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Procédé pour la préparation, de l'acide le-aSoorbique (vit,amine-C).
L'acide -ascorbique dont l'importance physiologique est bien connue, a été récemment synthétisé par action
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de l'acide cyanhydrique sur la ,C/xglasone (= ,-l5rxasone) et saponification en milieu, acide. On a établi que cet acide est identique l'acide naturel et au point de vue biologique, qu'il avait la même activité que la vitamine-0 (Helvetica
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Chimica Acta 16, 133, p,io19 ).
Ce premier procédé possède l'avantage d'avoir des possibilités d'emploi trs générales; dans tous les cas étudiés, on peut en obtenir les acides 3-cétoniques corres- pondants, respectivement leurs anhydrides. En ce qui concerne spécialement l'obtention de l'acide #-ascorbique, il présente, par contre, le désavantage que le produit de départ utilisé, soit la #-xylosone, est d'une obtention très difficile et
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coûteuse.
Poursuivant les recherches pour établir une méthode techniquement meilleure, on s'est engagé dans une autre direction qui, par sa nature, n'est pas d'une façon générale utilisable pour tous les isomères et homologues possibles, mais qui, par contre, est limitée à des substances de départ bien définies Ce procédé permet d'obtenir bien meilleur marché l'important acide #-ascorbique.
Le procédé pour la préparation de l'acide #-as- corbique consiste à traiter l'acide 2-céto-#-gulonique, éven- tuellement préalablement éthérifié, avec des bases inorganiques ou organiques et enfin par des acides afin d'en libérer l'acide -ascorbique. Il est nécessaire, si l'on emploie un acide cé- tonique éthérifié, d'utiliser aussi exactement que possible une mol. d'alcali dissoute dans un solvant de préférence anhydre.
Cette transformation de l'acide 2-céto-#-gulo- nique s'opère aussi en réaction acide a partir d'une température de 60o C avec une vitesse rapidement croissante. On peut réaliser cette température nécessaire sans autre adjuvant ou en effectuant une dilution préalable avec des corps solides ou liquides. On peut aussi ajouter des catalyseurs comme par exemple des acides organiques ou inorganiques, des sels ou d'autres corps.
Comme l'acide} -ascorbique supporte mal un temps de chauffe prolongé, il est recommandé lors de l'exécution technique de la transposition stéréochimique en solution acide, d'interrompre l'opération après la transformation d'une partie de l'acide 2-céto-#-gulonique, de séparer par un procédé approprié l'acide ascorbique ainsi obtenu afin
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de le protéger d'une décomposition, puis de répéter le Brème processus avec l'acide 2-céto-#-gulonique récupéré.
A la place de l'acide 2-céto-#-gulonique, on utilise tous les corps qui donnent, en présence d'acides, de l'acide 2-céto-#-gulonique, comme par exemple des sels, des éther-sels, des dérivés d'éthers méthyléniques de l'acide 2-céto-#-gulonique.
Un tel procédé est déjà. connu, dans la littérature comme cas exceptionnel. Il concerne la transposition stéréochimique de l'éther-sel méthylique de l'acide 2-cétod-gluconique par un alcali en la lactone de l'acide 3-cétod-gluconique. (Zeitschrift für angewandte Chemie 46, 1933, page 399; Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 66, 1933, p.1054). On ne pouvait toutefois pas prévoir qu'une réaction analogue pouvait se passer aussi pour l'acide 2- céto-#-gulonique et ses dérivés, car jusqu'ici seul le cas exceptionnel cité ci-dessus était connu et on ne pouvait pas sans autre tirer des conclusions sur des représentants encore inconnue jusqu'ici des acides 2-céto-héxoniques.
En particu- lier, on ne connaissait encore aucun représentant de cette classe de corps avec une configuration stéréochimique qui eût pu permettre d'entrevoir une transformation en acide -ascorbique. Ce n'est que la découverte d'un procédé de préparation de l'acide 2-céto-#-gulonique qui a permis de l'utiliser comme matière de départ; toutefois à ce moment on ne savait encore rien sur la possibilité d'une telle transformation, car on ne pouvait pas prévoir de quelle façon le nouvel acide se comporterait en milieu alcalin ou acide et en particulier aussi s'il serait stable comme acide ou comme lactone et enfin s'il serait capable de former des éther-sels stables.
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Dans les formules suivantes R représente un hydrogène, cation ou alcoyle.
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Itacide-ascorbiqne est constitué par des cristaux incolores fondant à 190 en se décomposant. Le point de fusion est un peu différent suivant la façon dont on chauffe; dans des tubes privés d'air, il est encore de quelques degrés plus élevé. /[alpha]/D = +49 dans le méthanol.
(c=1). Dans l'eau, on trouve des chiffres légèrement variables comme c'est le cas pour les acides ascorbiques naturels.
On peut éviter ces variations par adjonction d'une trace d'acide chlorhydrique. La déviation spécifique est alors de + 24 (c=1). Le corps obtenu par synthèse correspond en tout points à l'acide ascorbique naturel et, en particulier, il permet d'éviter respectivement de guérir le scorbut.
Exemple 1.
50 parties d'éther-sel méthylique de l'acide
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2-oéto- t-gulOnique sont dissoutes chaud dans 2000 parties de méthanol anhydre est après avoir remplacé l'air par de l'a- zote ou un autre gaz indifférent, on ajoute la solution chaude de 5,7 parties de sodium dans environ 200 parties de méthanol en agitant vivement ou en remuant. Il se produit un précipité blanc tout au plus légèrement jaunâtre. La réaction s'opère
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en peu de minutes. On acidifie alors avec de l'acide chlorhydrique pur et exempt de fer.
La solution doit alors être acide au congo et un échantillon dilué avec de l'eau et additionné d'un peu de solution d'amidon doit donner par titration avec la solution d'iode une valeur qui, calculée sur la masse totale, correspond à environ 40 parties d'acide ascorbique (1 cc n/10 de solution d'iode = 8,8 mg de l'acide ascorbique).
Le méthanol est distillé sous pression faiblement réduite et la solution restante desséchée dans le vide.
On extrait l'alcool absolu pour séparer de chlorure de sodium et la solution libérée du sodium par filtration est évaporée dans le vide jusqu'à consistance d'une masse sirupeuse qui cristallise bientôt spontanément ou lorsqu'on la remue. Apres un temps de repos prolongé, on la triture avec de l'acétone, on filtre à la trompe et on lave encore à l'acétone. On peut encore récupérer des quantités considérables à partir des eaux-mères, en évaporant celles-ci jusqu'à consistance sirupeuse et en répétant les opérations comme ci-dessus. Rendement total environ 35 parties du produit brut ayant un aspect blanc pur. Ce corps contient encore des traces de chlorure de sodium et présente un point de fu- sion encore trop bas.
On le purifie par recristallisation dans un peu d'eau, d'alcool ou de méthanol, puis en évaporant les solutions et en lavant finalement à l'acétone les cristaux qui se sont déposés lentement.
Exemple 2.
30 parties d'hydrate de l'acide diacétone-2céto- #-gulonique sont chauffées à 100 3 heures avec 150 parties d'acide chlorhydrique aqueux 0,2 normal. L'acétone s'évapore dans, la première demie heure. La solution légèrement
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colorée en jaune est concentrée au vacuum jusqu'à consistance sirupeuse et inoculée avec une trace d'acide 2-céto-#-gulonique pur au cas où il ne se produit aucune cristallisation. Après un court temps de repos, on humecte avec de l'acétone, on décante, puis on lave avec un peu d'alcool, puis d'acétone. On obtient 14 parties d'acide 2-céto-#-gulonique qui doit être sans effet sur une solution acide d'iode; si ce n'est pas le cas, il est nécessaire de procéder encore une fois à une recristallisation.
Les eaux-mères sont évaporées dans le vide jusqu'à consistance sirupeuse, inoculées d'une petite quan- tité d'acide ascorbique; la bouillie cristalline obtenue est traitée à l'acétone, puis décanté?. Le rendement est 3 parties d'acide ascorbique.
Les eaux-mères restantes livrent encore de petites quantités d'acide -ascorbique et d'acide 2-céto- #-gulonique lorsqu'on continue de les travailler.
Les 14. parties d'acide 2-céto-#-gulonique obtenues sont de nouveau chauffées pendant 3 heures à 100 avec une quantité quintuple d'acide chlorhydrique 0,2 normal. Si l'on travaille comme indiqué ci-dessus, on obtient 2,1 parties d'acide ;±-ascorbique et 9,5 parties d'acide 2- céto--gulonique.
En prenant en considération toutes les quantités obtenues d'acide 2-céto-#-gulonique, le rendement total en acide -ascorbique correspond à environ 60% de la théorie.
Exemple ?.
200 parties d'éther-sel méthylique de l'acide 2-céto-#-gulonique sont dissoutes dans 20CO parties d'eau,
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puis additionnées d'environ 200 parties de carbonate de cal- cium pur et chauffées pendant 2 heures à 80 dans un faible courant d'acide carbonique. Le carbonate de calcium non dissous est éliminé par filtration dans une atmosphère d'acide carbonique, puis le calcium est précipité par une solution aqueuse en quantité exacte d'acide oxalique. Cette opération nécessite environ 100 parties d'acide oxalique cristallisé, dissoutes dans environ 100 parties d'eau. On élimine l'oxalate de calcium de cette solution par filtration, puis on dessèche le tout dans le vacuum. L'acide /-ascorbique brut reste à l'état cristallisé.
On le reprend par de l'alcool bouillant anhydre. On en sépare les impuretés par filtration et, par concentration de la solution limpide, il précipite par refroidissement. Les eaux-mères de la premire cristallisation donnent encore une 2ème petite quantité et même une troisième cristallisation. Le rendement au total est 125 à 135 parties, ce qui correspond à environ 75 à 80% de la théorie.
Exemple 4.
100 parties d'éther-sel méthylique de l'acide 2-céto-#-gulonique sont dissoutes dans 1000 parties d'alcool anhydre, additionnées de 50 parties de triéthylamine anhydre et chauffées à 80 pendant 30 minutes à l'abri de l'air et de l'acide carbonique. Après refroidissement, on ajoute 30 parties d'acide acétique glacial et ensuite une solution tiède, saturée d'acétate de plomb alcoolique jusqu'à ce qu'il ne se produise plus de nouvelle précipitation.
Le précipité blanc-jaunâtre est centrifugé, lavé à l'alcool, réparti dans de l'eau préalablement saturée d'acide carbonique, décomposé par un courant d'hydrogène sulfuré Jusqu'à ce que
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toutes les parties claires aient disparues. Après filtration du sulfure de plomb, on dessèche au vacuum. la solution inco- lore obtenue ; lerésidu est de l'acide ascorbique à l'état très pur. On le recristallise encore une fois dans l'alcool.
En prenant également les quantités obtenues des eaux-mères alcooliques, on obtient un total de 65 parties d'acide -ascor- bique pur, soit 77% de la théorie.
Exemple 5.
100 parties d'acide 2-céto-#-gulonique sont dissoutes dans 500 parties d'alcool anhydre, additionnées de 75 parties d'éther-sel éthylique de l'acide ortho-formique, puis on fait passer une partie d'acide chlorhydrique gazeux sec. Le mélange est laissé reposer pendant quelques heures à la température habituelle, puis chauffé pendant 3 heures à 60 , évaporé au vacuum jusqu'à consistance sirupeuse. Ce li- quide est débarrassé de l'acide chlorhydrique par distillation prolongée au vacuum. On dissout cette masse dans 1000 parties d'eau bouillie en faisant passer un courant d'azote et après adjonction de 150 parties de pyridine, on chauffe pendant 2 heures à 80 dans une atmosphère d'azote. On évapore à siccité dans le vide.
Au cas ou.la masse sirupeuse restante ne cristallise pas en raison dtune trop haute teneur en pyridine, on ajoute encore une fois de l'eau, on distille ensuite dans le vide et on répète encore une fois ce traitement. Il se produit rapidement une cristallisation surtout si on inocule avec de l'acide ascorbique. On sépare celui-ci par filtration après avoir dilué avec un peu d'alcool anhydre. Puis on traite les eaux-mères comme précédemment. En. règle générale, on obtient environ 20 parties d'acide -ascorbique pur. On peut aussi
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très bien employer le procédé de purification en passant par le sel de plomb comme pour l'exemple 4. On obtient alors un rendement immédiat d'environ 50 parties.
On peut également traiter les eaux-mères restantes après la cristallisation immédiate au moyen d'un sel-de plomb.
Exemple 6.
100 parties. d'acide 2-céto-#-gulonique sont dissoutes dans 500 parties d'eau, et chauffées 2 heures à 100 dans une atmosphère d'acide carbonique. La solution est évaporée dans le vide jusqu'à consistance sirupeuse, puis inoculée avec un peu d'acide 2-céto-#-gulonique. Les cristaux sont séparés par filtration, puis lavés avec un peu d'acétone. Les eaux-mères sont évaporées dans le vide jusqu'à consistance sirupeuse, inoculées avec un peu d'acide ascorbique, laissées cristalliser, puis après avoir filtré les cristaux, on les lave avec un peu d'acétone. On recommence l'opération encore une fois avec les eaux-mères restantes.
On peut encore dans les dernires eaux-mères récupérer un peu d'acide ascorbique en passant par le sel de plomb comme cela est décrit dans l'exemple 4. En tout, on obtient d'emblée en moyenne 82,5 parties d'acide 2-céto-#-gulonique pur et environ 8 parties d'acide ascorbique pur. Le premier est utilisé pour une nouvelle fabrication. Si on prend en considération les parties récupérées, le rendement total en acide ascorbique pur correspond à environ 50% de la théorie.
R e v e n d cation.
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