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PROCEDE DE PREPARATION D'ESTERS, POSSEDANT UNE VALEUR THERAPEUTIQUE.
La présente invention se rapporte à des esters possédant une valeur thérapeutique et à des procédés en vue de leur préparation. Elle se rapporte plus particulièrement à des esters de formule générale :
EMI1.1
forme thréo dans laquelle R est un radical hydrocarbure aliphatique contenant sept à dixneuf atomes de carbone inclus.,
Au cours de la description qui suit, il apparaîtra que le 1-p-
EMI1.2
nitrophényl 2-dichloracétamidopropane-lo3-diol utilisé à titre de matière pre- mière et les esters produits suivant l'invention existent sous forme diastéréoi- somère ou de structure, ainsi que sous forme d'isomères optiques. La présente invention se rapporte à des composés de forme diastéréoisomère "thréo", distinc- te de la forme diastéréoisomère "erythro".
Les groupes fixés sur les deux ato- mes de carbone asymétriques derces diastéréoisomères thréo possèdent la même configuration ou le même arrangement spatial relatif que les groupes fixés sur les deux atomes de carbone asymétrique de la pseudo-éphédrine et de la thréose.
En raison de la difficulté de représenter ces différences de struc- ture sous forme graphique, on utilisera les formules de structure (formules dé- veloppées courantes, avec une indication placée au-dessous ou à côté-de la for- mule, désignant la structure et la configuration optiques particulières du com- posé. Quand figure l'indication "forme thréo", comme ci-dessus, ceci indique que l'on doit interpréter la formule dans son sens générique, c'est-à-dire comme représentant les isomères thréo dextrogyre et lévogyre, sous forme séparée
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ainsi que sous forme de leur mélange racémique. Une formule de ce type ne re- présente pas seulement le mélange optique.
Dans les formules particulières, la notation (+) indique une rotation optique dextrogyre et la notation (-) une rotation optique lévogyre.
La présente invention se propose de préparer des esters possédant la formule générale ci-dessus et de fournir des procédés nouveaux en vue de leur obtention.
Elle se propose aussi de fournir des esters possédant des proprié- tés thérapeutiques et antibiotiques intéressantes, en même temps que sans saveur.
Ces buts, ainsi que d'autres, apparaîtront de la description qui suit de la présente invention.
Conformément à la présente invention, on produitdes esters de formule générale ci-dessus par monoacylation d'un composé 1-p-nitrophény1-2-di- chloracétamidopropane-1.3-diol de formule :
EMI2.1
forme thréo Cette monoacylation peut être effectuée d'un certain nombre de manières diffé- rentes, mais le procédé préféré consiste à faire réagir un halogénure d'acyle de formule :
EMI2.2
ou un anhydride d'acyle de formule :
EMI2.3
dans laquelle R possède la même signification que celle donnée ci-dessus, avec le composé 1-p-nitrophényl1-2-dichloracétamidopropans-1.3-diol. La réaction entre l'halogénure d'acyle ou 1'anhydride d'acyle est de préférence effectuée dans des conditions anhydres.
Qn obtient les meilleurs résultats quand on opère en présence d'un catalyseur basique tel que la pyridine, la triéthylamine, la N.N-diméthylaniline, la N-éthylopipéridine ou une amine tertiaire similaire.
On a également constaté que les halogénures d'acyle réagissent plus régulière- ment et donnent des rendements plus élevés en esters désirés que ne le font les anhydrides d'acyle. La température au cours du procédé peut varier entre des limites très larges, mais on n'utilisera pas en général de températures dépas- sant 1500C. En présence d'un catalyseur basique, il est rarement sinon jamais nécessaire de chauffer le mélange réactionnel au-dessus de 60 C environ, étant donné que la réaction se poursuit très rapidement à des températures voisines de 20 à 35 C. Quand on applique le présent procédé, on obtient les meilleurs résultats enutilisant des quantités à peu près équivalentes de 1-p-nitrophényl- 2-dichloroacétamidopropane-1.3-diol et d'agent d'acylation.
Un excès allant jusqu'à 25% environ de l'un ou de l'autre des réactifs est naturellement admis- sible, mais on doit prendre soin d'éviter de grands excès- d'agent d'acylation.
De grands excès d'agent d'acylation diminuent sensiblement le rendement en es- ters désirés en raison de la tendance à la diacylation qui se produit dans ces conditions.
On peut également préparer les produits de la présente invention par réaction d'un 1-p-nitrophény1-2-dichloroacétamidopropane-1.3-diol de la formule donnée ci-dessus avec un acide carboxylique aliphatique supérieur de formule :
EMI2.4
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en présence d'un agent déshydratant tel que l'acide chlorhydrique sec ou l'anhy- dride phosphorique.
Les esters de la présente invention sont remarquables .en ce qu'ils possèdent toutes les propriétés thérapeutiques intéressantes de l'antibiotique chloramphénicol mais qu'ils sont complètement exempts de la saveur très forte et désagréable analogue à celle de la quinine du chloramphénicol et de'ses esters 3-0-acyle contenant au total sept atomes de carbone au moins dans 16-groupe acyle.
Les esters de la présente invention sont chimiquement stables et peuvent être fournis sous forme de suspensions, d'élixirs et autres pôur les enfants en bas âge ou.autres patients qui ne sont pas capables d'avaler des capsules ou des pilules enrobéeso La dose usuelle est de 25 à 250 mgo environ par kilogramme et par jour, suivant naturellement dans une certaine mesure la nature et l'in- tensité de la maladie traitéeo
L'invention est illustrée par les exemples suivants.
Exemple 1.
On abandonne au repos à la température ambiante pendant environ douze
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à quinze heures un mélange formé de 10 go de D-('-)-thréo-l-E-nitrophényl"2-di- chloroacétamidopropane-1.3-diol (chloramphénicol) et 9,8 go de chlorure de capry- lyle dans 200 ce. de pyridine. On verse le mélange dans 1 litre d'eau et on recueille et dissout dans 300 ce. d'éther le sirop épais qui se sépareo On lave la solution éthérée au moyen d'un volume égal d'acide chlorhydrique à 5%, d'une solution de bicarbonate de sodium à 5% et d'eau. On sèche la solution éthérée
EMI3.2
et on distille l'éther.
Le ':::'J¯u ;:;iHL,S1. - c '¯. ,1 ¯t¯ LC :0E. \ r¯: Le résidu sirupeux cristallise au repos pour donner le D-(+)-thréo-1-B-nitrophéoo nyl2dichloroacétamidom3capry.yloxypropane1=ol sous forme d'un solide blanc qui fond à 61-62 C après recristallisation au sein d'éthanol; ([alpha])26D = + 7 97 dans l'acétate d'éthyleo Ce produit a pour formule :
EMI3.3
Exemple 2.
On ajoute 5,9 g. de chlorure de pélargonyle à une solution de 10 go
EMI3.4
de Dm()-thréo1 nitrophênyl2dichlormacétamidapropane-lo3diol (chloramphé- nicol) dans 40 cc.de pyridine et on abandonne la solution au repos à la tempé- rature ambiante pendant un. jour. On verse le mélange réactionnel dans 300 cc. d'eau et on recueille le produit brut. La recristallisation au sein du benzène
EMI3.5
donne le D-(+ )-threo-l-E-nitrophényl-2-dicbloroacetamido-3-pelargonyloxypropane- 1-01 de formule :
EMI3.6
sous forme d'un solide blanc cristallisé; point de fusion 101 C; ([alpha])26D = +7 35 dans l'acétate d'éthyle.
Exemple 3.
On ajoute 57,5 g. de chlorure de lauroyle à 80 g. de D-(-)-thréo-l-
EMI3.7
pmnitrophényl2dichloroacétamidopropanelo3 diol (chloramphénicol) dans 120 cc. de pyridine et on abandonne la solution ainsi obtenue-au repas à la température ambiante pendant 2 jours. On verse le mélange réactionnel dans 500 cc. d'eau.
EMI3.8
et on recueille l'ester brut produit. On purifie le D(-)thréol nitxophé- nyl2dichlornacétamsdo 3 lauroyloxypropanemlmol brut par recristallisation au
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sein d'éthanol; point de-fusion 79-80 C; ([alpha])26D = + 8 4 dans l'acétate d'éthyle.
Ce composé a pour formule:
EMI4.1
Exemple 4.
On ajoute 16 g. de chlorure de myristoyle à 20 g. de D-(-)-thréo-1-
EMI4.2
,E-ni trophényl-2-dicb;loroacétamidopropane-lo3-diol (chloramphénicol) dans 60 cc. de pyridine. On abandonne le mélange réactionnel au repos à la température ambiante pendant un jour et on le verse dans 500 cc. d'eau. On recueille le produit brut et on le purifie par recristallisation au sein d'éthanol de manière
EMI4.3
à obtenir le D-(+)-threo-l-s-nitrophenyl-2-dichloroacétamido-3-myristoyloxypro- pane-1-ol de formule :
EMI4.4
à l'état pur; point de fusion 84 C; ([alpha])26D = + 5 85 dans l'acétate d'éthyle.
Exemple 5.
On ajoute 1674 g. de chlorure de palmitoyle à 1870 g. de D-(-)-thréo-
EMI4.5
1-Q-nitrophényl-2-àiehloioacétauiàopropane-lo3-diol (chloramphénicol) dans 2700 ce. de pyridine et on agite la solution pendant une heure. On verse le mélange dans 16 litres d'eau et on recueille¯le solide. La recristallisation du produit
EMI4.6
brut au sein du benzène donne le D-()-thréo-l-p-nitrophényl-2-dichloroaeétamido-3-palmitoyl-oxypropane-l-ol à l'état pur; point de fusion 90 C; (,)2b = + 5 1 dans l'acétate d'éthyle. Ce composé a pour formule :
EMI4.7
Exemple 6.
On ajoute 15 g. de chlorure de stéaroyle à une solution de 16 g.
EMI4.8
de D-(-)-thréo-1 -nitrophényl-2-dichloroacétamidaprapane 1.3-diol (chloramphë- nicol) dans 50 cc. de pyridine et on abandonne le mélange ainsi obtenu au repos à la température ambiante pendant deux jours. On verse le mélange réactionnel
EMI4.9
dans 300 cc. d'eau et on recueille le D-(+)-1-B-nitiophénfl-2-dichloioacétauido- 3-stéarorloxypropane-1-ol de formule :
EMI4.10
qu'on purifie par recristallisation au sein de benzène; point de fusion 91-92 C; ([alpha])26D = +5 75 dans l'acétate d'éthyle.
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Exemple 7.
On ajoute 9 g. de chlorure de palmitoyle à une solution de 10 g.
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de DZmthréo1 nitrophényl-2mdichLoroacétamidompropanemla3-diol (racémique du chloramphénicol) dans 40 cc. de pyridine et on abandonne au repos le mélange ainsi obtenu à la température ambiante, pendant vingt minutes. On verse le mé-
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lange réactionnel dans 400 cc. d'eau; le Dhthréo 1 nitrophényl-2-dichloroa cétamido-3-palmitoyloxypropane-l-ol se sépare et est purifiée par- recristalli- sation au sein de benzène. Ce composé à pour formule :
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Exemple 8.
On ajoute 6,5 go de chlorure d'oléoyle à une solution de 6,5 g. de
EMI5.4
D-(-)-thréo-1 -nitrophényl-2mdichloroacétamidopropan.ele3-diol (chloramphénicol) dans la pyridine. On abandonne le mélange au repos pendant la nuit à la tempé- rature ambiante, puis on le verse dans l'eau. On recueille le produit brut, on le lave à l'eau et on le dissout dans l'éther. On lave la solution éthérée au moyen d'acide chlorhydrique étendu puis au moyen d'une solution étendue de bicarbonate de sodium, enfin à l'eau. On sèche la solution éthérée et on dis-
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tille l'éther de manière à obtenir le D-(+)-thréo-l-p-nitrophényl-2-dichloroa- cétamido-3-oléoyloxy-propane-1-ol sous forme d'un sirop épais. Ce composé a pour formule :
EMI5.6
Exemple 9.
EMI5.7
On ajoute 14,4 go de chlorure d'alpha-méthy1-hexadécanoyle à 15 g. de DL-thréo-1-±-nitrophényl-2-dichloroacétamidopiopme-lo3-diol (chloramphénicol optiquement racémique) dans 100 cc. de pyridine et on abandonne le mélange ainsi obtenu au repos à la température ambiante pendant la nuit. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, on recueille le produit brut et on le reprend par l'éther On lave la solution éthérée successivement à l'eau, à l'acide chlorhydrique étendu, au bicarbonate de sodium étendu et enfin à l'eau. On sèche la solution
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éthérée et on chasse l'éther par distillation. On reprend le DL-thréo-1 -nitro- phényl-2dichloro-acétamido 3malpha méthyl hexadécanoyloxypropane-1>ol de for- mule :
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et on le fait recristalliser au sein de benzène.
Exemple 10.
On abandonne au repos à la température ambiante pendant la nuit un
EMI5.10
mélange formé de 16,5 go de chlorure d'arachidoyle, 15 g. de D-(-)-thréo-1-B- nitrophényl-2-dichloroacétamiddmp.ropane-l.3-dial (chloramphénicol) et de 100 cc. de pyridine. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, on recueille le pro- duit brut et on le purifie par recristallisation au sein de benzène. Le produit
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ainsi obtenu est leD-(+)-threo-l-B-nitrophenyl-2-dicnloroacetamido-3-arachidoy- loxypropane-1-ol de formule :
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Exemple 11.
On chauffe au reflux (environ 82 C) epdnant vingt heures un mélange
EMI6.3
formé de 3,2 g. de D-(-)-thréo-l-E-nitrophényl-2-dichloroacétamidopropane-h-3- diol (chloramphénicol)., 2,9 g. de chlorure de palmitoyle et 200 cc. de benzène.
On concentre la solution limpide à un volume de 100 cc. et on étend au moyen
EMI6.4
d'éther de pétrole. Le D-(+)-thréo-l-D-nitrophényl-2-dichloroacétamido-3-palmi- toyloxypropane-1-ol qui se sépare est recueilli et purifié par recristallisation au sein de benzène; point de fusion, 90 G. ([alpha])26/D =5 1 dans l'acétate d'éthyle.
Exemple 12.
On chauffe légèrement jusqu'a l'obtention d'une solution limpide un mélange formé de 3,2 g. de D-(-)-thréo-l-p-nitrophényl-2-dichloroacétamido-
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propane-1.3-diol{chlorarnphénicol), 5,5 g. d'anhydride stéarique et 150 cc, de pyridine. On abandonne la solution limpide au repos pendant la nuit à la tem- pérature ambiante puis on verse dans l'eau. On recueille le D-(+)-thréo-1-p-
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nitrophényl-2-dichloro-acétamido 3-stéaroyloxypropaaa.e 1-0l et on le purifie par recristallisation au sein de benzène et d'éther de pétrole. Point de fusion, 90-91 C ([alpha])26D = +5 75 dans l'acétate d'éthylë.
Exemple 13.
On chauffe 2,08 g. d'acide stéarique avec 6 ce. d'anhydride trifluo- roacétique à 45-50 C pendant trente minutes. On ajoute 2,2 g. de D-(-)-thréo-
EMI6.7
I--nitrophényl 2-dichloroacétam.3.dopropane-l.3-diol (chloramphénicol) au mélange contenant l'acide stéarique et on chauffe pendant deux heures à 55-60 C. On verse la solution limpide dans un excès de solution de bicarbonate de sodium et on recueille le produit solide blanc. La recristallisation au sein d'éthanol
EMI6.8
donne le D-(+)-thréo-1 nitro, hényl-2-dichlaro-acétamido-3-stéaroyloxypropane- i-ol point de fusion 92 C ([alpha])26D = 5075 dans l'acétate d'éthyle.
Exemple 14.
On ajoute 30 g. de chlorure de palmitoyle à un mélange composé de
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32 g. de D-(-)-thréo-l-g-nitrophényl-2-dichloroacétamidopropane-1.3-diol, 50 ce. de benzène et 9 cc. de pyridine. On agite le mélange pendant un court instant à la température ambiante puis on l'étend au moyen d'un volume égal d'éther.
On lave le mélange à l'eau, on le sèche et on le concentre. On étanot le résidu
EMI6.10
au moyen d'éther de pétrole et on recueille le D-(+)-thréo-1 E-nitrpényl-2- dichloroacétamido-3-palmitoyloxypropane-l-ol. La recristallisation au sein de benzène donne le produit pur. Point de fusion 90 C ([alpha])26/D = +5 1 dans l'acétate d'éthyle. '
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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PROCESS FOR THE PREPARATION OF ESTERS, HAVING A THERAPEUTIC VALUE.
The present invention relates to esters having therapeutic value and to methods for their preparation. It relates more particularly to esters of general formula:
EMI1.1
threo form in which R is an aliphatic hydrocarbon radical containing seven to nineteen carbon atoms inclusive.,
In the course of the following description, it will appear that the 1-p-
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nitrophenyl 2-dichloroacetamidopropane-lo3-diol used as raw material and the esters produced according to the invention exist in diastereoisomeric or structural form, as well as in the form of optical isomers. The present invention relates to compounds in the "threo" diastereomeric form, distinguished from the "erythro" diastereomeric form.
The groups attached to the two asymmetric carbon atoms of these threo diastereomers have the same configuration or the same relative spatial arrangement as the groups attached to the two asymmetric carbon atoms of pseudoephedrine and threose.
Because of the difficulty of representing these structural differences in graphical form, we will use the structural formulas (commonly developed formulas, with an indication placed below or beside the formula, designating the structure. and the particular optical configuration of the compound. When the indication "threo form" appears, as above, this indicates that the formula is to be interpreted in its generic sense, that is to say as representing the dextrorotatory and levorotatory threo isomers, separately
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as well as in the form of their racemic mixture. A formula of this type does not only represent optical mixing.
In the particular formulas, the notation (+) indicates a dextrorotatory optical rotation and the notation (-) a levorotatory optical rotation.
The present invention proposes to prepare esters having the above general formula and to provide novel processes with a view to obtaining them.
It also proposes to provide esters having interesting therapeutic and antibiotic properties, at the same time as tasteless.
These and other objects will become apparent from the following description of the present invention.
In accordance with the present invention, esters of the general formula above are produced by monoacylation of a 1-p-nitrophény1-2-dichloroacetamidopropane-1.3-diol compound of the formula:
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threo form This monoacylation can be effected in a number of different ways, but the preferred method is to react an acyl halide of the formula:
EMI2.2
or an acyl anhydride of formula:
EMI2.3
in which R has the same meaning as that given above, with the compound 1-p-nitrophenyl1-2-dichloracetamidopropans-1.3-diol. The reaction between the acyl halide or the acyl anhydride is preferably carried out under anhydrous conditions.
The best results are obtained when operating in the presence of a basic catalyst such as pyridine, triethylamine, N.N-dimethylaniline, N-ethylopiperidine or a similar tertiary amine.
It has also been found that the acyl halides react more smoothly and give higher yields of the desired esters than do the acyl anhydrides. The temperature during the process can vary between very wide limits, but temperatures above 1500C will generally not be used. In the presence of a basic catalyst, it is seldom if ever necessary to heat the reaction mixture above about 60 ° C., since the reaction proceeds very rapidly at temperatures in the region of 20 to 35 ° C. When applying the reaction mixture. In this process, the best results are obtained using approximately equivalent amounts of 1-p-nitrophenyl-2-dichloroacetamidopropane-1.3-diol and acylating agent.
An excess of up to about 25% of either reactant is of course permissible, but care must be taken to avoid large excess of acylating agent.
Large excess acylating agent significantly decreases the yield of desired esters due to the tendency to diacylation which occurs under these conditions.
The products of the present invention can also be prepared by reacting a 1-p-nitrophényl-2-dichloroacétamidopropane-1.3-diol of the formula given above with a higher aliphatic carboxylic acid of the formula:
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in the presence of a dehydrating agent such as dry hydrochloric acid or phosphoric anhydride.
The esters of the present invention are remarkable in that they possess all of the valuable therapeutic properties of the antibiotic chloramphenicol but are completely free from the very strong and unpleasant quinine-like flavor of chloramphenicol and ' its 3-0-acyl esters containing a total of at least seven carbon atoms in 16-acyl group.
The esters of the present invention are chemically stable and can be supplied as suspensions, elixirs and the like for young children or other patients who are not able to swallow capsules or coated pills. The usual dose is about 25 to 250 mgo per kilogram per day, depending naturally to some extent on the nature and intensity of the disease being treated.
The invention is illustrated by the following examples.
Example 1.
It is left to stand at room temperature for about twelve
EMI3.1
at fifteen hours a mixture formed of 10 gb of D - ('-) - threo-lE-nitrophenyl "2-dichloroacetamidopropane-1.3-diol (chloramphenicol) and 9.8 gb of caprylyl chloride in 200 cc. The mixture is poured into 1 liter of water and the thick syrup which separates is collected and dissolved in 300 cc of ether. The ethereal solution is washed with an equal volume of 5% hydrochloric acid. , 5% sodium bicarbonate solution and water. The ethereal solution is dried
EMI3.2
and the ether is distilled.
The ':::' J¯u;:; iHL, S1. - vs. , 1 ¯t¯ LC: 0E. \ r¯: The syrupy residue crystallizes on standing to give D - (+) - threo-1-B-nitrophéoo nyl2dichloroacétamidom3capry.yloxypropane1 = ol in the form of a white solid which melts at 61-62 C after recrystallization in d ethanol; ([alpha]) 26D = + 7 97 in ethyl acetate This product has the formula:
EMI3.3
Example 2.
5.9 g are added. of pelargonyl chloride to a solution of 10 gb
EMI3.4
of Dm () - threo1 nitrophenyl2dichlormacetamidapropane-lo3diol (chloramphenicol) in 40 cc of pyridine and the solution is allowed to stand at room temperature for one. day. The reaction mixture is poured into 300 cc. of water and the crude product is collected. Recrystallization from benzene
EMI3.5
gives D - (+) -threo-1-E-nitrophenyl-2-dicbloroacetamido-3-pelargonyloxypropane- 1-01 of formula:
EMI3.6
in the form of a crystallized white solid; melting point 101 C; ([alpha]) 26D = +7 35 in ethyl acetate.
Example 3.
57.5 g are added. of lauroyl chloride to 80 g. from D - (-) - threo-l-
EMI3.7
pmnitrophenyl2dichloroacetamidopropanelo3 diol (chloramphenicol) in 120 cc. pyridine and the solution thus obtained is left with a meal at room temperature for 2 days. The reaction mixture is poured into 500 cc. of water.
EMI3.8
and collecting the crude ester produced. The crude D (-) threol nitxophenyl2dichlornacétamsdo 3 lauroyloxypropanemlmol is purified by recrystallization with
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ethanol breast; melting point 79-80 C; ([alpha]) 26D = + 8 4 in ethyl acetate.
This compound has the following formula:
EMI4.1
Example 4.
16 g are added. of myristoyl chloride to 20 g. from D - (-) - threo-1-
EMI4.2
, E-ni trophenyl-2-dicb; loroacetamidopropane-lo3-diol (chloramphenicol) in 60 cc. of pyridine. The reaction mixture is allowed to stand at room temperature for one day and is poured into 500 cc. of water. The crude product is collected and purified by recrystallization from ethanol so
EMI4.3
to obtain D - (+) - threo-1-s-nitrophenyl-2-dichloroacetamido-3-myristoyloxypro-pan-1-ol of formula:
EMI4.4
in the pure state; melting point 84 C; ([alpha]) 26D = +585 in ethyl acetate.
Example 5.
1674 g are added. of palmitoyl chloride at 1870 g. from D - (-) - threo-
EMI4.5
1-Q-nitrophenyl-2-aiehloioacetauiàopropane-lo3-diol (chloramphenicol) in 2700 cc. of pyridine and the solution stirred for one hour. The mixture is poured into 16 liters of water and the solid is collected. Recrystallization of the product
EMI4.6
crude in benzene gives D - () - threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloroaeetamido-3-palmitoyl-oxypropan-1-ol in the pure state; melting point 90 C; (,) 2b = + 5 1 in ethyl acetate. This compound has the following formula:
EMI4.7
Example 6.
15 g are added. of stearoyl chloride to a solution of 16 g.
EMI4.8
of D - (-) - threo-1 -nitrophenyl-2-dichloroacetamidaprapane 1.3-diol (chloramphenicol) in 50 cc. pyridine and the resulting mixture is left to stand at room temperature for two days. Pour the reaction mixture
EMI4.9
in 300 cc. of water and the D - (+) - 1-B-nitiophénfl-2-dichloioacétauido-3-stearorloxypropan-1-ol of formula is collected:
EMI4.10
which is purified by recrystallization from benzene; melting point 91-92 C; ([alpha]) 26D = +575 in ethyl acetate.
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Example 7.
9 g are added. of palmitoyl chloride to a solution of 10 g.
EMI5.1
of DZmthréo1 nitrophenyl-2mdichLoroacetamidompropanemla3-diol (racemic chloramphenicol) in 40 cc. of pyridine and the resulting mixture is left to stand at room temperature for twenty minutes. We pour the m-
EMI5.2
reaction mixture in 400 cc. water; Dhthréo 1 nitrophenyl-2-dichloroa ketamido-3-palmitoyloxypropan-1-ol separates and is purified by recrystallization from benzene. This compound has the following formula:
EMI5.3
Example 8.
6.5 g of oleoyl chloride are added to a solution of 6.5 g. of
EMI5.4
D - (-) - threo-1 -nitrophenyl-2mdichloroacetamidopropan.ele3-diol (chloramphenicol) in pyridine. The mixture is left to stand overnight at room temperature, then poured into water. The crude product is collected, washed with water and dissolved in ether. The ethereal solution is washed with extended hydrochloric acid and then with an extended solution of sodium bicarbonate, and finally with water. The ethereal solution is dried and dissolved
EMI5.5
Filter the ether so as to obtain D - (+) - threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloroa-ketamido-3-oleoyloxy-propan-1-ol in the form of a thick syrup. This compound has the following formula:
EMI5.6
Example 9.
EMI5.7
14.4 gb of alpha-methyl-hexadecanoyl chloride are added to 15 g. of DL-threo-1- ± -nitrophenyl-2-dichloroacetamidopiopme-lo3-diol (optically racemic chloramphenicol) in 100 cc. pyridine and the resulting mixture is left to stand at room temperature overnight. The reaction mixture is poured into water, the crude product is collected and taken up in ether. The ethereal solution is washed successively with water, extended hydrochloric acid, extended sodium bicarbonate and finally with water. 'water. We dry the solution
EMI5.8
ethereal and the ether is removed by distillation. We use DL-threo-1 -nitro-phenyl-2dichloro-acetamido 3malpha methyl hexadecanoyloxypropane-1> ol of the formula:
EMI5.9
and it is recrystallized from benzene.
Example 10.
We leave to stand at room temperature overnight a
EMI5.10
mixture formed from 16.5 gb of arachidoyl chloride, 15 g. of D - (-) - threo-1-B-nitrophenyl-2-dichloroacetamiddmp.ropane-l.3-dial (chloramphenicol) and 100 cc. of pyridine. The reaction mixture is poured into water, the crude product is collected and purified by recrystallization from benzene. The product
<Desc / Clms Page number 6>
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thus obtained is theD - (+) - threo-1-B-nitrophenyl-2-dicnloroacetamido-3-arachidoy-loxypropan-1-ol of the formula:
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Example 11.
The mixture is heated to reflux (about 82 C) for twenty hours.
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formed from 3.2 g. of D - (-) - threo-1-E-nitrophenyl-2-dichloroacetamidopropane-h-3-diol (chloramphenicol)., 2.9 g. of palmitoyl chloride and 200 cc. of benzene.
The clear solution is concentrated to a volume of 100 cc. and we extend by means
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petroleum ether. The D - (+) - threo-1-D-nitrophenyl-2-dichloroacetamido-3-palmotyloxypropan-1-ol which separates is collected and purified by recrystallization from benzene; melting point, 90 G. ([alpha]) 26 / D = 5 L in ethyl acetate.
Example 12.
A mixture of 3.2 g is heated slightly until a clear solution is obtained. of D - (-) - threo-1-p-nitrophenyl-2-dichloroacetamido-
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propane-1.3-diol (chlorarnphenicol), 5.5 g. stearic anhydride and 150 cc of pyridine. The clear solution is left to stand overnight at room temperature and then poured into water. We collect the D - (+) - threo-1-p-
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nitrophenyl-2-dichloro-acetamido 3-stearoyloxypropaaa.e 1-0l and it is purified by recrystallization from benzene and petroleum ether. Melting point, 90-91 C ([alpha]) 26D = +575 in ethyl acetate.
Example 13.
2.08 g are heated. of stearic acid with 6 cc. trifluoroacetic anhydride at 45-50 C for thirty minutes. 2.2 g are added. from D - (-) - threo-
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I - nitrophenyl 2-dichloroacetam.3.dopropane-l.3-diol (chloramphenicol) to the mixture containing stearic acid and heated for two hours at 55-60 C. The clear solution is poured into an excess of solution of sodium bicarbonate and the white solid is collected. Recrystallization from ethanol
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gives D - (+) - threo-1 nitro, henyl-2-dichlaro-acetamido-3-stearoyloxypropan-i-ol mp 92 C ([alpha]) 26D = 5075 in ethyl acetate.
Example 14.
30 g are added. of palmitoyl chloride to a mixture of
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32 g. of D - (-) - threo-1-g-nitrophenyl-2-dichloroacetamidopropane-1.3-diol, 50 cc. of benzene and 9 cc. of pyridine. The mixture is stirred briefly at room temperature and then spread with an equal volume of ether.
The mixture is washed with water, dried and concentrated. The residue is propelled
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using petroleum ether and collecting the D - (+) - threo-1 E-nitrpenyl-2-dichloroacetamido-3-palmitoyloxypropan-1-ol. Recrystallization from benzene gives the pure product. Melting point 90 C ([alpha]) 26 / D = +5 1 in ethyl acetate. '
CLAIMS.
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