BE1025004B1

BE1025004B1 - Afpelbare nagellak

Info

Publication number: BE1025004B1
Application number: BE2017/5115A
Authority: BE
Inventors: Bart Rossel
Original assignee: Oystershell Nv
Priority date: 2017-02-24
Filing date: 2017-02-24
Publication date: 2018-09-24
Also published as: US11147774B2; EP3366276A1; EP3585357B1; US20200030249A1; AU2018223980A1; AU2018223980B2; US20200230088A1; CA3052356A1; EP3585358B1; RU2019129813A; EP3585357A1; AU2018223980C1; WO2018154086A1; EP3366277A1; CN110582261A; ES2906175T3; EP3585358A1; AU2018223979B2; CA3052373A1; US11628145B2

Abstract

De onderhavige uitvinding biedt een vloeibare samenstelling omvattende een farmaceutisch actieve verbinding en een waterige polymeerdispersie, waarbij de genoemde vloeibare samenstelling een film vormt bij het drogen bij standaard omgevingstemperatuur en druk; een werkwijze voor het bieden daarvan; en een container omvattende de genoemde vloeibare samenstelling.

Description

Voorrangsdatum :

Internationale classificatie : A61K 9/00, A61Q 3/02, A61K 47/34, A61K 9/70 Aanvraagnummer : BE2017/5115

Indieningsdatum : 24/02/2017

Houder :

OYSTERSHELL NV 9820, MERELBEKE België

Uitvinder :

ROSSEL Bart 9820 MERELBEKE België

AFPELBARE NAGELLAK

BELGISCH UITVINDINGSOCTROOI

FOD Economie, K.M.O., Middenstand & Energie

Publicatienummer: 1025004 Nummer van indiening: BE2017/5115

Dienst voor de Intellectuele Eigendom Internationale classificatie: A61K 9/00 A61Q 3/02 A61K 47/34 A61K 9/70

Datum van verlening: 24/09/2018

De Minister van Economie,

Gelet op het Verdrag van Parijs van 20 maart 1883 tot Bescherming van de industriële Eigendom;

Gelet op de wet van 28 maart 1984 op de uitvindingsoctrooien, artikel 22, voor de voor 22 september 2014 ingediende octrooiaanvragen ;

Gelet op Titel 1 Uitvindingsoctrooien van Boek XI van het Wetboek van economisch recht, artikel XI.24, voor de vanaf 22 september 2014 ingediende octrooiaanvragen ;

Gelet op het koninklijk besluit van 2 december 1986 betreffende het aanvragen, verlenen en in stand houden van uitvindingsoctrooien, artikel 28;

Gelet op de aanvraag voor een uitvindingsoctrooi ontvangen door de Dienst voor de Intellectuele Eigendom op datum van 24/02/2017.

Overwegende dat voor de octrooiaanvragen die binnen het toepassingsgebied van Titel 1, Boek XI, van het Wetboek van economisch recht (hierna WER) vallen, overeenkomstig artikel XI.19, § 4, tweede lid, van het WER, het verleende octrooi beperkt zal zijn tot de octrooiconclusies waarvoor het verslag van nieuwheidsonderzoek werd opgesteld, wanneer de octrooiaanvraag het voorwerp uitmaakt van een verslag van nieuwheidsonderzoek dat een gebrek aan eenheid van uitvinding als bedoeld in paragraaf 1, vermeldt, en wanneer de aanvrager zijn aanvraag niet beperkt en geen afgesplitste aanvraag indient overeenkomstig het verslag van nieuwheidsonderzoek.

Besluit:

Artikel 1. - Er wordt aan

OYSTERSHELL NV, Nijverheidsweg 10, 9820 MERELBEKE België;

vertegenwoordigd door

BRANTS Johan Philippe Emile, Pauline Van Pottelsberghelaan 24, 9051, GENT;

een Belgisch uitvindingsoctrooi met een looptijd van 20 jaar toegekend, onder voorbehoud van betaling van de jaartaksen zoals bedoeld in artikel XI.48, § 1 van het Wetboek van economisch recht, voor: AFPELBARE

NAGELLAK.

UITVINDER(S):

ROSSEL Bart, Nijverheidsweg 10, 9820, MERELBEKE;

VOORRANG :

AFSPLITSING :

Afgesplitst van basisaanvraag : Indieningsdatum van de basisaanvraag :

Artikel 2. - Dit octrooi wordt verleend zonder voorafgaand onderzoek naar de octrooieerbaarheid van de uitvinding, zonder garantie van de verdienste van de uitvinding noch van de nauwkeurigheid van de beschrijving ervan en voor risico van de aanvrager(s).

Brussel, 24/09/2018,

Bij bijzondere machtiging:

AFPELBARE NAGELLAK

BE2017/5115

TECHNISCH GEBIED

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op het gebied van farmaceutische lakken, meer in het bijzonder farmaceutische nagellakken.

INLEIDING

Dermale transmissie van een farmaceutisch middel is welbekend in de vorm van viskeuze samenstellingen of films waarvan het farmaceutische middel wordt afgegeven aan de patiënt. Recente ontwikkelingen hebben zich gefocust op samenstellingen die gemakkelijk kunnen worden aangebracht door patiënten zelf.

WO 2013/188222 van Atrium Medical Corporation beschrijft gels en coatingbiomateriaien die worden bedekt door een fixatiefiim voor hef controleren van de levering van het geneesmiddel aan een lichaamsdeel. Dergelijke systemen laten geen nauwkeurige, piaats-specifieke dosering toe van de samenstelling die het geneesmiddel levert.

Een reeks octrooiaanvragen beschrijven uithardbare prepoiymeersamensteliingen. WO 99/17814 beschrijft in situ fiimvormende polymeer films die moeten worden aangebracht op het huidoppervlak voor het bedekken van een wonde en die daarna moeten worden gepolymeriseerd, waardoor een antimicrobiële biocompatibele polymeer film wordt gevormd. De samenstellingen zijn niet op polyurethaan gebaseerd, maar definiëren vinyi-poiymeriseerbare monomeren, waarbij de samenstelling ook een polymerlsatie-inltiator nodig heeft. Dergelijke systemen hebben duidelijk het nadeel van een moeilijk te controleren polymerisatieproces en mogelijke contaminatie van wonden door de initiator of de weekmaker. US 7,906,134 en US 8,475,822 beschrijven gelijkaardige, op kamertemperatuur uithardbare samenstellingen.

EP 943 310 door L'Oréa! beschrijft een fiimvormende samenstelling omvattende een polymeerdispersie, met een gemiddelde deeltjesgrootte van de polymeerdispersie van 2 tot 100 nm. De voorbeelden hier tonen samenstellingen van tot ongeveer 35 gew.% van de commercieel verkrijgbare poiyesterpolyurethaan dispersie Avalure® UR-405.

BE2017/5115

De onderhavige uitvinding heeft als doel het bieden van een nageliaksamenstelling voor het behandelen van schimmelnageiinfectie, dewelke nageliaksamenstelling (i) gemakkelijk kan worden aangebracht door de patiënten zelf, (ii) gedurende ten minste één dag gedragen kan worden, en (iii) kan worden afgepeld als één laag na gebruik. Dit vereist dat de nagellak wordt voorzien als een viskeuze vloeistof of pasta die verdeeld kan worden binnen de contouren van de geïnfecteerde nagei. Verder moet de aangebrachte laag water- en spanningsbestendig zijn om een aanbrengingstijd van ongeveer 24 uur te garanderen.

SAMENVATTING VAN DE UITVINDING

De onderhavige uitvinding biedt een oplossing voor ten minste één van de bovengenoemde problemen door het bieden van een afpelbare nagellak.

In een eerste aspect biedt de onderhavige uitvinding een vloeibare samenstelling omvattende een farmaceutisch actieve verbinding en een waterige polymeerdispersie, waarbij de genoemde vloeibare samenstelling een film vormt bij het drogen bij standaard omgevingstemperatuur en druk.

Dit is voordelig omvat de genoemde vloeibare samenstelling (i) gemakkelijk kan worden aangebracht door de patiënten zelf, (ii) gedurende ten minste één dag gedragen kan worden, en (iii) kan worden afgepeld als één laag na gebruik.

In een tweede aspect biedt de onderhavige uitvinding een vloeibare samenstelling volgens het eerste aspect van de uitvinding voor gebruik als een geneesmiddel.

In een derde aspect biedt de onderhavige uitvinding een vloeibare samenstelling volgens het eerste aspect van de uitvinding voor gebruik bij de behandeling van nagelziektes.

In een vierde aspect biedt de onderhavige uitvinding een werkwijze voor het bieden van een vloeibare samenstelling volgens het eerste aspect van de uitvinding, omvattende de stappen van het mengen van ten minste een farmaceutisch actieve samenstelling en een waterige polymeerdispersie.

In een vijfde aspect biedt de onderhavige uitvinding een container omvattende een vloeibare samenstelling volgens het eerste aspect van de uitvinding.

BE2017/5115

GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING

Tenzij anders gedefinieerd hebben alle termen die zijn gebruikt in de beschrijving van de uitvinding, inclusief technische en wetenschappelijke termen, de betekenis die algemeen wordt begrepen door een vakman in het gebied waarop deze uitvinding betrekking heeft. Verder zijn de definities van de termen opgenomen om de beschrijving van de onderhavige uitvinding beter te begrijpen.

Zoais hier gebruikt, hebben de volgende termen de voigende betekenis:

Een, de en het zoals hier gebruikt, verwijzen zowel naar het enkelvoud als het meervoud, tenzij de context anders aangeeft. Een compartiment verwijst, bij wijze van voorbeeld, naar één of meer dan één compartiment.

Ongeveer zoais hier gebruikt, dat verwijst naar een meetbare waarde zoais een parameter, een hoeveelheid, een tijdsduur en dergeiijke, is bedoeld om variaties te omvatten van +/-20% of minder, bij voorkeur +/-10% of minder, meer bij voorkeur +/-5% of minder, zelfs meer bij voorkeur +/-1% of minder, en nog meer bij voorkeur +/-0,1% of minder van de gespecificeerde waarde, voor zover dergeiijke variaties geschikt zijn om uit te voeren in de beschreven uitvinding. Het zal echter duidelijk zijn dat de waarde waarop de modificeerder ongeveer betrekking heeft, zelf ook specifiek beschreven wordt.

Omvatten, omvattende en omvat en bestaande uit zoais hier gebruikt, zijn synoniem met bevatten, bevattende of bevat en zijn inclusieve of open termen die de aanwezigheid specificeren van wat volgt bijv. een component en de aanwezigheid van aanvullende, niet-genoemde componenten, kenmerken, elementen, delen, stappen, die welbekend zijn in de stand der techniek of daarin beschreven zijn, niet uitsluiten,

Het citeren van numerieke bereiken door eindpunten omvat alle getallen en breuken die zijn opgenomen binnen dat bereik, evenals de genoemde eindpunten. Alle percentages moeten worden begrepen als percentage in gewicht en zijn afgekort als gew.%, tenzij anders gedefinieerd of tenzij een andere mening duidelijk is voor de vakman uit het gebruik ervan of in de context waarin het wordt gebruikt.

₄ BE2017/5115

De zin farmaceutisch werkzame stof wordt hier gebruikt om te verwijzen naar de verbindingen, materialen, samenstellingen en/of doseringsvormen die, binnen het gebied van gezond medisch oordeel, geschikt zijn voor gebruik in contact met de weefsels van mensen en dieren zonder overmatige toxiciteit, irritatie, allergische reactie of ander probleem of complicatie, gelijk met een redelijke verhouding baten/risico's, en die een therapeutisch of profylactisch effect hebben op een ziekte of infectie van weefsels van de genoemde mensen en/of dieren wanneer het wordt toegepast in een doeltreffende hoeveelheid. Met de term doeltreffende hoeveelheid wordt het aantal of de hoeveelheid van het elementair additiefzout bedoeid dat voldoende is voor het opwekken van de vereiste of gewenste reactie, of met andere woorden, de hoeveelheid die voldoende is voor hef opwekken van een merkbare biologische reactie wanneer het wordt toegediend aan een patiënt.

Zoals hier gebruikt, moeten de termen patiënt of individu begrepen worden ais warmbloedige dieren zoais zoogdieren, bijvoorbeeld paarden, koeien, schapen en mensen.

In een eerste aspect biedt de onderhavige uitvinding een vloeibare samensteiling omvattende een farmaceutisch actieve verbinding en een waterige polymeerdispersie, waarbij de genoemde vloeibare samensteiling een film vormt bij het drogen bij standaard omgevingstemperatuur en druk.

Dit is voordelig omvat de genoemde vloeibare samensteiling (i) gemakkelijk kan worden aangebracht door de patiënten zelf, (ii) gedurende ten minste één dag gedragen kan worden, en (iii) kan worden afgepeld ais één laag na gebruik. Nagellakken volgens de uitvinding worden voorzien als een viskeuze vloeistof of pasta die verdeeld kan worden binnen de contouren van de geïnfecteerde nagel of zelfs omringend weefsel. Verder is de aangebrachte laag water- en spanningsbestendig om een aanbrengingstijd van ten minste ongeveer 24 uur te garanderen.

In een voorkeur dragende uitvoeringsvorm biedt de onderhavige uitvinding een vloeibare samenstelling volgens het eerste aspect van de uitvinding, waarbij de genoemde waterige polymeerdispersie een polymeergehalte heeft van ten minste 25 gew.% ten opzichte van het totale gewicht van de samenstelling, zoais bepaald volgens DIN EN ISO 3251. De genoemde vloeibare samenstelling heeft bij ₅ BE2017/5115 voorkeur een poiymeergehaite van ten minste 27 gew.%, 30 gew.%, 32 gew.% of gew.% en meer bij voorkeur van 36 gew.%, 37 gew.%, 38 gew.%, 39 gew.%, gew.%, 41 gew.%, 42 gew.%, 43 gew.%, 44 gew.% of 45 gew.%, of enige hoeveelheid daartussen. Een hoger poiymeergehaite zorgt voor goede kenmerken met betrekking tot het hard worden. Het genoemde poiymeergehaite is bij voorkeur lager dan 50 gew.%. Wanneer het poiymeergehaite te hoog is, is de vloeibare samenstelling te viskeus en maakt het aanbrengen op een weefsel moeilijk.

In een voorkeur dragende uitvoeringsvorm biedt de onderhavige uitvinding een vloeibare samenstelling volgens het eerste aspect van de uitvinding, waarbij het genoemde polymeer een glasovergangstemperatuur heeft die lager is dan -3Q°C, zoals bepaald volgens DIN EN ISO 61 006. In een meer voorkeur dragende uitvoeringsvorm heeft het genoemde polymeer een glasovergangstemperatuur die lager is dan -35°C en hoger dan -95°C. Het genoemde polymeer heeft bij voorkeur een glasovergangstemperatuur die lager is dan -4Q°C en hoger dan 100°C, en meer in het bijzonder tussen -40°C en -90°C. Het genoemde polymeer heeft meest bij voorkeur een glasovergangstemperatuur van -85°C, -80°C, -75°C,

-70°C, -65°C, -60°C, -55°C, -50°C, -45°C of ~40^QC of enige waarde daartussen.

Dit is voordelig voor het bieden van een voldoende flexibele en zachte film die wordt gevormd bij het drogen van de vloeibare samenstelling.

In een voorkeur dragende uitvoeringsvorm biedt de onderhavige uitvinding een vloeibare samenstelling volgens het eerste aspect van de uitvinding, omvattende water In een hoeveelheid van maximum 60 gew.%. De genoemde vloeibare samenstelling heeft bij voorkeur een watergehalte van ten minste 35 gew.% en maximum 55 gew.%, en meer bij voorkeur van 44 gew.%, 46 gew.%, 48 gew.%, gew.%, 52 gew.% of 54 gew.%, of enige hoeveelheid daartussen, Er kan een geoptimaliseerd watergehalte gevonden worden voor het optimaliseren van de viscositeit van de vloeibare samenstelling om het gemakkelijk te kunnen aanbrengen op een weefsel dat moet worden behandeld,

In een voorkeur dragende uitvoeringsvorm biedt de onderhavige uitvinding een vloeibare samenstelling volgens het eerste aspect van de uitvinding, omvattende vluchtige organische verbindingen in een hoeveelheid van minder dan 15 gew.%, ten opzichte van het totale gewicht van de samenstelling. De genoemde samenstelling omvat meer bij voorkeur vluchtige organische verbindingen in een hoeveelheid van minder dan 5 gew.%, en zelfs meer bij voorkeur in een θ ΒΕ2017/5115 hoeveelheid van minder dan 2,5 gew.%. De genoemde vloeibare samenstelling omvat meest bij voorkeur geen vluchtige organische verbindingen. De term vluchtige organische verbindingen moet worden begrepen ais een organische verbinding met een kookpunt lager dan 1OO°C en meer bij voorkeur lager dan

80°C of zelfs lager dan 70°C of lager dan 60°C.

In een voorkeur dragende uitvoeringsvorm biedt de onderhavige uitvinding een vloeibare samenstelling volgens het eerste aspect van de uitvinding, met een pH tussen 5,5 en 8,5 zoals bepaald volgens DIN ISO 976. De genoemde vloeibare samenstelling heeft bij voorkeur een pH van 5,5, 6,0, 6,5 of 7,0 of enige waarde daartussen. Een zure samenstelling draagt bij tot de behandeiing van de nagelziekte,

In een voorkeur dragende uitvoeringsvorm biedt de onderhavige uitvinding een vloeibare samenstelling voigens het eerste aspect van de uitvinding, met een minimale filmvormende temperatuur van maximum 5°C, zoals bepaald voigens DIN EN ISO 2115. De genoemde vloeibare samenstelling heeft bij voorkeur een minimale filmvormende temperatuur van maximum 0°C. Dit zorgt ervoor dat de vloeibare samenstelling bij aanbrengen op het weefsei van de patiënt op geschikte wijze een film vormt met een geschikte tijdslimiet.

In een voorkeur dragende uitvoeringsvorm biedt de onderhavige uitvinding een vloeibare samenstelling volgens bet eerste aspect van de uitvinding, waarbij de genoemde vloeibare samenstelling een viscositeit heeft van maximum 1000 mPas, zoals bepaaid volgens DIN EN ISO 3219. De genoemde vloeibare samenstelling heeft bij voorkeur een viscositeit tussen 250 mPas en 1000 mPas, en meer bij voorkeur tussen 250 mPas en 500 mPas. Een geoptimaliseerde viscositeit zorgt voor bet goed aanbrengen van de vloeibare samenstelling op het weefsel van een patiënt.

In een voorkeur dragende uitvoeringsvorm biedt de onderhavige uitvinding een vloeibare samenstelling volgens het eerste aspect van de uitvinding, waarbij de genoemde polymeerdispersie een gemiddelde deeltjesgrootte d(0,5) beeft tussen 50 nm en 50 pm, zoals bepaald door laserdiffractie, meer in het bijzonder zoals bepaald door Coulter laserdiffractie.

De genoemde polymeerdispersie heeft bij voorkeur een gemiddelde deeltjesgrootte tussen 75 nm en 5 pm, en meer bij voorkeur tussen 100 nm en ₇ BE2017/5115

1000 nm, en meest bij voorkeur van ongeveer 100 nm, 125 nm, 150 nm, 175 nm,

200 nm, 225 nm, 250 nm, 275 nm, 300 nm, 325 nm, 350 nm of 375 nm, of enige waarde daartussen. Dergelijke poiymeerdispersie zorgt voor voldoende snel drogende coatings en goede fiimvormende eigenschappen door het fuseren hij het drogen.

In een voorkeur dragende uitvoeringsvorm biedt de onderhavige uitvinding een vloeibare samenstelling volgens het eerste aspect van de uitvinding, waarbij de genoemde film een verlenging bij breuk heeft van ten minste 100%, zoals bepaald volgens DIN EN ISO 527-3:2003-07, meer in hef bijzonder DIN EN ISO 5273:2003-07 Plastics; Determination of tensile properties; Part 3: test conditions for films and sheets.

De genoemde film heeft meer bij voorkeur een verlenging bij breuk van ten minste 250%, ten minste 500%, ten minste 750%, en zelfs meer bij voorkeur ten minste 1000%. Een voldoende hoge verlenging bij breuk zorgt ervoor dat de film gemakkelijk kan worden verwijderd als één laag zonder te breken, waardoor uitstekende afpeleigenschappen worden geboden. De genoemde film heeft meest bij voorkeur een verlenging bij breuk van ongeveer 1200%, 1400%, 1600%, 1800%, 2000%, 2200%, 2400%, 2600% of 2800%, of enige waarde daartussen. De genoemde film beeft ook bij voorkeur een verlenging bij breuk van maximum 5000%, 4000% of meest bij voorkeur maximum 3000%.

In een voorkeur dragende uitvoeringsvorm biedt de onderhavige uitvinding een vloeibare samenstelling volgens bet eerste aspect van de uitvinding, waarbij de genoemde film een treksterkte bij breuk heeft van ten minste 5 MPa, zoals bepaald volgens DIN EN ISO 527-3:2003-07, meer in het bijzonder DIN EN ISO 527-3:2003-07 Plastics; Determination of tensile properties; Part 3: test conditions for films and sheets.

De genoemde film heeft meer bij voorkeur een treksterkte bij breuk van ten minste 10 MPa, ten minste 12 MPa, ten minste 14 MPa of ten minste 16 MPa. De genoemde film heeft meer bij voorkeur een treksterkte bij breuk van 16 MPa, 18 MPa, 20 MPa, 22 MPa, 24 MPa, 26 MPa, 28 MPa of 30 MPa, of enige waarde daartussen. Een voldoende hoge treksterkte bij breuk zorgt ervoor dat de film gemakkelijk kan worden verwijderd als één laag zonder te breken, waardoor uitstekende afpeleigenschappen worden geboden.

g BE2017/5115

In een voorkeur dragende uitvoeringsvorm biedt de onderhavige uitvinding een vloeibare samenstelling volgens het eerste aspect van de uitvinding, waarbij het genoemde polymeer een poiy(urea-urethaan) polymeer is. De term poly(ureaurethaan) polymeer is bedoeld om te verwijzen naar (i) poly(urea) polymeren omvattende urea (-NRC(=O)NR'-) bindingen, (ii) poiy(urethaan) polymeren omvattende urethaan (-NRC(=O)OR'-) bindingen, en (iii) polymeren die zowel urea (-NRC(=O)NR'-) als urethaan (-NRC(=O)OR'-) bindingen omvatten; waarbij R en R' eik onafhankelijk waterstof, aikyl, zoals hier gedefinieerd, of aryi, zoals hier gedefinieerd, zijn. Het genoemde poly(urea-urethaan) polymeer omvat bij voorkeur zowel urea- ais uretbaanbindingen. Alle polymeren hier zijn beschreven volgens de monomeereenheden die reageren voor hef vormen van het polymeer, zoals bijv. polyamines, polyols, polyisocyanaten, en dergelijke. De term polymeer zal begrepen worden ais omvattende polymeren, copolymeren (bijv. polymeren gevormd met behulp van twee of meerdere verschillende monomeren), oligomeren en combinaties daarvan, evenals polymeren, oligomeren, of copolymeren die kunnen worden gevormd in een mengbaar mengsel.

De ferm alkyi verwijst naar een rechte, vertakte of cyclische koolwaterstof. Representatieve voorbeelden van alkyl omvatten, maar zijn niet beperkt tot, methyl, ethyl, n-propyi, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl, tert-butyl, npentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, 3-methylhexyl, 2,2-dimethylpentyl, 2,3dimethylpentyl, n-hepfyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, en dergelijke. Lager alkyi is een subreeks van aikyl en verwijst naar een koolwaterstofgroep bevattende 1 tot 4 koolstofatomen. Representatieve voorbeelden van lager aikyl omvatten, maar zijn niet beperkt tot, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tertbutyl, en dergelijke. De term alkyi is bedoeld om zowel gesubstitueerd als ongesubstitueerd alkyi te bevatten tenzij anders aangegeven. Gesubstitueerd alkyi kan gesubstitueerd zijn met een of meerdere (bijv. een, twee of drie) geschikte functionele groepen omvattende bijv. halo, alkyl, alkoxy, baloalkyi, amino, hydroxyl, aryl, isocyanaat en dergelijke.

De term alkoxy verwijst naar de functionele groep -GR, waarbij R een aikyl is, zoals hier gedefinieerd.

De termen aryl en aryleen verwijzen naar een monovalent of divalent, respectievelijk monocyclisch carbocyclisch ringsysteem of een bicyclisch carbocyclisch ringsysteem met een of meerdere aromatische ringen, Representatieve voorbeelden van aryl(een) omvatten, azuienyl(een), g BE2017/5115 indanyl(een), indenyl(een), naftyi(ideen), fenyi(een), tetrahydronaftyl(ideen), en dergeiijke. De term aryl(een) is bedoeld om zowel gesubstitueerd ais ongesubstitueerd aryl te bevatten tenzij anders aangegeven. Gesubstitueerd aryl(een) kan gesubstitueerd zijn met een of meerdere geschikte functionele groepen (bijv, een, twee of drie), omvattende bijv. aikyl en deze groepen hierboven beschreven in verband met alkyl.

De term polyamine is bedoeld om te verwijzen naar verbindingen met ten minste twee (primaire en/of secundaire) amine functionele groepen per moiecuie. In voorkeur dragende uitvoeringsvormen volgens de onderhavige uitvinding omvat het poly(urea-uretbaan) polymeer een aiifatische primaire en/of secundaire polyamine, De primaire en/of secundaire polyamine kan ook verschillende andere functionele groepen omvatten binnen de polyamine, waaronder polyether, polyester, polycarbonaat en/of polypropyleenbindingen.

De term poiyoi is bedoeld om te verwijzen naar verbindingen met ten minste twee hydroxyl functionele groepen per moiecuie, Sommige geschikte polyoien omvatten, bijvoorbeeld, polyglycols met de formule H(OCH₂CH₂)_P-OH, waarbij ρ een geheel getal Is dat gelijk 1 tot 14, zoals bijvoorbeeld wanneer p gelijk Is aan 1 tot 3, dergelijke verbindingen zoals ethyleenglycol, propyleengiycol, butyleenglvcols, zoals 1,3-, 1,4-, en 2,3~butyleengiycol, alkyieenglycols met 5 tot 9 koolstofatomen; en polyglycols met een gemiddeld molecuulgewicht van ongeveer 600, zoals polyethyleenglvcol 200, polyethyieenglycoi 400 en poiyethyieenglycol 600, De term poiyoi moet worden begrepen ais omvattende een of meerdere polyols, bijv. ethyleenglycol en propyleengiycol.

De term poiyisocyanaat en polyisothiocyanaat, waarnaar samen als polyiso(th!o)cyanaat wordt verwezen, zijn bedoeld om te verwijzen naar verbindingen met ten minste twee isocyanaat- of isothiocyanaat, respectievelijk, functionele groepen per molecule. Voorbeelden van monomere polyisocyanaten die hier bruikbaar zijn, omvatten polyisocyanaten en polyisothiocyanaten. Het genoemde poiyisocyanaat kan een carbo- of heterocyclisch aromatisch poiyisocyanaat zijn zoals, maar niet beperkt tot, tolueen diisocyanaat (TDI), tr!fenylmetbaan-4,4',4~triisocyanaat, benzeen-1,3,5-triisocyanaat, tolueen-2,4,6triisocyanaat, difënyi-2,4,4’-triisocyanaat, xylyleen diisocyanaat, chlorofenyïeen diisocyanaat, difenylmethaan-4,4'-diisocyanaat, nafta leen-1,5-diisocyanaat, xyleen-a,a'-diisothiocyanaat, 3,3’-dimetbyl-4,4’-bifenyleen diisocyanaat, 3,3’dimethoxy-4,4'~bifenyleen diisocyanaat, 2,3,3’-dimethyl-4,4’-bifenyleen ₁₀ BE2017/5115 diisocyanaat, 5,5'-tetramethyl-4,4'-bifenyleen diisocyanaat, 2,2',5,5'-tetramethyl4,4'-bifenyleen diisocyanaat, 4,4'-methyieen bis(fenylisocyanaat), 4,4'sulfonylbis(fenylisocyanaat), en dergelijke. Het genoemde polyisocyanaat is bij voorkeur een cyclisch of acyclisch alifatisch polyisocyanaat zoals, maar niet beperkt tot, ethyleen diisocyanaat, trimethyleen diisocyanaat, tetra methy leen diisocyanaat, pentamethyieen diisocyanaat, hexamethyleen diisocyanaat, cyclopenty!een-l,3-diisocyanaat, cyclohexyleen-l,2-diisocyanaat, cyclohexyleen1,4-diisocyanaat, isoforon diisocyanaat, ethyleen diisocyanaat, ethyleen diisothiocyanaat, en dergelijke. Mengsels van enige één of meerdere van de bovengenoemde organische isothiocyanaten of isocyanaten kunnen gebruikt worden zoals gewenst.

In een voorkeur dragende uitvoeringsvorm biedt de onderhavige uitvinding een vloeibare samenstelling voigens het eerste aspect van de uitvinding, waarbij het genoemde poly(urea-urethaan) polymeer is opgenomen in een hoeveelheid van ten minste 15 gew.% ten opzichte van het totale gewicht van de samenstelling, zoals bepaald volgens DIN EN ISO 3251, en bij voorkeur in een hoeveelheid van ten minste 20 gew.%. Meer bij voorkeur is het genoemde poiy(urea-urethaan) polymeer opgenomen in een hoeveelheid van ten minste 25 gew.% en meest bij voorkeur in een hoeveelheid tussen 27 gew.% en 55 gew.%, en in hef bijzonder in een hoeveelheid tussen 30 gew.% en 50 gew.%. De genoemde vloeibare samenstelling heeft bij voorkeur een poiv(urea-urethaan) poiymeergehalte van ten minste 35 gew.% en meer bij voorkeur van ongeveer 36 gew.%, 37 gew.%, 38 gew.%, 39 gew.%, 40 gew.%, 41 gew.%, 42 gew.%, 43 gew.%, 44 gew.% of 45 gew.%, of enige hoeveelheid daartussen. Een hoger poiymeergehalte zorgt voor goede kenmerken met betrekking tot het hard worden. Het genoemde poly(ureaurethaan) poiymeergehalte is bij voorkeur lager dan 50 gew.%.

In een voorkeur dragende uitvoeringsvorm biedt de onderhavige uitvinding een vloeibare samenstelling volgens het eerste aspect van de uitvinding, waarbij de genoemde waterige polymeerdispersie een waterige poly(urea-urethaan) polymeerdispersie is. Het genoemde poly (urea-urethaan) polymeer is meer in het bijzonder een alifatisch poly (urea-urethaan) polymeer, zoals deze bereid uit alifatische diolen, alifatische diamines en/of alifatische diisocyanaten. Zelfs meer bij voorkeur is het genoemde alifatische poly (urea-urethaan) polymeer een poly (urea-urethaan) polymeer bereid uit 1,4-butaandiol, ethyleendiamine, hexamethyleen diisocyanaat en isoforon diisocyanaat. Dit is voordelig aangezien poly (urea-urethaan) polymeer, en in het bijzonder alifatische poly (urea_n BE2017/5115 urethaan) polymeren minder barsten onder spanning vertonen en minder broos zijn vergeleken met d.w.z. acrylaatpoiymeren of copolymeren. Deze waterige poly (urea-urethaars) polymeerdispersies bieden uitstekende filmvormende eigenschappen. Ze zijn bij voorkeur een colloïdaal systeem van een poly (ureauretbaan) polymeer met een boog molecuulgewicht gedispergeerd in water.

In een voorkeur dragende uitvoeringsvorm is een ionisch monomeer opgenomen in het polymeer van de waterige dispersie voor het bieden van een interne emulgator. D.w.z. natrium N~(2~aminoethyl)~3-aminoethaan sulfonaat monomeer kan opgenomen worden in het poly (urea-urethaan) polymeer. Een interne emulgator is bij voorkeur opgenomen in de polymeer hoofdketen om te zorgen voor stabiliteit van de dispersie. Daarom is het gebruik van externe oppervlakteactieve stoffen niet vereist. Bijgevolg kan er geen besmetting van weefsels van de patiënt plaatsvinden. Het laat de huid achter die gereinigd, bevochtigd en glad is, zonder roodheid te veroorzaken. Dit zorgt ook voor voldoende stabiliteit van de polymeerdispersie. Dit biedt meer in het bijzonder de gewenste eigenschappen zoals erg flexibele, heldere, geurloze en elastische film met goede waterbestendigheid en adhesie aan het weefsel van de patiënt, d.w.z. nageiweefsel, bevordert het huidgevoel, elimineert de nood aan alcohol en biedt een uitstekende esthetiek.

Verder vertonen de voorkeur dragende polv(urea-uretbaan) polymeren goede compatibiliteit met een breed gamma cosmetische ingrediënten waaronder gebruikelijke synthetische en natuurlijke verdikkingsmiddelen zoals Carbopoi® en xanthaangom, en polaire soiventen zoals ethanol en propanoi. Dergelijke waterige poly (urea-urethaan) polymeerdispersies zijn in de handel verkrijgbaar d.w.z. onder de handelsnaam Bavcusan®.

In een voorkeur dragende uitvoeringsvorm biedt de onderhavige uitvinding een vloeibare samenstelling volgens het eerste aspect van de uitvinding, waarbij de genoemde farmaceutisch actieve verbinding een antimycotisch middel is. Dit is voordelig voor de behandeling van nageiziektes of -aandoeningen.

In een voorkeur dragende uitvoeringsvorm biedt de onderhavige uitvinding een vloeibare samenstelling volgens het eerste aspect van de uitvinding, waarbij het genoemde antimycotische middel een organisch zuur is, Het genoemde organische zuur heeft bij voorkeur een molecuulgewicht lager dan 100 g/mol, meer bij voorkeur lager dan 90 g/mol, of zelfs lager dan 80 g/mol of 70 g/mol. Het ₁₂ BE2017/5115 genoemde organische zuur is bij voorkeur azijnzuur. Het genoemde organische zuur is hij voorkeur opgenomen in een hoeveelheid van maximum 10 gew.%, en meer bij voorkeur, in een hoeveelheid tussen 1 gew.% en 5 gew.%. Meest bij voorkeur is het genoemde organische zuur opgenomen in een hoeveelheid van 1 gew.%, 2 gew.%, 3 gew.%, 4 gew.%, of 5 gew.%, of eender welke hoeveelheid daartussen. Zelfs meer bij voorkeur omvat de genoemde vloeibare samenstelling verder een verzuringsmlddei zoals dehydroazijnzuur in een hoeveelheid van 0,20 gew/%, 0,40 gew.%, 0,60 gew.%, 0,80 gew.%, of 1,00 gew.%, of eender welke hoeveelheid daartussen.

In een voorkeur dragende uitvoeringsvorm biedt de onderhavige uitvinding een vloeibare samenstelling volgens het eerste aspect van de uitvinding, verder omvattende en nageivoedend en/of nagelherstellend middel zoals biotine, Crodalan™, ... Andere nagelvoedende en/of nagelherstellende middelen zijn welbekend bij de vakman. Het genoemde nagelvoedende en/of nagelherstellende middel is bij voorkeur opgenomen in een hoeveelheid tussen 0,01 en 2,50 gew.%.

Dit bevordert verder het herstel van de behandelde nagel. De vakman kent de doeltreffende hoeveelheden van dergelijk nageivoedend en/of nagelherstellend middel.

In een voorkeur dragende uitvoeringsvorm biedt de onderhavige uitvinding een vloeibare samenstelling volgens hef eerste aspect van de uitvinding, waarbij de genoemde vloeibare samenstelling een visueel controlemiddel omvat. Het genoemde visuele controlemiddel is bij voorkeur een kleurmiddel of een opaciferend middel. Dit is voordelig om aan de toediener toe te laten ervoor fe zorgen dat het weefsel dat moet worden behandeld volledig is voorzien van de genoemde vloeibare samenstelling. Zoals hier gebruikt, is de term opacifeermiddel of opaciferend middel bedoeld om een verbinding te betekenen die wordt gebruikt voor het opaak maken van een coating of samenstelling, Zoals hier gebruikt, is de term kleurstof of kleurmiddel bedoeld om een pigment of kleurstof te betekenen die licht met een vooraf bepaalde golflengte of een vooraf bepaald gebied van golflengtes binnen het zichtbare lichtspectrum reflecteert. Opacifeermiddelen kunnen alleen of in combinatie met een kleurmiddel worden gebruikt. Opacifeermiddelen omvatten, bij wijze van voorbeeld en zonder beperking, titaniumoxide, talk, en andere materialen die welbekend zijn bij de vakman. Het genoemde kleurmiddel is bij voorkeur een pigment, In tegenstelling tot verfstoffen zorgen pigmenten ervoor dat ze niet migreren binnen het behandelde weefsel.

BE2017/5115

In een voorkeur dragende uitvoeringsvorm biedt de onderhavige uitvinding een vloeibare samenstelling volgens bet eerste aspect van de uitvinding, waarbij de genoemde vloeibare samenstelling een poiijstmiddei omvat. Dit iaat toe een nagellak glad en esthetisch aantrekkelijk te maken. Zoals hier gebruikt, is de term poiijstmiddei bedoeld om een verbinding te betekenen die wordt gebruikt voor het geven van een aantrekkelijke glans aan vaste doseringsvormen. Dergeiijke verbindingen omvatten, bij wijze van voorbeeld en zonder beperking, carnaubawas, witte was en andere materialen die welbekend zijn bij de vakman.

In een voorkeur dragende uitvoeringsvorm biedt de onderhavige uitvinding een vloeibare samenstelling volgens het eerste aspect van de uitvinding, waarbij de genoemde vloeibare samenstelling een stabiliseermiddei omvat. Zoals hier gebruikt, is de term stabilisator of stabiliserend middel bedoeld om een verbinding te betekenen die wordt gebruikt voor het stabiliseren van de farmaceutisch werkzame stof tegen fysische, chemische of biochemische processen die de therapeutische of profylactische activiteit van het middel zouden verminderen. Dergeiijke Stabilisators omvatten, bij wijze van voorbeeld en zonder beperking, albumine, sialzuur, creatinine, glycine en andere aminozuren, niacinamide, natrium acetyltryptofonaat, zinkoxide, sucrose, glucose, lactose, sorbitol, mannitol, glycerol, polyethyleenglycoi, natrium caprylaat en natrium saccharine en andere die welbekend zijn bij de vakman. Octyl gallaat is een bekend antioxidant hetwelk geschikt is voor gebruik in de onderhavige uitvinding. De genoemde stabilisator wordt bij voorkeur gebruikt in een hoeveelheid van ten minste 1,00 gew.%, en meer bij voorkeur, in een hoeveelheid tussen 1,00 gew.% en 5,00 gew.%. De genoemde stabilisator wordt meest bij voorkeur gebruikt in een hoeveelheid tussen 2,00 gew.% en 3.00 gew.%, zoals 2,5 gew.%.

In een voorkeur dragende uitvoeringsvorm biedt de onderhavige uitvinding een vloeibare samenstelling volgens het eerste aspect van de uitvinding, waarbij de genoemde vloeibare samenstelling een of meerdere bewaarmiddelen en/of bewarende boosters omvat. Het genoemde bewaarmiddel wordt bij voorkeur gebruikt in een hoeveelheid van ten minste 0,50 gew.%, en meer bij voorkeur in een hoeveelheid van 0,60 gew.%, 0,80 gew.%, 1,00 gew.%, 1,20 gew.% of 1,40 gew.%, of enige hoeveelheid daartussen. Dergeiijke bewaarmiddelen zoals 2fenoxyethanol en jodopropynyl butyicarbamaat zijn welbekend bij de vakman. De genoemde bewarende booster wordt bij voorkeur gebruikt in een hoeveelheid van ten minste 0,50 gew.%, en meer bij voorkeur in een hoeveelheid van 0,60 gew.%, ₁₄ BE2017/5115

0,80 gew.%, 1,00 gew.%, 1,20 gew.% of 1,40 gew.%, of enige hoeveelheid daartussen. Dergelijke bewarende boosters zoals symdioi-68, omvattende 1,2hexaandiol en caprylylgiycol zijn welbekend bij de vakman.

De vloeibare samenstelling volgens de uitvinding kan ook oliën omvatten, bijvoorbeeld, vaste oliën, zoals pepernootolie, pindanootoiie, sesamolie, katoenzaadolie, maïsolie en olijfolie; vetzuren, zoals oleïnezuur, stearinezuur en isostearinezuur; en vetzuuresters, zoals etbyioieaat, isopropyimyristaat, vetzuurglyceride en geacetylateerde vetzuurglycerides. Het kan ook alcoholen omvatten, zoals ethanol, Isopropanol, hexadecyialcohol, glycerol en propyieengiycol; glyceroiketals, zoals 2,2~dimethyl-l_f3~dioxolaan-4-methanol; ethers, zoals polyethyleengivcol-450; petroleumkoolwaterstoffen, zoals minerale olie en petrolatum; of mengsels daarvan.

In een derde aspect biedt de onderhavige uitvinding een vloeibare samenstelling volgens het eerste aspect van de uitvinding voor gebruik bij de behandeling van nagelziektes en/of andere infecties.

De uitvinding heeft betrekking op het gebruik zoals genoemd van de nieuwe vloeibare samenstelling volgens het eerste aspect van de uitvinding voor de behandeling, preventie, profyiaxe of ondersteunende behandeling van nagelziektes en periunguale ziektes evenals voor nagelverzorging. De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op de vloeibare samenstelling volgens het eerste aspect van de uitvinding voor de behandeling of preventie van schimmelziektes, zoals door Candida albicans of Trichophyton mentagrophytes geïnfesteerde vingernagels of teennagels. De nieuwe samenstellingen kunnen verder ook worden gebruikt voor het behandelen van schimmelinfecties van hoeven, poten en klauwen van dieren.

Typische vloeibare samenstellingen volgens het eerste aspect van de uitvinding zijn bruikbaar ais schimmeiwerende middelen, bijvoorbeeld voor (i) de behandeling, preventie en behandeling van onychomycose veroorzaakt door dermatofieten, gisten of schimmels; (ii) gemengde infecties; (iii) behandeling, preventie en behandeling van nagelschimmelinfecties bij patiënten met psoriasis, diabetes of AIDS; en (iv) het ondersteunen van de behandeling van periunguale nagelinfecties zoals B. Candida paronychium, Candida albicans of Trychophyton mentagrophytes.

BE2017/5115

In sommige uitvoeringsvormen kan een samenstelling volgens de onderhavige uitvinding ten minste één antibacterieel, antiviraal en/of antifungaal middel omvatten. De termen antibacterieel middel, antiviraal middel en antifungaal middel worden gebruikt om te verwijzen naar een middel waarvan bekend is dat het infecties met respectievelijk bacteriën, virussen en schimmels behandelt.

Cryobacterium,

Lactobacillus,

Mycobacterium,

Streptococcus,

De term bacteriën zoals hier gebruikt, omvat enig organisme van het prokaryotische rijk, waaronder grampositieve en gramnegatieve bacteriën. Deze organismen omvatten genera zoals, maar niet beperkt tot, Agrobacterium, Anaerobacter, Agualbacterium, Azorhizobium, Bacillus, Bradyrhizobium, Escherichia, Enterococcus, HeMobacterium, Klebsiella, Metha nococcus, Methanothermobacter, Micrococcus, Oceanomonas, Pseudomonas, Rhizobium, Staphylococcus, Streptomyces, Thermusaquaticus, Tbermaerobacter,

Thermobacillus, en dergelijke.

De term virus” zoals hier gebruikt, omvat enig virus, waaronder dubbelstrengige DNA-virussen (bijv. adenovirussen, herpes virussen, poxvirussen), enkeistrengige (+)sense DNA-virussen (bijv. parvovirussen), dubbelstrengige RNA-virussen (bijv. reo-virussen) , enkeistrengige (+)sense RNA-virussen (bijv. picornavirussen, fogavirussen), enkeistrengige (-)sense RNA-virussen (bijv. orthomvxovirussen, rhabdovirussen), enkeistrengige (+)sense RNA met een DNA-fussenproduct in de levenscyclus (bijv. Retrovirussen), en dubbeistrengig DNA met RNAtussenproducten (bijv. hepadnavirussen). Voorbeelden van virussen omvatten humanpilloma-virus, herpes simplex-virus en pokkenvirus.

De term schimmel zoals hier gebruikt, omvat eender welke fungus of schimmel, waaronder arbusculaire mycorrhiza, conidiophores, chytridiomycota, blastociadiomycota, neocallimastigomycota, zygomycota en giomeromycota. De term omvat ook slijmzwammen en waterzwammen. Voorbeelden van schimmels omvatten Candida, malassezia furfur, Pityrisporum ovalae, en dermophytes zoals Trichophyton, Microsporum en Epidermophyton.

Voorbeelden van nageiaandoeningen die behandeld en/of voorkomen kunnen worden met behulp van een samenstelling en/of werkwijze die hier beschreven staat, omvatten, maar zijn niet beperkt tot, nagelpsoriasis, psoriatische nageldystrofie, onychia, onychiagrypose, onychia trophia, onychocryptose, ₁₆ BE2017/5115 onychodystrofie, onychomycose, onychogripose, onychoiyse, onychomadese, onychauxis, onychorrhexis, onychoschizie, tinea unguium, onychofose, paronychia, pseudomonas, pterygium en pterygium inversum unguis, koiionychia, subunguai hematome of ander trauma aan de nagei, tekort aan foliumzuur, subunguale hyperkeratose, ieukonychie, nagel-pateilasyndroom, meianonychie, tekort aan eiwitten, broze en afpellende nagels, door methyimethacrylaat beschadigde nagels, tekort aan vitamine C, vitaminetekort, tinea unguis, dunne nagels geassocieerd met liehen planus, de ziekte van Raynaud, nageidystrofie geassocieerd met reumatoïde artritis, lijnen van beau, lijnen van Mee geassocieerd met bepaalde soorten vergiftiging, verkleuring, lamellaire splitsing, longitudinale groeven en/lof ribbels, dwarse groeven, inkuilen, zachte nagels, brozenagelsyndroom, enige combinatie daarvan.

In bepaalde uitvoeringsvormen kan een samenstelling en/of werkwijze die hier beschreven is, worden gebruikt voor het behandelen en/of voorkomen van nageidystrofie, (d.w.z. Onychodystrofie) in een nagei van een patiënt. Nageidystrofie en onychodystrofie zoals hier gebruikt, verwijzen naar een nagel die slechts gevormd, misvormd, beschadigd en/of verkleurd is. Nageidystrofie kan worden veroorzaakt door een endogene en/of exogene factor en/of kan een secundaire voorstelling zijn van volledige of gedeeltelijke disruptie van de nagelmatrix, proximale nagelplooi, nagelbed, hyponichium en/of onderliggende benige phalanx. In sommige uitvoeringsvormen wordt nageidystrofie niet geïnduceerd of veroorzaakt door onychomycose. In bepaalde uitvoeringsvormen kunnen een of meerdere tekenen en/of symptomen van nageidystrofie behandeld en/of voorkomen worden volgens een samenstelling en/of werkwijze van de onderhavige uitvinding. In sommige uitvoeringsvormen kunnen splitsende nagels en/of fragiele nagels behandeld en/of voorkomen worden volgens een samenstelling en/of werkwijze van de onderhavige uitvinding.

Volgens sommige uitvoeringsvormen kan de nagelaandoening geselecteerd zijn uit de groep bestaande uit onychoiyse (bijv. distale scheiding van de nageiplaat), psoriatische nagel, onychorrhexis (bijv. longitudinale groeven en/of ribbelvorming van de nageiplaat), subunguale hyperkeratose (bijv. overmatige huidcelgroei onder nageiplaat), verkleuring, onychoschizie (bijv. afpellen van het oppervlak van de nageiplaat), lamellaire splitsing, onychomadese (bijv, proximale scheiding van nageiplaat), broze-nagelsyndroom, dwarse groeven, onychauxis (bijv. verdikking van de nageiplaat), inkuiien van de nagel, zachte nagels, nageidystrofie, nagelfragiliteit van intacte of beschadigde nagels, en enige combinatie daarvan. In ₁₇ BE2017/5115 bepaalde uitvoeringsvormen kan een samenstelling en/of werkwijze volgens de onderhavige uitvinding splitsen van de nagels en/of fragiliteit van de nagels behandelen en/of voorkomen. In sommige uitvoeringsvormen kan een samenstelling en/of werkwijze volgens de onderhavige uitvinding rechtstreekse abrasie en/of frictie van een nageioppervlak voorkomen en/of bescherming bieden tegen vocht en/of de effecten van vocht. In sommige uitvoeringsvormen kan een samenstelling en/of werkwijze volgens de onderhavige uitvinding een nagel beschermen tegen een latere infectie (d.w.z. herinfectie) dooreen schimmelziekte.

In sommige uitvoeringsvormen kan de nagelaandoening, zoais, maar niet beperkt tot, nageldvstrofie, geïnduceerd en/of veroorzaakt worden door een besmettelijk pathogeen, zoals bacteriën, schimmels, virussen, parasieten en/of protozoa. In bepaaide uitvoeringsvormen kan de nagelaandoening, zoais, maar niet beperkt tot, nageldystrofie, geïnduceerd en/of veroorzaakt worden door een schimmel.

Volgens sommige uitvoeringsvormen kan een samenstelling en/of werkwijze volgens de onderhavige uitvinding een nagelaandoening voorkomen die wordt geïnduceerd en/of veroorzaakt door een besmetteiijk pathogeen.

Hier worden ook samenstellingen en/of werkwijzen beschreven voor het verbeteren van het uitzicht van een nagei vergeieken met het uitzicht van een nagei in de afwezigheid van een samenstelling en/of werkwijze volgens de onderhavige uitvinding. In sommige uitvoeringsvormen kan een samenstelling en/of werkwijze voor het verbeteren van het uitzicht van een nagel van een patiënt het plaatseiijk aanbrengen omvatten van een samenstelling die hier beschreven is op de nagel van de patiënt, waardoor het uitzicht van de nagei wordt verbeterd. In sommige uitvoeringsvormen kan een samenstelling en/of werkwijze volgens de onderhavige uitvinding de nagelgroei, kleur, gladheid van het oppervlak, vorm en/of dikte van de genoemde nagel verbeteren.

In sommige uitvoeringsvormen kan een samenstelling en/of werkwijze volgens de onderhavige uitvinding het uitzicht van een nagel verbeteren door het verhogen of verbeteren van de gezondheid van de nagel vergeleken met de gezondheid van de nagel in afwezigheid van een werkwijze volgens de onderhavige uitvinding. De gezondheid van de nagel kan geëvalueerd worden door hoe de nagel groeit, de kleur van de nagel, de gladheid van de nagel, de vorm van de nagel en/of de dikte van de nagei. De samenstelling en/of werkwijze kan de gezondheid van de nagel bijvoorbeeld verhogen of verbeteren door het vergelen en/of verkleuren van een nagel te verminderen; de dofheid van de nagel te verminderen; de ribbels op de ₁₈ BE2017/5115 nageis (bijv. longitudinale en/of horizontale ribbels), inkuilen, en/of dergelijke te verminderen; afpellen, splitsen, scheuren en/of dergeiijke van de nagel te verminderen; de goede groei van de nagel te verbeteren; de dikte van de nagel te verminderen; onycbolyse te verminderen; subiunguaie hyperkeratose te verminderen; de sterkte van de nagel te verhogen; en enige combinatie daarvan.

De onderhavige uitvinding wordt gebruikt in zowel dierlijke ais medische toepassingen. Patiënten die kunnen worden behandeld met een samenstelling en/of werkwijze volgens de uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot, vogels en zoogdieren. Zoogdieren volgens de onderhavige uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot, hondachtigen, katachtigen, runderachtigen, geitachtigen, paardachtigen, schaapachtigen, varkensachtigen, knaagdieren (bijv. ratten en muizen), lagomorfen, primaten (bijv. mensapen), niet-humane primaten (bijv. apen, bavianen, chimpansees, gorilla's) en dergelijke. Enig zoogdier dat moet worden behandeld volgens de onderhavige uitvinding is geschikt. Humane patiënten van beide geslachten en in enig ontwikkelingsstadium (bijv. pasgeborenen, jonge kinderen, jongeren, adolescenten, volwassenen) kunnen behandeld worden volgens de onderhavige uitvinding. In sommige uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding is de patiënt een zoogdier en in bepaalde uitvoeringsvormen is de patiënt een mens. Humane patiënten omvatten zowel mannen als vrouwen van alle leeftijden waaronder pasgeborenen, jonge kinderen, jongeren, adolescenten, volwassenen en geriatrische patiënten evenals zwangere patiënten. In bijzondere uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding is de patiënt een humane adolescent en/of volwassene.

Illustratieve vogels volgens de onderhavige uitvinding omvatten kippen, eenden, kalkoenen, ganzen, kwartels, fazanten, ratieten (bijv. struisvogels) en tamme vogels (bijv. papegaaien en kanaries). De samenstellingen en/of werkwijzen volgens de onderhavige uitvinding kunnen ook uitgevoerd worden op dierlijke patiënten, in het bijzonder zoogdieren zoals muizen, ratten, honden, katten, vee en paarden voor veterinaire doeleinden en/of voor onderzoek en ontwikkeling.

In bijzondere uitvoeringsvormen van de onderhavige uitvinding heeft de patiënt “een samenstelling en/of werkwijze volgens de onderhavige uitvinding nodig, bijv.

de patiënt is gediagnosticeerd met, loopt een risico op, en/of wordt aangenomen een nagelziekte of -aandoening te hebben die behandeld kan worden met behulp van een samenstelling en/of werkwijze volgens de onderhavige uitvinding. In ₁₉ BE2017/5115 sommige uitvoeringsvormen heeft de patiënt een nageiaandoening, zoals, maar niet beperkt tot, nageldystrofie.

De frequentie van het aanbrengen van de vloeibare samenstelling volgens de uitvinding is afhankelijk van de graad en de plaats van de ziektes. In het algemeen is het voldoende het één keer per dag aan te brengen. De vloeibare samenstelling wordt bij voorkeur rechtstreeks op de zieke nagel of op de hoef, poot of klauw aangebracht en wordt indien nodig ook aangebracht op de omliggende buidsegmenten met behulp van een applicator.

De hoeveelheid vloeibare samenstelling is bij voorkeur voldoende voor het vormen van een film met een dikte van ten minste 0,5 mm, en bij voorkeur tussen 0,7 mm en 2,0 mm, en meest bij voorkeur van ongeveer 0,8 mm, 1,0 mm, 1,2 mm,

1,4 mm, 1,6 mm of 1,8 mm of enige dikte die daartussen ligt. Een voldoende dikke film en een voldoende boog gehalte aan farmaceutisch werkzame stof in de vloeibare samenstelling volgens de uitvinding zorgt ervoor dat een doeltreffende hoeveelheid van farmaceutisch werkzame stof wordt geleverd aan het geïnfecteerde weefsel.

In een vierde aspect biedt de onderhavige uitvinding een werkwijze voor het bieden van een vloeibare samenstelling volgens het eerste aspect van de uitvinding, omvattende de stappen van het mengen van ten minste een farmaceutisch aanvaardbare samenstelling en een waterige poiymeerdispersie.

In een voorkeur dragende uitvoeringsvorm biedt de onderhavige uitvinding een container volgens het vijfde aspect van de uitvinding, waarbij de genoemde container is voorzien van een plug en een borstel voor het aanbrengen van de genoemde vloeibare samenstelling op een patiënt. Meest bij voorkeur is de genoemde container een gebruikelijk tinctuurflesje uit glas of plastic met een borsteltje ingebouwd in het deksel. Dit laat aan de gebruiker of een toediener toe de vloeibare samenstelling volgens de uitvinding aan te brengen.

BE2017/5115

VOORBEELDEN

De volgende voorbeelden zijn bedoeld om de onderhavige uitvinding verder uit te leggen, en zijn In geen geval bedoeld als een beperking van het bereik van de onderhavige uitvinding.

VOORBEELD 1

De onderhavige uitvoeringsvorm biedt een vloeibare samensteiling of pasta die kan worden aangebracht op huid of nagels van een patiënt, dewelke pasfasamensteiling dan hard wordt voor het bieden van een afgiftelaag omvattende een antimycotssch middel dat moet worden afgegeven aan de huid of de nagei. Na één dag kan de gedroogde samenstelling gemakkelijk verwijderd worden ais een afpelbare laag.

Een afpelbare nagellaksamenstelling met antlmycotische activiteit wordt hieronder voorgesteid. De lak bestaat hoofdzakeiijk uit een aiifafische poly (urea-urefhaan) polymeerdispersie, verder omvattende water ais een viscositeitsmodificeerder en een antimycotssch middel, azijnzuur. Een voiledige iijst van ingrediënten en de hoeveelheden ervan staan sn Tabel 1.

De poly (urea-urethaan) polymeerdispersie is een 50 gew.% polymeerdispersie omvattende polyurethaan-32 als een poly (urea-urefhaan) polymeer. Poivurethaan-32 is een copolymeer van 1,4-butaandiol, efhyieendiamine, hexamethyieen diisocyanaat, isoforon dsisocyanaat, en natrium N-(2-aminoethyl)3-amsnoethaan sulfonaat monomeren. De 50 gew.% polyurethaan-32 dispersie is een colioïdaal systeem van een poly (urea-urethaan) polymeer met een hoog molecuulgewicht (>50 000 Dalton) gedispergeerd in water. Een interne emuigator is opgenomen in de polymeer hoofdketen om te zorgen voor stabiliteit van de dispersie. Daarom is het gebruik van externe oppervlakteactieve stoffen niet vereist. Er werd gevonden dat dit polymeer uitzonderlijk goed werkt als filmvormer sn nagellaktoepasssngen volgens de uitvinding. De film is erg sterk en klevend, maar ook elastisch. Deze eigenschappen laten een combinatie toe van sterke nageiadhesie en gemakkelijke verwijdering. Daarnaast zal de occlusieve film hydratie van de nagel bevorderen, hetgeen op zijn beurt diffusie van azijnzuur (polaire substantie) door de nagel stimuleert. Verder veroorzaakt het geen irritatie of roodheid van de omliggende huid.

₂₁ BE2017/5115

De samenstelling vertoonde een goed stromende, gladde, homogene fase. Bij

aanbrengen van een 1-2 mm dikke film op een patiënt, droogde de film binnen een periode van 3 tot 4 minuten. Tabel 1: Nagellaksamensteiiing volgens de uitvinding.
Ingrediënt	gehalte (gew.%)
azijnzuur	3,00
pepermuntolie	3,00
octyigaiiaat	0,50
sorbitansequioleaat	1,00
Fenethyialcohol en ethyl hexylgiycerine	0,50
symdiol 68 (1,2-hexaandioi &caprylyl glycol)	1,00
dehydroazijnzuur en benzylalcohol	1,10
crodaian AWS (poiysorbaat 80, cetylacetaat, geacetyleerde ianoiineaicoholen)	0,50
jodopropinyl butylcarbamaat (0,01%)	0,15
biotine	0,01
water	9,24
poiy (urea-urethaan) polymeerdispersie	80,00

Azijnzuur, CH₃COOH, ook bekend als ethanolzuur treedt op ais verzuringsmiddei. De kleine grootte ervan en de hydrofiele eigenschappen ervan laten toe dat het snel door de nagel dringt, en de pH doeltreffend verlaagt. Bovendien betekent het, lage molecuulgewicht ervan dat er meer zure moleculen zijn per gewichtseenheid, hetgeen betekent dat er meer alkaline substantie nodig zal zijn om het te neutraliseren dan grotere zuren (zoals propionzuur of melkzuur). Op deze manier kan het zuur de pH gedurende een langere periode laag houden, wanneer rekening wordt gehouden met dezelfde compenserende productie of afgifte van alkaline producten. Dit kleine zuur dringt in de nagei en verlaagt de pH van de nagelpiaat, waardoor de ontwikkeling van schimmels wordt voorkomen. Hoewel dermatofieten niet noodzakelijk alkalifiei zijn, kunnen ze niet groeien onder continue zure omstandigheden.

BE2017/5115

Pepermuntolie wordt toegevoegd ais een geurmiddel en solvent voor verschillende ingrediënten. Daarnaast hebben de uitvinders gevonden dat de penetratiecapaciteit wordt bevorderd door inclusse van pepermuntolie. Verder verbergt het ook de geur van de opgenomen organische zuren.

Symdiol-68 is een synergistisch mengsel van 1,2-hexaandiol en 1,2-octaandioi en heeft verschillende functies: conditionering, emuigator, bevochtigingsmiddei, solvent en bewarende booster,

Crodalan AWS is een opgeiost geacetyleerd lanolinealcoholderivaat in een concentratie van 0,5 tot 5,0%. Het is een mengsel van poiysorbaat 80, cetviacetaat, stearyiacetaat, oieviacetaat en geacetyleerd lanolEM01207 in alcohol.

Het is een oppervlakteactieve stof en stabiliseert de formule. Het is ook een oververvettingsmidde! om droogheid van de huid rond de nagei te voorkomen.

Octyi gallaat is het ester van 1-octanoi en gailuszuur dat een antioxidante activiteit heeft. Hef antioxidante effect van octyi gallaat is belangrijk om de kenmerken van de pepermuntolie en andere oxidatiegevoelige ingrediënten te behouden door het afremmen van oxidatieve degradatie. Dit zorgt voor een optimaal behoud van de in olie opgeloste ingrediënten en behoudt de geureigenschappen van de olie.

Dehydroazijnzuur of 3-acetyi-6-metbyl-2H-pyran-2,4-(3H)-dion (DHA) wordt toegevoegd ais bewaarmiddel en een piasfificeermiddei. De toevoeging aan de samenstelling zorgt ervoor dat een sterk, maar afpelbare poly (urea-urethaan) polymeer film wordt gevormd, met sterke adhesie aan de nagel.

Benzoëzuur dient als bacteriostatisch bewaarmiddel. Tijdens gebruik wordt de op water gebaseerd formule continu blootgesteld aan schimmels (en bacteriën), die aanwezig zijn op de humane nagel. Het product wordt namelijk dagelijks aangebracht met behulp van een borstel gedurende een lange tijd, aangezien de genezingsperiode meer dan één jaar kan duren, afhankelijk van de initiële status van de nagelinfectie. De hoge concentratie aan water in de formule is een ideale omgeving voor het bevorderen van microbiële groei, die een sterke invloed kan hebben op de doeltreffendheid van het product, of zelfs erger, een negatieve Invloed kan hebben op de conditie van de nagel. Daarom moet het product goed bewaard worden. Benzoëzuur is aanwezig in de samenstelling voor het afremmen van de bacteriële groei daarin.

BE2017/5115

Jodopropynyl butylcarbamaat (IPBC) wordt gebruikt ais een bewaarmiddel· Hoewel DHA reeds is opgenomen in de formule voor bet voorkomen van contaminatie door schimmels, wordt IPBC opgenomen voor het verhogen van het bewaarpotentieei van de formule. Het is bekend dat bepaalde opperviakteactieve stoffen een invloed kunnen hebben op de bewarende effecten van DHA. Om dit te omzeilen werd IPBC toegevoegd.

Fenethyialcohol is een antimicrobieel bewaarmiddel, dat actief is bij pH 6 of lager. Ethylbexylgivcerine wordt gecombineerd met Symdiol, DHA, benzoëzuur en IPBC. Ethylhexylglycerine wordt toegevoegd in combinatie met fenethyialcohol. Het versterkt het bewaarmiddel van deze laatste, maar heeft ook weefselconditioneringseigenschappen. Activiteit van DHA en fenethyialcohol kan beïnvloed worden door de aanwezigheid van nlet-ionlsche detergenten. Daarom iaat de combinatie van bewaarmiddelen optimaal behoud van de pastasamensteiiing toe, aangezien het product dagelijks vatbaar Is voor contaminatie door bacteriën en schimmels.

Biotine, ook bekend ais vitamine B₇, vitamine H of coenzym R is noodzakeiljk voor celgroel, de productie van vetzuren, isoieucine en valine. Het speelt ook een ral in gluconegenese. Biotine helpt bij verschillende metabole reacties omvattende de overdracht van koolstofdioxide. Aangezien de nagels die lijden aan onychomychose erg broos en dof zijn, helpt biotine de groei van een gezonde nagel opnieuw te bevorderen door het ondersteunen van het ceimetabolisme. Dit zorgt ervoor dat de nagei sneller geneest en minder vatbaar is voor herinfectie.

VOORBEELD 2

De onderhavige uitvoeringsvorm biedt een nageilaksamensteliing volgens de uitvinding. Tabel 2 geeft een beschrijving van de ingrediënten van de samenstelling volgens voorbeeld 2,

Polyurethaan-35 dispersie is een 41 gew.% polymeerdispersie omvattende polyurethaan-35 als een poly (urea-urethaan) polymeer. Polyurethaan-35 is een copolymeer van copolymeer van adipinezuur, dicyclohexylmethaan, diisocyanaat, ethyieendiamine, hexaandiol, neopentylglycol en natrium N-(2~aminoetbyl)-3aminoethaansulfonaat monomeren. De polyurethaan-35 dispersie is een coiloïdaal systeem van een polyurethaan polymeer met een hoog molecuulgewicht ₂₄ BE2017/5115 gedispergeerd in water. Dit polymeer fungeert als een universele filmvormer voor hoge en lage viscositeit. Het kan opgenomen zijn in oiie-in-water en water-in-oiie emulsies evenals in meervoudige emulsies, gels en gelcrèmes. De poiymeerstructuur bevat zowei hydrofiele als hydrofobe segmenten, die een unieke combinatie van waterbestendigheid en gemakkeiijke verwijdering van de huid bieden. De poiyurethaan-35 dispersie verleent niet-overdrachtresistente eigenschappen aan decoratieve cosmetica. De film ervan creëert ook een natuurlijk zacht gevoel.

Tabel 2: Nagellaksamensteiiing volgens Voorbeeld 2.

Ingrediënt	gehalte (gew.%)
azijnzuur	3,00
eucalyptusolie	2,00
octyigaiiaat	3,00
symdiol 68	0,50
dehydroazijnzuur	0,60
TWEEN® 80	1,00
iodopropynyi butyicarbamaat	0,15
ethanol	6,00
poiyurethaan-32 dispersie, 50 gew.%	41,87
poiyurethaan-35 dispersie, 41 gew.%	41,87

TWEEN® 80 is een POE (20) sorbitan monooleaat, Polyethyleen glycol sorbitan monooleaat, Polyoxyethylenesorbitan monooleaat, Poiysorbaat 80, en kan gemakkelijk geïdentificeerd worden door CAS-nummer 9005-65-6.

Er is aangetoond dat de samenstelling volgens Tabel 2 een gladde, homogene, viskeuze, witte vloeistof bood. De film die wordt verkregen bij het drogen van de vloeistof op de behandelde nagel bleek een goede krasbestendigheid te vertonen en kon als één laag afgepeld worden.

BE2017/5115

VOORBEELD 3

De onderhavige uitvoeringsvorm biedt een nagellaksamensteiiing volgens de 5 uitvinding. Tabel 3 geeft een beschrijving van de ingrediënten van de samenstelling volgens voorbeeld 3.

Tabel 3: Nagellaksamensteiiing volgens voorbeeld 3.

Ingrediënt	gehalte (gew.%)
azijnzuur	3,00
eucalyptusolie	2,00
octyigaüaat	3,00
symdiol 68	0,50
dehydroazijnzuur	0,60
TWEEN® 80	1,00
iodopropynyi butylcarbamaat	0,15
2-fenoxyethanol	1,00
ethanol	5,00
poiyurethaan-32 dispersie, 50 gew.%	41,87
poiyurethaan-35 dispersie, 41 gew.%	41,87

Er is aangetoond dat de samenstelling volgens Tabel 3 een gladde, homogene, viskeuze, witte vloeistof bood. De film die wordt verkregen bij het drogen van de vloeistof op de behandelde nagel bleek een goede krasbestendigheid te vertonen en kon als één laag afgepeld worden.

VOORBEELD 4

De onderhavige uitvoeringsvorm biedt een nagellaksamensteiiing volgens de uitvinding. Tabel 4 geeft een beschrijving van de ingrediënten van de samenstelling volgens voorbeeld 4.

BE2017/5115

Tabel 4: Nageliaksamenstelling volgens voorbeeld 4.

Ingrediënt	gehalte (gew.%)
azijnzuur	3,00
eucalyptusolie	2,00
octyi gallaat	1,33
symdiol 68	1,00
dehydroazijnzuur	0,60
TWEEN® 80	0,67
xanthaamgom	0,50
joodpropynyl butylcarbamaat	0,15
2-fenoxyethanol	1,00
water	9,75
polyurethaan-32 dispersie, 50 gew.%	80,00
Er is aangetoond dat de samenstelling volgens Tabel	4 een gladde, homogene,
viskeuze, witte vloeistof bood,
VOORBEELD 5
De onderhavige uitvoeringsvorm biedt een nageliaksamenstelling volgens de
uitvinding. Tabel 5 geeft een beschrijving van	de ingrediënten van de

samenstelling volgens voorbeeld 5,

Tabel 5: Nageliaksamenstelling volgens voorbeeld 5,

Ingrediënt	gehalte (gew.%)
azijnzuur	3,00
eucalyptusolie	2,00
octyigallaat	1,33
symdiol 68	1,00
dehydroazijnzuur	0,60

BE2017/5115

TWEEN® 80	0,67
xanthaamgom	0,50
iodopropvnyl butylcarbamaat	0,15
2-fenoxyethanol	1,00
water	9,75
poiyurethaan-35 dispersie, 41 gew.%	80,00
Er is aangetoond dat de samenstelling volgens Tabel viskeuze, witte vloeistof bood.	5 een gladde, homogene,
VERGELIJKEND VOORBEELD 6
De onderhavige uitvoeringsvorm biedt een nageliaksamensteiling volgens de stand der techniek. Tabel 6 geeft een beschrijving van de ingrediënten van de samenstelling volgens voorbeeld 6.
Tabel 6: Nageliaksamensteiling volgens vergelijkend voorbeeld 6.
Ingrediënt	gehalte (gew.%)
azijnzuur	3,00
decyleenglycol	2,00
octylgaliaat	3,00
dehydroazijnzuur	0,60
iodopropynyl butylcarbamaat	0,30
2-fenoxyethanol	1,00
ethanol	45,00
polyurethaan-32 dispersie, 50 gew.%	45,10

De samenstelling volgens tabel 6 vertoonde een dikke, troebele, niet-opgenomen, heterogene vaste stof in een vloeibare fase. De samenstelling bleek niet toepasselijk als een nagellak of als een nagellak voor behandeling van nagelziektes.

BE2017/5115

Claims

CONCLUSIES

1. Vloeibare samenstelling omvattende een waterige poiymeerdispersie voor het bieden van een film op een patiënt, waarbij genoemde waterige

5 poiymeerdispersie een polymeergehalte heeft van ten minste 25 gew.% ten opzichte van het totale gewicht van de samenstelling, zoals bepaald volgens DIN EN ISO 3251, en een farmaceutisch actieve verbinding, met het kenmerk dat genoemde farmaceutisch actieve verbinding een antimycotisch middel is en een organisch zuur is.
2. Vloeibare samenstelling volgens conclusie 1, waarbij het genoemde polymeer een glasovergangstemperatuur heeft die lager is dan -30°C, zoals bepaald volgens DIN EN ISO 61 006.

15
3. Vloeibare samenstelling volgens conclusie 1 of 2, met een minimale fiimvormende temperatuur van maximum 5°C, zoals bepaald volgens DIN EN ISO 2115.
4. Vloeibare samenstelling volgens een der conclusies 1 tot 3, waarbij de 2.0 genoemde vloeibare samenstelling een viscositeit heeft van maximum 1000 mPa.s, zoals bepaald door DIN EN ISO 3219.
5. Vloeibare samenstelling volgens een der conclusies 1 tot 4, waarbij de genoemde film een verlenging bij breuk van ten minste 100% heeft.
6. Vloeibare samenstelling volgens een der conclusies 1 tot 5, waarbij de genoemde film een trekkracht bij breuk van ten minste 5 MPa heeft.
7. Vloeibare samenstelling volgens een der conclusies 1 tot 6, waarbij de 30 genoemde waterige polymeer dispersie een waterige poly (urea-uretbaan) poiymeerdispersie is.
8. Vloeibare samenstelling volgens conclusie 7, waarbij bet genoemde poly (urea-urethaan) polymeer een alifatisch poly (urea-urethaan) polymeer is.
9. Vloeibare samenstelling volgens een der conclusies 1 tot 8, waarbij genoemd organisch zuur omvat is in een hoeveelheid van hoogstens 10 gewichts-%.

BE2017/5115
10.Vloeibare samenstelling volgens conclusie 9, waarbij genoemd organisch zuur omvat is in een hoeveelheid van 1 tot 5 gewichts-%.

5
11. Vloeibare samenstelling volgens een der conclusies 1 tot 10 voor gebruik ais een geneesmiddel.
12. Vloeibare samenstelling volgens een der conclusies 1 tot 10 voor gebruik bij de behandeling van nageiziektes.

,0
13. Werkwijze voor het bieden van een vloeibare samensteiling voigens een der conclusies 1 tot 10, omvattende de stappen van het mengen van ten minste een farmaceutisch aanvaardbare samensteiling en een waterige polymeerdispersie.
14. Container omvattende een vloeibare samenstelling voigens een der conclusies 1 tot 10.
15. Container volgens conclusie 14, waarbij de genoemde container is voorzien van een plug en een borstel voor het aanbrengen van de genoemde vioeibare samenstelling op een patiënt.

BE2017/5115

AFPELBARE NAGELLAK