BE505421A - - Google Patents

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BE505421A
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Description

       

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  PROCEDES 'DE PREPARATION DE COMPOSESA BASE'DE   CARBINOLS   TERTIAIRES. 



   ET PRODUITS OBTENUS PAR CE PROCEDE. 



   La présente invention a pour objet la -fabrication de préparations contenant des carbinols tertiaires non saturés ainsi que leurs esters et al- kyl éthers   inférieurs. -   
L'objet général de.la présente invention est de fournir des pré- parations contenant des carbinols tertiaires, ou leurs esters et éthers, com- portant un 'ou plusieurs groupes de substitution alkyls non saturés et   possé-   dant une importante activité physiologique ou transformables en composés ayant une telle activité. 



   Un objet spécifique de l'invention est de fournir des préparations ayant des propriétés hypnotiques, antispasmodiques et anesthésiques, et carac- térisées par la présence d'un composé ayant-un groupe carbinol tertiaire et un ou plusieurs groupes éthinyl ou vinyl. 



   Un autre objet est de fournir des composés ayant une activité phy- siologique supérieure et caractérisés par la présence de groupes éthinly for- mant partie de groupes carbinol tertiaire et de leurs esters.   @   
Les produits hypnotiques que l'on trouve sur le marché., tout en étant satisfaisants en ce qui concerne leur action hypnotique, présentent tous l'inconvénient dé donner lieu à des réactions ou effets subsidiaires   indési-     rables:,   résultant de leur degré variable de toxicité.

   C'est ainsi que l'un des groupes d'hypnotiques le plus couramment   utilisé    savoir celui des barbituri- ques est caractérisé par une action déprimante sur le système respiratoire et par un effet d'hypnose prolongée dit "hang   over".   On a tenté de remédier à ces réactions indésirables par formation de dérivés variés d'acide barbitu- rique, mais ni parmi ces composés,¯ni;parmi d'autres groupes d'hypnotiques il n'a été trouvé de composés possédant une action hypnotique appropriée non ac- compagnée des réactions subsidiaires.:ou des effets subséquents indésirables. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   En conséquence, un autre objet de la présente invention est de fournir des préparations ayant une forte action hypnotique mais   substan-   tiellement exempte, dans les dosages requis, d'effets toxiques et de réac- tions subsidiaires indésirables. 



   C'est aussi un objet de l'invention que de fournir des prépa- rations contenant, comme éléments actifs, des composés possédant une forte action hypnotique, mais ne manifestant aucune action déprimante sur le sys- tème respiratoire non plus que tout effet délétère sur les divers organes du corps. 



   Un autre objet de l'invention est de fournir des préparations hypnotiques possédant une haute sélectivité d'action, ainsi qu'il sera ex- pliqué plus en détail ci-dessous. 



   Un autre objet de l'invention est de fournir des dispositions nouvelles et spéciales pour le conditionnement-des composés non saturés se- lon l'invention, lesquels, en raison de leur caractère général, qui est d' être liquides et de haute volatibilité, posent des problèmes difficiles en vue d'empêcher toute perte de matière, particulièrement dans le cas du condition- nement préféré sous forme de capsules en gélatine ou similaires, en raison de l'action destructive ou dégradante, sur ces capsules, des composés qui entrent dans le cadre de l'invention. 



   La Demanderesse a trouvé que les composés de formule de consti- tution suivante : 
 EMI2.1 
 sont caractérisés par une activité physiologique inattendue, lorsqu'ils sont administrés par voie rectale ou, de préférence, par voie buccale. 



  Dans cette formule, R est un radical d'un groupe -C=CH et -CH=CH2, tandis que R' et R" sont des radicaux du groupe consistant en radicaux aliphati- ques saturés et non saturés, radicaux carbocycliques et radicaux aliphatiques saturés et non saturés, attachés à un système à noyau mono ou polycyclique, saturé ou non saturé, les systèmes à noyau étant substitués ou non par un ou plusieurs radicaux alkyl inférieur ou alkoxy inférieur, où X est le ra-' dical hydrogène ou acyl, le groupe acyl étant soit aliphatique (tel que : acétyle,   propionyle,   butyrile etc...) soit aryl (tel que : benzoyle, p- toluène sulfonyle etc..), R'et R" étant susceptibles de constituer aussi, en- semble, le résidu d'un système à noyau mono ou ploycyclique saturé ou non saturé. 



   Les composés, de formule générale I, sont de deux types géné- raux, tels que représentés par les formules II et III : 
 EMI2.2 
 dans les formules II et III, R' et R" ont les significations définies ci- dessus. 



   L'invention concerne'aussi.l'utilisation de composés obtenus par réaction des composés selon'la formule-II avec'un alkyl bromure de magnésium inférieur ou avec une autre quantité de cétone employée dans sa formation ou avec une cétone 'différente pour produire des composés de for- mules : - 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 dans lesquelles Z est un alkyl inférieur-ou un groupe carbinol tertiai- re dont le carbone tertiaire est directement lié au carbone non saturé. 



  Des exemples spécifiques des types II et III sont des produits ayant les formules suivantes 
 EMI3.2 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
Les composés de formules générales II et III peuvent être pré- parés à partir d'une grande variété de composés céto, qui peuvent contenir d'autres substituants tels que des groupes hydroxyle, carboxyle etc... 



  Pour les produits de formule générale II, le procédé à choisir est de faire réagir,le composé céto avec de l'acétylène en présence d'un agent -alcalin de condensation tel que le sodium, le sodium amide, le potassium amide, l'amy- late tertiaire de potassium etc... La réaction peut être illustrée par 1' équation suivante : 
 EMI4.2 
 dans laquelle les quantités R' et R" sont telles que définies si-dessus. 



  Le choix de catalyseurs pour la réaction dépend, dans une large mesure, de la nature de la matière cétonique. 



  Par exemple, les cétones purement aliphatiques, tel que la butyl-méthyl - cétone tertiaire, réagissent directement dans le liquide ammoniacal avec le sodium comme agent de condensation, tandis qu'une cétone cyclique telle que la décalone -1 donne de meilleurs rendements avec l'amylate tertiaire de potassium comme catalyseur de condensation. 



   Pour la majeure partie d'entre eux, les carbinols acétyléni- ques sont des liquides clairs, incolores ou jaune paie. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   Ils sont utilisables en soi dans les préparations selon la présente inven- tion aussi bien que pour servir d'intermédiaires dans la fabrication des composés vinyl correspondants. 



   Les composés vinyl de la formule générale III sont directement obtenus, à partir des dérivés éthinyl de la formule II, au moyen des procé- dés classiques d'hydrogénation. Par exemple, le traitement des composés éthi- nyl par de l'hydrogène en présence d'un carbonate de palladium - calcium ca- talyseur, dans une solution de pyridine, donne des dérivés éthyléniques avec un minimum de produits totalement saturés, ou, encore, les composés éthinyl , peuvent,-aussi être réduits par le sodium en solution ammoniacale. 



   Un autre mode opératoire, bien que ne donnant pas toute satisfaction, peut, à l'occasion, être utilisé pour ce type de réduction. 



   Sous certaines conditions, le catalyseur nickel Raney, en solution éthanoli- que, peut aussi produire la transformation désirée. Toutefois., dans ce cas, la réduction doit être stoppée après qu'une seule mole d'hydrogène a été ab- sorbée. D'une façon similaire, le palladium sur charbon de bois peut aussi être utilisé à la place du catalyseur nickel Raney. 



   Bien que, dans beaucoup de cas, les produits cétoniques inter- médiaires pour les composés employés dans la présente invention puissent être obtenus à partir de sources commerciales, une grande majorité de ceux qui portent des radicaux fortement ramifiés doit être préparée. A titre d'il- lustration, la cétone   4-4-diméthylloctanone-3   peut être préparée à partir du ca- prenitrile par une première méthylation de ce dernier selon l'équation suivan- 
 EMI5.1 
 NaNH j CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CN+ zCH3 I ##. 2 CH3-CH2-CH2-CH2-..ç-CN ' 3 
L'introduction des deux groupes méthyle est réalisée par réaction du nitrille avec la sodamide et la méthyliodide dans une solution d'éther, de benzène ou de toluène.

   Le 2 - 2 -   diméthyl-capronitrilè3   qui en résulte est ensuite hydrolysé en acide, selon,les procédés connus, converti en. chlorure d'acide et ce dernier produit mis en réaction avec le bromure d'éthyl magnésium. 



  Par cette suite-de réactions,il est obtenu le   4,4-   diméthyl octonal- 3, qui par oxydation par l'acide chromique, ést transformé en cétone. 



  Par une suite similaire de réactions, on peut partir du propionitrile, buty- ronitrille ou nitriles homologues et, par un choix approprié des alkyl'halides, introduire, en position  [alpha],   dans le groupe nitrile,, un ou deux groupes alkyl. 



  Dans ceux des cas où le   carbone [alpha]du   nitrile est hautement substitué, la réac- tion de Grignard avec le chlorure acide correspondant donne la cétone avec bon rendement., tandis que, dans ceux des cas où la nature des substituants sur le   carbone [alpha]  rend le groupe carboxyle hautement réactif, l'introduction du groupe céto est avantageusement réalisée au moyen du composé classique dialkyl cad- mium Grignard. 



   D'autres synthèses communément utilisées en chimie organique, tel- le que la synthèse de l'ester malonique et la synthèse de l'ester acétoacéti- que peuvent être avantageusement utilisées pour la constitution du composé céto substitué approprié. 



  Par exemple, le 4- éthyl hexanedione - 2p5 peut être préparé par réaction de   l'et   -éthyl- éthyl - acétoacétate et du diéthylacetal de   br-omoacétone   comme représenté par l'équation suivante : 
 EMI5.2 
 
De nombreux procédés sont utilisables pour la préparation des composés céto dans lesquels une chaîne aliphatique portant la fonction c3t tonique est substituée par un radical cyclique. Les réactions qui ont été uti- 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 lisées pour préparer de tels composés constituent les procédés de Grignard, Reformatsky et les procédés de réduction. 



   A titre   d'illustration    le bromure de cyclohexyl magnésium, par traitement avec l'acétaldéhyde, donne naissance à un alcool secondaire, le-   quel,,   par oxydation, donne un composé céto dans lequel le radical aliphati- que. porte un radical cyclique. 



  La réaction peut être représentée par l'équation suivante : 
 EMI6.1 
 
L'estérification des carbinols produit, dans de nombreux cas, l'effet'désirable d'élever le point d'ébullition des carbinols liquides, de telle sorte que les difficultés que l'on rencontre dans les manipulations et dans le conditionnement, dues à l'évaporation, sont éliminées ou réduites. 



  Les esters des acides aliphatiqués inférieurs (contenant jusqu'à 6 atomes de carbone) sont généralement préférés. 



   La Demanderesse a trouvé qu'en particulier un groupe de compo- sés qui peuvent être généralement désignés sous le nom de éthinyl carbinols tertiaires, possèdent, de façon surprenante, à un haut degré,.une activité hypnotique, tout en étant, en même temps, exempts d'effets toxiques et des habituels effets subséquents prolongés que présentent les préparations hypno- tiques connues. 



  Certains de ces composés ont été reconnus manifester aussi des propriétés antispasmodiques et anesthésiques prononcées. Il été reconnu aussi que 1' effet hypnotique existait lorsque les composés étaient administrés aussi bien par voie buccale que par voie   reqtale-.   En particulier, les simples car- binols éthinyl aliphatiques ont été reconnus   posséder   non seulement une ac- tivité élevée mais aussi la durée d'activité désirable et un degré de toxi- cité très faible. 



   Les composés qui, de préférence, constituent les produits ac- tifs des préparations selon la présente invention rentrent dans la formule générale suivante : 
 EMI6.2 
 dans laquelle R et R' sont des groupes alkyl, et X est de l'hydrogène ou un groupe acyl ou alkyl, de préférence un alkyl inférieur, tels que, acé- tyl, propionyl, butyril, benzoyl, méthyl, éthyl etc.. 



  Bien que les recherches de la Demanderesse aient montré que les homologues plus élevés possèdent un certain degré d'activité hypnotiqueon préfère ceux de ces composés dont les groupes R et R' ont un total de 2 à 6 atomes de carbone. En raison de leur activité élevée et de la plus grande facili- té d'obtenir les cétones à partir desquelles les composés éthinyl sont pré- parés.. on   préfère.;

  ,   en particulier.. deux de ces composés dans lesquels R est le radical méthyl et R' le radical alkyl ayant 1 à 5 atomes de carbone 
Les composés éthinyl qui viennent d'être décrits ont été ex- périmentés à la fois sur les animaux (souris, rats,, cochons d'Inde, lapins, chiens et singes) et sur les   hommes'   et la haute activité hypnotique qui leur a été reconnue dans le cas animaux inférieurs a été confirmée., cliniquement, 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 chez les êtres humains. 



  Dans l'évaluation quantitative de l'efficacité hypnotique,il a été mesu- ré l'effet barbiturique sur les souris tel que décrit par Lowe (1912) et aussi l'activité hypnotique des composés-témoins administrés buccalement à des chiens. L'effet hypnotique était caractérisé par la manifestation distincte et successive, de   réactions-type :  cessation de l'agitation, perte du réflexe de station debout et sommeil.

   Le tableau suivant présente, à ti- tre d'exemple, l'activité hypnotique relative d'un composé'de formule 
 EMI7.1 
 respectivement par essai sur les animaux et sur l'homme, par comparaison avec d'autres hypnotiques, la valeur 1.0 étant arbitrairement assignée au 
 EMI7.2 
 sodium pentobarbitall : 
 EMI7.3 
 
<tb> Activité <SEP> relative
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Produit <SEP> Dose <SEP> pour <SEP> Homme <SEP> Chien <SEP> Souris
<tb> 
<tb> 
<tb> l'homme.
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> mg/70 <SEP> Kgr.
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 



  Méthyl <SEP> Ethyl <SEP> Ethinyl <SEP> Carbinol <SEP> 250 <SEP> @@ <SEP> 2/5 <SEP> 1/6 <SEP> 2/3
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Paraldéhyde <SEP> 5000 <SEP> 1/50 <SEP> 1/23 <SEP> 1/12
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Phénobarbital <SEP> 100 <SEP> 1.0 <SEP> 1/2 <SEP> 1.0
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Pentobarbital <SEP> sodium <SEP> 100 <SEP> 1.0 <SEP> 1.0 <SEP> 1.0
<tb> 
 
 EMI7.4 
 Pra-sidOYl1 300 113 1.5 1/3 
Le méthyl éthyl éthinyl carbinol utilisé dans ces tests a une haute sélectivité d'action: il ne possède d'activité ni analgésique, ni antispasmodique,ni anesthésique. Par contraste.marqué avec les barbituri- ques et autres hypnotiques connus, même de fortes doses d'éthinyl carbinol n'amènent une dépression respiratoire.

   Cette propriété a été partagée par les autres composés qui entrent dans la formule donnée ci-dessus; des chiens ayant reçu des superdoses de ces composés suffisantes pour les maintenir en- dormis pendant au moins deux ou trois jours  ont conservé, pendant cette pé- riode, un rythme normal de respiration. 



  Ils ont pu être temporairement réveillés par un fort bruit ou en provoquant une souffrance, tandis que la caféine, administrée par voie rectale, détermi- nait une reprise rapide, à partir de l'état hypnotique, prolongé et profond, créé par ces doses massives. Aucune réaction subsidiaire indésirable ou au- un effet subséquent n'a été observé. Les tests de toxicité élevée ont été faits avec des composés selon les formules générales données ci-dessus sur des souris, des rats, des cochons d'Inde et des chiens, par voie buccale et rectale.

   Les composés de faible toxicité étaient soumis aux essais de toxi- cité chronique sur des souris, des rats et des chiens, à doses journalières massives.   .;   Ainsi, le méthyl éthyl étinylcarbinol a été employé à la dose de 200 à 300 mg/kgr. par jour (environ 70 fois la dose recommandée pour un homme), mais les recherches n'ont révélé aucune modification pathologique,à l'échelle ordinaire ou microscopique. Par comparaison avec les barbituriques. les don- nées toxicologiques montrent que les composés dans les préparations pharma- ceutiquesselon la présente invention sont, manifestement, de plus faible toxicité et offrent une plus grande marge de sécurité. 



   Ainsi qu'il a été indiqué ci-dessus, l'activité hypnotique, 1' action sélective et l'absence de réactions subsidiaires ont été vérifiées sur l'homme. Les préparations de la présente invention ont été reconnues non seulement être hautement efficientes mais encore être bien tolérées et ne pas entraîner d'effets subsidiaires, y compris le "hang over". Des ré- 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 sultats particulièrement favorables ont été obtenus avec le méthyl éthyl éthinyl carbinol et avec le méthyl, butyl tertiaire éthinyl carbinol. 



   Un certain nombre au moins de composés rentrant dans le cadre des formules données   ci-dessus.sont   connus en soi, mais, autant qu'on peut le savoir, aucune activité thérapeutique n'a été, jusqu'à présent, reconnue à ces composés. Les composés préférés sont, en outre, inusités en raison de la présence du groupe éthinyl, et, dans la mesure où on a pu le vérifier, l'utilisation des composés éthinyl a été extrêmement rare dans le domaine thérapeutique en général et semble ne s'être jamais pro- duite dans le domaine des produits hypnotiques. Les composés selon l'inven- tion qui sont préférés, ainsi que beaucoup d'autres composés répondant aux formules ci-dessus,sont des liquides ayant un point d'ébullition relative- ment bas et une tension de vapeur élevée.

   A côté de la difficulté que l'on éprouve dans la fabrication de préparations, contenant ces composés vola- tiles, que l'on doit prendre par voie buccale, une autre difficulté s'est présentée du fait que les carbinols non saturés, et, en particulier, les éthinyl carbinols, ont une forte action dissolvante sur l'eau et sur la glycérine ou autres agents non toxiques, amollissants et plastifiants de la gélatine, avec, comme résultat, le fait que, lors de l'introduction de ces carbinols liquides dans une capsule en gélatine, l'eau, la glycérine et les subtances similaires se trouvent chassées des parois de la capsule par le composé carbinol.. 



  Cette expulsion rend la capsule friable et facilement destructible, et, aussi, bien plus perméable aux vapeurs de carbinol. 



  Cette difficulté a été des plus sérieuses étant donné qu'un dosage appro- prié est important et que, par suite, il faut éviter toute perte de matière active. 



   La Demanderesse a trouvé que l'action des carbinols non saturés ci-dessus décrits sur les capsules en gélatine peut être empêchée en dis- solvant la matière active dans une huile comestible telle que l'huile de noix, de sésame, de grain, ou autres huiles végétales, ou encore d'autres hui- les hydrophobes telles que l'huile minérale.

   La Demanderesse a reconnu que ces huiles ne provoquaient pas l'expulsion des composants amollissants et plasti- fiants des capsules en gélatine, de telle sorte que ces dernières restent sou- ples et imperméables aux vapeurs du carbinol non saturé, 
La Demanderesse a aussi trouvé que les carbinols liquides peuvent être absorbés par divers absorbants inertes tels que l'oxyde lourd de magné- sium et le carbonate de magnésium, et aussi certaines terres à diatomées et qu'une telle matière,   mélangées   avec d'autres composants appropriés, peut être moulée ou comprimée en tablettes qui retiennent le carbinol volatil si elles sont convenablement enrobées dans un revêtement imperméable et non to- xique, susceptible d'être désintégré dans l'estomac ou les intestins.

   Un tel revêtement peut être constitué par une pellicule de gomme laque ou diverses autres matières résineuses. 



   Les capsules peuvent, par exemple, être faites en gélatine dur- cie ou molle, et chaque capsule peut contenir 250 mg. de carbinol non saturé dissous dans une quantité approximativement égale d'huile comestible. Le con- tenu du carbinol dans la capsule peut descendre à 100 mg. et peut être de 300 mg. ou plus. Ainsi des capsules de 1 ce. et de 1/2 cc. peuvent renfermer chacune 250 mg d'éthyl méthyl éthinyl carbinol et celui-ci peut être dissous dans une quantité d'huile suffisante pour remplir plus ou moins complètement le reste de la capsule. 



   Une formule satisfaisante pour une tablette est, par exemple, la suivante 
 EMI8.1 
 
<tb> Méthyl <SEP> éthyl <SEP> éthinyl <SEP> carbinol <SEP> 125 <SEP> mg.
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 



  Oxyde <SEP> lourd <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 250 <SEP> "
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Phosphate <SEP> dicalcique <SEP> 46,5 <SEP> "
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Gélatine <SEP> 25 <SEP> "
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Amidon <SEP> 50 <SEP> "
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Lubrifiant <SEP> 2,5 <SEP> Il
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
En raison de la facilité avec laquelle les carbinols sont ab-   sorbés,   un simple mélange de carbinols avec un absorbant inerte   approprie.,   tel que l'oxyde ou le carbonate de magnésium, peut être logé dans des cap- sules en gélatine durcie pour être administrés par voie buccale. 



   La Demanderesse a trouvé que l'absorbant inerte empêche toute action, destructive ou de désagrégation, du carbinol sur les parois de la capsule. Cette action préservatrice peut être accentuée en dissolvant le carbinol dans une huile comestible hydrophobe avant d'être mélangé aux ab- sorbants inertes solides.. 



   Les éthinyl carbinols ont une solubilité limitée dans l'eau. 



  Dans le cas du méthyl éthyl éthinyl carbinol, on peut obtenir des concen- trations dans l'eau jusqu'à 10%. Ces solutions sont stables au magasinage et sont stables après stérilisation à chaud; elles peuvent être utilisées pour administration intraveineuse.du produit. Les solutions peuvent être mises-dans le commerce en ampoules scellées ou dans tous autres récipients scellés. Les solutions non aqueuses, en particulier les solutions dans une,. huile comestible des composés éthinyl peuvent être de compositions variées,, puisque les ingrédients actifs sont miscibles à de telles huiles, prati- quement en toutes proportions.

   Ces solutions,comme déjà indiqué, peuvent être logées dans des capsules et peuvent aussi être mises dans le commer- ce en ampoules scellées, en vue d'être utilisées en injections   rectales.'   
Un élixir approprié, selon l'invention, a la composition sui- vante : 
 EMI9.1 
 
<tb> Méthyl <SEP> éthyl <SEP> éthinyl <SEP> carbinol <SEP> 6,25 <SEP> % <SEP> W/V
<tb> 
<tb> Propylène <SEP> glycol <SEP> 10 <SEP> % <SEP> V/V
<tb> 
<tb> Glycérine <SEP> 15 <SEP> % <SEP> V/V <SEP> 
<tb> 
<tb> Sucrose <SEP> 35 <SEP> %'W/V
<tb> 
<tb> Eau, <SEP> et <SEP> agents <SEP> parfumants <SEP> et <SEP> q.s <SEP> 100 <SEP> %
<tb> 
<tb> colorants.
<tb> 
 



     (W/V=   poids par rapport au yolume; V/V = volume par rapport au volume). 



   Au lieu de propylène glycol il peut être employé de l'alcool éthylique ou autre liquide non toxique. En générale la nature et les pro- portions des constituants non actifs de l'élixir ne sont pas imposées mais tout véhicule liquide de l'éthinyl carbinol, s'il est agréable au goûts   @   peut  .être   utilisé. 



   Les éthinyl carbinols compris dans la présente invention peu- vent être incorporés dans des émulsions de compositions variées. Une for- mule satisfaisante est, à titre d'exemplela suivante 
 EMI9.2 
 
<tb> Méthyl <SEP> éthyl <SEP> éthinyl <SEP> carbinol <SEP> 6,25%
<tb> 
<tb> Huile <SEP> de <SEP> grains <SEP> 25 <SEP> %
<tb> 
<tb> Acacia <SEP> 8 <SEP> %
<tb> 
<tb> Polyéthylène <SEP> glycol <SEP> 400 <SEP> monostéarate <SEP> -1 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> %
<tb> 
<tb> Eau <SEP> q.s. <SEP> 100 <SEP> %
<tb> 
 
Divers emplacements des ingrédients inertes peuvent être faits, comme cela est évident pour l'homme de l'art. 



  Par exemple, au lieu d'acacia on peut   employer :  gélatine., dextrine, pectine, alginate de sodium, agar-agar   etc ... ;   et, à la place de l'huile de grains, toutes autres huiles comestibles, telles que l'huile de sésame., de noix, peu- vent être utilisées. 



   En raison de la nature liquide ainsi que de la volatilité des composés actifs décrits, ces composés peuvent être incorporés dans des suppo- sitoires pour être administrés par voie rectale. Un suppositoire qui donne satisfaction peut être composé comme suit 
 EMI9.3 
 
<tb> Méthyl <SEP> éthyl <SEP> éthinyl <SEP> carbinol <SEP> 6,25 <SEP> %
<tb> 
<tb> Cire <SEP> blanche <SEP> @ <SEP> 10 <SEP> %
<tb> 
<tb> Beurre <SEP> de <SEP> cacao <SEP> q.s.100 <SEP> %
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 Une autre formule satisfaisante est la suivante :

   
 EMI10.1 
 
<tb> Méthyl <SEP> éthyl <SEP> éthinyl <SEP> carbinol <SEP> 6,24%
<tb> 
 
 EMI10.2 
 Carbocire 1500 25 % 
 EMI10.3 
 
<tb> Carbocire <SEP> 4000 <SEP> q.s.100 <SEP> %
<tb> 
 
Les suppositoires peuvent être stockés en récipients scellés ou enveloppés dans des gaines imperméables à l'eau afin d'empêcher l'évaporation des produits actifs. 



   Aux solutions de carbinols non saturés ci-dessus décrits, soit dans 1-'eau, soit dans des alcools aqueux, il peut être ajouté des agents d' épanouissement ou de suspension, tels que le "Tween 80". Les composants, tant liquides que solides, qui sont insolubles dans l'eau, particulièrement les esters, peuvent être utilisés sous la forme de suspension aqueuses d'émul- sions avec des agents de support, de suspension ou de stabilisation. 



   Le dosage peut se faire de 250 à 500 mg. par jour. 



  Toutefois, en raison de la très faible toxicité des composés, ce dosage peut, en toute sécurité, être élevé jusqu'au-dessus de 2 g. par jour. 



   Des procédés donnant toute satisfaction pour la fabrication des produits actifs utilisés dans les préparations pharmaceutiques perfection- nées selon l'invention, sont indiqués, à titre d'illustration, dans les exem- ples suivants : EXEMPLE 1.- 
 EMI10.4 
 1 - Ethinvl cyclohexanol1. 



   Un rapide courant d'acétylène sec est amené à passer dans appro- ximativement 1 litre d'ammoniaque liquide contenu dans un flacon de 2 litres, à trois goulots, muni d'un tube d'arrivée de gaz et d'un agitateur mécanique, tandis que 23 g. de sodium sont ajoutés dans une période de 30 minutes. Le courant d'acétylène est ensuite réduit et 98 g. de cyclohexanol sont ajoutés goutte à goutte. Lorsque cette addition, qui demande environ 1 heure, est ter- minée, le mélange soumis à la réaction est abandonné au repos pendant 20 minu- tes pour permettre l'évaporation d'à peu près tout 1'ammoniaque. 



   Le résidu solide est décomposé par addition d'environ 400 ml. de glace et d'eau et le mélange qui en résulte est soigneusement acidifié par 50% d'acide sulfurique. La couche organique est dissoute dans 100 ml. d'éther 
 EMI10.5 
 et lavée à l'aide de 50 ml. de saumure. 1', ):-,'o-'O = f4,:; ,, 10-. , ji,ne ,;1 1, -,   @   La phase aqueuse d'origine et la saumure de lavage sont ensuite extrai- tes à l'aide de deux 50 ml. parties d'éther. 



  Les solutions éthérées sont séchées au moyen de sulfate de magnésium anhydre et filtrées, puis l'éther est distillé. Le produit est ensuite distillé sous pression réduite dans la colonne de Vigreux,   p.d'éb.74    C/14 mm. 



  EXEMPLE 2.- 
 EMI10.6 
 1 - Ethinyl - 1 - Acétoxy czclohexane. 



   Une mole de 1 - éthinyl - 1 - cyclohexanol est refluxée pendant deux heures avec quatre moles d'anhydride acétique. L'anhydride en excès est éliminé sous pression réduite, le résidu versé dans   1-*eau   et neutralisé par le bicarbonate de sodium. Les couches sont séparées, la couche auqueuse ex- traite par l'éther, les solutions organiques combinées lavées avec du bicar- bonate auquéux et une solution saline saturée puis séchée au sulfate de so- dium et évaporées jusqu'à siccité. Le résidu est distillé sous pression ré- 
 EMI10.7 
 duite. Le 1-é'thinyl-1-acétoxycyclohexane bout à 90 -92 /à2 mm. 



  EXEMPLE 3.-- 1 - Vinpl - 1 - àoétOX7cYclohexanea 
50 grammes de 1 - éthinyl-1-acétoxy-cyclohexane, dissous dans 200 ce. de pyridine anhydre, sont réduits dans un appareil d'hydrogénation à 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 basse pression utilisant 5 g. de carbonate de calcium catalyseur à 5% de palladium. La réduction aboutissant au composé vinyl est complète dans 1 heure environ. Le catalyseur est filtré, la pyridine éliminée sous pres- sion réduite et le produit distillé sous vide. Point d'ébullition   94-95 /   25   mm.   



  EXEMPLE   4.-   
1 - Vinyl   cyclohexanol -   1. 



   La réduction du 1   -éthinylcyclohexanol-1..   selon le procédé de l'exemple 3 fournit le dérivé éthylénique de point d'ébullition   85-86 /32   mm. 



  Les exemples suivants ont été réalisés selon les procédés des exemples 1, 2, et 3,excepté lorsqu'il en est indiqué autrement. 



  EXEMPLE 5.- 
 EMI11.1 
 1 - Ethinyl-4-Methoxycyclohexanol-l. 



   A partir du 4-méthoxycyclohexanone et de l'acétylène, suivant le procédé de l'exemple 1; point d'ébullition 116-118 /16 mm. 



  EXEMPLE   6.-   
 EMI11.2 
 1-Vinyl-1-Aeétox.y cyclopentane. 



   Le 1-éthinylpentanol-1 est transformé en composé acétoxy par le procédé de l'exemple 2; point d'ébullition   91-93 /28   mm. 



  La réduction par le procédé de l'exemple 3 donne le dérivé éthylénique,point d'ébullition   84-85 /25     mm.   
 EMI11.3 
 



  . 3"lü9ili r ? e - 1 Ethin.yl-l MéthYl cyclohexanol-1- 
A partir du 4-méthyl cyclohexane et de l'acétylène; point d' ébullition 80 10 mm. 



  EXEMPLE 8.- 
 EMI11.4 
 1-Vin,yl.Iéthvl oYclohexanol-1 
A partir du dérivé éthinyl correspondant, par le procédé des pré- cédents exemples on obtient le dérivé éthylène, point d'ébullition   72-74 /   11   mm.   



  EXEMPLE 9.- 
 EMI11.5 
 1-Ethinyl-3-Méthyl cclohexanol.=1 
A partir du 3 méthyl cyclohexanone et de l'acétylène; point d' ébullition 77-78 /10 mm. 



  EXEMPLE   10.-        
 EMI11.6 
 1-VinYl-3-MethYloYclohexanol-1 
A partir du dérivé éthinyl correspondant, par le procédé des pré- cédents exempleson obtient le dérivé éthylène; point d'ébullition 81-84 / 16 mm. 



  EXEMPLE 11.- 
 EMI11.7 
 1-Ethiny-1-2-Méthylcà:clohexanol-1 A partir du 2-m"thylcyclohexanone et de l'acétylène; point d'ébullition 69-71 /10 mm. 



  EXEMPLE   12.-   
 EMI11.8 
 1--Ethin:l-Lw 969?-'Létrah,r,droindanol-1 A partir du 4,5,6 7-tétrahydroindanone-1 et de l'acétylène; point d'ébullition   148-150 /12   mm. 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 



  EXEMPLE 13.- 
 EMI12.1 
 l-Ethinyl-7-Méthoxy-décalol-l 
A partir du   7-méthoxy-decalone-l   et de l'acétylène; point d'é- bullition   120-124 /1   mm; point de fusion 130-131  à partir de l'éther de pétrole. 



   Pour de meilleurs rendements le mode opératoire suivant a été trouvé satisfaisant A 28.5 ml de t-amylalcool sec (le t-amylalcool utili- sé étant séché et distillé de l'oxyde de calcium, puis du potassium) il a été ajouté, sous agitation énergique, 1,3 gr. de potassium. Quand tout le potassium a réagi, la solution jaune résultant est refroidie à 0 C. Soixante ml. d'éther sec sont ajoutés et de l'acétylène sec est amené à passer lente- ment dans la solution. On ajoute ensuite goutte à goutte, dans une période de 4 heures, une solution de 5 gr. de 7-méthoxy-1-décalone dans 20 ml. d' éther sec. La solution est maintenue à 0 C et vigoureusement agitée pendant toute la durée de la réaction. 



  On fait passer l'acétylène dans la solution pendant une heure de plus, puis l'on ajoute de l'eau. Le mélange en réaction est traité par séparation des couches, extraction de la couche d'eau trois fois avec de l'éther frais, et les extraits d'éther combiné sont lavés une fois avec de l'eau et une fois avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis séchés sur du sulfate de sodium; l'éther est ensuite évaporé et le résidu distillé sous vide. 



  EXEMPLE   14.-   
 EMI12.2 
 3 ,95-Trnéthyl-1 Ethin'lcyclohexanol-1 
A partir du   3,3,5-triméthylcyclohexanone   et de l'acétylène; point d'ébullition   91-93 /15   mm. 



  EXEMPLE   15.-   
 EMI12.3 
 2-Iso'propyl-5-Méthyl-l-Ethinylcyclohexanol-l 
A partir du 2-Isopropyl-5-méthylcyclohexanone et de l'acétylè- ne; point d'ébullition 109-111 /15 mm. 



  EXEMPLE 16.- 
 EMI12.4 
 2 2-Diéthyl-1-éthinYlcyclohexanol-1 
A partir du   2,2-diéthylcyclohexanone   et de l'acétylène; point d'ébullition 101-103 /15 mm. 



  EXEMPLE 17.- 
 EMI12.5 
 1-Phényl-1-Ethinyl-Ethanol-1 
A partir de l'acétophénone et de l'acétylène; point d'ébulli- tion 100-106 /14   mm.   



    EXEMPLE   18.- 
 EMI12.6 
 1 PhénYl-1-U3.n:1 Ethanol-1 
Le composé éthinyl de l'exemple 17 est transformé en   le compo-   sé éthylène par réduction partielle, comme décrit à l'exemple 3. 



  Point d'ébullition 112-115 /22   mm.   



  EXEMPLE 19.- 
 EMI12.7 
 1-Cyclohexyl-1-Ethinyl-Ethanol-1 
A partir du méthyl-cyclohexyl-cétone et de l'acétylène; point d'ébullition 86-90 /12 mm. 



  EXEMPLE 20.- 
 EMI12.8 
 l-Czelohexyl-1-VinYl-zthanol-1 
Le composé éthinyl de l'exemple 19 est transformé en le com- posé éthylène par le procédé de l'exemple 3. Point d'ébullition   82-85 /l5   mm. 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 



  EXEMPLE 21.- 
 EMI13.1 
 1-(2,3-Diméthrlcrclopent.yl)-1-EthinYl Ethanol-1 
A partir du   2,3-diméthylcyclopentyl   méthyl cétone et de l'acé- tylène; point d'ébullition   83-86 /8   mm. 



  EXEMPLE 22.- 
 EMI13.2 
 1-(2.3-Diméthylcyclopentyl)-1-Vinyl-Ethanol-1 
Le composé éthinyl de l'exemple 21 est transforme en le composé éthylène par le procédé de l'exemple 3. Point d'ébullition 89-92 /14-15 mm. 



  EXEMPLE 23.- 
 EMI13.3 
 1-(z Méthylc.yr.lopentyl) 1 Ethinyl Ethanol-1 
A partir du 2-méthylcyclopenthyl méthyl cétone et de l'acétylène; point d'ébullition 80-82 /12 mm. 



  EXEMPLE 24.- 
 EMI13.4 
 1-(2-Méthylcycloaentyl)-1-Vinyl-Ethanol-l 
Le composé éthinyl de l'exemple 23 est transformé en le composé éthylène par réduction partielle. Point d'ébullition   82-85 /l8   mm. 



  EXEMPLE   25.-   
 EMI13.5 
 1-(1-MéthzlcYclohexYl)-1-EthinYl-ProDanol-1 
A partir du 1-méthylcyclohexyl éthyl cétone et de l'acétylène; point   d'ébullition.110-13.1,. /1.0   mm. 



  EXEMPLE 26.- 
2-Ethinyl Butanol-2 
A partir de l'éthyl méthyl cétone et de l'acétylène., suivant le procédé de l'exemple 1; point d'ébullition 120-122 . 



   Une variante du mode opératoire pour la préparation de ce composé, aussi bien que pour les autres éthinyls de la présente invention est la sui- vante : 
On fait passer de l'acétylène sec à travers une suspension d'hydro- xyde de potassium (180 g.) dans 1 litre d'éther sec. Au mélange agité sont ajoutés, goutte à goutte, 216 grammes de méthyl éthyl cétone, la température interne étant maintenue entre 10 et 15 . Après que la cétone a été ajoutée on continue, pendant trois heures, l'addition d'acétylène. Le mélange en   réaction   est agité pendant toute une nuit   puis'décomposé   par l'eau et la cou- che d'éther est séchée et distillée à fond pour donner l'éthinylcarbinol dé- siré.

   La fraction de plus haut point d'ébullition,   95-100 /3   mm. contient 
 EMI13.6 
 le 3,ô-diméthyl /-octyne 3,6-diol. 



  EXEMPLE 27.- 
2-Vinyl-Butanol-2 
Le composé éthinyl du précédent exemple est transformé en le composé éthylène, de la manière décrite. Point d'ébullition   117-119 .   



  EXEMPLE 28.- 
 EMI13.7 
 2-Méthyl-4-Ethinyl-Pentanol-A 
A partir de l'isobutyl méthyl cétone et de l'acétylène; point d'ébullition 147-149 . 



  EXEMPLE 29.-   ,     @   
 EMI13.8 
 202-DiméthYl-3-EthinYl-Butanol-3 
A partir de la cétone tertiaire butyl méthyl et de l'acéty- lène; point d'ébullition 141-144 . 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 



  EXEMPLE   3 0 .-   
 EMI14.1 
 2-Méthyl-3-EthiUl-Butanol-3 
A partir de l'isopropyl méthyl cétone et de l'acétylène; point d'ébullition   132-134 .   



    EXEMPLE 31.-   
 EMI14.2 
 2-Méthyl-3 -Vinyl-Butanol-3 
Le composé éthinyl de l'exemple précédent est transformé   .en le composé éthylène de la manière ci-dessus décrite ; pointd'ébulli-   tion   131-135 .   



  EXEMPLE 32.- 
3-Ethinyl-Pentanol-3 
A partir dù diéthylcétone et de l'acétylène; point d'ébulli- tion 136-141 . 



  EXEMPLE 33.- 
2-Ethinyl-Pentanol-2 
A partir du propyl méthyl cétone et de l'acétylène; point d'ébullition   138-142 .   



    EXEMPLE   34.- 
 EMI14.3 
 3.3-Diéthyl-4-Ethinyl-Pentanol-4 
A partir du   3,3-diéthyl   pentanone-4 et de l'acétylène. 



  EXEMPLE 35. - 
 EMI14.4 
 3-Ethyl-4-E thinyl-Pentanol-4 
A partir du   4-éthyl-pentanone-4   et de l'acétylène; point d'ébullition   175-180 .     @     EXEMPLE   36.- 
 EMI14.5 
 3 -Isopropyl- 3-Méthyl-4-Ethiny1-Pentanol-4- 
A.partir du 3-isopropyl-3-méthyl   pentanone-4   et de l'acétylène. 



  EXEMPLE 37.- 
 EMI14.6 
 2-5-Diéthinyl hexanediol-2,5 
A partir de l'acétonyl acétone et de l'acétylène; point de fu- sion 92-93  (recristallisé à partir de l'éther benzène-pétrole). 



  EXEMPLE 38.-   3-Méthyl-4-Ethinyl-Hexanol-4   
A partir du 3-méthyl   hexanone-4   et de l'acétylène; point d'ébullition   73-79 /30   mm. 



  EXEMPLE 39.- 
 EMI14.7 
 2-céto-à-EthYl-EthmYl-Eexanol-5 
A partir du   2-céto-diéthylcétal-4-éthyl-hexanone-5   et de 1' acétylène. 



  EXEMPLE 40.- 
 EMI14.8 
 3 -Méthyl-3-Ethyl-4-Ethinyl-Pentanol-4 
A partir du   3-méthyl-3-éthyl-pentanone-4   et'de l'acétylène: point d'ébullition   184-189 .   



  EXEMPLE 41.- 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 .3-Diéthl-!-EthinYl Hexarzol , 
A partir du   33-diéthyl     hexanone-4   et de l'acétylène; 105-112 /25   mm.   



  EXEMPLE 42. 
 EMI15.2 
 -Diéthyl-z94-D3éthin:T1 Pentanediol 2,4 
A partir du   3,3-diéthylpentanedione-2,4   et de l'acétylène. 



  EXEMPLE 43.- 
 EMI15.3 
 2.4-Diéthinyl Pentanediol-2g4 
A partir de l'acétyl acétone et de l'acétylène. 



  EXEMPLE44.- 
 EMI15.4 
 595-diméthYl-6 Ethinyl-Octanol-6 
A partir du 5,5-diméthyl octanone-6 et de l'acétylène. 



  EXEMPLE 45.- 
 EMI15.5 
 l-(p-Ghlorophényl)-l-Ethinyl Ethanol -1 
A partir du p-chloroacétophénone et de l'acétylène en liquide ammoniacal,comme décrit à l'exemple 1, on obtient le dérivé chloré du composé de l'exemple   17;   point d'ébullition   121-127 /7   mm. 



  EXEMPLE 46.- 
 EMI15.6 
 l-(D-méthoxynhényl)-1-Ethinzl Ethanol-1 
A partir-du p-méthoxyacétophénone et de l'acétylène, en liqui- de ammoniacial comme décrit à l'exemple   1; 'il'est   obtenu le dérivé méthoxy du composé de l'exemple 17; point d'ébullition 120-125 /8 mm. 



  EXEMPLE 47.- 
 EMI15.7 
 1-(w;Ethylphényl)-1 Ethinyl Ethanol-1 A partir du p-éthyl-acétophérione et de l'acétylène en liquide ammoniacial comme décrit à l'exemple 1, il est obtenu le dérivé éthyl du composé de l'exemple 17. 



  EXEMPLE 48.- 
 EMI15.8 
 1-(o-Méthyluhényï)-1-E thinyï Ethanol-1 A partir de l'o-méthylacétophénone et de l'acétylène en liquide ammoniacial comme décrit à l'exemple 1, on obtient le dérivé méthyl du com- ; posé de l'exemple 17, point d'ébullition 112-117 /14 mm. 



    EXEMPLE'49.-   
 EMI15.9 
 l-Thiényl-1-EthinYl Ethanol-1 . A partir du 2-acétothiophène et de l'acétylène, par le procédé. de l'exemple 1. 



  EXEMPLE 50.- 
 EMI15.10 
 i- (Ar- i -Tetralyl)-1 E thin.yl Ethanol-1 
A partir de la 6-acétotétraline et de l'acétylène par le procédé de l'exemple 1, on obtient ce composé   bicyclique.   



  Dans ce .cas, la séparation de la cétone qui se dégage du composé éthinyl s'ef- fectue mieux par fractionnement à travers une colonne de 1 cm,3 sur   lm,20,   garnie d'hélices de Ocm,32. 



  EXEMPLE 51.- 
 EMI15.11 
 1-Indanyl-1-éthinyl Ethanol-1 A partir de l'acétoindane et de l'acétylène par le procédé de 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 l'exemple 1 et par fractionnement du mélange de réaction résultant,   comrae   décrit dans l'exemple 50. 



  EXEMPLE 52.- 
 EMI16.1 
 1-(3.3.3-Triméthylcyclohexyl')-l-éthin7l-Ethanol-l 
Le 3-3-5   triméthylcyclohexanol   est transformé en le chlorure de 3-3-5   triméthylcyclohexyl   par le procédé bien connu utilisant l'acide chlor- hydrique et le chlorure de calcium. Le 'composé chloré résultant est ensui- te traité avec le magnésium dans l'éther et au complexe de Grignard ainsi formé est ajouté   l'acétaldéhyde.   La réaction est effectuée à la manière con- nue pour donner le méthyl-   3,3,5-triméthylcyclohexyl   carbinol. 



  L'oxydation de cet alcool par le bichromate de sodium dans l'acide sulfuri- que donne la cétone correspondante, laquelle, par traitement à l'acétylène dans l'ammoniaque selon le procédé de l'exemple 1, suivi du fractionnement du mélange en réaction, tel que décrit pour le composé de l'exemple 50, four- nit le dérivé éthinyl à un haut degré de pureté, exempt de cétonique inter-   médiaire .    



  EXEMPLE53.- 
 EMI16.2 
 ,Iét th.n.vl-aentanediol ,1 
L'éthinylation du   2-acétyl   butanol-2 avec la sodamine comme catalyseur donne le glycol de;cet exemple sous forme de liquide incolore; point d'ébullition 105-109/25 mm. 



  EXEMPLE 54.- 
 EMI16.3 
 2-Ethinvl-2-Acétoxv Butane 
A partir du composé éthinyl de l'exemple 26 par le procédé de l'exemple 2; point d'ébullition   150-154 .   



  EXEMPLE 55.- 
 EMI16.4 
 2-EthinYl-2-ProDionoxy Butane Cet ester est préparé comme le précédent exemple en utilisant 1-lanhydride-propibnique. Cet ester bout à 164-170 . 



  EXEMPLE 56. - 
 EMI16.5 
 2-Ethi.nyl-2-Butoxy Butane. 



   Par le procédé du précédent exemple en utilisant l'anhydride butyrique, l'ester résultant bouillant à   95-100 /27   mm. 



  EXEMPLE 57.- 
 EMI16.6 
 2 2-Diméthvl-3-éthinvl-3-AcétoxY Butane 
A partir du composé éthinyl de l'exemple 29 par le procédé de l'exemple 2; point d'ébullition 80-85 /25 mm. 



    EXEMPLE   58.- 
 EMI16.7 
 2,2-Diméthrl-3 Ethinyl 3 Pronionox.y Butane 
A partir de l'anhydride   propionique   et du composé éthinyl de l'exemple 29; point d'ébullition   98-100 /30   mm. 



  EXEMPLE 59.- 
 EMI16.8 
 2, 2-Diméthyl-3 -Ethinyl-3 -Butoxy Butane 
A partir de l'anhydride butyrique et du composé éthinyl de 1' exemple 29; point d'ébullition'106-109 /27 mm. 



    EXEMPLE   60.- 
 EMI16.9 
 2, Diéthinyl Buianediol-2,3 
A partir du diacétyl et de l'acétylène suivant le procédé des exemples précédents; point d'ébullition   105-111 /23   mm. 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 



   La purification des dérivés   éthinyl   peut, en général, être ef- fectuée à la manière décrite dans, l'exemple 50. - . 



   Il apparaîtra que, pour tous les composés éthinyl ou   poly-éthi-   nyl, le composé vinyl ou poly-vinyl correspondant peut être produit par une hydrogénation limitée, suivant les procédés ci-dessus décrits. 



   De   même..,   comme indiqué dans l'exemple 26, l'addition d'une céto- ne peut prendre place aussi bien sur les carbones que sur l'acétylène, avec production de glycols   di-tertiaires,   dans lesquels les groupes carbinol sont reliés par un groupe   éthinyl,   une quantité suffisante de cétone et de métal alcalin étant utilisée pour effectuer une telle réaction plus :complète. De cette façon, des composés symétriques peuvent être obtenus. Pour produire des composés non symétriques, un composé mono-éthinyl carbinol obtenu comme décrit ci-dessus peut être employé à la place de l'acétylène, pour réaction à la manière qui a été décrite, avec une cétone autre que celle employée pour sa propre, production. 



   Les composés di-éthinyl préparés à partir de di-cétones, comme dans les exemples 37, 42 et   43,   et ayant la formule générale 
 EMI17.1 
 dans laquelle, Y, Y' et Y" sont des radicaux.hydrocarbonés, peuvent, en outre, entrer en réaction avec la cétone même qui a été employée à leur formation, ou avec d'autres cétones, auquel cas le H des groupes éthi- nyl sera remplacé par le radical cétone dans lequel l'oxygène cétonique de- vient un groupe hydroxyl attaché au carbone tertiaire. On   reconnaîtra   que ces composés, aussi bien que les composés du type du 3,6-diméthyl-4-octyne-3,6- diol rentrent dans le domaine de la formule   Ia   donnée ci-dessus. 



  Le composé cité en dernier lieu, qui est décrit dans l'exemple 26, et les composés analogues qui peuvent être formés, selon   l'invention..   par réaction de deux molécules d'une cétone avec une molécule d'acétylène, et les pro- duits de leur hydrogénation partielle, rentrent également dans le domaine des formules sous-génériques suivantes : 
 EMI17.2 
 
Dans ces formules R', R" et X ont la même signification que dans les formules I et la. 



   Divers composés qui rentrent dans le cadre de l'invention ont montré une activité particulièrement élevée comme antispasmodiques, hypnoti- 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 ques et aussi anti-arthritiques, tout en manifestante en même temps, comme cela a déjà été mentionné, une très faible toxicité et une absence notable de l'action déprimante caractéristique des barbituriques.

   A titre d'exemples de l'activité physiologique des composés ci-dessus, les suivants sont   particu--     lièrement   démonstratifs :Pour s'opposer au maximum aux effets de chocs élec- triques sur des rats (activité antispasmodique administrée par voie buccale), ces chocs étant produits par un excitateur de chocs sous l'effet d'un courant de 150 milliampères, le   l-3-thinyl-2-méthyl-cyclohexanol-l   a été reconnu ef- ficace à une dose de 63 mg. dans une solution de propylène glycol à 6%. 



  Une activité plus élevée a été obtenue par le 2-éthinyl butanol-2, lequel a été efficace   à¯une   dose de   41   mg. dans une solution aqueuse à 6%. A peine moins actif que le composé cité en dernier lieu est le   1-éthinyl-1-acétoxy   cyclopentane, qui exige une dose de 52 mg. dans une solution à 6% dans 28% d'alcool contenant "Tween SO".

   Le composé 1-vinyl-1-acétoxy-cyclopentane exi- ge 105 mg. dans une solution à 6% dans   25% .d'alcool   contenant "Tween 80", alors que le cis-isomère du 1-éthinyl-2-méthyl   cyclôhexanol-1   requiert 82 mg. en solution à 6% dans 22% d'alcool contenant "Tween   80".   Une plus grande ac- tivité a été manifestée par le trans-isomère du   l-éthinyl-2-méthyl-cyclohe-     xanol-l,   lequel, requiert une dose de seulement 49 mg. en solution à 6% dans 18% d'alcool contenant 1% de "Tween 80". Dans le cas du 2-vinyl-butanol-2, une dose de 66 mg. (solution à 3% dans 9% d'alcool contenant 1% de "Tween 80") a été nécessaire. 



   Une efficacité sensiblement égale à celle du composé nommé en dernier lieu est celle du 2-méthyl-4-éthinyl-pentanol-4, qui exige 65 mg. en solution à 3% dans 21% d'alcool contenant   1%   de "Tween 80". D'un autre côté, le   2-méthyl-3-éthinyl-butanol-3   a été plus actif, demandant seulement 38 mg. en solution à 6% dans   19%   d'alcool contenant   "Tween     80".   Un pouvoir aussi élevé est manifesté par le   2,2-diméthyl-3-éthinyl-butanol-3,   dont 45 mg. ont été nécessaires (utilisé en solution à 6% dans   29%   d'alcool contenant "Tween 80"). 



   Dans les tests sur animaux de l'activité hypnotique ou antispas- modique s'exerçant par voie buccale sur des rats, cochons d'Inde-et chiens, et aussi sur des singes et en utilisant le phénobarbital, comme type, ainsi que le "Presidon" et la paraldéhyde à titre de produits de comparaison, le   2-éthinyl-butanol-2   (50 à 60 mg par voie buccale, en solution aqueuse) s'est montré aux   3/4   aussi actif que le phénobarbital et   approximativement'. trois   fois moins toxique. Il a été cinq fois plus actif que le   "Presidon"   et dix fois plus actif que la paraldéhyde.

   Le trans-isomère du 1-éthinyl-2-méthyl- cyclohexanol-1 manifeste environ la moitié de l'efficacité du phénobarbital mais une plus faible toxicité, quand il est administré par voie buccale (66 mg. dans 10% d'alcool éthylique contenant "Tween 80"). 



  Le composé 1-éthinyl-1-acétoxy cyclopentane est   d'environ:1/3   aussi actif que le phénobarbital quand il est administré en suspension dans l'huile de sesame ou dans 10% d'alcool éthylique contenant   "Tween     80".   D'un autre côté, le   l-éthinyl-2-méthyl-cyclohexanol-l   a environ la même efficacité que le phé- nobarbital dans le propylène glycol contenant 2% d'alcool éthylique et dans 10% d'alcool éthylique contenant "Tween 80".

   Le cis-isomère de ce composé a aussi montré sensiblement la même efficacité (administré dans une solution à 10% d'alcool éthylique contenant "Tween   8011).   Le composé   2-vinyl-butanol-2   a manifesté environ le 1/3 de l'efficacité du phénobartital, mais le 2-méthyl- 4-éthinyl-pentano 1-4 a égalé ce dernier en activité. L'efficacité du phéno- barbital a été dépassée de   75%,   en moyenne, dans le cas du 2,2-diméthyl-3-éthi- nyl-butanol-3, administré par voie' buccale, 15 à 21 mg. dans une solution à 6% d'alcool éthylique contenant "Tween 80". Dans le cas du   2-méthyl-3-vinyl-   butanol-3,, l'efficacité a été voisine de celle du phénobarbital. 



   L'action antispasmodique manifestée par le 1-phényl-1-éthinyl- éthanol-1 a été comparable à celle du "Dilantin". La forte action hypnotique du 3-éthinyl-butanol-3 sur les animaux inférieurs a été reconnue effective sur les êtres humains et sans effet déprimant. L'ester butyrique acide de ce composé a été particulièrement efficace   et.il   apparaît que, d'une façon géné- 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 rale, l'estérification augmente l'efficacité des carbinols sans introduire de constituant toxique. 



   Un certain nombre de tests ont aussi démontré que'les composés selon la présente invention manifestent des effets physiologiques semblables à ceux des préparations   stéroidales   lesquelles ont donné, cliniquement, des résultats favorables dans le traitement de l'arthrite. 



   S'ajoutant aux esters ci-dessus mentionnés, les esters des aci- des suivant peuvent, de la même manière, être employés dans les préparations pharmaceutiques décrites dans ce qui précède: acides salicylique, phtalique, hexahydrophtalique, succinique, maléique, malique, tartrique et citrique. Les esters sont, préparés de la manière conventionnelle par réaction du carbinol sur l'anhydride ou le chlorure de l'acide, en présence d'un catalyseur, tel que l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique. Au nombre des esters qui ont été donné les meilleurs résultats, on peut mentionner les citrates et suc- cinates de l'éthyl méthyl éthinyl carbinol et le   bytyl-méthyl   éthinyl carbi- nol. Dans le cas d'acides polybasiques on peut utiliser les esters acides et les esters neutres. 



   REVENDICATIONS .- 
1.- Un procédé de fabrication de composés de formule générale 
 EMI19.1 
 dans laquelle Z est un radical alkyl inférieur, R' et R" sont des membres du groupe consistant en radicaux aliphatiques, radicaux carbocycliques, ra- dicaux aliphatiques auxquels sont attachés un membre de la classe consis- tant en systèmes de noyaux saturés et non saturés, mono et polycycliques et en résidus des sytèmes de noyaux, saturés et non saturés, mono et polycycliques, et X est un membre du groupe consistant en hydrogène et radicaux acyl, lequel comprend l'addition à l'acétylène d'une cétone de formule générale R'-CO-R"; la réaction du produit résultant avec un halide de magnésium alkyl inférieur et l'hydrolyse du composé organo-magnésium ainsi obtenu.



   <Desc / Clms Page number 1>
 



  METHODS FOR THE PREPARATION OF COMPOSESA BASED ON TERTIARY CARBINOLS.



   AND PRODUCTS OBTAINED BY THIS PROCESS.



   The present invention relates to the manufacture of preparations containing unsaturated tertiary carbinols as well as their esters and lower alkyl ethers. -
The general object of the present invention is to provide preparations containing tertiary carbinols, or their esters and ethers, comprising one or more unsaturated alkyl substitution groups and possessing high physiological activity or which can be processed. into compounds having such activity.



   A specific object of the invention is to provide preparations having hypnotic, antispasmodic and anesthetic properties, and characterized by the presence of a compound having a tertiary carbinol group and one or more ethinyl or vinyl groups.



   Another object is to provide compounds having superior physiological activity and characterized by the presence of ethinly groups forming part of tertiary carbinol groups and their esters. @
The hypnotic products which are found on the market, while being satisfactory as regards their hypnotic action, all have the drawback of giving rise to undesirable side reactions or effects :, resulting from their varying degree of toxicity.

   Thus, one of the most commonly used groups of hypnotics, namely the barbiturates, is characterized by a depressing action on the respiratory system and by a prolonged hypnosis effect known as "hang over". Attempts have been made to remedy these undesirable reactions by forming various derivatives of barbitu- ric acid, but neither of these compounds ¯ni; among other groups of hypnotics no compounds have been found with hypnotic action. appropriate unaccompanied side reactions: or subsequent adverse effects.

 <Desc / Clms Page number 2>

 



   Accordingly, another object of the present invention is to provide preparations having a strong hypnotic action but substantially free, in the required dosages, of toxic effects and undesirable side reactions.



   It is also an object of the invention to provide preparations containing, as active elements, compounds possessing a strong hypnotic action, but exhibiting no depressing action on the respiratory system nor any deleterious effect on the respiratory system. the various organs of the body.



   Another object of the invention is to provide hypnotic preparations possessing a high selectivity of action, as will be explained in more detail below.



   Another object of the invention is to provide novel and special arrangements for the packaging of the unsaturated compounds according to the invention, which, by reason of their general character, which is to be liquid and of high volatility, present difficult problems in order to prevent any loss of material, particularly in the case of the preferred packaging in the form of gelatin capsules or the like, due to the destructive or degrading action on such capsules of the compounds which enter in the context of the invention.



   The Applicant has found that the compounds of formula of the following constitution:
 EMI2.1
 are characterized by unexpected physiological activity, when administered rectally or, preferably, orally.



  In this formula, R is a radical of a group -C = CH and -CH = CH2, while R 'and R "are radicals from the group consisting of saturated and unsaturated aliphatic radicals, carbocyclic radicals and aliphatic radicals saturated and unsaturated, attached to a mono or polycyclic ring system, saturated or unsaturated, the ring systems being substituted or not by one or more lower alkyl or lower alkoxy radicals, where X is the hydrogen or acyl radical , the acyl group being either aliphatic (such as: acetyl, propionyl, butyril, etc.) or aryl (such as: benzoyl, p-toluenesulphonyl, etc.), R ′ and R "also being capable of constituting, in - seems, the residue of a saturated or unsaturated mono or polycyclic ring system.



   The compounds, of general formula I, are of two general types, as represented by formulas II and III:
 EMI2.2
 in formulas II and III, R 'and R "have the meanings defined above.



   The invention also relates to the use of compounds obtained by reacting the compounds of formula II with a lower alkyl magnesium bromide or with another amount of ketone employed in its formation or with a different ketone to produce compounds of the formulas: -

 <Desc / Clms Page number 3>

 
 EMI3.1
 wherein Z is lower alkyl or a tertiary carbinol group in which the tertiary carbon is directly bonded to the unsaturated carbon.



  Specific examples of types II and III are products having the following formulas
 EMI3.2
 

 <Desc / Clms Page number 4>

 
 EMI4.1
 
Compounds of general formulas II and III can be prepared from a wide variety of keto compounds, which can contain other substituents such as hydroxyl, carboxyl, etc.



  For the products of general formula II, the process to be chosen is to react the keto compound with acetylene in the presence of an alkaline condensing agent such as sodium, sodium amide, potassium amide, Tertiary potassium amylate etc. The reaction can be illustrated by the following equation:
 EMI4.2
 in which the amounts R 'and R "are as defined above.



  The choice of catalysts for the reaction depends, to a large extent, on the nature of the ketone material.



  For example, purely aliphatic ketones, such as tertiary butyl methyl ketone, react directly in ammonia liquid with sodium as the condensing agent, while a cyclic ketone such as decalone -1 gives better yields with l potassium tertiary amylate as a condensation catalyst.



   For the most part, acetylenic carbinols are clear, colorless or yellowish liquids.

 <Desc / Clms Page number 5>

 



   They can be used per se in the preparations according to the present invention as well as to serve as intermediates in the manufacture of the corresponding vinyl compounds.



   The vinyl compounds of the general formula III are obtained directly from the ethinyl derivatives of the formula II by means of conventional hydrogenation processes. For example, the treatment of ethinyl compounds with hydrogen in the presence of a palladium carbonate - calcium catalyst, in a solution of pyridine, gives ethylenic derivatives with a minimum of completely saturated products, or else , ethinyl compounds, can also be reduced by sodium in ammoniacal solution.



   Another procedure, although not entirely satisfactory, may occasionally be used for this type of reduction.



   Under certain conditions, the Raney nickel catalyst, in ethanolic solution, can also produce the desired transformation. However, in this case the reduction must be stopped after only one mole of hydrogen has been absorbed. In a similar fashion, palladium on charcoal can also be used in place of the Raney nickel catalyst.



   Although in many cases the intermediate ketone products for the compounds employed in the present invention can be obtained from commercial sources, a large majority of those which carry highly branched radicals must be prepared. By way of illustration, 4-4-dimethylloctanone-3 ketone can be prepared from caprenitrile by a first methylation of the latter according to the following equation.
 EMI5.1
 NaNH j CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CN + zCH3 I ##. 2 CH3-CH2-CH2-CH2 - .. ç-CN '3
The introduction of the two methyl groups is carried out by reacting the nitrile with sodamide and methyliodide in a solution of ether, benzene or toluene.

   The resulting 2 - 2 - dimethyl-capronitrile 3 is then hydrolyzed to acid, according to known methods, converted to. acid chloride and the latter product reacted with ethyl magnesium bromide.



  By this series of reactions, 4,4-dimethyl octonal-3 is obtained, which by oxidation with chromic acid is transformed into a ketone.



  By a similar series of reactions, it is possible to start from the homologous propionitrile, butyronitrile or nitriles and, by an appropriate choice of the alkyl halides, introduce, in the [alpha] position, in the nitrile group, one or two alkyl groups.



  In those cases where the [alpha] carbon of the nitrile is highly substituted, the Grignard reaction with the corresponding acid chloride gives the ketone in good yield., While, in those cases where the nature of the substituents on the carbon [alpha] makes the carboxyl group highly reactive, the introduction of the keto group is advantageously carried out by means of the conventional dialkyl cadmium compound Grignard.



   Other syntheses commonly used in organic chemistry, such as the synthesis of the malonic ester and the synthesis of the acetoacetic ester can be advantageously used for the constitution of the appropriate substituted keto compound.



  For example, 4-ethyl hexanedione - 2p5 can be prepared by reacting et-ethyl-ethyl - acetoacetate and br-omoacetone diethylacetal as represented by the following equation:
 EMI5.2
 
Numerous processes can be used for the preparation of keto compounds in which an aliphatic chain carrying the tonic c3t function is substituted by a cyclic radical. The reactions that have been used

 <Desc / Clms Page number 6>

 Prepared to prepare such compounds constitute the Grignard, Reformatsky and reduction processes.



   By way of illustration, cyclohexyl magnesium bromide, on treatment with acetaldehyde, gives rise to a secondary alcohol, which upon oxidation gives a keto compound in which the aliphatic radical. carries a cyclic radical.



  The reaction can be represented by the following equation:
 EMI6.1
 
The esterification of carbinols produces, in many cases, the desirable effect of raising the boiling point of liquid carbinols, so that the difficulties in handling and packaging due to evaporation, are eliminated or reduced.



  Esters of lower aliphatic acids (containing up to 6 carbon atoms) are generally preferred.



   We have found that in particular a group of compounds which may be generally referred to as tertiary ethinyl carbinols surprisingly possess a high degree of hypnotic activity while at the same time being at the same time hypnotic activity. , free from toxic effects and the usual prolonged subsequent effects of known hypnotic preparations.



  Some of these compounds have also been found to exhibit pronounced antispasmodic and anesthetic properties. It was also recognized that the hypnotic effect existed when the compounds were administered both orally and reqtally. In particular, simple ethinyl aliphatic carbinols have been found to possess not only high activity but also the desirable duration of activity and a very low degree of toxicity.



   The compounds which, preferably, constitute the active products of the preparations according to the present invention come within the following general formula:
 EMI6.2
 wherein R and R 'are alkyl groups, and X is hydrogen or an acyl or alkyl group, preferably lower alkyl, such as, acetyl, propionyl, butyril, benzoyl, methyl, ethyl etc.



  Although our research has shown that the higher homologs possess a certain degree of hypnotic activity, those of those compounds whose R and R 'groups have a total of 2 to 6 carbon atoms in total are preferred. Due to their high activity and the ease of obtaining the ketones from which the ethinyl compounds are prepared, it is preferred.

  , in particular .. two of those compounds in which R is the methyl radical and R 'the alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms
The ethinyl compounds which have just been described have been tested both on animals (mice, rats, guinea pigs, rabbits, dogs and monkeys) and on humans and the high hypnotic activity which has caused them. been recognized in the lower animal case has been confirmed., clinically,

 <Desc / Clms Page number 7>

 in humans.



  In the quantitative evaluation of hypnotic efficacy, the barbiturate effect on mice as described by Lowe (1912) was measured and also the hypnotic activity of control compounds administered orally to dogs. The hypnotic effect was characterized by the distinct and successive manifestation of typical reactions: cessation of agitation, loss of the standing reflex and sleep.

   The following table shows, by way of example, the relative hypnotic activity of a compound of formula
 EMI7.1
 respectively by test on animals and on humans, by comparison with other hypnotics, the value 1.0 being arbitrarily assigned to the
 EMI7.2
 sodium pentobarbitall:
 EMI7.3
 
<tb> Relative <SEP> activity
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Product <SEP> Dose <SEP> for <SEP> Male <SEP> Dog <SEP> Mouse
<tb>
<tb>
<tb> man.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> mg / 70 <SEP> Kgr.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>



  Methyl <SEP> Ethyl <SEP> Ethinyl <SEP> Carbinol <SEP> 250 <SEP> @@ <SEP> 2/5 <SEP> 1/6 <SEP> 2/3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Paraldehyde <SEP> 5000 <SEP> 1/50 <SEP> 1/23 <SEP> 1/12
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Phenobarbital <SEP> 100 <SEP> 1.0 <SEP> 1/2 <SEP> 1.0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Pentobarbital <SEP> sodium <SEP> 100 <SEP> 1.0 <SEP> 1.0 <SEP> 1.0
<tb>
 
 EMI7.4
 Pra-sidOYl1 300 113 1.5 1/3
The methyl ethyl ethinyl carbinol used in these tests has a high selectivity of action: it has neither analgesic, nor antispasmodic, nor anesthetic activity. In contrast to barbiturates and other known hypnotics, even large doses of ethinyl carbinol do not cause respiratory depression.

   This property has been shared by the other compounds which fall within the formula given above; dogs which received superdoses of these compounds sufficient to keep them asleep for at least two or three days maintained, during this period, a normal rhythm of respiration.



  They could have been temporarily awakened by a loud noise or by causing pain, while the caffeine, administered rectally, determined a rapid recovery from the hypnotic, prolonged and deep state created by these massive doses. . No adverse side reactions or subsequent effects have been observed. High toxicity tests were carried out with compounds according to the general formulas given above in mice, rats, guinea pigs and dogs, orally and rectally.

   Compounds of low toxicity were tested for chronic toxicity in mice, rats and dogs at massive daily doses. .; Thus, methyl ethyl etinylcarbinol was used at a dose of 200 to 300 mg / kgr. per day (about 70 times the recommended dose for a man), but research has not revealed any pathological changes, either ordinary or microscopic. By comparison with barbiturates. the toxicological data show that the compounds in the pharmaceutical preparations according to the present invention are obviously of lower toxicity and offer a greater margin of safety.



   As indicated above, the hypnotic activity, the selective action and the absence of side reactions have been verified in man. The preparations of the present invention have been recognized not only to be highly efficient but also to be well tolerated and not to cause side effects, including "hang over". Re-

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 Particularly favorable results were obtained with methyl ethyl ethinyl carbinol and with methyl, tertiary butyl ethinyl carbinol.



   At least a certain number of compounds falling within the scope of the formulas given above are known per se, but, as far as can be known, no therapeutic activity has so far been recognized for these compounds. . Preferred compounds are, moreover, unusual due to the presence of the ethinyl group, and, as far as has been ascertained, the use of ethinyl compounds has been extremely rare in the therapeutic field in general and appears to be unheard of. 'never be produced in the field of hypnotic products. The preferred compounds of the invention, as well as many other compounds of the above formulas, are liquids having a relatively low boiling point and a high vapor pressure.

   Besides the difficulty experienced in the manufacture of preparations containing these volatile compounds, which must be taken orally, another difficulty has arisen owing to the fact that the unsaturated carbinols, and, in particular, ethinyl carbinols, have a strong dissolving action on water and on glycerin or other non-toxic agents, softeners and plasticizers of gelatin, with, as a result, the fact that, during the introduction of these carbinols liquids in a gelatin capsule, water, glycerin and the like are flushed from the walls of the capsule by the carbinol compound.



  This expulsion makes the capsule friable and easily destructible, and also much more permeable to carbinol vapors.



  This difficulty has been most serious given that an appropriate dosage is important and that, therefore, any loss of active material must be avoided.



   We have found that the action of the unsaturated carbinols described above on gelatin capsules can be prevented by dissolving the active material in an edible oil such as walnut, sesame, grain, or other oil. other vegetable oils, or also other hydrophobic oils such as mineral oil.

   The Applicant has recognized that these oils do not cause the softening and plasticizing components to be expelled from the gelatin capsules, so that the latter remain flexible and impermeable to the vapors of the unsaturated carbinol,
We have also found that liquid carbinols can be absorbed by various inert absorbents such as heavy magnesium oxide and magnesium carbonate, and also certain diatomaceous earths and that such a material, mixed with others. suitable components, can be molded or compressed into tablets which retain the volatile carbinol if they are suitably encased in an impermeable, non-toxic coating capable of disintegration in the stomach or intestines.

   Such a coating may consist of a shellac film or various other resinous materials.



   The capsules can, for example, be made of hard or soft gelatin, and each capsule can contain 250 mg. of unsaturated carbinol dissolved in an approximately equal amount of edible oil. The content of carbinol in the capsule may drop to 100 mg. and can be 300 mg. or more. So capsules of 1 cc. and 1/2 cc. can each contain 250 mg of ethyl methyl ethinyl carbinol and this can be dissolved in an amount of oil sufficient to more or less completely fill the remainder of the capsule.



   A satisfactory formula for a tablet is, for example, the following
 EMI8.1
 
<tb> Methyl <SEP> ethyl <SEP> ethinyl <SEP> carbinol <SEP> 125 <SEP> mg.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>



  Magnesium <SEP> Heavy <SEP> <SEP> <SEP> <SEP> 250 <SEP> "
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Dicalcium <SEP> Phosphate <SEP> 46.5 <SEP> "
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Gelatin <SEP> 25 <SEP> "
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Starch <SEP> 50 <SEP> "
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Lubricant <SEP> 2.5 <SEP> It
<tb>
 

 <Desc / Clms Page number 9>

 
Because of the ease with which carbinols are absorbed, a simple mixture of carbinols with a suitable inert absorbent, such as magnesium oxide or carbonate, can be housed in hard gelatin capsules to be administered by mouth.



   The Applicant has found that the inert absorbent prevents any action, destructive or disintegrating, of the carbinol on the walls of the capsule. This preservative action can be accentuated by dissolving the carbinol in a hydrophobic edible oil before being mixed with the inert solid absorbents.



   Ethinyl carbinols have limited solubility in water.



  In the case of methyl ethyl ethinyl carbinol, concentrations in water up to 10% can be obtained. These solutions are stable in storage and are stable after heat sterilization; they can be used for intravenous administration of the product. The solutions can be placed on the market in sealed ampoules or in any other sealed container. Non-aqueous solutions, in particular solutions in a ,. Edible oil ethinyl compounds can be of various compositions, since the active ingredients are miscible with such oils in virtually any proportion.

   These solutions, as already indicated, can be housed in capsules and can also be placed commercially in sealed ampoules, for use in rectal injections.
An appropriate elixir, according to the invention, has the following composition:
 EMI9.1
 
<tb> Methyl <SEP> ethyl <SEP> ethinyl <SEP> carbinol <SEP> 6.25 <SEP>% <SEP> W / V
<tb>
<tb> Propylene <SEP> glycol <SEP> 10 <SEP>% <SEP> V / V
<tb>
<tb> Glycerin <SEP> 15 <SEP>% <SEP> V / V <SEP>
<tb>
<tb> Sucrose <SEP> 35 <SEP>% 'W / V
<tb>
<tb> Water, <SEP> and <SEP> perfuming <SEP> agents <SEP> and <SEP> q.s <SEP> 100 <SEP>%
<tb>
<tb> dyes.
<tb>
 



     (W / V = weight vs. yolume; V / V = volume vs. volume).



   Instead of propylene glycol, ethyl alcohol or other non-toxic liquid can be used. In general, the nature and the proportions of the non-active constituents of the elixir are not imposed, but any liquid vehicle of ethinyl carbinol, if it is palatable can be used.



   The ethinyl carbinols included in the present invention can be incorporated into emulsions of various compositions. A satisfactory formula is, by way of example, the following
 EMI9.2
 
<tb> Methyl <SEP> ethyl <SEP> ethinyl <SEP> carbinol <SEP> 6.25%
<tb>
<tb> Oil <SEP> of <SEP> grains <SEP> 25 <SEP>%
<tb>
<tb> Acacia <SEP> 8 <SEP>%
<tb>
<tb> Polyethylene <SEP> glycol <SEP> 400 <SEP> monostearate <SEP> -1 <SEP> - <SEP> 2 <SEP>%
<tb>
<tb> Water <SEP> q.s. <SEP> 100 <SEP>%
<tb>
 
Various locations of the inert ingredients can be made, as is obvious to those skilled in the art.



  For example, instead of acacia, one can use: gelatin., Dextrin, pectin, sodium alginate, agar-agar etc ...; and, in place of grain oil, any other edible oil, such as sesame oil, nut oil, can be used.



   Due to the liquid nature as well as the volatility of the active compounds disclosed, these compounds can be incorporated into suppositories for rectal administration. A suppository which gives satisfaction can be composed as follows
 EMI9.3
 
<tb> Methyl <SEP> ethyl <SEP> ethinyl <SEP> carbinol <SEP> 6.25 <SEP>%
<tb>
<tb> Wax <SEP> white <SEP> @ <SEP> 10 <SEP>%
<tb>
<tb> Butter <SEP> of <SEP> cocoa <SEP> q.s.100 <SEP>%
<tb>
 

 <Desc / Clms Page number 10>

 Another satisfactory formula is as follows:

   
 EMI10.1
 
<tb> Methyl <SEP> ethyl <SEP> ethinyl <SEP> carbinol <SEP> 6.24%
<tb>
 
 EMI10.2
 Carbocire 1500 25%
 EMI10.3
 
<tb> Carbocire <SEP> 4000 <SEP> q.s.100 <SEP>%
<tb>
 
Suppositories can be stored in sealed containers or wrapped in waterproof sheaths to prevent evaporation of active products.



   To the solutions of unsaturated carbinols described above, either in 1-water or in aqueous alcohols, there may be added expanding or suspending agents, such as "Tween 80". The components, both liquid and solid, which are insoluble in water, particularly esters, can be used in the form of aqueous suspensions of emulsions with supporting, suspending or stabilizing agents.



   The dosage can be from 250 to 500 mg. per day.



  However, due to the very low toxicity of the compounds, this dosage can safely be increased to above 2 g. per day.



   Processes which are fully satisfactory for the manufacture of the active products used in the improved pharmaceutical preparations according to the invention are indicated, by way of illustration, in the following examples: EXAMPLE 1.-
 EMI10.4
 1 - Ethinyl cyclohexanol1.



   A rapid stream of dry acetylene is passed through approximately 1 liter of liquid ammonia contained in a 2 liter flask with three necks, fitted with a gas inlet tube and a mechanical stirrer, while 23 g. sodium are added over a 30 minute period. The acetylene stream is then reduced and 98 g. of cyclohexanol are added dropwise. When this addition, which takes about 1 hour, is complete, the reaction mixture is allowed to stand for 20 minutes to allow evaporation of substantially all of the ammonia.



   The solid residue is decomposed by adding about 400 ml. of ice and water and the resulting mixture is carefully acidified with 50% sulfuric acid. The organic layer is dissolved in 100 ml. ether
 EMI10.5
 and washed with 50 ml. brine. 1 ',): -,' o-'O = f4,:; ,, 10-. , ji, ne,; 1 1, -, @ The original aqueous phase and the washing brine are then extracted with two 50 ml. parts of ether.



  The ethereal solutions are dried using anhydrous magnesium sulfate and filtered, then the ether is distilled off. The product is then distilled off under reduced pressure in the Vigreux column, bp 74 C / 14 mm.



  EXAMPLE 2.-
 EMI10.6
 1 - Ethinyl - 1 - Acetoxy czclohexane.



   One mole of 1 - ethinyl - 1 - cyclohexanol is refluxed for two hours with four moles of acetic anhydride. The excess anhydride is removed under reduced pressure, the residue poured into 1- * water and neutralized with sodium bicarbonate. The layers are separated, the aqueous layer is extracted with ether, the combined organic solutions washed with aqueous bicarbonate and saturated saline solution then dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is distilled off under reduced pressure.
 EMI10.7
 pick. 1-Ethinyl-1-acetoxycyclohexane boils at 90 -92 / to 2 mm.



  EXAMPLE 3 .-- 1 - Vinpl - 1 - αoetOX7cYclohexanea
50 grams of 1 - ethinyl-1-acetoxy-cyclohexane, dissolved in 200 cc. of anhydrous pyridine, are reduced in a hydrogenation apparatus to

 <Desc / Clms Page number 11>

 low pressure using 5g. of calcium carbonate catalyst with 5% palladium. The reduction resulting in the vinyl compound is complete in about 1 hour. The catalyst is filtered off, the pyridine removed under reduced pressure and the product distilled off in vacuo. Boiling point 94-95 / 25 mm.



  EXAMPLE 4.-
1 - Vinyl cyclohexanol - 1.



   Reduction of 1-ethinylcyclohexanol-1 .. according to the process of Example 3 gives the ethylene derivative with a boiling point of 85-86 / 32 mm.



  The following examples were carried out according to the methods of Examples 1, 2, and 3, except when indicated otherwise.



  EXAMPLE 5.-
 EMI11.1
 1 - Ethinyl-4-Methoxycyclohexanol-1.



   From 4-methoxycyclohexanone and acetylene, according to the process of Example 1; boiling point 116-118 / 16 mm.



  EXAMPLE 6.-
 EMI11.2
 1-Vinyl-1-Aeetox.y cyclopentane.



   1-ethinylpentanol-1 is converted into acetoxy compound by the process of Example 2; boiling point 91-93 / 28 mm.



  Reduction by the process of Example 3 gives the ethylene derivative, boiling point 84-85 / 25 mm.
 EMI11.3
 



  . 3 "lü9ili r? E - 1 Ethin.yl-1 MethYl cyclohexanol-1-
From 4-methyl cyclohexane and acetylene; boiling point 80 10 mm.



  EXAMPLE 8.-
 EMI11.4
 1-Wine, yl.Iethvl oYclohexanol-1
From the corresponding ethinyl derivative, by the process of the preceding examples, the ethylene derivative is obtained, boiling point 72-74 / 11 mm.



  EXAMPLE 9.-
 EMI11.5
 1-Ethinyl-3-Methyl cclohexanol. = 1
From 3 methyl cyclohexanone and acetylene; boiling point 77-78 / 10 mm.



  EXAMPLE 10.-
 EMI11.6
 1-VinYl-3-MethYloYclohexanol-1
From the corresponding ethinyl derivative, by the process of the preceding examples, the ethylene derivative is obtained; boiling point 81-84 / 16 mm.



  EXAMPLE 11.-
 EMI11.7
 1-Ethiny-1-2-Methylcà: clohexanol-1 From 2-m "thylcyclohexanone and acetylene; boiling point 69-71 / 10 mm.



  EXAMPLE 12.-
 EMI11.8
 1 - Ethin: 1- Lw 969? - 'Letrah, r, droindanol-1 From 4,5,6 7-tetrahydroindanone-1 and acetylene; boiling point 148-150 / 12 mm.

 <Desc / Clms Page number 12>

 



  EXAMPLE 13.-
 EMI12.1
 l-Ethinyl-7-Methoxy-decalol-1
From 7-methoxy-decalone-1 and acetylene; boiling point 120-124 / 1 mm; melting point 130-131 from petroleum ether.



   For better yields the following procedure was found satisfactory. 28.5 ml of dry t-amyl alcohol (the t-amyl alcohol used being dried and distilled from calcium oxide, then potassium) was added, with stirring. energetic, 1.3 gr. potassium. When all the potassium has reacted, the resulting yellow solution is cooled to 0 ° C. Sixty ml. dry ether are added and dry acetylene is allowed to pass slowly through the solution. A solution of 5 g is then added dropwise over a period of 4 hours. of 7-methoxy-1-decalone in 20 ml. of dry ether. The solution is maintained at 0 C and vigorously stirred throughout the reaction.



  Acetylene is passed through the solution for an additional hour, then water is added. The reaction mixture is worked up by separating the layers, extracting the water layer three times with fresh ether, and the combined ether extracts are washed once with water and once with water. dilute hydrochloric acid, then dried over sodium sulfate; the ether is then evaporated off and the residue distilled off under vacuum.



  EXAMPLE 14.-
 EMI12.2
 3, 95-Trnethyl-1 Ethin'lcyclohexanol-1
From 3,3,5-trimethylcyclohexanone and acetylene; boiling point 91-93 / 15 mm.



  EXAMPLE 15.-
 EMI12.3
 2-Iso'propyl-5-Methyl-l-Ethinylcyclohexanol-l
From 2-Isopropyl-5-methylcyclohexanone and acetylene; boiling point 109-111 / 15 mm.



  EXAMPLE 16.-
 EMI12.4
 2 2-Diethyl-1-ethinYlcyclohexanol-1
From 2,2-diethylcyclohexanone and acetylene; boiling point 101-103 / 15 mm.



  EXAMPLE 17.-
 EMI12.5
 1-Phenyl-1-Ethinyl-Ethanol-1
From acetophenone and acetylene; boiling point 100-106 / 14 mm.



    EXAMPLE 18.-
 EMI12.6
 1 PhenYl-1-U3.n: 1 Ethanol-1
The ethinyl compound of Example 17 is converted to the ethylene compound by partial reduction, as described in Example 3.



  Boiling point 112-115 / 22 mm.



  EXAMPLE 19.-
 EMI12.7
 1-Cyclohexyl-1-Ethinyl-Ethanol-1
From methyl-cyclohexyl-ketone and acetylene; boiling point 86-90 / 12 mm.



  EXAMPLE 20.-
 EMI12.8
 l-Czelohexyl-1-VinYl-zthanol-1
The ethinyl compound of Example 19 is converted to the ethylene compound by the process of Example 3. Boiling point 82-85 / 15 mm.

 <Desc / Clms Page number 13>

 



  EXAMPLE 21.-
 EMI13.1
 1- (2,3-Dimethrlcrclopent.yl) -1-EthinYl Ethanol-1
From 2,3-dimethylcyclopentyl methyl ketone and acetylene; boiling point 83-86 / 8 mm.



  EXAMPLE 22.-
 EMI13.2
 1- (2.3-Dimethylcyclopentyl) -1-Vinyl-Ethanol-1
The ethinyl compound of Example 21 is converted into the ethylene compound by the process of Example 3. Boiling point 89-92 / 14-15 mm.



  EXAMPLE 23.-
 EMI13.3
 1- (z Methylc.yr.lopentyl) 1 Ethinyl Ethanol-1
From 2-methylcyclopentethyl methyl ketone and acetylene; boiling point 80-82 / 12 mm.



  EXAMPLE 24.-
 EMI13.4
 1- (2-Methylcycloaentyl) -1-Vinyl-Ethanol-1
The ethinyl compound of Example 23 is converted into the ethylene compound by partial reduction. Boiling point 82-85 / l8 mm.



  EXAMPLE 25.-
 EMI13.5
 1- (1-MethzlcYclohexYl) -1-EthinYl-ProDanol-1
From 1-methylcyclohexyl ethyl ketone and acetylene; boiling point. 110-13.1 ,. /1.0 mm.



  EXAMPLE 26.-
2-Ethinyl Butanol-2
From ethyl methyl ketone and acetylene., According to the process of Example 1; boiling point 120-122.



   A variant of the procedure for the preparation of this compound, as well as for the other ethinyls of the present invention is as follows:
Dry acetylene is passed through a suspension of potassium hydroxide (180 g) in 1 liter of dry ether. To the stirred mixture are added, dropwise, 216 grams of methyl ethyl ketone, the internal temperature being maintained between 10 and 15. After the ketone has been added, the addition of acetylene is continued for three hours. The reaction mixture is stirred overnight then decomposed with water and the ether layer is dried and thoroughly distilled to give the desired ethinylcarbinol.

   The fraction with the highest boiling point, 95-100 / 3 mm. contains
 EMI13.6
 3, 6-dimethyl / -octyne 3,6-diol.



  EXAMPLE 27.-
2-Vinyl-Butanol-2
The ethinyl compound of the previous example is converted to the ethylene compound, as described. Boiling point 117-119.



  EXAMPLE 28.-
 EMI13.7
 2-Methyl-4-Ethinyl-Pentanol-A
From isobutyl methyl ketone and acetylene; boiling point 147-149.



  EXAMPLE 29.-, @
 EMI13.8
 202-DimethYl-3-EthinYl-Butanol-3
From tertiary butyl methyl ketone and acetylene; boiling point 141-144.

 <Desc / Clms Page number 14>

 



  EXAMPLE 3 0 .-
 EMI14.1
 2-Methyl-3-EthiUl-Butanol-3
From isopropyl methyl ketone and acetylene; boiling point 132-134.



    EXAMPLE 31.-
 EMI14.2
 2-Methyl-3 -Vinyl-Butanol-3
The ethinyl compound of the preceding example is converted into the ethylene compound in the manner described above; boiling point 131-135.



  EXAMPLE 32.-
3-Ethinyl-Pentanol-3
From diethyl ketone and acetylene; boiling point 136-141.



  EXAMPLE 33.-
2-Ethinyl-Pentanol-2
From propyl methyl ketone and acetylene; boiling point 138-142.



    EXAMPLE 34.-
 EMI14.3
 3.3-Diethyl-4-Ethinyl-Pentanol-4
From 3,3-diethyl pentanone-4 and acetylene.



  EXAMPLE 35. -
 EMI14.4
 3-Ethyl-4-E thinyl-Pentanol-4
From 4-ethyl-pentanone-4 and acetylene; boiling point 175-180. @ EXAMPLE 36.-
 EMI14.5
 3 -Isopropyl- 3-Methyl-4-Ethiny1-Pentanol-4-
A. Start from 3-isopropyl-3-methyl pentanone-4 and acetylene.



  EXAMPLE 37.-
 EMI14.6
 2-5-Diethinyl 2,5-hexanediol
From acetonyl acetone and acetylene; mp 92-93 (recrystallized from benzene petroleum ether).



  EXAMPLE 38.- 3-Methyl-4-Ethinyl-Hexanol-4
From 3-methyl hexanone-4 and acetylene; boiling point 73-79 / 30 mm.



  EXAMPLE 39.-
 EMI14.7
 2-keto-to-EthYl-EthmYl-Eexanol-5
From 2-keto-diethylketal-4-ethyl-hexanone-5 and acetylene.



  EXAMPLE 40.-
 EMI14.8
 3 -Methyl-3-Ethyl-4-Ethinyl-Pentanol-4
From 3-methyl-3-ethyl-pentanone-4 and acetylene: boiling point 184-189.



  EXAMPLE 41.-

 <Desc / Clms Page number 15>

 
 EMI15.1
 .3-Diethl -! - EthinYl Hexarzol,
From 33-diethyl hexanone-4 and acetylene; 105-112 / 25 mm.



  EXAMPLE 42.
 EMI15.2
 -Diethyl-z94-D3ethin: T1 Pentanediol 2,4
From 3,3-diethylpentanedione-2,4 and acetylene.



  EXAMPLE 43.-
 EMI15.3
 2.4-Diethinyl Pentanediol-2g4
From acetyl acetone and acetylene.



  EXAMPLE 44.-
 EMI15.4
 595-dimethYl-6 Ethinyl-Octanol-6
From 5,5-dimethyl octanone-6 and acetylene.



  EXAMPLE 45.-
 EMI15.5
 l- (p-Ghlorophenyl) -l-Ethinyl Ethanol -1
Starting from p-chloroacetophenone and from acetylene in ammoniacal liquid, as described in Example 1, the chlorinated derivative of the compound of Example 17 is obtained; boiling point 121-127 / 7 mm.



  EXAMPLE 46.-
 EMI15.6
 l- (D-methoxynhenyl) -1-Ethinzl Ethanol-1
From p-methoxyacetophenone and acetylene, in ammonia liquid as described in Example 1; 'the methoxy derivative of the compound of Example 17 is obtained; boiling point 120-125 / 8 mm.



  EXAMPLE 47.-
 EMI15.7
 1- (w; Ethylphenyl) -1 Ethinyl Ethanol-1 From p-ethyl-acetopherione and acetylene in ammonia liquid as described in Example 1, the ethyl derivative of the compound of Example 17 is obtained .



  EXAMPLE 48.-
 EMI15.8
 1- (o-Methyluhényï) -1-E thinyï Ethanol-1 From o-methylacetophenone and acetylene in ammonia liquid as described in Example 1, the methyl derivative of com- is obtained; laid from Example 17, boiling point 112-117 / 14 mm.



    EXAMPLE'49.-
 EMI15.9
 1-Thienyl-1-EthinYl Ethanol-1. From 2-acetothiophene and acetylene, by the process. of example 1.



  EXAMPLE 50.-
 EMI15.10
 i- (Ar- i -Tetralyl) -1 E thin.yl Ethanol-1
From 6-acetotetralin and acetylene by the process of Example 1, this bicyclic compound is obtained.



  In this case, the separation of the ketone which emerges from the ethinyl compound is best effected by fractionation through a 1 cm, 3 by 1 m, 20 column packed with Ocm, 32 helices.



  EXAMPLE 51.-
 EMI15.11
 1-Indanyl-1-ethinyl Ethanol-1 From acetoindane and acetylene by the process of

 <Desc / Clms Page number 16>

 Example 1 and by fractionating the resulting reaction mixture, as described in Example 50.



  EXAMPLE 52.-
 EMI16.1
 1- (3.3.3-Trimethylcyclohexyl ') - l-ethin7l-Ethanol-l
3-3-5 trimethylcyclohexanol is converted to 3-3-5 trimethylcyclohexyl chloride by the well known method using hydrochloric acid and calcium chloride. The resulting chlorinated compound is then treated with magnesium in ether and to the Grignard complex thus formed is added acetaldehyde. The reaction is carried out in the known manner to give methyl-3,3,5-trimethylcyclohexyl carbinol.



  The oxidation of this alcohol by sodium dichromate in sulfuric acid gives the corresponding ketone, which, by treatment with acetylene in ammonia according to the process of Example 1, followed by fractionation of the mixture into The reaction, as described for the compound of Example 50, provides the ethinyl derivative in a high degree of purity, free of the intermediate ketone.



  EXAMPLE 53.-
 EMI16.2
 , Iet th.n.vl-aentanediol, 1
Ethinylation of 2-acetyl butanol-2 with sodamine as a catalyst gives the glycol of: this example as a colorless liquid; boiling point 105-109 / 25 mm.



  EXAMPLE 54.-
 EMI16.3
 2-Ethinvl-2-Acetoxv Butane
From the ethinyl compound of Example 26 by the method of Example 2; boiling point 150-154.



  EXAMPLE 55.-
 EMI16.4
 2-EthinYl-2-ProDionoxy Butane This ester is prepared like the previous example using 1-propibnic anhydride. This ester boils at 164-170.



  EXAMPLE 56. -
 EMI16.5
 2-Ethi.nyl-2-Butoxy Butane.



   By the process of the previous example using butyric anhydride, the resulting ester boiling 95-100 / 27 mm.



  EXAMPLE 57.-
 EMI16.6
 2 2-Dimethvl-3-ethinvl-3-AcetoxY Butane
From the ethinyl compound of Example 29 by the method of Example 2; boiling point 80-85 / 25 mm.



    EXAMPLE 58.-
 EMI16.7
 2,2-Dimethrl-3 Ethinyl 3 Pronionox.y Butane
From propionic anhydride and the ethinyl compound of Example 29; boiling point 98-100 / 30 mm.



  EXAMPLE 59.-
 EMI16.8
 2, 2-Dimethyl-3 -Ethinyl-3 -Butoxy Butane
From butyric anhydride and the ethinyl compound of Example 29; boiling point '106-109 / 27 mm.



    EXAMPLE 60.-
 EMI16.9
 2, Diethinyl Buianediol-2,3
From diacetyl and acetylene according to the process of the preceding examples; boiling point 105-111 / 23 mm.

 <Desc / Clms Page number 17>

 



   The purification of the ethinyl derivatives can, in general, be carried out as described in, Example 50. -.



   It will appear that, for all ethinyl or poly-ethinyl compounds, the corresponding vinyl or poly-vinyl compound can be produced by limited hydrogenation, according to the methods described above.



   Likewise, as indicated in Example 26, the addition of a keto can take place both on carbons and on acetylene, with production of di-tertiary glycols, in which the carbinol groups are linked by an ethinyl group, a sufficient amount of ketone and alkali metal being used to effect such a more complete reaction. In this way, symmetrical compounds can be obtained. To produce unsymmetrical compounds, a mono-ethinyl carbinol compound obtained as described above can be used in place of acetylene, for reaction in the manner which has been described, with a ketone other than that employed for its own. , production.



   Di-ethinyl compounds prepared from di-ketones, as in Examples 37, 42 and 43, and having the general formula
 EMI17.1
 wherein, Y, Y 'and Y "are hydrocarbon radicals, may further react with the ketone itself which has been employed in their formation, or with other ketones, in which case the H of the ethi groups - nyl will be replaced by the ketone radical in which the ketonic oxygen becomes a hydroxyl group attached to the tertiary carbon. It will be recognized that these compounds, as well as compounds of the 3,6-dimethyl-4-octyne-3 type , 6-diol come within the scope of formula Ia given above.



  The last-mentioned compound, which is described in Example 26, and analogous compounds which can be formed according to the invention by reacting two molecules of a ketone with one molecule of acetylene, and the pro - products of their partial hydrogenation, also come within the field of the following sub-generic formulas:
 EMI17.2
 
In these formulas R ', R "and X have the same meaning as in the formulas I and la.



   Various compounds which come within the scope of the invention have shown a particularly high activity as antispasmodics, hypnotics.

 <Desc / Clms Page number 18>

 ques and also anti-arthritics, while at the same time showing, as already mentioned, a very low toxicity and a notable absence of the depressing action characteristic of barbiturates.

   As examples of the physiological activity of the above compounds, the following are particularly demonstrative: To oppose as much as possible the effects of electric shocks on rats (antispasmodic activity administered by the oral route), these shocks being produced by a shock exciter under the effect of a current of 150 milliamperes, l-3-thinyl-2-methyl-cyclohexanol-1 was found to be effective at a dose of 63 mg. in a 6% propylene glycol solution.



  Higher activity was obtained by 2-ethinyl butanol-2, which was effective at a dose of 41 mg. in a 6% aqueous solution. Scarcely less active than the last mentioned compound is 1-ethinyl-1-acetoxy cyclopentane, which requires a dose of 52 mg. in a 6% solution in 28% alcohol containing "Tween SO".

   The compound 1-vinyl-1-acetoxy-cyclopentane requires 105 mg. in a 6% in 25% alcohol solution containing "Tween 80", while the cis-isomer of 1-ethinyl-2-methyl cyclohexanol-1 requires 82 mg. as a 6% solution in 22% alcohol containing "Tween 80". Greater activity was shown by the 1-ethinyl-2-methyl-cyclohe-xanol-1 trans-isomer, which requires a dose of only 49 mg. as a 6% solution in 18% alcohol containing 1% "Tween 80". In the case of 2-vinyl-butanol-2, a dose of 66 mg. (3% solution in 9% alcohol containing 1% "Tween 80") was required.



   An efficiency substantially equal to that of the last named compound is that of 2-methyl-4-ethinyl-pentanol-4, which requires 65 mg. as a 3% solution in 21% alcohol containing 1% "Tween 80". On the other hand, 2-methyl-3-ethinyl-butanol-3 was more active, requiring only 38 mg. as a 6% solution in 19% alcohol containing "Tween 80". Such high potency is manifested by 2,2-dimethyl-3-ethinyl-butanol-3, of which 45 mg. were needed (used as a 6% solution in 29% alcohol containing "Tween 80").



   In animal tests for oral hypnotic or antispas- modic activity in rats, guinea pigs and dogs, and also in monkeys and using phenobarbital as a type, as well as " Presidon "and paraldehyde as a comparison, 2-ethinyl-butanol-2 (50-60 mg orally, in aqueous solution) was shown to be 3/4 as active as phenobarbital and approximately '. three times less toxic. It was five times more active than "Presidon" and ten times more active than paraldehyde.

   The 1-ethinyl-2-methyl-cyclohexanol-1 trans-isomer exhibits about half the efficacy of phenobarbital but lower toxicity, when administered orally (66 mg. In 10% ethyl alcohol containing "Tween 80").



  The 1-ethinyl-1-acetoxy cyclopentane compound is about: 1/3 as active as phenobarbital when administered as a suspension in sesame oil or in 10% ethyl alcohol containing "Tween 80". On the other hand, 1-ethinyl-2-methyl-cyclohexanol-1 has about the same effectiveness as phenobarbital in propylene glycol containing 2% ethyl alcohol and in 10% ethyl alcohol containing "Tween 80 ".

   The cis-isomer of this compound also showed substantially the same efficacy (administered in a 10% ethyl alcohol solution containing "Tween 8011). The 2-vinyl-butanol-2 compound exhibited approximately 1/3 of l efficiency of phenobartital, but 2-methyl-4-ethinyl-pentano 1-4 equaled the latter in activity. The efficiency of phenobartital was exceeded by 75%, on average, in the case of 2,2 -dimethyl-3-ethinyl-butanol-3, administered by mouth, 15 to 21 mg in a 6% solution of ethyl alcohol containing "Tween 80". In the case of 2-methyl-3- vinyl-butanol-3 ,, the efficacy was close to that of phenobarbital.



   The antispasmodic action shown by 1-phenyl-1-ethinyl-ethanol-1 was comparable to that of "Dilantin". The strong hypnotic action of 3-ethinyl-butanol-3 on lower animals has been found to be effective in humans and to have no depressing effect. The acidic butyric ester of this compound has been particularly effective and it appears that generally

 <Desc / Clms Page number 19>

 Really, esterification increases the efficiency of carbinols without introducing any toxic component.



   A number of tests have also demonstrated that the compounds according to the present invention exhibit physiological effects similar to those of steroid preparations which have given clinically favorable results in the treatment of arthritis.



   In addition to the esters mentioned above, the esters of the following acids can, in the same way, be employed in the pharmaceutical preparations described in the above: salicylic, phthalic, hexahydrophthalic, succinic, maleic, malic, tartaric acids and citric. The esters are prepared in the conventional manner by reacting the carbinol with the anhydride or the chloride of the acid, in the presence of a catalyst, such as hydrochloric acid and sulfuric acid. Among the esters which have been given the best results, mention may be made of the citrates and succinates of ethyl methyl ethinyl carbinol and bytyl-methyl ethinyl carbinol. In the case of polybasic acids, the acid esters and the neutral esters can be used.



   CLAIMS .-
1.- A process for manufacturing compounds of general formula
 EMI19.1
 wherein Z is a lower alkyl radical, R 'and R "are members of the group consisting of aliphatic radicals, carbocyclic radicals, aliphatic radicals to which are attached a member of the class consisting of saturated and unsaturated ring systems , mono and polycyclic and in residues of the ring systems, saturated and unsaturated, mono and polycyclic, and X is a member of the group consisting of hydrogen and acyl radicals which comprises the addition to acetylene of a ketone of the formula general R'-CO-R "; reacting the resulting product with a lower alkyl magnesium halide and hydrolyzing the organomagnesium compound thus obtained.

Claims (1)

2.- Un procédé selon la revendication 1, comprenant le step de réaction du carbinol sur un agent d'acylation afin d'estérifier les groupes hydroxyle. 2. A process according to claim 1, comprising the step of reacting carbinol with an acylating agent in order to esterify the hydroxyl groups. 3.- Un procédé selon la revendication 1, dans lequel une solution du composé éthinyl est soumis à 1'hydrogénation en présence de palladium catalyseur, 4.- Un procédé destiné à s'opposer à l'action destructive des carbinols non saturés, du type défini dans la revendication 13, que les capsules en gélatine, ce procédé comportant la dissolution du carbinol dans une huile comestible puis l'insertion, dans les capsules, de la solu- tion huileuse. 3. A process according to claim 1, wherein a solution of the ethinyl compound is subjected to hydrogenation in the presence of catalyst palladium, 4.- A process intended to oppose the destructive action of unsaturated carbinols, of the type defined in claim 13, as gelatin capsules, this process comprising dissolving the carbinol in an edible oil and then inserting it, in the capsules, an oily solution. 5.- Un procédé selon la revendication 4, dans lequel le carbi- nol non saturé est l'éthyl méthyl éthinyl carbinol. 5. A process according to claim 4, wherein the unsaturated carbinol is ethyl methyl ethinyl carbinol. 6.- Un procédé selon la revendication 4 dans lequel l'éthinyl carbinol est le carbinol tertiaire-butyl méthyl éthinyl. 6. A process according to claim 4 wherein the ethinyl carbinol is tertiary carbinol-butyl methyl ethinyl. 7.- Un procédé selon la revendication 4 dans lequel l'huile est <Desc/Clms Page number 20> une huile végétale. 7. A process according to claim 4 wherein the oil is <Desc / Clms Page number 20> a vegetable oil. 8.- Un procédé pour incorporer des carbinols volatils non sa- turés et leurs esters et éthers dans une préparation pharmaceutique, le dit procédé consistant à absorber le carbinol dans une base inerte, à mettre le mélange sous forme de tablettes et à envelopper les tablettes à l'aide d'une pellicule qui est pratiquement imperméable aux vapeurs du carbinol. 8. A process for incorporating volatile unsaturated carbinols and their esters and ethers into a pharmaceutical preparation, said process comprising absorbing the carbinol in an inert base, placing the mixture into tablets and wrapping the tablets. using a film that is substantially impermeable to carbinol vapors. 9.- Un procédé pour transformer les carbinols tertairies, non saturés, volatils, en vue dé les rendre propres à être administrés par la . bouche, le dit procédé consistant à dissoudre le carbinol dans un milieu a-. queux contenant un alcool miscible à l'eau. 9.- A process for transforming tertiary, unsaturated, volatile carbinols in order to make them suitable for administration by the. mouth, said process consisting of dissolving the carbinol in an a- medium. those containing an alcohol miscible with water. 10.- Un procédé pour réduire la tension de vapeur des carbinols non saturés liquides,, afin d'empêcher la perte de ces carbinols dans les préparations pharmaceutiques qui les contiennent, le dit procédé consistant à dissoudre le carbinol dans une huile comestible qui n'est pas miscible à l'eau et à incorporer une telle solution dans un support pharmaceutique. 10.- A process for reducing the vapor pressure of liquid unsaturated carbinols, in order to prevent the loss of these carbinols in pharmaceutical preparations which contain them, said process comprising dissolving the carbinol in an edible oil which does not is not miscible with water and to incorporate such a solution in a pharmaceutical carrier. . 11.- Un procédé selon la revendication 10, dans lequel le carbinol est l'éthyl méthyl éthinyl carbinol ou le carbinol tertiaire butyl méthyl éthi- nyl. . 11. A process according to claim 10, wherein the carbinol is ethyl methyl ethinyl carbinol or tertiary carbinol butyl methyl ethinyl. 12.- Un procédé de fabrication de suppositoires contenant des car- binols non saturés volatils, le dit procédé consistant à réduire la tension de vapeur du carbinol par mélange de ce carbinol avec de la cire facilement fusible et à conditionner le mélange dans une enveloppe à l'épreuve de la vapeur. 12.- A process for the manufacture of suppositories containing volatile unsaturated carbinols, said process consisting of reducing the vapor pressure of carbinol by mixing this carbinol with easily meltable wax and packaging the mixture in a casing. vapor test. 13. - Une préparation comprenant un véhicule non toxique composé au moins partiellement d'un constituant-organique du type approprié à servir de support aux composés pharmaceutiques, le dit véhicule comportant, en mé- lange, un composé de formule: EMI20.1 dans laquelle R représente -CE CH, -.C # CZ, CH = CH2 OU CH=CHZ, dans laquel- le X est hydrogène, acyl ou alkyl inférieurs, R' et R" sont des radicaux air- phatiques inférieurs, des radicaux carbocycliques, des radicaux aliphatiques inférieurs auxquels sont attachés des systèmes de noyaux carbonés saturés ou non saturés mono ou polycycliques, ou des résidus d'un système de noyau mono ou poly carboné saturé ou non saturé, et Z est de l'hydrogène ou un alkyl in- férieur. 13. - A preparation comprising a non-toxic vehicle composed at least partially of an organic constituent of the type suitable for serving as a support for pharmaceutical compounds, said vehicle comprising, as a mixture, a compound of formula: EMI20.1 in which R represents -CE CH, -.C # CZ, CH = CH2 OR CH = CHZ, in which X is hydrogen, acyl or lower alkyl, R 'and R "are lower air-phatic radicals, radicals carbocyclic, lower aliphatic radicals to which are attached saturated or unsaturated mono or polycyclic carbon ring systems, or residues of a saturated or unsaturated mono or poly carbon ring system, and Z is hydrogen or an alkyl inferior. 14.- Une préparation comprenant un véhicule non toxique composé au moins partiellement d'un constituant organique du type approprié à servir comme support aux composés pharmaceutiques, le dit véhicule comportant, en mélange, un composé de formule : EMI20.2 CH lu C R' - C - OX dans laquelle R' et R" sont des radicaux aliphatiques inférieurs, des ra- dicaux carbocycliques, des radicaux aliphatiques inférieurs auxquels sont attachés un système de noyau carboné saturé ou non saturé., mono ou polycy- clique, ou des résidus de systèmes de noyaux saturés ou non saturés, mono ou polycarbonés et X est de l'hydrogène ou un acyl. 14.- A preparation comprising a non-toxic vehicle composed at least partially of an organic constituent of the type suitable for serving as a carrier for pharmaceutical compounds, said vehicle comprising, as a mixture, a compound of formula: EMI20.2 CH lu CR '- C - OX in which R' and R "are lower aliphatic radicals, carbocyclic radicals, lower aliphatic radicals to which are attached a saturated or unsaturated carbon ring system, mono or polycyclic , or residues of saturated or unsaturated, mono or polycarbonate ring systems and X is hydrogen or acyl. 15.- Une préparation comprenant un véhicule non toxique composé au moins partiellement d'un constituant organique du type appropriéà servir <Desc/Clms Page number 21> de support aux composés pharmaceutiques, le dit véhicule comportant, en mé- lange, un composé de formule EMI21.1 dans laquelle R' R" sont radicaux aliphatiques inférieurs, des radicaux carbocycliques, des radicaux aliphatiques inférieurs auxquels sont atta- chés un système de noyau carboné saturé ou non saturé, mono ou polycycli- que, ou des résidus de systèmes de noyaux carbonés saturés ou non saturés, mono ou polycycliques, et X est un radical hydrogène, acyl ou alkyl infé- rieur. 15.- A preparation comprising a non-toxic vehicle composed at least partially of an organic constituent of the type suitable to be used <Desc / Clms Page number 21> as a carrier for pharmaceutical compounds, said vehicle comprising, as a mixture, a compound of formula EMI21.1 wherein R 'R "are lower aliphatic radicals, carbocyclic radicals, lower aliphatic radicals to which a saturated or unsaturated, mono or polycyclic carbon ring system is attached, or residues of saturated or polycyclic carbon ring systems or unsaturated, mono or polycyclic, and X is a hydrogen, acyl or lower alkyl radical. 160- Une préparation comprenant un véhicule non toxique compo- sé au moins partiellemnt d'un constituant organique du type approprié"à ser- vir de support aux composés pharmaceutiques, le dit véhicule comportant, en mélange, un composé de formule : EMI21.2 dans laquelle R est un groupe hydrocarbonénon saturé de deux atomes de carbone, R' et R" sont des radicaux alkyl et X est un radical hydrogène, acyl ou alkyl inférieur, - 17.- Une préparation comprenant un véhicule non toxique composé au moins partiellement d'un constituant organique du type approprié à servir de'support aux composés pharmaceutiques., le dit véhicule comportant, en mé- ...lange, un composé de formule : 160- A preparation comprising a non-toxic vehicle composed at least partially of an organic constituent of the type suitable "to be used as a carrier for pharmaceutical compounds, said vehicle comprising, as a mixture, a compound of formula: EMI21.2 in which R is a saturated hydrocarbonenon group of two carbon atoms, R 'and R "are alkyl radicals and X is a hydrogen, acyl or lower alkyl radical, - 17.- A preparation comprising a non-toxic vehicle composed at least partially of an organic constituent of the type suitable for serving as a carrier for pharmaceutical compounds., Said vehicle comprising, as a mixture, a compound of formula: EMI21.3 dans laquelle R est un groupe hydrocarboné non saturé de deux atomes de carbone, R' est un radical alkyl, R" est un radical carbocyclique, et X est hydrogèneacyl ou alkyl inférieur. EMI21.3 wherein R is an unsaturated hydrocarbon group of two carbon atoms, R 'is an alkyl radical, R "is a carbocyclic radical, and X is hydrogen or lower alkyl. 180- ¯une préparation comprenant un véhicule non toxique compo- sé au moins partiellement d'un constituant organique du type approprié à servir de support aux composés pharmaceutiques, le dit véhicule comportant, en mélange,un cbmposé de formula : EMI21.4 dans laquelle R est un groupe hydrocarboné non saturé de deux atomes de car- bone, R' et R" forment le noyau résiduaire d'un composé ayant un noyau cycloa- liphatique de 5 ou 6 atomes de carbone et X est hydrogène, acyl ou alkyl in- <Desc/Clms Page number 22> férieur. 180- ¯a preparation comprising a non-toxic vehicle composed at least partially of an organic constituent of the type suitable for serving as a carrier for pharmaceutical compounds, said vehicle comprising, as a mixture, a compound of the formula: EMI21.4 wherein R is an unsaturated hydrocarbon group of two carbon atoms, R 'and R "form the residual ring of a compound having a cycloaliphatic ring of 5 or 6 carbon atoms and X is hydrogen, acyl or alkyl in- <Desc / Clms Page number 22> fior. 19.- Une préparation comprenant un véhicule non tonique compo- sé au moins partiellement d'un constituant organique du type approprié à servir de support aux composés pharmaceutiques, le dit véhicule comportant, en mélange, un composé de formule : EMI22.1 dans laquelle R' et R" forment le noyau résiduaire d'un radical ayant un' système de noyau saturé ou non saturé et X est hydrogène acyl ou alkyl in- férieur. 19. A preparation comprising a non-tonic vehicle composed at least partially of an organic constituent of the type suitable for serving as a carrier for pharmaceutical compounds, the said vehicle comprising, as a mixture, a compound of formula: EMI22.1 wherein R 'and R "form the residual nucleus of a radical having a saturated or unsaturated ring system and X is acyl or lower alkyl hydrogen. 20.-. Une préparation comprenant un véhicule non toxique compo- sé au moins partiellement d'un constituant organique du type approprié à servir de support à des composés pharmaceutiques, le dit éhicule compor- tant, en mélange, un composé de formule EMI22.2 dans laquelle R" et R" sont des radicaux aliphatiques. 20.-. A preparation comprising a non-toxic vehicle composed at least partially of an organic component of the type suitable for serving as a carrier for pharmaceutical compounds, said hicle comprising, in admixture, a compound of formula EMI22.2 wherein R "and R" are aliphatic radicals. 21. - Une préparation comprenant un véhicule non toxique compo- sé au moins partiellement d'un .constituant organique du type approprié à servir de support aux composés pharmaceutiques, le dit véhicule comportant, en mélange, un composé de formule: EMI22.3 dans laquelle R' est un radical aliphatique, R" est un radical carbocycli- que et X est hydrogène, acyl ou alkyl inférieur. 21. - A preparation comprising a non-toxic vehicle composed at least partially of an organic constituent of the type suitable for serving as a carrier for the pharmaceutical compounds, said vehicle comprising, as a mixture, a compound of formula: EMI22.3 wherein R 'is an aliphatic radical, R "is a carbocyclic radical and X is hydrogen, acyl or lower alkyl. 22.- Une préparation selon la revendication 21 dans laquelle R" comprend un radical phényle 23.- Une préparation selon la revendication 21, dans laquelle R" est l'indanyl.. -- 24.- Une préparation selon la revendication 13,dans laquelle le noyau est substitué par au moins un radical alkyl inférieur ou alkoxy inférieur. 22. A preparation according to claim 21 wherein R "comprises a phenyl radical 23. A preparation according to claim 21, wherein R "is indanyl. - 24. A preparation according to claim 13, wherein the ring is substituted by at least one lower alkyl or lower alkoxy radical. 25.- Une préparation selon la revendication 13, dans laquelle R' et R" sont des radicaux alkyl inférieurs. 25. A preparation according to claim 13, wherein R 'and R "are lower alkyl radicals. 260- Une préparation selon la revendication 13, dans laquelle R' est un groupe alkyl inférieur et R" est le méthyl. 260. A preparation according to claim 13, wherein R 'is lower alkyl and R "is methyl. 27.- Une préparation selon la revendication 13, dans laquelle le véhicule est un alcool non toxique dissolvant du composa carbinol. 27. A preparation according to claim 13, wherein the carrier is a non-toxic alcohol dissolving compound carbinol. 28.- Une préparation selon la revendication 13,dans laquelle le carbinol est dissous jusqu'à environ 6% dans un alcool aqueux, non toxique <Desc/Clms Page number 23> dissolvant du composé carbinol. 28. A preparation according to claim 13, wherein the carbinol is dissolved up to about 6% in an aqueous, non-toxic alcohol. <Desc / Clms Page number 23> carbinol compound solvent. 29.- Une' préparation comprenant un véhicule mélangé à un nombre d'un groupe consistant en composé de formule EMI23.1 et leurs esters carboxyliques acides et éthers alkyl inférieurs, dans la- quelle R et R' sont des radicaux alkyl ayant, au total, de 2 à 6 atomes de carbone.- 30.- Une préparation selon la revendication 29, dans laquelle le véhicule est une huile comestible. 29. A preparation comprising a carrier mixed with a number of a group consisting of a compound of formula EMI23.1 and their acidic carboxylic esters and lower alkyl ethers, in which R and R 'are alkyl radicals having, in total, from 2 to 6 carbon atoms. 30. A preparation according to claim 29, wherein the vehicle is an edible oil. 31.- Une préparation à l'usage interne, comprenant un membre du groupe consistant en composés de formule EMI23.2 et leurs esters carboxyliques acides et ethers alkyl inférieur, dans la- quelle R et R' sont des radicaux alkyl ayant, au total, de 2 à 6 atomes de carbone, le dit composé étant incorporé µ un véhicule solide. non toxi- que, qui est propre à se désintégrer dans le corps pour libérer ce composé. 31. A preparation for internal use, comprising a member of the group consisting of compounds of formula EMI23.2 and their acidic carboxylic esters and lower alkyl ethers, in which R and R 'are alkyl radicals having, in total, from 2 to 6 carbon atoms, said compound being incorporated into a solid vehicle. non-toxic, which is able to disintegrate in the body to release this compound. 32.- Une préparation sous forme d'une 'tablette propre à être admi- nistrée par voie buccale et comprenant un véhicule solide mélangé à un membre du groupe formé de composés de .formule EMI23.3 et de leurs esters carboxyliques acides et éthers alkyl inférieur, dans la- quelle R et R' sont des radicaux alkyl ayant, au total, de 2 à 6 atomes de carbone. 32. A preparation in the form of a tablet suitable for oral administration and comprising a solid vehicle mixed with a member of the group consisting of compounds of the formula. EMI23.3 and their acidic carboxylic esters and lower alkyl ethers, in which R and R 'are alkyl radicals having, in total, from 2 to 6 carbon atoms. 33.- Une préparation comprenant un membre du groupe formé de composés de formule EMI23.4 et de leurs esters carboxyliques acides et éthers alkyl inférieur, dans laquelle R et R' sont des radicaux alkyl ayant, au total, de 2à 6 atomes de carbone, le dit composé étant contenu dans une capsule en gélatine et étant mélangé à un véhicule agissant pour s'opposer à l'attaque de la cap- sule par ce composé. 33.- A preparation comprising a member of the group consisting of compounds of formula EMI23.4 and their acidic carboxylic esters and lower alkyl ethers, in which R and R 'are alkyl radicals having, in total, from 2 to 6 carbon atoms, said compound being contained in a gelatin capsule and being mixed with an active vehicle. to oppose the attack of the capsule by this compound. 34.- Une préparation selon la revendication 33, dans laquelle <Desc/Clms Page number 24> le véhicule est une huile comestible hydrophobe. 34. A preparation according to claim 33, wherein <Desc / Clms Page number 24> the vehicle is a hydrophobic edible oil. 35.- Une préparation pour usage interne comprenant un mélange sté- rilisé d'un support non toxique et d'un membre du groupe formé de composés de formule. EMI24.1 et de leurs esters carboxyliques acides et éthers alkyl inférieur, dans la- quelle R et R' sont des radicaux alkyl ayant, au total, de 2 à 6 atomes de carbone, le dit mélange étant conditionné en unités au dosage prescrit ou multiples ou sous-multiples du dosage prescrit. 35. A preparation for internal use comprising a sterilized mixture of a non-toxic carrier and a member of the group consisting of compounds of formula. EMI24.1 and their acidic carboxylic esters and lower alkyl ethers, in which R and R 'are alkyl radicals having, in total, from 2 to 6 carbon atoms, said mixture being packaged in units of the prescribed dosage or in multiples or in -multiples of the prescribed dosage. 36.- Une préparation comprenant un élixir qui renferme un sup- port liquide rendu agréable au goût et un membre du groupe consistant en composés de formule. EMI24.2 et leurs esters carboxyliques acides et éthers alkyl inférieur, dans laquel- le R et R' sont des radicaux alkyl ayant, au total, de 2 à 6 atomes de car- bone. 36. A preparation comprising an elixir which contains a liquid carrier made palatable and a member of the group consisting of compounds of the formula. EMI24.2 and their acidic carboxylic esters and lower alkyl ethers, wherein R and R 'are alkyl radicals having, in total, from 2 to 6 carbon atoms. 37.- Une préparation'comprenant une émulsion aqueuse d'un membre du groupe consistant en composés de formule EMI24.3 et leusr esters carboxyliques acides et éthers alkyl inférieur, dans la- quelle R et R' sont des radicaux alkyl ayant, au total, de 2 à 6 atomes de carbone. 37. A preparation comprising an aqueous emulsion of a member of the group consisting of compounds of formula EMI24.3 and the acidic carboxylic esters and lower alkyl ethers, wherein R and R 'are alkyl radicals having, in total, from 2 to 6 carbon atoms. 38.- Une préparation comprenant un suppositoire qui contient une matière grasse se ramollissant à une température sensiblement égale à celle du corps, et dans laquelle est incorporé un membre du groupe consis- tant en composés de formule EMI24.4 et leurs esters carboxyliques acides et ethers alkyl inférieur, dans la- <Desc/Clms Page number 25> quelle R et R' sont des radicaux alkyl ayant, au total, de 2 à 6 atomes de carbone. 38. A preparation comprising a suppository which contains a fat which softens at a temperature substantially equal to that of the body, and incorporating a member of the group consisting of compounds of the formula EMI24.4 and their acidic carboxylic esters and lower alkyl ethers, in the <Desc / Clms Page number 25> which R and R 'are alkyl radicals having, in total, from 2 to 6 carbon atoms. 39.- Une préparation comprenant un véhicule mélangé avec l'éthyl méthyle éthinyl carbinol. 39.- A preparation comprising a vehicle mixed with ethyl methyl ethinyl carbinol. 40.- Une préparation comprenant une suspension d'éthyl méthyl éthi- nyl carbinol dans une huile comestible. 40. A preparation comprising a suspension of ethyl methyl ethinyl carbinol in an edible oil. 41.- Une préparation sous forme d'une tablette propre à être ad- ministrée par voie buccale et comprenant un support solide dans lequel est incorporé l'éthyl méthyl éthinyl carbinol, la dite tablette étant envelop- pée dans une pellicule non toxique, relativement imperméable, pour retarder l'évaporation du carbinol. 41.- A preparation in the form of a tablet suitable for oral administration and comprising a solid support in which ethyl methyl ethinyl carbinol is incorporated, the said tablet being wrapped in a non-toxic film, relatively impermeable, to delay the evaporation of carbinol. 42.- Une préparation comprenant une solution, dans une huile comestible, d'éthyl méthyl éthinyl carbinol scellée dans une -capsule en gé- latine. 42. A preparation comprising a solution, in an edible oil, of ethyl methyl ethinyl carbinol sealed in a gelatin capsule. 43.- Une préparation comprenant un mélange stérilisé d'éthyl méthyl éthinyl carbinol et un support non toxique. 43.- A preparation comprising a sterilized mixture of ethyl methyl ethinyl carbinol and a non-toxic carrier. 44.- Une préparation comprenant un élixir qui contient un support liquide rendu agréable au goût et de l'éthyl méthyl éthinyl carbinol. 44.- A preparation comprising an elixir which contains a liquid carrier made palatable and ethyl methyl ethinyl carbinol. 45.- Une préparation comprenant un véhicule non toxique mélangé à du carbinol tertiaire butyl méthyl éthinyl. 45.- A preparation comprising a non-toxic vehicle mixed with tertiary carbinol butyl methyl ethinyl. 46.- Une..préparation comprenant une solution, dans une huile co- mestible, du carbinol tertiaire butyl méthyl éthinyl. 46. A preparation comprising a solution, in edible oil, of tertiary carbinol butyl methyl ethinyl.
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