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Procédé de préparation d'une composition injectable.
Cette invention concerne un procédé pour maintenir une substance médicinale à un niveau thérapeutique d'efficacité sur le sang, et une composition destinée à ce but. Elle con- cerne plus particulièrement une composition permettant l'adminis- tration parentérale d'une substance médicinale dotée d'une action salutaire, et la production d'une pareille composition, et en- globe divers perfectionnements et découvertes annexes aptes à accroître l'efficacité de la substance.
L'efficacité de nombreuses substances médicinales appelées ci-après "drogues" dépend de la durée de leur présence dans le corps et sa prolongation assure une action thérapeutique plus prononcée et une utilisation plus économique de la drogue.
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Certaines drogues sont éliminées si rapidement que leur présence dans le corps est de très courte durée et que leur action thérapeutique ne s'exerce pas entièrement.
Un objet de l'invention est de créer une compo- sition et un procédé capable de la fabriquer, cette com- position prolongeant la présence d'une drogue dans le corps en maintenant sa concentration dans le corps à un niveau thérapeutique ment'efficace.
Un autre objet de l'invention est de créer une composition obviant aux difficultés qui ont accompagné les tentatives antérieures pour maintenir certaines dro- gues à un niveau efficace dans le sang et capable, lors- qu'elle est administrée, de ne pas produire de réactions inflammatoires locales et d'être absorbée sans effets défavorables.
Un autre objet de l'invention est de créer une composition fluide à la température ambiante c'est-à- dire aux environs de 20 C et apte à être administrée ai- sément au moyen d'une seringue.
Un objet supplémentaire de l'invention est de créer une composition capable d'être produite efficace- ment, rapidement et économiquement et d'être administrée efficacement.
Un objet particulier de l'invention est de cré- er une composition contenant une drogue, un a.gent vaso- constricteur et une huile.
Un objet spécifique de l'invention est de créer une composition destinée à être administrée à titre théra- peutique et contenant un produit anti-biotique, un agent vaso-constricteur une huile et un agent émulsifiant et dont l'administration s'opère sous la forme d'une émulsion
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d'eau dans l'huile renfermant une solution saline isoto- nique.
D'autres objets de l'invention découleront de la suite de cet exposé.
L'invention vise par conséquent une composition possédant les caractéristiques, les propriétés et la rela- tion des constituants, .et un procédé de préparation de cette composition, ainsi que cela est décrit à titre d'exemples dans ce qui suit.
Dans la mise en oeuvre de l'invention, on peut produire une composition se prêtant à l'administration thérapeutique par la combinaison d'une substance médici- nale ou drogue dont l'effet thérapeutique dépend du main- tien d'un niveau ou d'une concentration de sang effectifs, d'une huile qui peut être végétale, animale ou minérale et qui possède, à la température du corps, une viscosité qui lui permette d'être administrée notamment par injec- tion, enfin d'un agent vaso-constricteur. En outre, la composition peut contenir un agent émulsifiant.
En vue de son administration, la composition peut être mise sous la forme d'une émulsion d'eau dans l'huile grâce à son éraul- sification à l'aide d'eau ou dune solution saline c'est- à-dire d'une solution d'un sel qui soit approximativement isotonique avec les liquides du corps et qui est générale- ment une solution de chlorure de sodium à 0,6%. Lorsque la composition est administrée sous la forme d'une pareille émulsion, on a trouvé que la durée d'une concentration ef- fective de la drogue dans la circulation sanguine est nota- blement accrue. On a trouvé au surplus que cette durée ou prolongation d'efficacité augmente avec l'accroissement de la quantité d'agent vaso-constricteur qui se trouve dans
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la composition.
Parmi les drogues dont la puissance peut être nettement mise en valeur quand elles se trouvent dans un milieu injectable conforme à la présente invention, on peut mentionner les produits a.nti-biotiques connus pa.r exemple la pénicilline, la streptomycine et leurs sels, l'insuline, les drogues anti-histaminiqus, les analgé- siques, les glucosides, les alcaloïdes, les hormones na- turelles et synthétiques et les drogues naturelles et synthétiques y compris leurs sels et leurs dérivés pour tous lesquels l'effet thérapeutique dépend en premier lieu de la durée de maintien d'une concentration effec- tive dans le corps.
Les agents vaso-constricteurs qui se sont révé- lés efficaces en vue de leur inclusion dans la composition comprennent l'èphédrine, la synéphrine, la néo-synéphrine, la. propadrine, le sulfate de S-méthylisithiouree et l'épi- néphrine; les agents vaso-constricteurs dont l'activité est inférieure à celle de l'épinéphrine produisent une prolongation de durée moindre dans une mesure correspon- dante. On a constate que l'épinéphrine est particulière- ment efficace pour prolonger l'action thérapeutique de la pénicilline quand elle est contenue dans un milieu cons- titué par une émulsion d'eau dans l'huile.
Les agents émulsifiants qui peuvent être utilises mais qui ne sont pas nécessairement inclus dans la composition en vue de la production facile de l'émulsion d'eau dans l'huile peuvent varier dans une certaine mesure comme certains des produits dénommés "Tweens" et "Spans" fabriqués par la Société américaine Atlas Powder Company et le produit dé- nommé "Amerchol" fabriqué par la. Société American Choles-
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terol Products, Inc..,., le cholesterol, les autres stérols et leurs esters, les bases d'absorption dérivées de la la- noline, et les stéarates de calcium et de magnésium.
Les pro- duits dénoncés "Spans" sont le sorbitol, le mannitol et leurs éthers intérieurs comme les esters partiels de sorbitane et de mannitane des acides gras à chaîne longue tels par exemple que les mono-esters de sorbitane et de mannitane des acides oléique , laurique-, palmitique-, et stéarique-..
Les produits dénommés "Tweens" sont les dérivés polyoxyal- hyléniques'des "Spans", par exemple les dérivés polyoxy- éthyléniques et polyoxypropyléniques du monolaura.te, du palmitate, du stéarate ou de l'oléate de sorbitane ou de mannitane. En outre, l'agent émulsifiant peut être du di- glycol, du monooléate, du dioléate, du monostéarate, du distéarate ou du monostéarate de glycéryle. De plus, l'a- gent émulsifiant peut être un ester d'un acide dicarboxy- lique sulfoné, avantageusement un sel de cet acide et plus spécialement un sel d'un métal alcalin tel que le sodium, le potassium ou le lithium.
Plus particulièrement, l'acide dicarboxylique peut être l'acide succinique, l'a- cide adipique ou l'acide pimélique, et les composés qui conviennent sont les esters de diaméthyle, de dibutyle, de dihexyle et de dioctyle de l'acide sodium-sulfosuccinique.
En outre, les sels d'un acide gras supérieur sulfoné, sur- tout ceux qui contiennent au moins douze atomes de carbone peuvent être ..employés avec les sels des métaux alcalins sus-mentionnés. Parmi les acides qui donnent des résultats satisfaisants, on peut mentionner les acides laurique , my- ristique, palmitique, stéarique, oléique, et ricinoléique.
On peut utiliser aussi un alcool supérieur sulfoné, en par- ticulier l'alcool cétyl-oléique et l'alcool oléilique.
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Comme indique ci-dassvs, l'lU.i.1E qui est le prin- cipal constituant du véhicule' peut être vl',p;c,Jvilc, animale ou minérale et plus particulièrement l'J1U:Llc d';,r::tcld.cie, l'huile de sésame, l'jl1Ülc de noix de coco, :'il=i¯.ii.l> d-'dlivc l'huile de'mais, l'huile; de graines de coter., l']l1.Üle de soja, l'rli.2iZ.C' de spe:'m'ceti, l'huile de saindoux, l'huile dc foie de morue raffinée et le pétrel?t liquide. Ces huiles peuvent être également mélangées à U.'18 graisse par exemple à. la graisse falba. pour donner des compositions liquides aux températures ambiantes. On conçoit que l'huile employée
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sera déterminée par le mode d' :cmü2vistrat i on et variera se- lon que celle-ci sera. intr8-musculaire, sous-cutancc ou autre.
A titre de réalisations illustratives de la fa-
EMI6.3
çon dont invention peut être mise en oeuvre, les exemples suivantssont donnes.
EXEMPLE 1.-
On met en suspension un sel de sodium de la pé- nicilline (100.000 unites) dans la fiole d'origine dans
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2 centimètres cubes c1'nn véhicule forme de 80/6 d'huile persique et de 20;,; d' l'J'nerchol 121.6 - 6 additionné de Ogr015 de "Tween 20". On ajoute à cette composition respective- ment plngr91.9 Omgr,5 5 et 1 mgr d'0pinphrinc, puis on ajoute il 2 centimètres cubes du mélange contenant de la pénicilli- ne et un agent vaso-constricteur Ocm3,5 d'une solution sa- line à 0,6% de chlorure de sodium à l'aidé=' d'une seringue.
On mélange le liquide en aspirante puis en refoulant plu-
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sieurs fois à l'aide de la seringue. L'è1i.Üsion ainsi formée peut. être utilisée pour l'ad.ir7is..rwtion parentérale.
Les susdite.. compositions ont été injectées in- tTé!.-musculéir81uc":1t à des lapins. On a détermine le niveau
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d'efficacité thérapeutique sur le sang en recueillant des échantillons de sang à divers intervalles de temps et en établissant quantitativement leur concentration en pénicil- line par des méthodes, bactériologiques (Rammelkamp, c.H.
Soc. Exper. Biol. & Med. Volume 51 : 95-97 : 1942).
La concentration d'efficacité thérapeutique sur le sang correspondant à 2-3 unités par centimètre cube de sérum a été prolongée environ six fois,comme 'le montrent les chiffres suivants :
EMI7.1
<tb> Epinéphrine <SEP> Durée <SEP> des <SEP> niveaux <SEP> d'efficacité
<tb> thérapeutique <SEP> sur <SEP> le <SEP> sang
<tb>
<tb> Néant <SEP> 3 <SEP> à <SEP> 4 <SEP> heures
<tb> Omgr, <SEP> 1 <SEP> 10 <SEP> "
<tb> Omgr,5 <SEP> 16 <SEP> "
<tb> 1 <SEP> mgr <SEP> 18 <SEP> 1/2 <SEP> Il
<tb>
Des expériences analogues avec'injections intra- musculaires ont été faites sur des chats soumis à une anes- thésie nembutale, afin de déterminer l'effet de l'épinéphri- ne sur la pression sanguine.
L'augmentation maximum qui a été enregistrée à la suitde l'injection de 0mgr,25 d'épi- néphrine dans une émulsion de 0cm3,5 a été de 45 mm./Hg. tandis que la même quantité d'épinéphrine injectée à titre comparatif dans une solution saline a donné une augmentation de 100 mm/Hg.,
EXEMPLE II.-
On a mis en suspension un sel de calcium de la pénicilline (300.000 unités) dans 2 centimètres cubes d'un véhicule huileux contenant 80% d'huile persique et 20% d'Amerchol 1216-6.
On a utilisé cette suspension pour faire des pré- parations contenant omgr,5, 1mgr et 2mgr d'épinéphrine. Dans chaque cas, on a jouté à 2 centimètres cubes de la solution
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huileuse de sel de calcium de la pénicilline 0cm3,25 de so- lution saline à l'aide d'une seringue. On a. mélangé le li- quide da.ns une seringue pendant 30 secondes pour en faire une émulsion uniforme.
On a injecte ces émulsions intra-musculairement à des chiens.On a constaté que le niveau d'efficacité thé- rapeutique sur le sang avait augmenté trois fois par compa- raison avec l'effet de la même quantité du sel de calcium de la pénicilline injecté en solution saline ou dans la même émulsion mais ne contenant pas d'épinéphrine.
EMI8.1
<tb>
Epinéphrine <SEP> Durée <SEP> du <SEP> niveau <SEP> d'efficacité
<tb> dans <SEP> le <SEP> sang
<tb>
<tb> Néant <SEP> 8 <SEP> heures
<tb> Omgr,5 <SEP> 16 <SEP> "
<tb> 1 <SEP> mgr. <SEP> 21 <SEP> à <SEP> 23 <SEP> r,
<tb> 2 <SEP> mgr. <SEP> 27 <SEP> "
<tb>
L'effet sur la pression sanguine de l'épinéphrine injectée dans cette avulsion est très faible comme le dé- montrent les expériences effectuées sur des chats, lmgr, d'épinéphrine injectée par voie intra-musculaire à des chats dans 1cm3 d'émulsion n'a donnélieu qu'à une mon- tée maximum de la pression sanguine égale à 20mm. de Hg. tandis que 0mgr,5 d'épinéphrine injectés par voie intra- musculaire dans Ocm3,5 de solution saline a provoqué une montée de pression de 140mm.
de Ainsi que l'injection de omgr,5 d'épinéphrine en milieu aqueux: a produit une augmentation d'environ 170%, l'injection de même lmgr, c'est-à-dire de deux fois la dose d'epinéphrine dans l'émul- sion n'a. fait monter la pression sanguine que de 17,8%.
EXEMPLE III. -
On met en suspension du sel de sodium de la. pé- nicilline (50.000 unités) dans 2 cm3 d'un véhicule con- tenant 19,5% de falba, 77% d'huile d'a.rachide, 3,5% de
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monolaurate de propyléneglycol et on ajoute 10mgr d'éphé- drine.
On prépare l'émulsion pour qu'elle soit toute prête pour l'injection en mélangeant dans une seringue avec Ocm3,5 de solution saline.
On injecte l'émulsion sus-décrite par voie intra- musculaire à des lapins. On soumet également des lapins à la même injection mais à l'aide d'une émulsion ne con- 'tenant pas d'éphédrine.
La détermination de la concentration en pénicil- line dans les échantillons de sang à. divers intervalles après injection montre que la durée du niveau d'efficacité thérapeutique sur le sang est de 4 à 5 heures chez les la- pins auxquels on a injecté une émulsion contenant de l'éphé- drine et de 2 heures 1/2 seulement chez les lapins auxquels on a injecté une émulsion ne contenant pas cet agent vaso- constricteur.
EXEMPLE IV. -
On met en suspension du sel de sodium de la pénicilline (50.000 unités) dans 2 cm3 d'un véhicule for- mé de 80% d'huile persique et de 20% d'Amerchol 1216-6 ad- ditionné de Omgr,015 de "Tweeen 2011, et on ajoute 1 mgr d'épinéphrine et 20 mgr. d'éphédrine. On peut préparer une émulsion toute prête pour l'injection par une addi- tion de 0 cm325 de solution saline.
EXEMPLE V.-
On prépare une émulsion injectable en combi- nant le sulfate de streptomycine, 300.000 unités dis- soutes dans 0cm3,25 de .solution saline avec 1cm3 d'un véhicule contenant 79,9% d'huile persique, 20% d'Amer- chol 1216-6 et 0,1% d'épinéphrine.
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On injecte cette emulsion par voie infra-mus- culaire à des lapins.On détermine alors la teneur en streptomycine du sérum sanguin par les méthodes bacté- riologiques usuelles à différents intervalles.
On constate les durées suivantes des niveaux d'activité dans le sang (équivalents à 2,5 unites/cm3):
Solution saline 8,5 heures
Emulsion + épinéphrine 20 " EXEMPLE VI.-
EMI10.2
On ajoute à lE sulfadiaxine de sodium en qll.a11- tités respectivement égales à 150 mgr, 300 mgr et 600 mgr dans 0cm3,5 5 de solution saline à l'aide d'une seringue à 2 cm3 du véhicule décrit dans l'exemple II contenant 1 mgr d'épinéphrine.
Une émulsion uniforme toute prête pour l'injec- tion se forme quand on mélange dans une seringue.
On injecte la susdite solution par voie intra- musculaire à des lapins. On fait des prélèvements de sang à divers intervalles à la suite de l'injection et on dé- termine leur concentration en sulfadiazine par des méthodes chimiques (A.C. Bratton & E.K. @arshall, Journal de Chimie Biologique, volume 128, page 537, 1939).
On constate que la. durée du niveau de sang thé- rapeutique (lmgr/cm3 de sulfadiazine) est relevée de fa- çon significative par l'emploi de véhicule contenant l'a- gent vaso-constricteur comme indiqué ci-après.
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<tb>
Milieu <SEP> employé <SEP> Durée <SEP> en <SEP> heures <SEP> de <SEP> l'effet <SEP> thé-
<tb>
<tb> rapeutique
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 150 <SEP> mgr. <SEP> 300 <SEP> mgr.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
Solution <SEP> saline <SEP> 3 <SEP> 1/2 <SEP> à <SEP> 4 <SEP> heures <SEP> 6 <SEP> heures
<tb>
<tb>
<tb> Emulsion <SEP> 4 <SEP> à <SEP> 6 <SEP> " <SEP> 6 <SEP> à <SEP> 7 <SEP> "
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Emulsion <SEP> et <SEP> épinéphrine <SEP> 8 <SEP> à <SEP> 10 <SEP> " <SEP> 10 <SEP> "
<tb>
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EXEMPLE VI I . -
On obtient une émulsion injectable en ajoutant 2mgr,5 de pyribenzamine dans Ocm3,2 de solution saline à 2 cm3 d'un véhicule contenant 20% d'Amerchol 1216-6, 79,9% d'huile persique et 0,05% d'épinéphrine.
La durée de l'activité protectrice d'une drogue antihistaminique (pyribenzamine = PBZ) par rapport à des doses mortelles d'histamine a été étudiée sur des cochons d'Inde. On a injecté de la pyribenzamine (2mgr5/kg) en so- lution saline ainsi que dans Ocm325 de la susdite émulsion contenant de l'épinéphrine par voie sous-cutanée dans deux groupes de cochons d'Inde.
On a injecté cinq fois la dose mortelle de chlorhydrate d'histamine (au total 2mgr,5/kg) par voie intra-veineuse à divers moments comme indiqué ci- après :
EMI11.1
<tb> Histamine <SEP> iniectée <SEP> Comportement <SEP> des <SEP> cochons <SEP> d'Inde
<tb>
<tb> heures <SEP> après <SEP> PBZ <SEP> Protégés <SEP> par <SEP> PBZ <SEP> Protégés <SEP> par <SEP> PBZ
<tb> dans <SEP> solution <SEP> sa- <SEP> dans <SEP> émulsion
<tb>
EMI11.2
¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ line ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
EMI11.3
<tb> 2 <SEP> heures <SEP> ont <SEP> survécu <SEP> ont <SEP> survécu
<tb>
<tb> 3 <SEP> heures' <SEP> ont <SEP> survécu <SEP> ont <SEP> survécu
<tb>
<tb> 4 <SEP> heures <SEP> sont <SEP> morts <SEP> ont <SEP> survécu
<tb>
<tb> 5 <SEP> heures <SEP> sont <SEP> morts <SEP> ont <SEP> survécu
<tb>
<tb> 6 <SEP> heures <SEP> sont <SEP> morts <SEP> ont <SEP>
survécu
<tb>
<tb> 7 <SEP> heures <SEP> sont <SEP> morts <SEP> sont <SEP> morts
<tb>
Les résultats susdits démontrent que la pyri- benzamine en émulsion huileuse-contenant un agent vaso- constricteur assure une action protectrice contre l'his- taraine qui est prolongée de 100% par comparaison avec la protection que donne la pyribenzamine en solution saline.
EXEMPLE VIII. -
On émulsifie du sel de sodium d'héparine (100 mgr) dissous dans 0cm3,2 d'eau à l'aide de 2cm3 d'un véhicule
EMI11.4
. contenant 125 ô de falba,2,5%' de monolaurate de propYlèije-
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glycol, 84,9% d'huile de sésame et 0,05% d'épinéphrine.
EXEMPLe IX. -
On fait dissoudre 15 mgr de chlorhydrate de mor- phine dans 1cm3,5 d'eau contenant 0mgr,75 d'épinéphrine et on y ajoute 0cm3,5 d'un véhicule formé de 80% d'huile per- sique et de 20% d'Amerchol 1216-6 pour donner lieu à une émulsion injectable.
On procède à une étude de l'action d'irritation locale du véhicule par injection dans le tissu musculaire des rats. On ne relevé aucune réaction.
La fig. 1 représente une comparaison pharmacolo- gique des résultats produits par l'administration d'une drogue dans (a) un véhicule aqueux,(b) une émulsion d'eau dans l'huile, (c) une émulsion d'eau dans l'huile plus un agent vaso-constricteur.
Des lapins ont reçu 50.000 unités de sel de so- dium de la pénicilline par voie infra-musculaire dans un des milieux suivants : (a) 2cm3,5 de solution saline, (b) l'émulsion décrite dans l'exemple IV mais sans addition d'agent vaso-constricteur, (c) l'émulsion décrite dans l'exemple IV.
Comme cela est mis en évidence par la courbe "so- lution saline" qui identifie le vehicule aqueux:, l'acti- vité de la drogue (pénicilline) tombe brusquement peu de temps après son administration. La courbe "émulsion" tra- cée diaprés l'administration de la,drogue dans 116-mulsion huileuse montre que l'effet de la drogue a été prolongé dans une certaine mesure mais, dans la pratique, cette prolongation se révèle comme incompatible en ce sens que 1\ la prolongation de l'effet n'est obtenue que dans un nom-
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bre de cas limité.
La courbe émulsion + agent vaso-cons- tricteur" tracée d'après l'administration de la drogue dans une émulsion d'eau dans l'huile plus un agent vaso-cons- tricteur montre que l'effet de la drogue a été nettement prolongé, et ce résultat a été constaté uniformément dans un grand nombre d'expériences.
On a trouvé que l'effet sur l'organisme de l'agent vaso-constricteur a été notablement diminué par l'emploi de la susdite composition. C'est ainsi que l'action locale de cet agent accompagnée d'une prolongation du niveau d'ef- ficacité de la drogue est tout-à-fait manifeste, alors que l'accroissement marqué non désiré de la pression sanguine qui est caractéristique des agents vaso-constricteurs n'ap- parait pas.
Une recherche quantitative a révélé qu'il faut injecter des' doses au moins dix fois plus fortes d'épiné- phrine dans l'émulsion pour engendrer un effet sur l'or- ganisme correspondant à celui de l'épinéphrine injectée dans un milieu aqueux. Ainsi la marge de sécurité de l'é- pinéphrine injectée de la sorte est bien plus grande que quand on utilise des solutions aqueuses.
On considère que cette action modifiée est due, au moins en partie, à une li- bération très graduelle de l'épinéphrine par rapport à l'émulsion, de sorte que l'agent vaso-constricteur est en- core efficace pour prolonger (par constriction locale) l'effet thérapeutique de la drogue., par,exemple de la pé- nicilline, sans libérer des quantités suffisantes d'épi- néphrine pour les faire passer dans le système pour pro- duire un effet systémique sur la pression sanguine.
Un autre effet distinctif de la composition c'est pa.r exemple que la concentration de la pénicilline
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immédiatement après l'injection est aussiélevéeque quand la. pénicilline est injectée dans un milieu aqueux (sans agent vaso-constricteur) et cornue une prolongation con- siderable de l'effet de la pénicilline es-t obtenue, la quantité totale de pénicilline absorbée dans le système circulatoire sanguin et disponible pour Inaction théra- peutique est notablement augmentée.
De plus, on obtient une prolongation sensible de l'effet de la drogue, en par- ticulier de la pénicilline sans se heurter aux hasards et aux difficultés qui ont caractérise et accompagné les préparations et les méthodes antérieures.
L'injection de la drogue dans 1'émulsion con- forme à l'invention assure une prolongation de l'effet protecteur supérieur à 100%. 1'effet salutaire est par- ticulièrement frappant dans le cas des drogues anti-his- taminiques comme la pyribenzamine. Cette drogue et les drogues analogues assurent une protection contreles doses mortelles de chlorhydrate d'histamine quand elles sont injectées chez les animaux. Par comparaison avec l'injec- tion d'une solution saline de pyribenzamine, cette action protectrice est grandement prolongée quand la drogue est injectée dans l'émulsion contenant un vaso-constricteur.
Eta.nt donné que certains changements peuvent être apportés à la susdite composition et à son mode d'ad- ministration et comme l'invention se prête à diverses formes d'exécution sans qu'on s'écarte de sa portée, il doit être entendu que tout ce qui a. été décrit doit être interprété dans un sens illustratif et non pasdans un sens limitatif .
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Process for preparing an injectable composition.
This invention relates to a method for maintaining a medicinal substance at a therapeutic level of effectiveness in blood, and a composition for this purpose. It relates more particularly to a composition allowing the parenteral administration of a medicinal substance endowed with a salutary action, and the production of such a composition, and encompasses various improvements and related discoveries capable of increasing the efficacy of the substance.
The effectiveness of many medicinal substances hereinafter referred to as "drugs" depends on the duration of their presence in the body and its prolongation ensures a more pronounced therapeutic action and a more economical use of the drug.
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Some drugs are eliminated so quickly that their presence in the body is very short-lived and their therapeutic effect is not fully realized.
It is an object of the invention to provide a composition and a process capable of making it, which composition prolongs the presence of a drug in the body by maintaining its concentration in the body at a therapeutically effective level.
Another object of the invention is to create a composition overcoming the difficulties which have accompanied previous attempts to maintain certain drugs at an effective level in the blood and capable, when administered, of producing no drugs. local inflammatory reactions and to be absorbed without adverse effects.
Another object of the invention is to create a composition that is fluid at room temperature, that is to say around 20 ° C. and capable of being administered easily by means of a syringe.
A further object of the invention is to provide a composition capable of being produced efficiently, quickly and economically and of being administered efficiently.
A particular object of the invention is to create a composition containing a drug, a vasoconstrictor agent and an oil.
A specific object of the invention is to create a composition intended to be administered therapeutically and containing an anti-biotic product, a vasoconstrictor agent, an oil and an emulsifying agent, the administration of which takes place under the form of an emulsion
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of water in oil containing isotonic saline solution.
Other subjects of the invention will follow from the remainder of this description.
The invention is therefore directed to a composition having the characteristics, properties and ratio of constituents, and a process for the preparation of this composition, as is described by way of example in the following.
In the practice of the invention, a composition suitable for therapeutic administration can be produced by the combination of a medicinal substance or drug the therapeutic effect of which depends on the maintenance of a level or d. 'an effective blood concentration, of an oil which may be vegetable, animal or mineral and which has, at body temperature, a viscosity which allows it to be administered in particular by injection, finally of a vaso -constrictor. Additionally, the composition may contain an emulsifying agent.
With a view to its administration, the composition can be put in the form of a water-in-oil emulsion by means of its hydraulicization with the aid of water or of a saline solution, that is to say d a solution of a salt which is approximately isotonic with body fluids and which is generally 0.6% sodium chloride solution. When the composition is administered in the form of such an emulsion, it has been found that the duration of an effective concentration of the drug in the bloodstream is markedly increased. It has furthermore been found that this duration or prolongation of efficacy increases with the increase in the quantity of vasoconstrictor agent which is found in
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the composition.
Among the drugs whose potency can be clearly enhanced when they are in an injectable medium in accordance with the present invention, there may be mentioned the anti-biotic products known by, for example, penicillin, streptomycin and their salts, insulin, antihistamine drugs, analgesics, glucosides, alkaloids, natural and synthetic hormones and natural and synthetic drugs including their salts and derivatives, all of which the therapeutic effect depends in first of all the duration of maintenance of an effective concentration in the body.
Vasoconstrictor agents which have been shown to be effective for inclusion in the composition include ephedrine, synephrine, neo-synephrine, la. propadrine, S-methylisithiouree sulfate and epinephrine; vasoconstrictor agents whose activity is less than that of epinephrine produce a correspondingly shorter prolongation of duration. It has been found that epinephrine is particularly effective in prolonging the therapeutic action of penicillin when it is contained in a medium consisting of a water-in-oil emulsion.
Emulsifying agents which may be used but which are not necessarily included in the composition for the easy production of the water-in-oil emulsion may vary to some extent such as some of the products referred to as "Tweens" and " Spans "manufactured by the American Atlas Powder Company and the so called" Amerchol "product manufactured by the. American Choles Company-
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terol Products, Inc ..,., cholesterol, other sterols and their esters, absorption bases derived from linolin, and calcium and magnesium stearates.
The products denounced "Spans" are sorbitol, mannitol and their interior ethers, such as the partial sorbitan and mannitane esters of long-chain fatty acids such as, for example, the sorbitan and mannitane mono-esters of oleic acids, lauric-, palmitic-, and stearic- ..
The products referred to as "Tweens" are the polyoxyalkylene derivatives of the "Spans", for example the polyoxyethylene and polyoxypropylene derivatives of the monolaurate, palmitate, stearate or oleate of sorbitan or mannitanium. Additionally, the emulsifying agent can be glyceryl diglycol, monooleate, dioleate, monostearate, distearate or monostearate. In addition, the emulsifying agent can be an ester of a sulfonated dicarboxylic acid, advantageously a salt of this acid and more especially a salt of an alkali metal such as sodium, potassium or lithium.
More particularly, the dicarboxylic acid may be succinic acid, adipic acid or pimelic acid, and the compounds which are suitable are the diamethyl, dibutyl, dihexyl and dioctyl esters of sodium acid. -sulfosuccinic.
In addition, the salts of a sulfonated higher fatty acid, especially those which contain at least twelve carbon atoms can be employed together with the salts of the above-mentioned alkali metals. Among the acids which give satisfactory results, mention may be made of lauric, myristic, palmitic, stearic, oleic, and ricinoleic acids.
A sulfonated higher alcohol can also be used, in particular cetyl-oleic alcohol and oleilic alcohol.
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EMI6.1
As indicated above, the IU.i.1E which is the main constituent of the vehicle 'can be vl', p; c, Jvilc, animal or mineral and more particularly the J1U: Llc d ';, r :: tcld.cie, sesame oil, coconut oil,: 'il = ī.ii.l> d-'dlivc corn oil, oil; of seeds of dimension., the] l1.Üle of soybean, the rli.2iZ.C 'of spe:' m'ceti, lard oil, refined cod liver oil and petrel? t liquid. These oils can also be mixed with U.'18 fat, for example with. falba fat. to give liquid compositions at ambient temperatures. It is understood that the oil used
EMI6.2
will be determined by the mode of: cmü2vistrat i on and will vary according to what it is. intr8-muscular, subcutaneous or other.
As illustrative achievements of the fa-
EMI6.3
Lesson which invention can be implemented, the following examples are given.
EXAMPLE 1.-
A sodium salt of penicillin (100,000 units) is suspended in the original vial in
EMI6.4
2 cubic centimeters c1'nn vehicle form 80/6 Persian oil and 20;,; Enerchol 121.6 - 6 supplemented with Ogr015 from "Tween 20". Plngr91.9 Omgr, 5 and 1 mgr of Opinphrinc are added to this composition respectively, then 2 cubic centimeters of the mixture containing penicillin and a vasoconstrictor agent Ocm3.5 of a solution are added. 0.6% sodium chloride saline using a syringe.
The liquid is mixed by suction and then pushing back more
EMI6.5
several times using the syringe. The assembly thus formed can. be used for parenteral ad.ir7is..rwtion.
The above compositions were injected into rabbits. The level was determined.
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therapeutic efficacy on the blood by collecting blood samples at various time intervals and by quantitatively establishing their penicillin concentration by bacteriological methods (Rammelkamp, C.H.
Soc. Exper. Biol. & Med. Volume 51: 95-97: 1942).
The concentration of therapeutic efficacy in the blood corresponding to 2-3 units per cubic centimeter of serum was prolonged approximately six times, as shown by the following figures:
EMI7.1
<tb> Epinephrine <SEP> Duration <SEP> of <SEP> levels <SEP> of effectiveness
<tb> therapeutic <SEP> on <SEP> the <SEP> blood
<tb>
<tb> None <SEP> 3 <SEP> to <SEP> 4 <SEP> hours
<tb> Omgr, <SEP> 1 <SEP> 10 <SEP> "
<tb> Omgr, 5 <SEP> 16 <SEP> "
<tb> 1 <SEP> mgr <SEP> 18 <SEP> 1/2 <SEP> It
<tb>
Similar experiments with intramuscular injections were made on cats undergoing nembutal anesthesia to determine the effect of epinephrine on blood pressure.
The maximum increase which was recorded following the injection of 0mgr, 25 epinephrine in 0cm3.5 emulsion was 45mm./Hg. while the same amount of epinephrine injected for comparison in saline gave an increase of 100 mm / Hg.,
EXAMPLE II.-
A calcium salt of penicillin (300,000 units) was suspended in 2 cubic centimeters of an oily vehicle containing 80% persian oil and 20% Amerchol 1216-6.
This suspension was used to make preparations containing omgr, 5, 1mgr and 2mgr of epinephrine. In each case, we added to 2 cubic centimeters of the solution
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oily calcium salt of penicillin 0cm3.25 saline solution using a syringe. We have. mix the liquid in a syringe for 30 seconds to make a uniform emulsion.
These emulsions were injected intramuscularly into dogs. It was found that the level of therapeutic efficacy on the blood was increased three times as compared with the effect of the same amount of the calcium salt of penicillin. injected in saline solution or in the same emulsion but not containing epinephrine.
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<tb>
Epinephrine <SEP> Duration <SEP> of <SEP> level <SEP> of effectiveness
<tb> in <SEP> the <SEP> blood
<tb>
<tb> None <SEP> 8 <SEP> hours
<tb> Omgr, 5 <SEP> 16 <SEP> "
<tb> 1 <SEP> mgr. <SEP> 21 <SEP> to <SEP> 23 <SEP> r,
<tb> 2 <SEP> mgr. <SEP> 27 <SEP> "
<tb>
The effect on the blood pressure of the epinephrine injected in this avulsion is very weak as shown by the experiments carried out on cats, lmgr, of epinephrine injected intramuscularly into cats in 1cm3 of emulsion n This only resulted in a maximum rise in blood pressure equal to 20mm. of Hg while 0mgr.5 of epinephrine injected intramuscularly in Ocm3.5 of saline caused a pressure rise of 140mm.
As well as injection of omgr, 5 epinephrine in aqueous medium: produced an increase of approximately 170%, injection of the same lmgr, i.e. twice the dose of epinephrine in emulsion did. raised blood pressure by only 17.8%.
EXAMPLE III. -
The sodium salt of the. penicillin (50,000 units) in 2 cm3 of a vehicle containing 19.5% falba, 77% peanut oil, 3.5%
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propylene glycol monolaurate and 10 mgr of ephedrine are added.
The emulsion is prepared to be ready for injection by mixing in a syringe with Ocm3.5 saline.
The above-described emulsion is injected intramuscularly into rabbits. Rabbits were also subjected to the same injection but using an emulsion not containing ephedrine.
Determination of the concentration of penicillin in blood samples. various intervals after injection show that the duration of the therapeutic efficacy level on the blood is 4 to 5 hours in rabbits injected with an emulsion containing ephedrine and only 2 1/2 hours in rabbits injected with an emulsion not containing this vasoconstrictor agent.
EXAMPLE IV. -
The sodium salt of penicillin (50,000 units) is suspended in 2 cc of a vehicle formed from 80% persian oil and 20% Amerchol 1216-6 supplemented with Omgr. 015. "Tweeen 2011, and 1 mgr of epinephrine and 20 mgr of ephedrine are added. A ready-made emulsion for injection can be prepared by adding 0 cm325 of saline solution.
EXAMPLE V.-
An injectable emulsion is prepared by combining streptomycin sulfate, 300,000 units dissolved in 0cm3.25 of saline solution with 1cm3 of vehicle containing 79.9% Persian oil, 20% Amerchol. 1216-6 and 0.1% epinephrine.
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EMI10.1
This emulsion is injected infra-muscularly into rabbits. The streptomycin content of the blood serum is then determined by the usual bacteriological methods at various intervals.
The following durations of activity levels in the blood are observed (equivalent to 2.5 units / cm3):
Saline solution 8.5 hours
Emulsion + epinephrine 20 "EXAMPLE VI.-
EMI10.2
Sodium sulfadiaxin is added in amounts respectively equal to 150 mg, 300 mg and 600 mg in 0 cm3.5 5 of saline solution using a syringe at 2 cm3 of the vehicle described in the example. II containing 1 mgr of epinephrine.
A uniform emulsion ready for injection forms when mixed in a syringe.
The above solution is injected intramuscularly into rabbits. Blood samples are taken at various intervals following the injection and their sulfadiazine concentration is determined by chemical methods (AC Bratton & EK @arshall, Journal of Biological Chemistry, volume 128, page 537, 1939) .
We see that the. duration of the therapeutic blood level (lmgr / cm3 of sulfadiazine) is significantly increased by the use of a vehicle containing the vasoconstrictor agent as indicated below.
EMI10.3
<tb>
Environment <SEP> employee <SEP> Duration <SEP> in <SEP> hours <SEP> of <SEP> the effect <SEP> tea-
<tb>
<tb> rapeutical
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 150 <SEP> mgr. <SEP> 300 <SEP> mgr.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
Solution <SEP> saline <SEP> 3 <SEP> 1/2 <SEP> to <SEP> 4 <SEP> hours <SEP> 6 <SEP> hours
<tb>
<tb>
<tb> Emulsion <SEP> 4 <SEP> to <SEP> 6 <SEP> "<SEP> 6 <SEP> to <SEP> 7 <SEP>"
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Emulsion <SEP> and <SEP> epinephrine <SEP> 8 <SEP> to <SEP> 10 <SEP> "<SEP> 10 <SEP>"
<tb>
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EXAMPLE VI I. -
An injectable emulsion is obtained by adding 2 mgr, 5 of pyribenzamine in Ocm3,2 of saline solution to 2 cm3 of a vehicle containing 20% Amerchol 1216-6, 79.9% persian oil and 0.05% d epinephrine.
The duration of the protective activity of an antihistamine drug (pyribenzamine = PBZ) in relation to lethal doses of histamine has been studied in guinea pigs. Pyribenzamine (2mgr5 / kg) in saline solution as well as in Ocm325 of the aforesaid emulsion containing epinephrine was injected subcutaneously into two groups of guinea pigs.
The lethal dose of histamine hydrochloride (in total 2mgr, 5 / kg) was injected five times intravenously at various times as indicated below:
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<tb> Histamine <SEP> injected <SEP> Behavior <SEP> of <SEP> guinea pigs <SEP>
<tb>
<tb> hours <SEP> after <SEP> PBZ <SEP> Protected <SEP> by <SEP> PBZ <SEP> Protected <SEP> by <SEP> PBZ
<tb> in <SEP> solution <SEP> sa- <SEP> in <SEP> emulsion
<tb>
EMI11.2
¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ line ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
EMI11.3
<tb> 2 <SEP> hours <SEP> <SEP> survived <SEP> <SEP> survived
<tb>
<tb> 3 <SEP> hours' <SEP> <SEP> survived <SEP> <SEP> survived
<tb>
<tb> 4 <SEP> hours <SEP> are <SEP> dead <SEP> have <SEP> survived
<tb>
<tb> 5 <SEP> hours <SEP> are <SEP> dead <SEP> have <SEP> survived
<tb>
<tb> 6 <SEP> hours <SEP> are <SEP> dead <SEP> have <SEP>
survived
<tb>
<tb> 7 <SEP> hours <SEP> are <SEP> dead <SEP> are <SEP> dead
<tb>
The above results demonstrate that pyribenzamine in oily emulsion containing a vasoconstrictor agent provides a protective action against histaraine which is prolonged by 100% compared to the protection given by pyribenzamine in saline solution.
EXAMPLE VIII. -
Heparin sodium salt (100 mgr) dissolved in 0cm3.2 of water is emulsified using 2cm3 of a vehicle
EMI11.4
. containing 125 ô falba, 2.5% 'propYlèije monolaurate
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glycol, 84.9% sesame oil and 0.05% epinephrine.
EXAMPLE IX. -
15 mgr of morphine hydrochloride is dissolved in 1 cm3.5 of water containing 0 mgr, 75 of epinephrine and 0 cm3.5 of a vehicle formed of 80% pearl oil and 20% are added thereto. Amerchol 1216-6 to give an injectable emulsion.
The local irritant action of the vehicle by injection into the muscle tissue of rats was investigated. No reaction was noted.
Fig. 1 represents a pharmacological comparison of results produced by the administration of a drug in (a) an aqueous vehicle, (b) a water-in-oil emulsion, (c) a water-in-oil emulsion. oil plus a vasoconstrictor agent.
Rabbits received 50,000 units of the sodium salt of penicillin infra-muscularly in one of the following media: (a) 2cm3.5 of saline solution, (b) the emulsion described in Example IV but without addition of vasoconstrictor agent, (c) the emulsion described in Example IV.
As evidenced by the "saline solution" curve which identifies the aqueous vehicle :, the activity of the drug (penicillin) drops off sharply shortly after administration. The "emulsion" curve plotted after the administration of the drug in the oily emulsion shows that the effect of the drug has been prolonged to some extent, but in practice this prolongation is found to be incompatible in this respect. sense that 1 \ the prolongation of the effect is only obtained in a name
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bre of limited cases.
The emulsion + vaso-constricting agent curve "plotted from the administration of the drug in a water-in-oil emulsion plus vaso-constricting agent shows that the effect of the drug was clearly marked. prolonged, and this result was found uniformly in a large number of experiments.
It has been found that the effect on the organism of the vasoconstrictor agent was markedly reduced by the use of the above composition. Thus, the local action of this agent accompanied by a prolongation of the level of efficacy of the drug is quite evident, while the marked unwanted increase in blood pressure which is characteristic vasoconstrictor agents did not appear.
Quantitative research has shown that at least ten times the dose of epinephrine must be injected into the emulsion to produce an effect on the body corresponding to that of epinephrine injected into an aqueous medium. . Thus, the margin of safety of the pinephrine injected in this way is much greater than when using aqueous solutions.
This altered action is considered to be due, at least in part, to a very gradual release of epinephrine from the emulsion, so that the vasoconstrictor is still effective in prolonging (for local constriction) the therapeutic effect of the drug, eg penicillin, without releasing sufficient amounts of epinephrine to pass it through the system to produce a systemic effect on blood pressure.
Another distinctive effect of the composition is for example that the concentration of penicillin
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immediately after the injection is as high as when the. penicillin is injected into an aqueous medium (without vasoconstrictor agent) and results in a considerable prolongation of the effect of penicillin is obtained, the total amount of penicillin absorbed into the blood circulatory system and available for therapeutic inaction. can be markedly increased.
In addition, a substantial prolongation of the effect of the drug, in particular of penicillin, is obtained without encountering the hazards and difficulties which have characterized and accompanied the preparations and previous methods.
The injection of the drug into the emulsion according to the invention ensures a prolongation of the protective effect of greater than 100%. The salutary effect is particularly striking in the case of antihistamine drugs such as pyribenzamine. This drug and similar drugs provide protection against lethal doses of histamine hydrochloride when injected into animals. In comparison with the injection of a saline solution of pyribenzamine, this protective action is greatly prolonged when the drug is injected into the emulsion containing a vasoconstrictor.
Since certain changes may be made to the aforesaid composition and its mode of administration and since the invention lends itself to various embodiments without departing from its scope, it should be heard that all that has. been described should be interpreted in an illustrative sense and not in a limiting sense.