son sel de quinine et ce dernier est soumis à une cristal- lisation fractionnée dans l'eau. La fraction la plus difficilement soluble est traitée par un agent alcalin, ce qui provoque la formation de la L-threo-
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N-acétyle--phény1-sérine qui est désacétylée et, ensuite, estérifiée.
L'al- coylester de L-threo--phényl-sérine obtenu ainsi est acylé complètement, par ex. par l'action de chlorure d'acétyle ou d'anhydride acétique, le dérivé dia- cylé est nitré, le produit réactionnel hydrolysé et estérifié à nouveau, puis
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l'alcoyl-ester de L=threo mpmnitrophényl sérine est isolé du mélange réaction- nel.
Dans la description présente, la configuration des dérivés du phé- nyl-amino-propane-diol optiquement actifs contenant un groupe diol ou les formes estérifiées de ces derniers-se rapporte à la thréose comme:analogue; tandis que la configuration des dérivés de phényl-sérine optiquement actifs contenant un groupe carboxylique (ainsi que celle de leurs esters et leurs dérivés cycliques) se rapporte à la thréonine comme analogue., Ceci signifie que les dérivés du premier groupe désigné par D-thréo ont la même configura- tion que la D-thréose; tandis que les dérivés du dernier groupe désigné par L-threo ont la même configuration que la L-thréonine.
Il s'ensuit que la trans- formation d'un composé D du premier groupe en un composé L du second groupe, ou vice-versa, ne signifie pas un changement de configuration, car dans le système de nomenclature utilisé ici, la D-thréose et la L-thréonine ont la même configuration.
EXEMPLE 1.
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22 parties en poids de l'éthylester de 1-threo-µ-p-nitrophényl-sé- rine sont mis en suspension dans 220 parties en volume de chlorure de méthylè- ne. A la température ambiante, on ajoute goutte à goutte et en remuant soi- gneusement, 6,4 parties en poids de chlorure de dichloracétyle dans 30 parties en volume de chlorure de méthylène. Vingt minutes plus tard, on ajoute 100 parties en volume d'eau et on sépare la solution de chlorure de méthylène de
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la couche aqueuse"OIT: la lave avec de l'acide chlorique et de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium.
La solution filtrée est refroidie et addition- née d'éther de pétrole jusqu'à ce qu'elle devienne trouble, sur quoi l'éthyles-
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ter de L-thréo-,,:,dich1oracéamino=-p-nitrophén:r1-sérine se -.sépare sous. ;orme d'aiguilles incolores Rendement - 12,7 parties en poids. Après avoir été. re- cristallisé dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther de pétrole, ce
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composé fond à 110 - 1120C et possède un pouvoir rotatoire spécifique de 1<j ' #19 =+ 15,45 (c 2,0±6 dans le méthanol).
La solution aqueuse et la solution dans l'acide chlorhydrique sont réunies et alcalinisées à la phénôl-phthaléine au moyen d'ammoniaque, ce qui provoque la séparation de l'éthylester de L-threo-
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-p-nitrophény1-sérine n'ayant pas réagi sous forme pure. On recouvre ainsi un total de Il,6 parties en poids.
10 parties en poids de'1''éthylester de Lthreo...Ndich10racétamino- -p-nitrophényl-sérine sont dissoutes dans 100 parties en volume de tétrahydro- furanne anhydre et refroidies à 0 C. On-ajoute en une fois 0,62 parties en poids d'hydrure'de lithium-bore, oh éloigne le bain de glacent on agite 17 heures à la température ambiante. -Ensuite on chasse la majeure partie du té-
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trahydrofuranne¯dâxis'le vide à 300C,, Le résidu est décomposé en refroidissant avec 40 parties en volume d'acide acétique 3 N.
Après l'addition de 200 parties en volume d'eau, on chauffe le mélange dans le bain de vapeur, On ajoute 1 partie en poids de charbon animal, on filtre, puis on concentre la solution limpide et incolore dans le vide à 30-40 C jusqu'à environ 40 parties en volume. On laisse reposer 2 heures au froid, puis on sépare les cristaux par filtration et on les recristallise dans de l'eau bouillante. Après filtration et séchage on obtient 4,35 parties en poids de chloramphénicol,
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EXEMPLE 2.
Un mélange de 50 parties en poids de l'éthylester de L-threo-ss-p-
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nitrophényl-sérins?400 parties en volume de chlorure de méthylène et 45 par- ties en volume de diméthylaniline est agité en refroidissant. A -5 C., on ajoute goutte à goutte un mélange de 25 parties en volume de chlorure de di- chloracétyle et 100 Parties en volume de chlorure de méthylène de telle maniè- re que la température ne dépasse pas 0 C. Ensuiteon continue d'agiter 1 heure à 0 C.
Le produit réactionnel est lavé consécutivement avec de l'eau gla- cée, de l'acide sulfurique à 10% et une solution de bicarbonate de sodium à 5 %. La solution de chlorure de méthylène est évaporée dans le vide, le ré- sidu est dissout dans 120 parties en volume de benzène, puis on laisse cris- talliser à 0 C. Après avoir séparé par filtration et lavé avec un peu de ben- zène froid, on obtient environ 60 parties en poids de l'éthylester de L-threo-
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N-dichloracétamino==p-nitrophény1=sérine du point de fusion 2-UC.
Après . avoir reorista11isé dans le benzène, le point de fusion s'élève-à l7.Ji.aCo Pouvoir rotatoire spécifiquer<Jl9 -,# 'er. y = 2,046 dans le méthanol) Ce voir rotatoire D = + 15,45 (c = 2,046 dans le méthanol) Ce composé peut être transformé selon les données de l'exemple 1 en D-threo-1-p-
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nitrophényl-d3chloracétaminomla3¯propanedi.e REVENDICATIONS.
======zm=====x=========z==n
1. - Procédé pour la préparation de D-threo-l-p-nitrophényl-2-di-
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chloracétamino-1,3-propane-diol, caractérisé par le fait que l'on'fait réa- gir un alecylester de,,,la L-threo=-p-nitrophény1-sérine avec du chlorure .de di- chloracétyle ou l'anhydride dichloracétique et que l'on réduit 19alcoylester de L-threo-N-dich1oracétamino-p=nitrophényl=sérine obtenu, de manière sélec- tive, pour produire le D-threo-1-nitrophényl-2-dichloracétamino-1,3-Propane- diol.
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PROCESS FOR THE PREPARATION OF D-THREO-1-P-NITROPHENYL-2-DICHLORACETlOdINO- t93-PROPANE = DIOL (CHLORAMPHENICOL},
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The present invention relates to the preparation of D-threo-1-p-nitra--
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phenyl-2-diehloraeetamino-1,3-Propane-aiol (chloramphenicol).
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The method according to the invention is characterized in that one
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reacts an alkyl ester of L-threopnitrophenyl-serine with dichloroacetyl chloride or dichloroacetic anhydride and the obtained 3.- L-threopnitrophenyl-coylester = -p = nitrophenyl-serine is reduced, selectively9 preferably using lithium-boron hydride, to produce Dmthreo-1-p-nitrophenyl-2-dichloraeetamino-1,
3-propane-diolo The process
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is illustrated by the following diagram
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The new product makes it possible to obtain chloramphenicol with an excellent yield.
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The starting material, i.e. Lthre-p-nitrophenyl-serine 1-alkyl ester can be obtained as follows: DL-threo-phenyl-serine (Erlenmeyer in "Liebigs Annalen der Chemie" volume 284, [1895], page 41) is acetylated at its amino group, the acetylated derivative is converted by means of quinine to its quinine salt and the latter is subjected to fractional crystallization in water. The more difficultly soluble fraction is treated with an alkaline agent, which causes the formation of L-threo-
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N-acetyl - phenyl-serine which is deacetylated and, subsequently, esterified.
The L-threo-phenyl-serine alkyl ester thus obtained is acylated completely, e.g. by the action of acetyl chloride or acetic anhydride, the dia- cycled derivative is nitrated, the reaction product hydrolyzed and esterified again, then
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the L = threo mpmnitrophenyl serine alkyl ester is isolated from the reaction mixture.
In the present description, the configuration of optically active phenylaminopropanediol derivatives containing a diol group or esterified forms thereof refers to threose as: analog; while the configuration of the optically active phenyl-serine derivatives containing a carboxylic group (as well as that of their esters and cyclic derivatives) refers to threonine as an analogue., This means that the derivatives of the first group designated as D-threo have the same configuration as D-threose; while the derivatives of the latter group designated by L-threo have the same configuration as L-threonine.
It follows that the transformation of a compound D of the first group into a compound L of the second group, or vice versa, does not mean a change of configuration, because in the nomenclature system used here, the D- threose and L-threonine have the same configuration.
EXAMPLE 1.
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22 parts by weight of the 1-threo-µ-p-nitrophenyl-serine ethyl ester are suspended in 220 parts by volume of methylene chloride. At room temperature, 6.4 parts by weight of dichloroacetyl chloride in 30 parts by volume of methylene chloride are added dropwise with careful stirring. Twenty minutes later, 100 parts by volume of water are added and the methylene chloride solution is separated from
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the aqueous layer "OIT: washed with chloric acid and water and dried over sodium sulfate.
The filtered solution is cooled and added with petroleum ether until it becomes cloudy, whereupon ethyl-
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ter of L-threo - ,, :, dich1oracéamino = -p-nitrophen: r1-serine -.sparates under. colorless needle elm Yield - 12.7 parts by weight. After having been. recrystallized from a mixture of methylene chloride and petroleum ether, this
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compound melts at 110-1120C and has a specific optical rotation of 1 <j '# 19 = + 15.45 (c 2.0 ± 6 in methanol).
The aqueous solution and the solution in hydrochloric acid are combined and alkalinized to phenol-phthalein by means of ammonia, which causes the separation of the ethyl ester from L-threo-
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-p-nitrophenyl-serine unreacted in pure form. This covers a total of 11.6 parts by weight.
10 parts by weight of Lthreo ethyl ester ... Ndich10racetamino- -p-nitrophenyl-serine are dissolved in 100 parts by volume of anhydrous tetrahydrofuran and cooled to 0 ° C. 0.62 is added all at once. parts by weight of lithium-boron hydride, away from the ice bath, stirred for 17 hours at room temperature. -Then we hunt most of the t-
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trahydrofurannēdâxis'le vacuum at 300C ,, The residue is decomposed by cooling with 40 parts by volume of 3N acetic acid.
After the addition of 200 parts by volume of water, the mixture is heated in the steam bath, 1 part by weight of animal charcoal is added, filtered, then the clear and colorless solution is concentrated in vacuum to 30- 40 C up to about 40 parts by volume. It is left to stand for 2 hours in the cold, then the crystals are separated by filtration and they are recrystallized in boiling water. After filtration and drying, 4.35 parts by weight of chloramphenicol are obtained,
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EXAMPLE 2.
A mixture of 50 parts by weight of the L-threo-ss-p- ethyl ester
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nitrophenylserins 400 parts by volume of methylene chloride and 45 parts by volume of dimethylaniline is stirred while cooling. At -5 C., a mixture of 25 parts by volume of dichloroacetyl chloride and 100 parts by volume of methylene chloride is added dropwise in such a way that the temperature does not exceed 0 C. Then one continues d 'shake 1 hour at 0 C.
The reaction product is washed consecutively with ice water, 10% sulfuric acid and 5% sodium bicarbonate solution. The methylene chloride solution is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in 120 parts by volume of benzene, then the mixture is left to crystallize at 0 C. After having separated by filtration and washed with a little benzene. cold, about 60 parts by weight of the L-threo- ethyl ester are obtained.
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N-dichloroacetamino == p-nitrophény1 = serine of melting point 2-UC.
After. having reorista11ized in benzene, the melting point rises to l7.Ji.aCo Rotary power specifying <Jl9 -, # 'er. y = 2.046 in methanol) This rotary see D = + 15.45 (c = 2.046 in methanol) This compound can be converted according to the data of example 1 into D-threo-1-p-
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nitrophenyl-d3chloracétaminomla3¯propanedi.e CLAIMS.
====== zm ===== x ========= z == n
1. - Process for the preparation of D-threo-l-p-nitrophenyl-2-di-
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chloracetamino-1,3-propan-diol, characterized in that one reacts an alecyl ester of ,,, L-threo = -p-nitrophenyl-serine with dichloroacetyl chloride or l dichloroacetic anhydride and reducing the L-threo-N-dichloroacetamino-p = nitrophenyl = serine selectively obtained to produce D-threo-1-nitrophenyl-2-dichloroacetamino-1,3 -Propanediol.